RALTEGRAVIR ZENTIVA 400 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Raltegravir Zentiva 400 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține raltegravir de potasiu echivalent cu raltegravir 400 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține lactoză 26,06 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat, de culoare roz, de formă ovală, biconvex, cu dimensiunile de aproximativ 15,8 mm × 8,8 mm, gravat cu „L61” pe o față și cu „LU” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Raltegravir Zentiva 400 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 și 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Doze

Raltegravir Zentiva trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Adulți

Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi.

Copii și adoleșcenți

Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi. Pentru pacienții care au dificultăți la înghițirea comprimatelor filmate, pot fi disponibile pe piață și alte forme farmaceutice de raltegravir.

Formulări și concentrații suplimentare disponibile:

Raltegravir Zentiva este disponibil numai sub formă de comprimate filmate de 400 mg. Pot fi disponibile și alte medicamente care conțin raltegravir sub forme farmaceutice diferite, cum sunt comprimatele masticabile sau granulele pentru suspensie orală. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat pentru administrarea unei doze de 1 200 mg o dată pe zi. Dacă este necesară administrarea unei doze alternative, consultați informațiile specifice privind dozajul din Rezumatele Caracteristicilor Produsului respective pentru alte medicamente care conțin raltegravir.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 de săptămâni de gestație) și la nounăscuții cu greutate mică la naștere (<2 000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la acest grup de vârstă și nu se pot face recomandări de dozare.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare, Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficiența renală

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, Raltegravir Zentiva trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală.

Raltegravir Zentiva 400 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități

Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.

Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil, raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).

La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie

A fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Insuficiență hepatică

Siguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice subiacente severe. Prin urmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 and 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă, inclusiv hepatită cronică prezintă o frecvență crescută de tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizați ținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat prezintă un risc crescut pentru reacții adverse hepatice severe și potențial letale.

Osteonecroză

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum de alcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat și/sau expunere pe termen lung la un tratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medicului dacă experimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinita cauzată de cytomegalovirus, infecții micobacteriene generalizate și/localizate și pneumonie produsă de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și dacă este necesar, se instituie tratament.

De asemenea, a fost raportată apariția de boli autoimmune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimuna) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este maivariabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Antiacide

Administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin aluminiu și magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice ale raltegravir. Administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin aluminiu și/sau magneziu nu este recomandată. (vezi pct. 4.5).

Rifampicină

Se recomandă prudență la administrarea concomitentă de raltegravir cu inductori puternici ai uridin difosfat glucuronoziltransferazei (UGT) 1A1 (de exemplu, rifampicină). Rifampicina reduce concentrațiile plasmatice ale raltegravir; impactul asupra eficacității raltegravirului este necunoscut. Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă cu rifampicină este inevitabilă, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulți. Nu există date care să ghideze administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienții cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.5).

Miopatie și rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizarea altor medicamente asociate cu aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi letale, la pacienții cărora li se administrează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Se recomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanate tranzitorii severe poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.

Erupție cutanată tranzitorie

Erupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro arată că raltegravir nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de așteptat ca raltegravir să influențeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravir este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravir, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravir asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacțiune, raltegravir nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.

În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir nu pare a fi semnificativ clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravir

Având în vedere că raltegravir este metabolizat în principal prin intermediul UGT1A1, se recomandă prudență la administrarea concomitentă de raltegravir cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, rifampicina). Rifampicina reduce nivelurile plasmatice ale raltegravir; impactul asupra eficacității raltegravir este necunoscut. Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă cu rifampicină este inevitabilă, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulți. Nu există date care să ghideze administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienții cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Impactul altor inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele, cum ar fi fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 este necunoscut. Inductori mai puțin puternici (de exemplu, efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu medicamente cunoscute ca fiind inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir. Inhibitorii UGT1A1 mai puțin puternici (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot, de asemenea, crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir, dar într-o măsură mai mică în comparație cu atazanavir. În plus, fumarat de tenofovir disoproxil poate crește concentrațiile plasmatice ale raltegravir, însă mecanismul acestui efect este necunoscut (vezi Tabelul 1). Din studiile clinice, o proporție mare de pacienți au utilizat atazanavir și/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creșteri ale concentrațiilor plasmatice de raltegravir, în schemele terapeutice de fond optimizate. Profilul de siguranță observat la pacienții care au utilizat atazanavir și/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar cu profilul de siguranță observat la pacienții care nu au utilizat aceste medicamente. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin cationi metalici divalenți poate reduce absorbția raltegravir prin chelare, rezultând o scădere a concentrațiilor plasmatice ale raltegravir. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu și magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentrațiile plasmatice ale raltegravir. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de raltegravir cu antiacide care conțin aluminiu și/sau magneziu. Administrarea concomitentă de raltegravir cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentrațiile plasmatice ale raltegravir; cu toate acestea, această interacțiune nu este considerată semnificativă clinic. Prin urmare, atunci când raltegravir este administrat concomitent cu antiacide care conțin carbonat de calciu, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de raltegravir cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu, omeprazol și famotidină) poate crește rata de absorbție a raltegravir și poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale raltegravir (vezi Tabelul 1). Profilurile de siguranță în subgrupul de pacienți din studiile clinice de fază III care au luat inhibitori ai pompei de protoni sau antagoniști H₂ au fost comparabile cu cele ale celor care nu au luat aceste antiacide. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în cazul utilizării inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniștilor H₂.

