QUADRIXAM 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg capsule

Fiecare capsulă conține perindopril arginină 5 mg echivalent cu perindopril 3,395 mg, indapamidă 1,25 mg, amlodipină besilat 6,94 mg echivalent cu amlodipină 5 mg și bisoprolol fumarat 5 mg echivalent cu bisoprolol 4,24 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg: capsulă gelatinoasă (lungime de aproximativ 19 mm, diametru de aproximativ 7 mm), cu corp de culoare albă, imprimat cu „1” cu cerneală neagră și cu capac albastru, ce conține un comprimat filmat de culoare albă conținând perindopril arginină/indapamidă (echivalent cu perindopril arginină 5 mg și indapamidă 1,25 mg), 60 mg granule drajefiate cu eliberare imediată de amlodipină, de culoare verde gălbui deschis (echivalent cu amlodipină 5 mg) și 60 mg granule drajefiate cu eliberare imediată de bisoprolol fumarat, de culoare albă până la aproape albă (echivalent cu bisoprolol fumarat 5 mg).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Quadrixam 5 mg/1,25 mg/5 mg/5 mg este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu perindopril/indapamidă, amlodipină și bisoprolol administrate concomitent în aceleași doze, dar ca produse separate.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Doza obișnuită este de o capsulă o dată pe zi, dimineața, înainte de micul dejun.

Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de inițiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente.

Când se ia în considerare întreruperea tratamentului, se recomandă reducerea treptată a dozei componentelor individuale, deoarece întreruperea bruscă a bisoprololului poate duce la fenomenul de rebound.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici.

Pacienții vârstnici pot fi tratați cu Quadrixam corespunzător funcției renale.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4):

Urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a valorilor creatininei și potasiului.

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

Quadrixam în dozele 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min).

Asocierea Quadrixam cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală

(RFG < 60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2):

Quadrixam este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Quadrixam trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară spre moderată, deoarece dozele recomandate de amlodipină la acești pacienți nu au fost stabilite.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Quadrixam la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanţele active, la alte sulfonamide, la derivați de dihidropiridină, la orice alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență cardiacă acută sau în timpul episoadelor de insuficiență cardiacă decompensată care necesită tratament inotrop administrat intravenos
• Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
• Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată
• Bloc AV de gradul 2 sau 3 (fără pacemaker)
• Sindromul sinusului bolnav
• Bloc sino-atrial
• Bradicardie simptomatică (frecvența cardiacă mai mică de 60 bătăi/min înainte de începerea terapiei)
• Hipotensiune arterială simptomatică (tensiunea arterială sistolică < 100 mmHg)
• Șoc, inclusiv șoc cardiogen
• Obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)
• Astm bronșic sever
• Forme severe de boală arterială periferică ocluzivă sau forme severe de sindrom Raynaud
• Feocromocitom netratat (vezi pct. 4.4)
• Acidoză metabolică
• Pacienți care efectuează ședințe de dializă
• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)
• Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
• Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min) pentru dozele care conțin combinația de 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg de perindopril/indapamidă/amlodipină/bisoprolol (adică Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg)
• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4)
• Hipokaliemie
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi pct. 4.4)
• Angioedem ereditar/idiopatic
• Insuficiență hepatică severă
• Encefalopatie hepatică
• Administrarea concomitentă de Quadrixam cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG< 60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1)
• Administrarea concomitentă cu combinația sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Quadrixam nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5)
• Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toate atenţionările și precauțiile legate de fiecare componentă în parte trebuie luate în considerare pentru Quadrixam.

Întreruperea tratamentului

În special la pacienții cu cardiopatie ischemică, întreruperea tratamentului cu bisoprolol nu trebuie făcută brusc, decât dacă este clar indicat, deoarece acest lucru poate duce la o agravare tranzitorie a afecțiunii cardiace. Inițierea și încetarea tratamentului cu bisoprolol necesită monitorizare regulată. Dozele trebuie scăzute treptat, utilizând componentele individuale, ideal pe o perioadă de două săptămâni; în același timp, dacă este necesar, poate fi început tratamentul de substituție.

Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă

Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu precauție. Într-un studiu pe termen lung, controlat cu placebo, la pacienții cu insuficiență cardiacă severă (clasa NYHA III și IV), incidența raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece pot crește riscul de evenimente cardiovasculare viitoare și mortalitate. La pacienții cu insuficiență cardiacă severă (gradul IV), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală cu o doză inițială redusă. Tratamentul cu beta-blocante la pacienții hipertensivi cu insuficiență coronariană nu trebuie oprit: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauție la pacienții cu o obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

Bloc AV de gradul 1

Bisoprolol trebuie administrat cu precauție la pacienții cu bloc AV de gradul 1.

