DABIGATRAN ETEXILAT GEMAX PHARMA 75 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma 75 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) 86,48 mg echivalent cu dabigatran etexilat 75 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule de culoare albă sau aproape albă, mărimea 2 (aproximativ 18,0 mm), umplute cu pelete de culoare alb-gălbui până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulației șoldului sau o intervenție chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului.

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți, începând din momentul în care copilul poate înghiți alimente moi și până la 18 ani.

Pentru formele de dozare adecvate vârstei, vezi pct. 4.2.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma capsule poate fi utilizat la adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste, care pot înghiți capsulele întregi.

Există și alte forme de dozare adecvate vârstei pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 8 ani.

Atunci când treceți de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară modificarea dozei prescrise. Doza menționată în tabelul de dozare corespunzător formei farmaceutice trebuie prescrisă în funcție de greutatea și vârsta copilului.

Prevenția primară a ETV în chirurgia ortopedică

Dozele recomandate de dabigatran etexilat și durata tratamentului pentru prevenția primară a ETV în chirurgia ortopedică sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele și durata tratamentului pentru prevenția primară a ETV în chirurgia ortopedică

*Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li se administrează concomitent verapamil, vezi Grupe speciale de pacienți

În ambele tipuri de intervenții chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, inițierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este inițiat în ziua intervenției chirurgicale, atunci tratamentul trebuie inițiat cu 2 capsule o dată pe zi.

Evaluarea funcției renale înainte de începerea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (> 75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (respectiv, ClCr < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
• Funcția renală trebuie, de asemenea, evaluată atunci când apare suspiciunea de afectare a funcției renale pe parcursul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.

Doza omisă

Se recomandă continuarea administrării dozelor zilnice rămase de dabigatran etexilat la aceeași oră în ziua următoare.

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 24 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut) (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).

Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi până la moderați ai glicoproteinei P (P-gp), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil

Doza trebuie redusă după cum este indicat în tabelul 1 (vezi și pct. 4.4 și 4.5). În această situație, dabigatranul etexilat și aceste medicamente trebuie administrate în același timp.

La pacienții cu insuficiență renală moderată tratați concomitent cu verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de dabigatran etexilat la 75 mg zilnic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

La pacienții vârstnici (> 75 ani) se recomandă reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 5.1).

Greutate

Experiența clinică este foarte limitată în cazul pacienților cu o greutate corporală < 50 kg sau > 110 kg la dozele recomandate. Având în vedere datele clinice și cinetice disponibile, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru indicația de prevenția primară a ETV la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulației șoldului sau o intervenție chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului.

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți

În cazul tratamentului ETV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Pentru prevenția ETV recurente, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul anterior.

Dabigatran etexilat capsule trebuie administrat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, cât mai apropiat de 12 ore.

Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum este prezentat în tabelul 2. Doza trebuie ajustată în funcție de greutate și vârstă, pe măsură ce tratamentul avansează.

Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt menționate în tabelul cu doze nu pot fi furnizate recomandări privind administrarea dozelor.

Tabelul 2: Doze unice și zilnice totale de dabigatran etexilat în miligrame (mg) în funcție de greutatea în kilograme (kg) și vârsta în ani a pacientului

Doze unice care necesită combinații cu mai mult de o capsulă:

300 mg: două capsule de 150 mg sau patru capsule de 75 mg

260 mg: o capsulă de 110 mg plus o capsulă de 150 mg sau o capsulă de 110 mg plus două capsule de 75 mg

220 mg: sub formă de două capsule de 110 mg

185 mg: sub formă de o capsulă de 75 mg plus o capsulă de 110 mg

150 mg: sub formă de o capsulă de 150 mg sau două capsule de 75 mg

Evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului și în timpul acestuia

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metodă utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată împreună cu laboratorul local).

Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienți copii și adolescenți cu o valoare a RFGe < 50 ml/minut/1,73 m² (vezi pct. 4.3).

Pacienții cu o valoare a RFGe ≥ 50 ml/minut/1,73 m² trebuie tratați cu o doză conform tabelului 2.

Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente, etc.).

Durata de utilizare

Durata tratamentului trebuie individualizată, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc.

Doze omise

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată cu până la 6 ore înainte de următoarea doză programată. Începând cu 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie niciodată administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții sau îngrijitorii acestora trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a întrerupe administrarea de dabigatran etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate influența valoarea raportului internațional normalizat (INR), valoarea INR va reflecta mai bine efectul AVK numai după ce administrarea de dabigatran etexilat a fost întreruptă timp de cel puțin 2 zile. Până atunci valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat imediat ce valoarea INR este < 2,0.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orală.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă, pentru a ușura transportul către stomac.

Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 8 ani sau pacienții vârstnici care au dificultăți la înghițire sau nu știu cum să înghită, alte forme de administrare corespunzătoare vârstei sunt disponibile pe piață, cum ar fi:

• granule drajefiate de Dabigatran Etexilat care pot fi administrate la copii cu vârsta sub 12 ani imediat ce copilul poate înghiți alimente moi.
• Dabigatran Etexilat pulbere și solvent pentru soluție orală trebuie administrat numai la copii cu vârsta sub 1 an.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) la pacienții adulți
• O valoare a RFGe < 50 ml/minut/1,73 m² la pacienții copii și adolescenți
• Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic
• Leziuni sau afecțiuni, dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include ulcerații gastro-intestinale actuale sau recente, prezența neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale
• Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc), derivați de heparină (fondaparinux, etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc), cu excepția unor situații specifice. Acestea sunt atunci când se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct. 4.2), atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menține deschis cateterul venos central sau arterial sau atunci când HNF sunt administrate în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.5)
• Insuficiență hepatică sau boală hepatică la care se așteaptă să aibă impact asupra supraviețuirii
• Tratament concomitent cu următorii inhibitori puternici ai P-gp: ketoconazol cu administrare sistemică, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă și combinația în doze fixe glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)
• Proteză valvulară cardiacă care necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct. 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Risc hemoragic

Dabigatranul etexilat trebuie utilizat cu precauție în afecțiunile cu risc crescut de sângerare sau în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea poate avea orice localizare în timpul tratamentului. Scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei și/sau a hematocritului sau a tensiunii arteriale trebuie să determine căutarea sursei sângerării.

Pentru pacienții adulți aflați în situații care pun viața în pericol sau cu sângerări necontrolate, atunci când este necesară inversarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare idarucizumab.

Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate elimina dabigatranul. La pacienții adulți, alte opțiuni posibile sunt sângele integral proaspăt sau plasma congelată proaspătă, concentrat de factor de coagulare (activat sau neactivat), concentrat de factor VIIa recombinant sau concentrat trombocitar (vezi și pct. 4.9).

Administrarea inhibitorilor agregării plachetare, cum ar fi clopidogrel și acid acetilsalicilic (AAS) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca și prezența esofagitei, gastritei sau refluxul gastro-esofagian cresc riscul de apariție a sângerării gastro-intestinale.

Factori de risc

Tabelul 3 prezintă sumar factorii ce pot crește riscul hemoragic.

Tabelul 3: Factori ce pot crește riscul hemoragic

Datele disponibile referitoare la pacienții adulți cu greutatea corporală < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat și inhibitori ai P-gp nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți, însă poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic

Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.

Evaluarea raportului beneficiu-risc

Prezența leziunilor, afecțiunilor, procedurilor și/sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, ISRS și IRSN, vezi pct. 4.5) care cresc semnificativ riscul de sângerare majoră necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiul depășește riscul de sângerare.

Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienții copii și adolescenți cu factori de risc, inclusiv pacienții cu meningită activă, encefalită și abces intracranian (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiul așteptat depășește riscul de sângerare.

Monitorizare clinică atentă

Se recomandă observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei pe întreaga perioadă de tratament, în special dacă factorii de risc sunt combinați (vezi tabelul 3 de mai sus). Se recomandă prudență deosebită în cazul administrării dabigatranului etexilat concomitent cu verapamil, amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori ai P-gp) și în special în cazul apariției sângerărilor, mai ales la pacienți cu funcție renală redusă (vezi pct. 4.5).

Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu dabigatran etexilat (vezi și pct. 4.3).

Atunci când apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt, sursa sângerării trebuie investigată și se poate lua în considerare utilizarea agentului specific de neutralizare (idarucizumab) la pacienții adulți. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate elimina dabigatranul.

Utilizarea de inhibitori de pompă de protoni

Poate fi luată în considerare administrarea unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) pentru prevenția sângerărilor gastro-intestinale. În cazul pacienților copii și adolescenți, trebuie respectate recomandările locale de etichetare pentru inhibitorii de pompă de protoni.

Parametrii de laborator privind coagularea

Cu toate că, în general, administrarea acestui medicament nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare asociat cu administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezența factorilor de risc adiționali. Timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) pot furniza informații utile, dar rezultatele trebuie interpretate cu precauție din cauza variabilității între teste (vezi pct. 5.1).

Testul privind raportul internațional normalizat (INR) este neconcludent la pacienții cărora li se administrează dabigatran etexilat și au fost raportate creșteri fals pozitive ale INR‑ului. Prin urmare, testele INR nu trebuie efectuate.

Tabelul 4 prezintă pragurile testelor de coagulare la concentrația plasmatică minimă pentru pacienții adulți, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare. Pragurile corespunzatoare pentru pacienții copii și adolescenți nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.1).

Tabelul 4: Pragurile testelor de coagulare la concentrația plasmatică minimă pentru pacienții adulți, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare

Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut

Poate fi luată în considerare utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depășesc limita superioară a valorilor normale (LSVN) conform limitei de referință locale.

Intervenții chirurgicale sau proceduri invazive

Pacienții tratați cu dabigatran etexilat supuși unor intervenții chirurgicale sau unor proceduri invazive prezintă un risc crescut de apariție a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervențiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu dabigatran etexilat.

Se recomandă prudență la întreruperea temporară a tratamentului în cazul intervențiilor și este necesară monitorizarea efectului anticoagulant. La pacienți cu insuficiență renală, clearance-ul dabigatranului poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situații poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Intervenții chirurgicale de urgență sau proceduri de urgență

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant, pentru pacienții adulți este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab) pentru dabigatran. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți.

Hemodializa poate elimina dabigatranul.

Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacienții la riscul trombotic al afecțiunilor subiacente. Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea idarucizumab, dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă o stare adecvată de hemostază.