Toate studiile de interacțiune au fost efectuate la adulți.

Tabelul 1

Date de interacţiune farmacocinetică

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Un număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu au evidențiat un risc crescut pentru efecte toxice asupra fătului/nou-născutului.

Raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar clinic.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat raltegravir în mod inadecvat, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au arătat excreția raltegravir/metaboliți ai raltegravir în lapte (vezi pct. 5.3 pentru detalii suplimentare).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea verticală a infecției HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg corp/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La unii pacienţi a fost raportată amețeală în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greață și dureri abdominale. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (administrat în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse raportate după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Tipurile şi ratele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecții asimptomatice sau reziduale cu agenți patogeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mintale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparație cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, s-a raportat cu rate similare. Ratele ajustate în funcție de expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat, au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 de pacienți care prezentau infecție concomitentă cu virusul hepatitic B, 84 cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic C și 8 pacienți care prezentau infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, au primit tratament cu raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel observat la pacienţii fără infecție concomitentă cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valorile normale ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul care prezenta infecție concomitentă cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Dintre cei 126 de pacienţi, 96 au primit doza recomandată de raltegravir.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator legate de medicament, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicament care a determinat întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV-1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de cel puțin 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. Șaisprezece (16) nou-născuți au primit 2 doze de raltegravir 400 mg comprimate filmate în primele 2 săptămâni din viață, și 26 nou-născuți au primit doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice legate de medicament și au apărut trei reacții adverse legate de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie tranzitorie de gradul 4 la un subiect care primea medicație care conținea zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT, prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au necesitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt, îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Mecanism de acţiune

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă care codifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Activitatea antivirală in vitro

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravir a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravir a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI₅₀ cuprinse între 5 şi 12 nM.

Rezistenţa

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.

Experienţa clinică

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu medicamente aniretrovirale.

Eficacitate

Pacienţi adulţi trataţi anterior

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimized background therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi placebo. Pacienţii au avut anterior o expune mediană la 12 antiretrovirale, pentru o perioadă mediană de 10 ani. O număr median de 4 TARuri a fost utilizat în OBT.

Rezultatele analizelor din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate (săptămâna 48 şi săptămâna 96) obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabelul 2

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% dintre pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57,0% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir

Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li sa administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua cu lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cu antecedente de eşec al răspunsului virologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamente antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravir faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată în funcție de valorile ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi > 50000 copii/ml) şi de statusul infecției cu virusul hepatitic B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizelor din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir

• efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ 95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenz (valoarea p pentru non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) la săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ 95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna

48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

Copii și adolescenți

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani

IMPAACT P1066 este un studiu multicentric deschis de fază I/II pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea raltegravir la copiii infectați cu HIV. Acest studiu a inclus 126 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, tratați anterior. Pacienții au fost stratificați în funcție de vârstă, înscriindu-se mai întâi adolescenții și apoi succesiv copiii mai mici. Pacienții au primit fie formularea de comprimate de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani), fie formularea de comprimate masticabile (celor cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani). Raltegravir a fost administrat împreună cu un regim de tratament de fond optimizat.

Etapa inițială de stabilire a dozei a inclus o evaluare farmacocinetică intensivă. Selectarea dozei s-a bazat pe obținerea unei expuneri plasmatice și a unei concentrații minime similare la raltegravir cu cele observate la adulți și pe siguranța acceptabilă pe termen scurt. După selectarea dozei, au fost înrolați pacienți suplimentari pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității pe termen lung. Dintre cei 126 de pacienți, 96 au primit doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).

Tabelul 4

Caracteristici inițiale și rezultate privind eficacitatea în săptămânile 24 și 48 din studiul

IMPAACT P1066 (vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)

Sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și sub 2 ani

În studiul IMPAACT P1066 au fost incluși, de asemenea, sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și sub 2 ani infectați cu HIV, care primiseră anterior terapie antiretrovirală fie ca profilaxie pentru prevenirea transmiterii de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă de granule pentru suspensie orală, indiferent de orarul meselor, în combinație cu un regim de tratament de fond optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi dintre pacienți.