Angină Prinzmetal

Au fost observate cazuri de vasospasm coronarian. Deși este înalt beta 1-selectiv, crizele de angină nu pot fi complet excluse dacă bisoprololul este administrat la pacienții cu angină Prinzmetal.

Criza hipertensivă

Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Boală arterială ocluzivă periferică

Agravarea simptomelor poate apărea, mai ales la începutul terapiei.

Ateroscleroză

Riscul de hipotensiune există la toți pacienții; totuși, trebuie acordată o atenție deosebită pacienților cu boală cardiacă ischemică sau insuficiență circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie inițiat cu o doză mică.

Bronhospasm (astm bronșic, afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii)

Deși beta-blocantele cardioselective (beta1) pot avea un efect mai redus asupra funcției pulmonare comparativ cu beta-blocantele neselective, ca în cazul tuturor beta-blocantelor, acestea trebuie evitate la pacienții cu boli obstructive ale căilor respiratorii, cu excepția situațiilor în care există motive clinice imperioase pentru utilizarea lor. În astfel de situații, Quadrixam poate fi utilizat cu precauție. La pacienții cu boli obstructive ale căilor respiratorii, tratamentul cu bisoprolol trebuie inițiat cu cea mai mică doză posibilă, iar pacienții trebuie monitorizați atent pentru apariția unor simptome noi (de exemplu, dispnee, intoleranță la efort, tuse). În astmul bronșic sau alte boli pulmonare obstructive cronice, care pot cauza simptome, trebuie administrată concomitent o terapie bronhodilatatoare. Uneori se poate constata o creştere a rezistenţei căilor respiratorii la pacienții cu astm bronşic, ceea ce impune creşterea dozei de beta2-stimulante.

Tuse

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Tusea este caracterizată prin persistenţă şi prin dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă se menține preferința pentru administrarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, continuarea tratamentului poate fi avută în vedere.

Intervenţie chirurgicală/anestezie

La pacienții supuși anesteziei generale, beta-blocarea reduce incidența aritmiilor și a ischemiei miocardice în timpul inducției și intubației, precum și în perioada postoperatorie. În prezent, se recomandă ca tratamentul de întreținere cu beta-blocante să fie continuat perioperator. Anestezistul trebuie să fie informat despre beta-blocare, din cauza potențialului de interacțiuni cu alte medicamente, care pot determina bradiaritmie, atenuarea tahicardiei reflexe și reducerea capacității reflexe de compensare a pierderilor sanguine. Dacă se consideră necesară întreruperea terapiei cu beta-blocante înainte de intervenția chirurgicală, aceasta trebuie realizată treptat și finalizată cu aproximativ 48 de ore înainte de anestezie.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Prin urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Asociere cu blocante ale canalelor de calciu, antiaritmice din clasa I și antihipertensive cu acțiune centrală

În general, nu se recomandă asocierea bisoprololului cu blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil sau diltiazem, cu antiaritmice din clasa I şi cu antihipertensive cu acţiune centrală (vezi pct. 4.5).

Litiu

Asocierea între litiu şi combinaţia perindopril/indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu

În general, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar.

Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, care urmează tratament imunosupresor, utilizează concomitent alopurinol sau procainamidă sau la care există o asociere a acestor factori de risc, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipersensibilitate/Angioedem

Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea Quadrixam şi trebuie instituită monitorizarea adecvată pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor înaintea externării pacientului (pentru întreruperea bruscă a tratamentului, a se vedea și „Întreruperea tratamentului” de mai sus). În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior angioedem facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 erau în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de desensibilizare (pentru întreruperea bruscă a tratamentului, a se vedea și „Întreruperea tratamentului” de mai sus).

Similar altor beta-blocante, bisoprololul poate creşte atât sensibilitatea la alergeni, cât şi severitatea reacţiilor anafilactoide. Administrarea de adrenalină poate să nu aibă întotdeauna efectul terapeutic urmărit.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze (pentru întreruperea bruscă a tratamentului, a se vedea și „Întreruperea tratamentului” de mai sus).