Intervenții chirurgicale/proceduri subacute

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. O operație/intervenție chirurgicală trebuie amânată, dacă este posibil, timp de cel puțin 12 ore de la administrarea ultimei doze. Dacă intervenția chirurgicală nu poate fi amânată, riscul de sângerare poate fi crescut. Acest risc de apariție a sângerării trebuie evaluat în raport cu urgența efectuării intervenției chirurgicale.

Intervenții chirurgicale elective

Dacă este posibil, administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile invazive sau chirurgicale. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării dabigatranului etexilat cu 2-4 zile înainte de intervenția chirurgicală.

Tabelul 5 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți.

Tabelul 5: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți

Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți

Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncție lombară

Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcție hemostatică completă.

Riscul apariției hematoamelor spinale sau epidurale poate fi crescut în cazul puncțiilor traumatice sau repetate și prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepărtarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puțin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Acești pacienți necesită monitorizarea frecventă a semnelor și simptomelor neurologice ale unui hematom spinal sau epidural.

Faza postoperatorie

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie reluată după o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală cât mai repede posibil, cu condiția ca situația clinică să o permită și să se fi restabilit hemostaza adecvată.

Pacienții cu risc de sângerare sau pacienții cu risc de supraexpunere, în special pacienții cu funcție renală redusă (vezi și tabelul 3), trebuie tratați cu prudență (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pacienți cu risc crescut de mortalitate operatorie și cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice

Datele privind siguranța și eficacitatea utilizării dabigatranului etexilat la acești pacienți sunt limitate și, prin urmare, aceștia trebuie tratați cu prudență.

Intervenție chirurgicală pentru fractura de șold

Nu există date disponibile privind administrarea dabigatranului etexilat la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală pentru fractură de șold. Prin urmare, tratamentul nu este recomandat.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost excluși din studiile principale. Nu există experiență terapeutică pentru această subgrupă de pacienți și, prin urmare, administrarea dabigatranului etexilat nu este recomandată la această grupă de pacienți. În insuficiența hepatică sau boala hepatică la care se așteaptă să aibă orice impact asupra supraviețuirii, administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacțiuni cu inductori ai P-gp

Este de așteptat ca administrarea concomitentă a inductorilor P-gp să determine scăderea concentrației plasmatice a dabigatranului și administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti–beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Pacienți cu neoplasme active (ETV la copii și adolescenți)

Datele privind eficacitatea și siguranța pentru pacienții copii și adolescenți cu neoplasme active sunt limitate.

Copii și adolescenți

Pentru unele grupe foarte specifice de pacienți copii și adolescenți, de exemplu, pacienții cu boală a intestinului subțire în care absorbția poate fi afectată, trebuie luată în considerare utilizarea unui anticoagulant cu administrare pe cale parenterală.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni privind transportorul

Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux P-gp. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp (vezi tabelul 7) să producă o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran.

Dacă nu este menționat altfel în mod specific, în cazul administrării concomitente a dabigatranului cu inhibitori puternici ai P-gp este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai P-gp (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

Tabelul 7: Interacțiuni privind transportorul

Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Nu există sau există experiență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat: anticoagulante, cum sunt heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3), și alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).

4.4).

HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

Tabelul 8: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Alte interacțiuni

Tabelul 9: Alte interacțiuni

Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat și al dabigatranului

Dabigatranul etexilat și dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul citocromului P450 și nu au efecte in vitro asupra enzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase în cazul dabigatranului.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei în perioada fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Dabigatran Etexilat Gemax Pharma la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou-născuților pe durata alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Fertilitatea

Nu există date disponibile la om.

În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilității la femele a fost observată o scădere a implantărilor și o creștere a pierderii pre-implantare la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienți). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilității la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității la masculi. La doze maternale toxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienți), a fost observată o scădere a masei corporale fetale și a viabilității embriofetale precum și o creștere a malformațiilor fetale la șobolani și iepuri. În studiile pre- și post-natale a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienți).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Dabigatranul etexilat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Dabigatranul etexilat a fost evaluat în cadrul studiilor clinice, în ansamblu, la aproximativ 64 000 pacienți; dintre aceștia, aproximativ 35 000 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat.

În studiile controlate activ privind prevenția TEV, 6 684 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat 150 mg sau 220 mg pe zi.

Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sângerările, apărând la aproximativ 14 % dintre pacienți; frecvența sângerărilor majore (incluzând sângerări la nivelul plăgii) este mai mică de 2 %.

Deși rare ca frecvență în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau severe și indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Tabelul 10 prezintă reacțiile adverse clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 10: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții de sângerare

Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea dabigatranului etexilat poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau manifestate la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (inclusiv evolutia letală) variază în funcție de localizare și de gradul sau extinderea sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost observate sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, gastro-intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu dabigatran etexilat comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu, cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai P-gp (vezi pct. 4.4 Risc de sângerare). Complicațiile de sângerare se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.

Pentru dabigatranul etexilat au fost raportate complicații de sângerare cunoscute, cum sunt sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie și nefropatie asociată tratamentului cu anticoagulante la pacienții cu factori de risc predispozanți. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante, trebuie avută în vedere posibilitatea apariției sângerării. În caz de sângerare necontrolată, este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9).

Tabelul 11 indică numărul (%) de pacienți care au prezentat ca reacții adverse episoade de sângerare pe parcursul perioadei de tratament în indicația primară de prevenție a ETV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului, în două studii clinice pivot, conform dozelor administrate.