Tabelul 5

Caracteristici inițiale și rezultate privind eficacitatea în săptămânile 24 și 48 din studiul

IMPAACT P1066 (vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și sub 2 ani)

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având t_max de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. ASC şi C_max pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C_{12 ore} a raltegravir creşte proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporționalitatea dozei nu a fost stabilită la pacienți.

Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C_max şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C_{12 ore}. Biodisponibilitatea absolută a raltegravir nu a fost determinată.

Raltegravir poate fi administrat cu sau fără alimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravir la pacienți infectați cu HIV, raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic ASC pentru raltegravir, creșterea fiind de 13% comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. După o masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C_{12 ore} a raltegravir a fost cu 66% mai mare și valoarea C_max a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după administrarea în condiții de repaus alimentar. Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și C_max de aproximativ 2 ori și a crescut C_{12 ore} de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv C_max cu 52%; C_{12 ore} a fost în esență neschimbat. Comparativ cu perioada de repaus alimentar, alimentele pare să crească variabilitatea farmacocinetică.

Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravir. În studiile BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C_{12 ore}, coeficientul de variație (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividuală a fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrarea concomitentă cu alimente sau cu medicamente.

Distribuţie

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 μM, raltegravir se leagă în proporție de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolani, raltegravir a traversat cu ușurință placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-un procent semnificativ.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravir a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir din plasmă.

Metabolizare şi eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravir este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (~1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravir, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravir-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravir şi raltegravir-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravir, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravir-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirglucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravir la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea raportului mediu geometric (IÎ 90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09) și valoarea raportului mediu geometric a C_{12 ore} a fost 1,91 (1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic, nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la voluntari adulți sănătoși, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare în comparație cu comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a dus la o scădere medie de 6% a ASC, o scădere de 62% a C_max și o creștere de 188% a C_12ore, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir într-o măsură semnificativă clinic, iar comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de orarul meselor. Efectul alimentelor asupra formulării de granule pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 6 prezintă parametrii farmacocinetici ai comprimatului de 400 mg, comprimatului masticabil și granulelor pentru suspensie orală, în funcție de greutatea corporală.

Tabelul 6

Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrarea dozelor menţionate la pct. 4.2 (cu excepția nou-născuților)

Vârstnici

În intervalul de vârstă studiat (19 până la 84 de ani, cu puține persoane cu vârsta peste 65 de ani), nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir la subiecții sănătoși și la pacienții cu infecție cu HIV-1.

Sex, rasă, și indicele de masă corporală

La adulți nu au fost observate diferențe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sau indicelui de masă corporală.

Insuficiență renală

Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat reprezintă o cale minoră de eliminare. La adulți, nu au fost observate diferențe de farmacocinetică semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2) Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

Insuficiență hepatică

Raltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulți, nu au fost observate diferențe de farmacocinetică semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticii raltegravir nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă au fost efectuate cu raltegravir la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

Mutagenitate

În testele pentru evaluarea mutagenității microbiene in vitro (Ames), evaluările privind scindarea ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivo nu au fost observate dovezi ale mutagenității sau genotoxicității.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la șoareci nu a arătat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari doze administrate, 400 mg/kg zilnic la femele și 250 mg/kg zilnic la masculi, expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. La șobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la administrarea dozelor de 300 și 600 mg/kg zilnic la femele și 300 mg/kg zilnic la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale și/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru a evalua mutagenitatea și clastogenitatea au fost negative.

Toxicitate asupra dezvoltării

Raltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolani și iepuri. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de șobolani din femele expuse la raltegravir la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Rezultate similare nu au fost observate la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Poloxamer 407

Fosfat de calciu dibazic anhidru

Hipromeloză 2208

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Stearil fumarat de sodiu

Film (Opadry II 85F540436 Roz):

Polivinil alcool parțial hidrolizat

Polietilen glicol 3350

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fier (E172)

Oxid negru de fier (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentrupăstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, cu inel de sigilare și cu desicant gel de silica într-un săculeț.

Mărimi de ambalaj:

Cutie cu un flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, cu inel de sigilare și cu desicant gel de silica într-un săculeț, conținând 60 comprimate filmate.

Cutie cu ambalaj multiplu, cu 3 flacoane din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, cu inel de sigilare și cu desicant gel de silica într-un săculeț, conținând 180 (3 x 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16713/2026/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026.