Reacții anafilactoide la pacienții hemodializați

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare (ex. AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Funcția renală

• Efectul combinației Quadrixam nu a fost evaluat în disfuncția renală. În cazul insuficienței renale, dozele de Quadrixam trebuie să respecte dozele componentelor individuale administrate separat.
• În cazurile de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
• La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei < 60 ml/min), tratamentul cu Quadrixam este contraindicat pentru dozele care conțin 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg de combinație perindopril/indapamidă/amlodipină/bisoprolol (adică Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg și Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).
• La anumiți pacienți hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente și la care investigațiile diagnostice sanguine pentru evaluarea funcției renale arată insuficiență renală funcțională, tratamentul trebuie adaptat (pentru întreruperea bruscă a tratamentului, a se vedea și „Întreruperea tratamentului” de mai sus). Urmărirea medicală de rutină la acești pacienți va include monitorizarea frecventă a concentrațiilor potasiului și creatininei, după două săptămâni de tratament și apoi la fiecare două luni, în timpul perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficiența renală a fost raportată în special la pacienții cu insuficiență cardiacă severă sau

insuficiență renală subiacentă, inclusiv stenoză a arterei renale. De obicei, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză bilaterală a arterei renale sau de rinichi unic functional.

• Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (în caz de insuficiență cardiacă, depleție hidroelectrolitică, etc.). La pacienții a căror tensiune arterială a fost inițial scăzută, în caz de stenoză a arterei renale, insuficiență cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme și ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron în urma tratamentului cu perindopril, în special în timpul depleției hidroelectrolitice marcate (dietă hiposodată strictă sau tratament diuretic prelungit). Prin urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate produce o scădere bruscă a tensiunii arteriale și/sau o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei, în special după prima administrare sau în timpul primelor două săptămâni de tratament, arătând o insuficiență renală funcțională. Ocazional, apariția acesteia poate fi acută, deși în cazuri rare, iar timpul de apariție este variabil. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici, crescute progresiv. La pacienţii cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu afecţiune cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
• Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai atunci când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub valoarea de 25 mg/l, adică 220 μmol/l la adult). La vârstnici, valoarea creatininemiei trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe la persoanele cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

• Amlodipina poate fi utilizată în doze normale la pacienţii cu insuficienţă renală. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidro-sodată

• În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

• Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, prin urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Orice tratament diuretic poate produce hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate conduce la alcaloză metabolică compensatorie secundară: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Hipertensiune renovasculară

Tratamentul pentru hipertensiunea renovasculară este revascularizarea. Cu toate acestea, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei poate fi util la pacienţii cu hipertensiune renovasculară care aşteaptă intervenţia chirurgicală corectivă sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă.

Există un risc crescut de hipotensiune și insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză a arterei către un singur rinichi funcțional, atunci când sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributor. Pierderea funcției renale poate apărea chiar și în cazul unor modificări minore ale creatininei serice, inclusiv la pacienții cu stenoză unilaterală de arteră renală.

Dacă Quadrixam este prescris pacienților cu stenoză a arterei renale cunoscută sau suspectată, tratamentul trebuie inițiat în spital, cu o doză mică, iar funcția renală și kaliemia trebuie monitorizate, deoarece unii pacienți au manifestat apariția unei insuficiențe renale funcționale, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Kaliemie

• Combinaţia în doză fixă a indapamidei cu perindopril, amlodipină și bisoprolol nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.
• La unii pacienţi cărora li se administrează inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, precum şi acei pacienţi cărora li se administrează alte medicamente asociate cu creşteri ale kaliemiei (de exemplu, heparină, co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea potasemiei și a funcției renale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a medicamentelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5).
• Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al celor înrudite cu tiazidele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În astfel de cazuri, hipokaliemia crește toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace și riscul de tulburări de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului. Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora prin instituirea terapiei adecvate. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi cele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Hipercalcemia evidentă poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroide (vezi pct. 4.8).

Magneziemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Insuficiență hepatică

Efectul combinației Quadrixam nu a fost evaluat în insuficiența hepatică. Ținând cont de efectul fiecărei componente individuale, Quadrixam este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, iar la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată trebuie utilizat cu prudență.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu funcţia hepatică alterată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit iar valorile ASC sunt mai mari; dozele recomandate nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cele mai mici doze ale intervalului de doze şi se recomandă precauţie, atât la începutul tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.

Encefalopatie hepatică

La pacienții cu afectarea funcției hepatice, diureticele tiazidice sau diureticele cu mecanism similar pot provoca, în special în cazul dezechilibrelor electrolitice, encefalopatie hepatică, care se poate agrava până la comă hepatică.

Administrarea Quadrixam trebuie întreruptă imediat dacă apare această situație pentru întreruperea bruscă a tratamentului (a se vedea și „Întreruperea tratamentului” de mai sus).