Tabelul 11: Numărul (%) de pacienți care au prezentat ca reacții adverse episoade de sângerare

Agranulocitoză și neutropenie

Agranulocitoza și neutropenia au fost raportate foarte rar în timpul utilizării dabigatranului etexilat după punerea pe piață. Întrucât au fost raportate reacții adverse în contextul supravegherii ulterioare punerii medicamentului pe piață de la un eșantion populațional de dimensiuni neclare, nu este posibilă stabilirea cu precizie a frecvenței. Rata de raportare s-a estimat a fi de 7 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru agranulocitoză și de 5 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru neutropenie.

Copii și adolescenți

Siguranța dabigatranului etexilat în tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți a fost studiată în două studii de fază III (DIVERSITY și 1160.108). În total, 328 pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu dabigatran etexilat. Pacienților li s-au administrat doze ajustate în funcție de vârstă și greutate, dintr-o formulă de dabigatran etexilat adecvată vârstei.

În ansamblu, se preconizează că profilul de siguranță la copii va fi similar celui observat la adulți.

În total, 26 % din pacienții copii și adolescenți tratați cu dabigatran etexilat pentru ETV și pentru prevenția ETV recurente au manifestat reacții adverse.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Tabelul 12 prezintă reacțiile adverse identificate în cadrul studiilor privind tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 12: Reacții adverse

Reacții de sângerare

În cadrul celor două studii de fază III în indicația de tratament al ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți, în total, 7 pacienți (2,1 %) au avut un eveniment de sângerare major, 5 pacienți (1,5 %) au avut un eveniment de sângerare non-major relevant din punct de vedere clinic și 75 pacienți (22,9 %) au avut un eveniment de sângerare minor. Frecvența evenimentelor de sângerare a fost, în ansamblu, mai ridicată în grupa de vârstă cea mai mare (12 până la < 18 ani: 28,6 %), comparativ cu grupele de vârstă cele mai mici (naștere până la < 2 ani: 23.3 %; 2 până la < 12 ani: 16,2 %). Sângerările majore sau severe, indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Dozele de dabigatran etexilat mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare.

În cazul unei suspiciuni de supradozaj, testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4 și 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau măsurători repetate ale dTT permit anticiparea momentului la care vor fi atinse anumite concentrații ale dabigatranului (vezi pct. 5.1), și de asemenea în cazul în care au fost inițiate măsuri suplimentare, de exemplu dializă.

Anticoagularea excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat. Deoarece dabigatranul este excretat predominant pe cale renală, trebuie menținută o diureză adecvată. Deoarece legarea de proteine este scăzută, dabigatranul poate fi dializat; există experiență clinică limitată din studiile clinice care să demonstreze utilitatea acestei abordări (vezi pct. 5.2).

Abordarea terapeutică a complicațiilor de sângerare

În cazul complicațiilor de sângerare, tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie întrerupt și trebuie investigată sursa sângerării. În funcție de situația clinică, se va avea în vedere inițierea tratamentului de susținere adecvat, respectiv hemostaza chirurgicală și înlocuirea volumului de sânge pierdut, la recomandarea medicului prescriptor.

Pentru pacienții adulți, atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab) care antagonizează efectul farmacodinamic al dabigatranului. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Pot fi luate în considerare concentrate de factori de coagulare (activate sau neactivate) sau Factor VIIa recombinant. Există unele dovezi experimentale care susțin rolul acestor medicamente în inversarea activității anticoagulante a dabigatranului, însă datele despre utilitatea în practica clinică și despre riscul posibil de reapariție a tromboemboliei sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure după administrarea concentratelor de factori de coagulare sugerate. Se recomandă atenție la interpretarea acestor teste. Trebuie luată în considerare administrarea de concentrate plachetare în cazul prezenței trombocitopeniei sau a utilizării medicamentelor antiplachetare cu acțiune lungă. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.

În cazul unor sângerări majore, în funcție de disponibilitatea locală, trebuie avută în vedere adresarea către un expert în coagulare.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcți de trombină, codul ATC: B01AE07.

Mecanism de acțiune

Dabigatranul etexilat este un precursor cu moleculă mică, care nu prezintă nicio activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatranul etexilat este absorbit rapid și transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă și în ficat. Dabigatranul este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei și este principalul principiu activ în plasmă. Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul cascadei coagulării, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatranul inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină și agregarea plachetară indusă de trombină.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vivo și ex vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrare intravenoasă și a dabigatranului etexilat după administrare orală, pe diferite modele de tromboză la animale.

Există o corelație clară între concentrația plasmatică a dabigatranului și gradul efectului anticoagulant, bazată pe studii de fază II. Dabigatranul prelungește timpul de trombină (TT), ECT și aPTT.

Testul calibrat cantitativ al timpului de trombină diluată (dTT) furnizează o estimare a concentrațiilor plasmatice ale dabigatranului, care pot fi comparate cu concentrațiile plasmatice așteptate ale dabigatranului. Atunci când testul calibrat dTT indică o valoare a concentrației plasmatice a dabigatranului la limita sau sub limita cuantificată, trebuie avut în vedere un test suplimentar de coagulare, cum ar fi TT, ECT sau aPTT.

Testul ECT poate oferi o măsură directă a activității inhibitorilor direcți ai trombinei.