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Feocromocitom

La pacienții cu feocromocitom, bisoprololul nu trebuie administrat decât după blocarea receptorilor alfa.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Pacienți cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală şi cu o doză iniţială mică.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, mai ales atunci când kaliemia este mică. Bisoprololul poate masca simptomele hipoglicemiei (de exemplu, tahicardie sau palpitații).

Repaus alimentar strict

Bisoprololul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu repaus alimentar strict.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit (pentru oprirea bruscă, vezi și pct. „Întreruperea tratamentului” de mai sus). Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.

Psoriazis

Pacienţilor cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis li se vor administra beta-blocante (de exemplu, bisoprolol) doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Tireotoxicoză

Simptomele tireotoxicozei pot fi mascate de tratamentul cu bisoprolol.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică, manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul este aparent mai puţin eficace în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată ulterior în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie hidroelectrolitică, pentru a evita apariţia bruscă a hipotensiunii arteriale.

La vârstnici, creşterea dozei de amlodipină trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

Excipienți

Quadrixam conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ”nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu Quadrixam nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot determina hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu Quadrixam poate apărea hiperkaliemie. Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparină, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a Quadrixam cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)

Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Având în vedere efectele componentelor individuale ale acestui produs combinat asupra sarcinii, Quadrixam nu este recomandat în primul trimestru de sarcină, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu combinația fixă de perindopril, indapamidă, amlodipină și bisoprolol. Quadrixam este contraindicat în al doilea și al treilea trimestru de sarcină.

Quadrixam nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Quadrixam trebuie luată ţinând cont de importanţa acestui tratament pentru mamă și beneficiul alăptării pentru copil.

Sarcină

Perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere ușoară a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Indapamidă

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).

Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, precum şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârzierea creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Amlodipină

Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.

În studiile la animale, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol

Bisoprololul are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii și/sau fătului sau nou-născutului. În general, blocantele beta-adrenergice reduc perfuzia placentară, asociată cu încetinire a creșterii, deces intrauterin al fătului, avort spontan sau travaliu prematur. Reacții adverse (de exemplu, hipoglicemie și bradicardie) pot apărea la făt și la nou-născut. Dacă tratamentul cu blocante beta-adrenergice este necesar, sunt de preferat blocantele beta-1 selective.

Bisoprololul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar. În aceste situaţii, se recomandă monitorizarea fluxului sanguin utero-placentar şi a creşterii fetale. În cazul apariţiei efectelor nocive asupra sarcinii sau fătului, se recomandă a se lua în considerare posibilitatea unui tratament alternativ. Nou-născutul trebuie monitorizat cu atenţie.

Simptomele de hipoglicemie şi bradicardie sunt de aşteptat, în general, în primele 3 zile.

Alăptare

Perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea de perindopril şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nounăscut sau a unui sugar născut prematur.

Indapamidă

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul transferat sugarului din doza utilizată de mamă a fost estimat la un interval interquartilă de 3 – 7%, cu un maximum de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Bisoprolol

Nu se cunoaște dacă bisoprolul/metaboliții se excretă în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în timpul administrării de bisoprolol.

Fertilitate

Comune perindoprilului şi indapamidei

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).

Bisoprolol

Nu există date clinice cu privire la efectele asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Quadrixam asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Bisoprololul, perindoprilul și indapamida nu au nicio influență directă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, dar reacții individuale legate de tensiunea arterială scăzută pot apărea la unii pacienți, în special la începutul tratamentului, la schimbarea medicației sau în combinație cu alcoolul.

Amlodipina poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Dacă pacienții suferă de amețeli, dureri de cap, oboseală, slăbiciune sau greață, capacitatea de reacție poate fi afectată.

În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului, indapamidei, amlodipinei și bisoprololului sunt: amețeli, dureri de cap, parestezii, somnolență, disgeuzie, tulburări de vedere, diplopie, tinitus, vertij, palpitații, bradicardie, înroșirea feței, agravarea insuficienței cardiace, hipotensiune (și efecte legate de hipotensiune), tuse, dispnee, tulburări gastrointestinale (dureri abdominale, constipație, diaree, dispepsie, greață, vărsături, modificarea tranzitului intestinal), prurit, erupție cutanată, erupție maculo-papulară, extremități reci, spasme musculare, umflarea gleznelor, astenie, edem, oboseală și hipokaliemie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate la administrarea perindoprilului, indapamidei, amlodipinei sau bisoprololului în timpul tratamentului (observate în timpul studiilor clinice și/sau utilizării post-marketing, administrate separat) și clasificate conform MedDRA pe sisteme de organe după următoarea frecvență: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000); frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Quadrixam la om.