Testul aPTT este disponibil pe scară largă și oferă o indicație aproximativă a intensității anticoagulării obținută după utilizarea dabigatranului. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitată și nu este recomandat pentru o cuantificare precisă a efectului anticoagulant, mai ales în cazul concentrațiilor plasmatice mari de dabigatran. Cu toate că valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauție, o valoare mare a aPTT indică faptul că pacientul respectiv este anticoagulat.

În general, se poate presupune că aceste măsurători ale activității anticoagulante pot reflecta concentrațiile plasmatice de dabigatran și pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sângerare, de exemplu depășirea percentilei 90 a concentrațiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT măsurat la nivel minim (pentru valori ale aPTT, vezi pct. 4.4, tabelul 6) sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.

Prevenția primară a TEV în chirurgia ortopedică

Media geometrică a concentrației plasmatice maxime a dabigatranului la starea de echilibru (după ziua 3), măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea a 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng/ml, cu limite cuprinse între 35,2‑162 ng/ml (interval de percentile 25‑75). Media geometrică a concentrației plasmatice minime de dabigatran, măsurată la sfârșitul intervalului de dozare (adică la 24 ore după o doză de 220 mg dabigatran), a fost în medie de 22,0 ng/ml, cu limite cuprinse între 13,0-35,7 ng/ml (interval de percentile 25-75).

Într-un studiu dedicat exclusiv pacienților cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ClCr 30-50 ml/minut) care au fost tratați cu dabigatran etexilat 150 mg o dată pe zi, media geometrică a concentrațiilor de dabigatran măsurată la sfârșitul intervalului de dozare a fost în medie 47,5 ng/ml cu o medie de 29,6-72,2 ng/ml (interval de percentile 25-75).

La pacienții tratați pentru prevenția ETV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului, cărora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doză pe zi,

• percentila 90 a concentrațiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/ml, măsurată la nivel minim (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.4 și 4.9),
• percentila 90 a aPTT măsurat la niveluri minime (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioară a valorilor normale.

Testul ECT nu a fost măsurat la pacienții tratați pentru prevenția ETV după intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului sau genunchiului cu o doză de 220 mg dabigatran etexilat administrată o dată pe zi.

Eficacitate și siguranță clinică

Origine etnică

Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi.

Studii clinice în prevenția ETV, după intervenții chirurgicale majore de înlocuire de articulație

În 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienților care au fost supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației genunchiului și unul pentru intervenția chirurgicală de înlocuire a articulației șoldului) li s-a administrat 75 mg sau 110 mg dabigatran etexilat în decurs de 1-4 ore de la intervenție, urmat de 150 mg sau 220 mg o dată pe zi, astfel hemostaza fiind asigurată, sau 40 mg enoxaparină în ziua anterioară intervenției chirurgicale și zilnic după aceea.

În studiul RE-MODEL (înlocuire a articulației genunchiului) tratamentul a fost de 6-10 zile și în studiul RE-NOVATE (înlocuire a articulației șoldului) tratamentul a fost de 28-35 de zile. În total au fost tratați 2 076 de pacienți (genunchi), respectiv 3 494 pacienți (șold).

Criteriul compus al ETV total (incluzând embolie pulmonară (EP), tromboză venoasă profundă (TVD) proximală și distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) și mortalitatea de orice cauză a constituit criteriul final principal de evaluare a eficacității în cazul ambelor studii. Criteriul compus al ETV major (incluzând EP, TVD proximală și distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) și mortalitatea legată de ETV a constituit criteriul final secundar de evaluare a eficacității și este considerat a avea o mai bună relevanță clinică. Rezultatele ambelor studii au evidențiat că efectul antitrombotic al dabigatran etexilat 220 mg și 150 mg nu a fost inferior din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei în ceea ce privește totalul ETV și al mortalității de orice cauză. Punctul de incidență estimat pentru ETV major și pentru mortalitatea legată de ETV pentru doza de 150 mg a fost puțin mai mare decât cel al enoxaparinei (tabelul 13). Rezultate mai bune au fost observate pentru doza de 220 mg, unde punctul estimat de incidență pentru ETV major și pentru mortalitatea determinată de ETV a fost ușor mai bun decât cel al enoxaparinei (tabelul 13).

Studiile clinice au fost efectuate la o populație cu vârsta medie > 65 de ani.

În studiile clinice de fază III nu au existat diferențe între bărbați și femei în ceea ce privește datele de siguranță și eficacitate.

În cadrul populației din studiile clinice RE-MODEL și RE-NOVATE (5 539 pacienți tratați), 51 % prezentau hipertensiune arterială concomitentă, 9 % aveau diabet zaharat concomitent, 9 % aveau concomitent boală arterială coronariană și 20 % avuseseră în antecedente insuficiență venoasă. Nici una dintre aceste afecțiuni nu s–a dovedit a influența efectele dabigatranului în prevenția ETV sau frecvența sângerării.

Datele privind criteriul de evaluare final, ETV major și mortalitatea legată de ETV au fost omogene în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității și sunt prezentate în tabelul 13.

Datele privind criteriul de evaluare final, ETV total și mortalitatea de orice cauză, sunt prezentate în tabelul 14.

Datele privind criteriul de evaluare final, sângerarea majoră atribuibilă tratamentului, sunt prezentate în tabelul 15.