Perindopril/indapamidă

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie care poate progresa către anurie (determinată de hipovolemie). Pot să apară tulburări hidroelectrolitice (hiponatriemie, hipokaliemie).

Abordare terapeutică

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

Amlodipină

Experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.

Simptome

Datele disponibile sugerează că supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă.

A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, inclusiv şoc cu final letal.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

Abordare terapeutică

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare cardiovasculară, inclusiv monitorizarea frecventă a funcţiei respiratorii şi cardiace, ridicarea membrelor inferioare ale pacientului şi supravegherea volumului circulant şi a excreţiei urinare.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui la cel mult 2 ore după administrarea a 10 mg amlodipină reduce rata de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă.

Bisoprolol

Simptome

În caz de supradozaj (ex. o doză zilnică de 15 mg în loc de 7,5 mg) au fost raportate bloc atrioventricular de gradul trei, bradicardie și amețeli. În general, cele mai frecvente semne așteptate în caz de supradozaj cu un beta-blocant sunt bradicardia, hipotensiunea, bronhospasmul, insuficiența cardiacă acută și hipoglicemia. Până în prezent, câteva cazuri de supradozaj (doza maximă fiind de 2000 mg) cu bisoprolol au fost raportate la pacienți care suferă de hipertensiune arterială și/sau boală coronariană, prezentând bradicardie și/sau hipotensiune; toți pacienții s-au recuperat. Există o variație interindividuală largă în sensibilitatea la o singură doză mare de bisoprolol, iar pacienții cu insuficiență cardiacă sunt probabil foarte sensibili. Prin urmare, este obligatoriu să se inițieze tratamentul acestor pacienți cu o creștere treptată a dozei conform schemei prezentate la pct. 4.2.

Abordare terapeutică

În caz de supradozaj, se recomandă întreruperea tratamentului cu bisoprolol şi instituirea unui tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Date insuficiente sugerează că bisoprololul se elimină greu prin dializă. Pe baza efectelor farmacologice cunoscute şi a recomandărilor valabile pentru alte beta-blocante, se recomandă aplicarea următoarelor măsuri generale, sub supraveghere clinică.

Bradicardie

Se administrează atropină intravenos. În caz de răspuns inadecvat, se poate administra cu prudenţă isoprenalină sau o altă substanţă cu proprietăţi cronotrop pozitive. În anumite situaţii poate fi necesară inserţia transvenoasă a unui stimulator cardiac.

Hipotensiune arterială

Se administrează intravenos lichide şi vasopresoare. Poate fi utilă şi administrarea intravenoasă de glucagon.

Bloc AV (de gradul II sau III)

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent; li se va administra o perfuzie cu isoprenalină sau li se va implanta transvenos un stimulator cardiac.

Agravare bruscă a insuficienţei cardiace

Se administrează intravenos diuretice, medicamente cu efect inotrop, vasodilatatoare.

Bronhospasm

Se instituie tratament bronhodilatator cu isoprenalină, substanţe beta2-simpatomimetice şi/sau aminofilină.

Hipoglicemie

Se administrează glucoză intravenos.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, alte combinații

Cod ATC: C09BX06

Quadrixam este o combinaţie de patru substanţe active cu proprietăţi antihipertensive, cu mecanisme de acţiune complementare pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială.

Sarea de perindopril arginină este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, indapamida este un diuretic clorosulfamidic, amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu aparţinând grupei dihidropiridinelor, iar bisoprololul este un blocant al receptorilor beta1-adrenergici cu înaltă selectivitate.

Proprietăţile farmacologice ale Quadrixam derivă din cele ale fiecărei componente luată separate.

Mecanism de acțiune

Perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensina II, o substanță vasoconstrictoare; în plus, enzima degradează bradikinina, o substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive și stimulează secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal.

Consecinţele sunt:

• scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului cronic,
• reducerea secreţiei de aldosteron,
• creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce activitatea cardiacă:

• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scăderea presarcinii,
• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
• o scădere a rezistenţei periferice totale,
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Amlodipină

Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.

Mecanismul acțiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează efectului relaxant direct asupra mușchiului neted vascular.

Bisoprolol

Bisoprololul este un agent beta₁-selectiv, fără activitate simpatică intrinsecă. Prezintă doar afinitate scăzută față de receptorii beta₂ ai musculaturii netede bronșice și vasculare, precum și față de receptorii beta₂ implicați în reglarea metabolică. Prin urmare, în general, nu se așteaptă ca bisoprololul să influențeze rezistența căilor respiratorii sau efectele metabolice mediate de beta₂. Selectivitatea sa pentru beta₁ se menține și peste intervalul terapeutic de dozare. Scăderea frecvenței cardiace și a forței de contracție, care duce la reducerea debitului cardiac, este propusă ca mecanism de acțiune care stă la baza efectului antihipertensiv al beta-blocantelor. De asemenea, reducerea observată a activității reninei plasmatice contribuie la proprietățile antihipertensive.

Efecte farmacodinamice

Perindopril/Indapamidă

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a produs efectele sinergice aditive ale celor două substanţe active administrate separat.

Perindopril

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă. Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Indapamidă

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen scurt, mediu şi lung:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol,
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune arterială.

Amlodipină

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau cu modificări ale profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Bisoprolol

Ca și în cazul altor agenți beta1-blocanți, bisoprolol diminuează efectul epinefrinei asupra țesutului cardiac, ducând la scăderea frecvenței cardiace și a forței de contracție, ceea ce reduce tensiunea arterială. În plus, scăderea nivelului plasmatic al reninei poate contribui la efectul antihipertensiv prin reducerea rezistenței vasculare periferice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Perindopril/Indapamidă/Amlodipină/Bisoprolol

Un studiu multicentric de 2 luni, cu 2 grupuri, randomizat, dublu-orb, de fază III a fost realizat cu obiectivul principal de a demonstra eficacitatea superioară în reducerea TA sistolică (TAS) de birou după 2 luni de tratament cu Quadrixam, comparativ cu continuarea unei terapii antihipertensive triple cu perindopril, indapamidă și amlodipină la doza optimă tolerată la pacienții cu hipertensiune necontrolată, după o perioadă de inițiere de 2 luni sub terapia triplă.

Un total de 183 de pacienți au fost randomizați și au primit fie Quadrixam (10/2,5/5/5 mg sau 10/2,5/10/5 mg), fie terapia triplă cu perindopril, indapamidă și amlodipină (10/2,5/5 mg sau 10/2,5/10 mg): 53,0% au fost bărbați, vârsta medie a fost de 57,4 ani, IMC-ul mediu a fost de 28,2 kg/m², tensiunea arterială medie de birou a fost de 150,3/90,0 mmHg și frecvența cardiacă în poziție șezândă a fost în medie de 77,9 bpm.

La 2 luni, scăderea medie a TAS în poziție șezândă în cabinet a fost de -20,7 mmHg în grupul Quadrixam față de -11,3 mmHg în grupul cu terapie triplă, cu o diferență de tratament de -8,0 mmHg (95% CI: - 12,0 până la -4,1) (criteriu principal de evaluare, p<0,0001).

Monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale a arătat o scădere a TAS medii pe 24 de ore de

• 14,1 mmHg cu Quadrixam față de -7,0 mmHg cu terapia triplă, cu o diferență de tratament de
• 7,5 mmHg (95% CI: -11,0 până la -4,1) (p<0,0001).

TAD în poziție șezândă în cabinet a arătat o scădere de -10,5 mmHg față de -5,3 mmHg cu terapia triplă, cu o diferență de tratament de -6,14 (95% CI: -9,0 până la -3,3) (p<0,0001).

Analizele suplimentare privind măsurătorile tensiunii arteriale în cabinet, ambulatoriu și la domiciliu au confirmat rezultatele principale de eficacitate.

Nu au fost ridicate probleme de siguranță în timpul studiului. Profilul de siguranță al Quadrixam a fost similar cu cel al terapiei triple.

Efectul Quadrixam asupra morbidității și mortalității nu a fost studiat.

Perindopril/Indapamidă

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m² la bărbaţi şi > 100 g/m² la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril terţbutilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg). La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu dozele mai mari de perindopril/indapamidă, comparativ cu dozele de perindopril/indapamidă 2,5 mg/0,625 mg şi perindopril/indapamidă 5 mg/1,25 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de

-2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Studiul ADVANCE a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, cu design 2x2 factorial, al cărui obiectiv a fost să determine beneficiile reducerii tensiunii arteriale cu combinaţia fixă perindopril/indapamidă comparativ cu placebo, în plus față de terapia standard curentă (evaluare dublu-orb), precum şi beneficiile strategiei de control intensiv al glicemiei cu gliclazidă MR (valoarea ţintă a HbA1c < 6,5%) comparativ cu controlul standard al glicemiei (design PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]), asupra evenimentelor majore macrovasculare şi microvasculare la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.