Tabelul 13: Analiza ETV major și a mortalității legate de ETV în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL și RE-NOVATE

Tabelul 14: Analiza ETV total și a mortalității de orice cauză în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL și RE-NOVATE

Tabelul 15: Evenimente de sângerare majoră în funcție de tratament în studiile individuale RE-MODEL și RE-NOVATE

Studii clinice pentru prevenția tromboemboliei la pacienți cu proteze valvulare cardiace

Un studiu de fază II a evaluat administrarea de dabigatran etexilat și warfarină la un număr total de 252 de pacienți cărora li se efectuase recent o intervenție recentă de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (adică pe parcursul spitalizării curente) și la pacienți cărora li s-a efectuat o intervenție de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică cu mai mult de trei luni în urmă. Au fost observate un număr mai mare de evenimente tromboembolice (în special accidente vasculare cerebrale și tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) și mai multe evenimente de sângerare în cazul administrării dabigatranului etexilat decât în cazul administrării de warfarină. La pacienții cărora li se efectuase recent intervenția chirurgicală, sângerările majore s-au manifestat predominant sub formă de revarsate pericardice hemoragice, mai ales la pacienții cărora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat după intervenția de înlocuire a valvei cardiace (adică în ziua 3) (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

Studii clinice în prevenția ETV, după intervenții chirurgicale majore de înlocuire a articulației

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine dabigatran etexilat la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de prevenire primară a ETV la pacienții care au fost supuși intervenției chirurgicale elective de înlocuire totală a articulației șoldului sau genunchiului (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți

Studiul DIVERSITY a fost efectuat pentru a demonstra eficacitatea și siguranța dabigatranului etexilat, comparativ cu standardul de îngrijire (SOC), în tratamentul ETV la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani. Studiul a fost conceput ca un studiul de non-inferioritate, deschis, randomizat, cu grupuri paralele. Pacienții înrolați au fost randomizați conform unei scheme de 2:1 pentru a li se administra fie o formulă adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) de dabigatran etexilat (doze ajustate în funcție de vârstă și greutate), fie standardul de îngrijire constând în heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) sau antagoniști ai vitaminei K (AVK) sau fondaparinux (1 pacient cu vârsta de 12 ani). Criteriul de evaluare final principal a fost un criteriul de evaluare final compus al pacienților cu rezolvare completă a trombilor, fără ETV recurente și fără mortalitate asociată unui ETV. Criteriile de excludere au cuprins meningită activă, encefalită și abces intracranian.

În total, 267 de pacienți au fost randomizați. Dintre aceștia, 176 de pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat și 90 de pacienți conform standardului de îngrijire (1 pacient randomizat nu a fost tratat). 168 de pacienți aveau vârsta între 12 ani și mai puțin de 18 ani, 64 de pacienți aveau vârsta între 2 ani și mai puțin de 12 ani, și 35 de pacienți aveau vârsta sub 2 ani.

Dintre cei 267 de pacienți randomizați, 81 de pacienți (45,8 %) din grupul cu dabigatran etexilat și 38 de pacienți (42,2 %) din grupul tratat cu standardul de îngrijire au întrunit criteriile pentru criteriul de evaluare final principal compus (rezolvarea completă a trombilor, fără ETV recurente și fără mortalitate asociată cu ETV). Diferența dintre ratele corespunzătoare a demonstrat non-inferioritatea dabigatranului etexilat față de standardul de îngrijire. De asemenea, s-au observat rezultate consecvente și la nivelul subgrupurilor: nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul tratamentului între subgrupurile de vârstă, sex, regiune și prezența anumitor factori de risc. Pentru cele 3 categorii de vârstă diferite, proporțiile de pacienți care au întrunit criteriul de evaluare final principal în grupurile cu dabigatran etexilat și, respectiv, cu standardul de îngrijire, au fost 13/22 (59,1 %) și 7/13 (53,8 %) pentru pacienții cu vârsta de la naștere până la < 2 ani, 21/43 (48,8 %) și 12/21 (57,1 %) pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani și 47/112 (42,0 %) și 19/56 (33,9 %) pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani.

Sângerările majore adjudecate au fost raportate la 4 pacienți (2,3 %) din grupul cu dabigatran etexilat și la 2 pacienți (2,2 %) din grupul cu standardul de îngrijire. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește timpul până la primul eveniment de sângerare majoră. Treizeci și opt pacienți (21,6 %) din brațul cu dabigatran etexilat și 22 de pacienți (24,4 %) din brațul cu standardul de îngrijire au avut evenimente de sângerare adjudecate, majoritatea fiind clasificate drept minore. Criteriul final de evaluare combinat al evenimentelor de sângerare majoră (ESM) adjudecate sau sângerare non-majoră relevantă clinic (SNMRC) (în timpul tratamentului) a fost raportat la 6 (3,4 %) pacienți din grupul cu dabigatran etexilat și la 3 (3,3 %) pacienți din grupul cu standardul de îngrijire.

Un studiu de fază III (1160.108), deschis, multicentric, cu o cohortă prospectivă de siguranță cu un singur braț a fost efectuat pentru a evalua siguranța dabigatran etexilat în prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani. Li s-a permis să intre în studiu pacienților care necesitau anticoagulare suplimentară din cauza prezenței unui factor de risc clinic după finalizarea tratamentului inițial pentru ETV confirmată (timp de cel puțin 3 luni) sau după finalizarea studiului DIVERSITY.