Criteriul de evaluare finală principal a fost compus din evenimente majore macrovasculare (deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral non-letal) şi microvasculare (nefropatie nou-apărută sau agravată şi tulburări oculare).

În total, 11140 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (valori medii: vârsta=66 ani, IMC=28 kg/m², durata diabetului=8 ani, HbA1c=7,5% şi TAS/TAD=145/81 mmHg) au fost incluşi în studiu. Dintre aceştia, 83% aveau hipertensiune arterială, 32% şi 10% aveau antecedente de boală macrovasculară şi, respectiv, microvasculară, iar 27% aveau microalbuminurie. Terapiile concomitente au inclus medicamente pentru scăderea TA (75%), medicamente hipolipemiante (35%, în special statine 28%), aspirină sau alte antiagregante plachetare (47%).

După o perioadă de includere de 6 săptămâni, în care au urmat tratament deschis cu combinaţia perindopril/indapamidă şi tratament uzual pentru scăderea glicemiei, pacienţii au fost randomizaţi să primească placebo (n=5571) sau tratament bazat pe combinaţia perindopril/indapamidă (n=5569).

După o perioadă medie de urmărire de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ cu 9% în ceea ce priveşte criteriul de evaluare finală principal (95% IÎ [0,828;0,996], p=0,041).

Acest beneficiu a constat în reducerea semnificativă a riscului relativ cu 14% în privinţa mortalităţii totale (95% IÎ [0,75;0,98], p=0,025), cu 18% în ceea ce priveşte decesul cardiovascular (95% IÎ [0,68 ;0,98], p=0,027) şi cu 21% în ceea ce priveşte evenimentele renale (95% IÎ [0,74;0,86], p<0,001), în grupul care a primit perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo.

În subgrupul de interes al pacienţilor cu hipertensiune arterială s-a înregistrat o reducere a riscului relativ cu 9% în privinţa rezultatului primar compus din evenimente majore macrovasculare şi microvasculare, pentru grupul tratat cu perindopril /indapamidă comparativ cu grupul placebo (95% IÎ [0,82;1,00], p=0,052).

S-a înregistrat, de asemenea, o reducere semnificativă a riscului relativ cu 16% în ceea ce priveşte mortalitatea totală (95% IÎ [0,73;0,97], p=0,019), cu 20% în privinţa decesului cardiovascular (95% IÎ [0,66;0,97], p=0,023) şi cu 20% în ceea ce priveşte evenimentele renale totale (95% IÎ [0,73;0,87], p<0,001), în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă comparativ cu grupul placebo.

Beneficiile tratamentului pentru reducerea TA au fost independente de cele observate cu strategia de control intensiv al glicemiei.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.

VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a fost un studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipină

Un studiu dublu-orb randomizat, pentru investigarea morbidităţii şi mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT), a fost efectuat pentru a compara medicamente mai noi, şi anume amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) ca tratamente de primă linie, cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.

A fost randomizat un număr total de 33357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau mai mare, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni anterior înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul înrolării (21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal al studiului a fost combinat, incluzând boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă nu au existat diferenţe semnificative privind criteriul de evaluare finală principal: RR (risc relativ) 0,98, IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. În ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (parte componentă a criteriului de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%; RR 1,38; IÎ 95% [1,25-1,52]; p<0,001). Cu toate acestea, nu au existat diferenţe semnificative privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel tratat cu clortalidonă: RR 0,96; IÎ 95% [0,89-1,02]; p=0,20.

Copii şi adolescenţi:

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Quadrixam la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Quadrixam la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Quadrixam

Administrarea concomitentă a perindoprilului, indapamidei, amlodipinei și bisoprololului nu modifică proprietăţile farmacocinetice ale acestora comparativ cu administrarea separată.

Perindopril

Absorbţie şi biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră (perindoprilul este un promedicament, iar perindoprilatul este metabolitul activ). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră. Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, sarea perindopril arginină trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Linearitate/non-linearitate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Insuficienţă renală

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării (clearance-ul creatininei). Clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu ciroză hepatică cinetica perindoprilului este modificată, clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Indapamidă

Absorbție

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Administrarea repetată nu determină acumularea medicamentului.

Eliminarea este în principal pe cale urinară (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe special de pacienţi

Insuficiență renală

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Amlodipină

Absorbţie şi biodisponibilitate

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizată extensiv la nivel hepatic în metaboliţi inactivi şi excretată pe cale urinară în proporţie de 10% ca amlodipină nemodificată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul amlodipinei tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru categoria de vârstă studiată.