Pacienții eligibili au primit doze ajustate de dabigatran etexilat în funcție de vârstă și greutate, într-o formulare adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) până la rezolvarea factorului de risc clinic sau timp de maximum 12 luni. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au inclus recurența ETV, evenimentele de sângerare majoră și minoră și mortalitatea (de orice cauză și asociată cu evenimentele trombotice sau tromboembolice) la 6 și 12 luni. Evenimentele rezultate au fost adjudecate de către un comitet independent de adjudecare în regim orb.

În ansamblu, 214 pacienți au fost înscriși în studiu; dintre aceștia, 162 de pacienți în categoria de vârstă 1 (de la 12 până la mai puțin de 18 ani), 43 pacienți în stratul de vârstă 2 (de la 2 până la mai puțin de 12 ani) și 9 pacienți în categoria de vârstă 3 (de la naștere până la mai puțin de 2 ani). În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4 %) au avut un ETV recurent confirmat prin adjudecare în decursul primelor 12 luni de la începerea tratamentului.

Evenimentele de sângerare confirmate prin adjudecare în timpul perioadei de tratament au fost raportate la 48 pacienți (22,5 %) în timpul primelor 12 luni. Majoritatea evenimentelor de sângerare au fost minore. La 3 pacienți (1,4 %), un eveniment de sângerare majoră confirmat prin adjudecare a apărut în primele 12 luni. La 3 pacienți (1,4 %), un eveniment de SNMRC confirmat prin adjudecare a fost raportat în primele 12 luni.

Nu au avut loc decese în timpul tratamentului. În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4 %) au manifestat sindrom post-trombotic (SPT) sau o agravare a SPT în decursul primelor 12 luni.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid și complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacția metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrarea orală de dabigatran etexilat a fost de aproximativ 6,5 %. După administrarea orală de dabigatran etexilat la voluntari sănătoși, profilul farmacocinetic al dabigatran în plasmă este caracterizat de o creștere rapidă a concentrațiilor plasmatice cu C_max atinsă în decurs de 0,5 și 2,0 ore de la administrare.

Absorbție

Un studiu care a evaluat absorbția postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operație, a demonstrat o absorbție relativ lentă, comparativ cu cea observată în cazul voluntarilor sănătoși, prezentând un profil concentrație plasmatică – timp regulat, fără valori mari ale concentrațiilor plasmatice maxime. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 6 ore de la administrare, din cauza unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinală și efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior, s-a demonstrat că absorbția lentă și întârziată, este de obicei prezentă numai în ziua operației. În zilele următoare, absorbția dabigatranului este rapidă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar întârzie timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime cu 2 ore.

C_max și ASC au fost proporționale cu doza.

Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75 % după administrarea unei doze unice și cu 37 % la starea de echilibru, comparativ cu formularea de referință – capsulă, când granulele sunt administrate fără învelișul capsulei de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC). Prin urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie întotdeauna păstrată în utilizarea clinică pentru a evita creșterea neintenționată a biodisponibilității dabigatranului etexilat (vezi pct. 4.2).

Distribuție

S-a observat o legare în proporție mică (34-35 %), independentă de concentrație, a dabigatranului de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuție al dabigatran, de 60-70 l, a depășit volumul total de apă din corp, indicând o distribuție tisulară moderată a dabigatranului.

Metabolizare

Metabolizarea și excreția dabigatranului au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecți sănătoși, de sex masculin. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată, în special, prin urină (85 %). În excrețiile fecale s-a regăsit 6 % din doza administrată. Recuperarea radioactivității totale a variat între 88-94 % din doza administrată, la 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugării, formând acilglucuronoconjugați activi farmacologic. Există patru izomeri de poziție, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronoconjugați, fiecare reprezentând mai puțin de 10 % din dabigatranul plasmatic total. Urme ale altor metaboliți au fost detectate numai cu metode analitice de înaltă sensibilitate. Dabigatranul este eliminat în principal sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/minut, corespunzătoare ratei de filtrare glomerulară.

Eliminare

Concentrațiile plasmatice ale dabigatran prezintă o scădere biexponențială, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoși vârstnici. După administrarea de doze multiple, a fost observat un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit în caz de afectare a funcției renale, așa cum se observă în tabelul 16.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

În studiile de fază I, expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de dabigatran etexilat este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii adulți cu insuficiență renală moderată (ClCr cuprins între 30-50 ml/minut) față de cei fără insuficiență renală.

La un număr mic de voluntari adulţi cu insuficiență renală severă (ClCr 10-30 ml/minut), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung față de cel observat la o populație fără insuficiență renală (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4).

Tabelul 16: Timpul de înjumătățire total al dabigatranului la subiecți sănătoși și la pacienți cu funcția renală afectată

În plus, expunerea la dabigatran (la concentrația minimă și maximă) a fost evaluată într-un studiu farmacocinetic randomizat prospectiv, în regim deschis, efectuat la pacienți cu FANV cu insuficiență renală severă (definită drept o valoare a clearance-ului creatininei [ClCr] cuprinsă în intervalul 15-30 ml/minut), cărora li se administra dabigatran etexilat 75 mg de două ori pe zi.

Această schemă de tratament a dus la o medie geometrică a concentrațiilor minime de 155 ng/ml (gCV de 76,9 %), determinată imediat înainte de administrarea următoarei doze și la o medie geometrică a concentrațiilor maxime de 202 ng/ml (gCV de 70,6 %), determinată la două ore de la administrarea ultimei doze.

Clearance-ul dabigatranului prin hemodializă a fost investigat la 7 pacienți adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) fără fibrilație atrială. Dializa a fost efectuată cu un debit de dializa de 700 ml/minut pe durata a patru ore și cu o rată a fluxului sanguin fie de 200 ml/minut, fie de 350-390 ml/minut. Aceasta a dus la eliminarea a 50 % până la 60 % din concentrațiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporțională cu fluxul de sânge până la o valoare a acestuia de 300 ml/minut. Acțiunea anticoagulantă a dabigatranului a scăzut o dată cu scăderea concentrațiilor sale plasmatice și relația farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD) nu a fost afectată de procedură.

Pacienți vârstnici

Studii farmacocinetice specifice de fază I la subiecți vârstnici au arătat o creștere de 40 până la 60 % a ASC și de peste 25 % a C_max comparativ cu subiecții tineri. Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat în studiul RE-LY, cu o concentrație minimă cu aproximativ 31 % mai mare la subiecți cu vârsta ≥ 75 ani și cu aproximativ 22 % mai mică la subiecți cu vârsta < 65 ani, comparativ cu subiecții cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 ani (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Insuficiență hepatică

Nu s-a observat nicio modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B), comparativ cu 12 subiecți din grupul de control (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Greutate corporală

Concentrațiile minime de dabigatran au fost cu aproximativ 20 % mai mici la pacienții adulți cu o greutate corporală > 100 kg, comparativ cu cei cu greutatea corporală între 50-100 kg. Majoritatea subiecților (80,8 %) s-au încadrat în categoria ≥ 50 kg și < 100 kg și nu au fost identificate diferențe evidente (vezi pct. 4.2 și 4.4). Datele disponibile pentru pacienții adulți cu greutate corporală < 50 kg sunt limitate.

Sex

Expunerea la substanța activă în studiile de prevenție primară a ETV a fost cu aproximativ 40 % până la 50 % mai mare la pacienții de sex feminin și nu se recomandă ajustarea dozei.

Origine etnică

Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica dabigatran.

Copii și adolescenți

Administrarea orală de dabigatran etexilat, conform algoritmului de dozare definit de protocol a avut ca rezultat o expunere aflată în intervalul observat la adulții cu TVP/EP. Pe baza analizei cumulative a datelor farmacocinetice din studiile DIVERSITY și 1160.108, mediile geometrice ale expunerilor minime observate au fost de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml și, respectiv, 99,1 ng/ml la pacienții copii și adolescenți cu ETV cu vârsta de 0 până la < 2 ani, 2 până la < 12 ani și, respectiv, 12 până la < 18 ani.

Interacțiuni farmacocinetice

Studiile de interacțiune in vitro nu au evidențiat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoși, care nu au arătat nici o interacțiune între acest tratament și următoarele substanțe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacțiune cu P-gp transportoare) și diclofenac (CYP2C9).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost cauzate de efectul farmacodinamic exagerat al dabigatran.

Un efect asupra fertilității la femele a fost observat sub forma unei scăderi a implantării și a unei creșteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La șobolani și iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observată o scădere a greutății corporale a fătului și a viabilității, împreună cu o creștere a variațiilor fetale. În studiile pre- și post-natale, a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice, observată la pacienți).

În cadrul unui studiu de toxicitate la animalele tinere, efectuat la șobolani Han Wistar, mortalitatea a fost asociată cu evenimente de sângerare la expuneri similare la care sângerarea a fost observată la animalele adulte. Atât la cei 28 de șobolani adulți, cât și la cei tineri, se consideră că mortalitatea este corelată cu activitatea farmacologică exagerată a dabigatranului în asociere cu exercitarea forțelor mecanice în timpul administrării dozelor și manipulării. Datele studiului de toxicitate la animalele tinere nu au indicat o creștere a sensibilității asociată toxicității și nici o toxicitate specifică la animalele tinere.

În studiile toxicologice efectuate pe durata vieții la șobolani și șoareci, nu a fost evidențiat un potențial carcinogen al dabigatranului până la doze maxime de 200 mg/kg.

Dabigatran, fracțiunea activă a dabigatranului etexilat mesilat rezistă în mediul înconjurător.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Acid tartric

Acacia

Hipromeloză 2910

Dimeticonă 350

Talc

Hidroxipropilceluloză

Capsula

Caragenan

Clorură de potasiu

Dioxid de titan (E-171)

Hipromeloză 2910

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere doze unitare, perforate din Al/OPA-AL-PVC cu 10 × 1 capsule. Fiecare cutie conține 10, 30 sau 60 capsule.

Blistere doze unitare, neperforate din Al/OPA-AL-PVC cu 10 capsule. Fiecare cutie conține 10, 30 sau 60 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Atunci când se scot capsulele de Dabigatran Etexilat Gemax Pharma din blister, trebuie respectate următoarele instrucțiuni:

• Un blister individual trebuie desprins din blisterul cartelă urmărind linia perforată.
• Capsula trebuie scoasă prin dezlipirea foliei de pe spatele blisterului.
• Capsulele nu trebuie împinse prin folia blisterului.
• Folia blisterului trebuie dezlipită numai când trebuie luată o capsulă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2139/2

Nové Město

110 00 Praga 1

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16727/2026/01-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România: https://www.anm.ro/