Insuficiență hepatică

Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este mai scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică, având ca rezultat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit şi o creştere de aproximativ 40-60% a ASC.

Bisoprolol

Absorbție

Bisoprololul este absorbit și are o biodisponibilitate de aproximativ 90% după administrarea orală.

Distribuție

Volumul de distribuție este de 3,5 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice a bisoprololului este de aproximativ 30%.

Metabolizare și eliminare

Bisoprololul este eliminat din organism prin două căi: 50% este metabolizat la nivel hepatic în metaboliți inactivi care sunt eliminați apoi prin rinichi, iar restul de 50% este eliminat tot pe cale renală sub formă nemetabolizată. Clearence-ul total este de aproximativ 15 l/oră. Timpul de înjumătățire plasmatică de 10-12 ore îi conferă un efect de 24 de ore după o singură administrare zilnică.

Linearitate/non-linearitate

Cinetica bisoprololului este liniară și independentă de vârstă.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală/hepatică

Deoarece eliminarea are loc în rinichi și ficat în aceeași măsură, ajustarea dozei nu este necesară pentru pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă și cu insuficiență hepatică sau renală nu a fost studiată. La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (stadiul III NYHA), nivelurile plasmatice de bisoprolol sunt mai mari și timpul de înjumătățire este prelungit comparativ cu voluntarii sănătoși. Concentrația plasmatică maximă în starea de echilibru este de 64±21 ng/ml la o doză zilnică de 10 mg, iar timpul de înjumătățire este de 17±5 ore.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Perindopril

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. La şobolani şi şoareci, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Indapamidă

Cele mai mari doze administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume bradipnee şi vasodilataţie periferică.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat efect embriotoxic sau teratogen la șobolani, șoareci și iepuri.

Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan.

Perindopril/Indapamidă

Combinaţia perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate acestea, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul toxic asupra mamei pare să fie crescut (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice. Studiile preclinice efectuate pentru perindopril şi indapamidă administrate separate nu au evidenţiat potenţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

Amlodipină

Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani şi şoareci au evidenţiat întârzirea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor, la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

La şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 zile şi femele tratate 14 zile anterior împerecherii) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m²) nu s-a evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.

Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în care masculii au primit amlodipină besilat timp de 30 zile, în doze comparabile cu doza la om exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară şi a testosteronului, precum şi scăderi ale densităţii spermei, ale numărului de spermatozoizi maturi şi ale celulelor Sertoli.

Studiile de mutagenitate nu au relevat efecte legate de medicament nici la nivelul genei, nici la nivelul cromozomului.

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină pe cale orală timp de doi ani, la concentraţii echivalente cu o doză zilnică de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză (la şoareci, similară cu, iar la şobolani de două ori mai mare* decât doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, exprimată în mg/m²) a fost apropiată de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi de doza maximă tolerată la şobolani.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg

Bisoprolol

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carciogenitatea.

Similar altor beta-blocante, bisoprololul utilizat în doze mari prezintă toxicitate maternă (scăderea aportului alimentar și scădere în greutate) și toxitate embrio-fetală (creșterea incidenţei resorbțiilor, scăderea greutății puiului la naștere, întârzierea dezvoltării psihice), dar nu s-a demonstrat a fi teratogen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conținutul capsulei

Talc (E553b)

Comprimate de perindopril arginină/indapamidă

Nucleu:

• Carbonat de calciu (E170)
• Amidon de porumb pregelatinizat
• Celuloză microcristalină (E460)
• Croscarmeloză sodică (E468)
• Stearat de magneziu (E470b)
• Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film:

• Glicerol (E422)
• Hipromeloză 2910 (E464)
• Macrogol 6000
• Stearat de magneziu (E470b)
• Dioxid de titan (E171)

Granule drajefiate cu eliberare imediată de fumarat de bisoprolol și granule drajefiate cu eliberare imediată de besilat de amlodipină

• Celuloză microcristalină (E460)
• Hipromeloză 2910 (E464)

Învelișul capsulei

• Gelatină (E441)
• Dioxid de titan (E171)
• Albastru strălucitor FCF – FD&C Blue 1 (E133)

Cerneală de inscripționare

• Șelac (E904)
• Propilenglicol (E1520)
• Soluție de amoniac (E527)
• Oxid de fer negru (E172)
• Hidroxid de potasiu (E525).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

30 capsule în flacon de polipropilenă închis cu un capac de polietilenă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice produs medicinal neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex

Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16695/2026/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026