VALSARTAN/INDAPAMIDA BILLEV 80 mg/1,5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Valsartan/Indapamidă Billev 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Valsartan/Indapamidă Billev 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Valsartan/Indapamidă Billev 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conţine valsartan 80 mg și indapamidă 1,5 mg.

Valsartan/Indapamidă Billev 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conţine valsartan 160 mg și indapamidă 1,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Valsartan/Indapamidă Billev 80 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conține 73,96 mg lactoză (monohidrat)

Valsartan/Indapamidă Billev 160 mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată

Fiecare comprimat conține 105,31 mg lactoză (monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare modificată

Valsartan/Indapamidă Billev 80mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz. Diametrul comprimatelor este de aproximativ 9 mm. Pe o parte a comprimatelor este gravat CL3. În tabletă este vizibilă o convexitate rotundă.

Valsartan/Indapamidă Billev 160mg/1,5 mg comprimate cu eliberare modificată sunt comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz. Diametrul comprimatelor este de aproximativ 11 mm. Pe o parte este gravat CL4. În tabletă este vizibilă o convexitate rotundă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Valsartan/Indapamidă Billev este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale ca terapie de substituție la pacienții adulți care răspund adecvat la terapia cu valsartan și indapamidă administrate concomitent, în aceleași doze ca în combinație, dar sub formă de comprimate separate.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Valsartan/Indapamidă Billev nu este destinat utilizării ca terapie inițială.

Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesar, trebuie efectuată numai cu monocomponente. Trecerea la combinația cu doză fixă de concentrație corespunzătoare este posibilă după stabilirea dozelor corespunzătoare ale monocomponentelor.

Doza zilnică recomandată este de un comprimat pe zi.

Înainte de a trece la tratamentul cu Valsartan/Indapamidă Billev, pacienții trebuie controlați cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Valsartan/Indapamidă Billev trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării. Dacă este necesară modificarea dozei, pentru oricare dintre substanțele active din combinația fixă din orice motiv (de exemplu, boală asociată nou diagnosticată, schimbarea stării pacientului sau din cauza interacțiunii medicamentoase), componentele individuale trebuie utilizate din nou pentru a determina dozele.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La vârstnici, concentrația de creatinină plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Pacienți vârstnici pot fi tratați cu Valsartan/Indapamidă Billev atunci când funcția renală este normală sau doar minim afectată.

Insuficiență renală

În insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut), tratamentul este contraindicat. Tiazidele şi diureticele înrudite prezintă eficacitate maximă doar în cazul unei funcţii renale normale sau doar minim afectată.

Insuficiență hepatică

Valsartan/Indapamidă Billev este contraindicat la pacienții cu encefalopatie hepatică sau insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și la pacienții cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depășească 80 mg (un comprimat de Valsartan/Indapamidă Billev 80+1,5 mg comprimate cu eliberare modificată).

Copii și adolescenți

Valsartan/Indapamidă Billev nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani. Siguranţa şi eficacitatea Valsartan/Indapamidă Billev nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Mod de administrare

Administrare orală

Valsartan/Indapamidă Billev comprimate cu eliberare modificată trebuie înghițit întreg cu un pahar de apă, de preferință dimineața. Valsartan/Indapamidă Billev trebuie luat la aceeași oră în fiecare zi.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active, alte sulfonamide sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Encefalopatie hepatică sau insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază.
• Insuficiență renală severă.
• Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
• Hipokaliemie.
• Utilizarea concomitentă a Valsartan/Indapamidă Billev cu produse care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Asociate cu administrarea de valsartan

Hiperkalemie

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conțin potasiu sau alți agenți care pot crește nivelul de potasiu (heparină etc.).

Monitorizarea potasiului trebuie efectuată după se consideră necsar.

Insuficiență renală

Până în prezent nu există experiență privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance < 10 ml/min și la pacienții dializați, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții adulți cu clearance al creatininei > 10 ml/min (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau depleţie volemică

În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie sodică severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu valsatan. Depleţia sodică şi/sau depleţia volemică trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu valsartan, de exemplu prin scăderea dozei de diuretic.

Stenoză a arterei renale

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartan la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară, determinată de stenoza unilaterală de arteră renală, nu a indus nicio modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia. Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferează cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte uricemia și creatininemia, la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.

Transplant renal

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a valsartanului la pacienţii la care s-a efectuat recent transplant renal.

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul reninăangiotensină al acestora nu este activat.

Stenoză a valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Sarcină

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament anti-hipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu administrarea medicamentelor respective în monoterapie (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartan la pacienţii post-infarct miocardic duce frecvent la o reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când valsartan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă duce frecvent la o scădere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Istoric de angioedem

Cazuri de angioedem , inclusiv edem al laringelui si glotei, determinând obstrucţia cặilor aeriene şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii, au fost raportate la pacienţii trataţi cu valsartan; o parte din aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie. La pacienţii care dezvoltă angioedem, administarea de valsatan trebuie imediat întreruptă şi administarea nu trebuie să mai fie reluată (vezi pct. 4.8).

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de Valsartan/Indapamidă Billev și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Asociate cu administrarea de indapamidă

Atenţionări speciale

În caz de insuficienţă hepatică, diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru electrolitic. Dacă aceasta apare, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA.

Precauții speciale pentru utilizare

Sodiul plasmatic

Acesta trebuie măsurat înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Potasiul plasmatic

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul din riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi înrudite cu acestea. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul de apariţie a aritmiilor.

De asemenea, pacienţii care prezintă prelungirea intervalului QT congenitală sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală.

În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului.În caz de hipokaliemie, se recomandă corectarea acesteia. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Magneziul plasmatic

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Calciul plasmatic

Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat.

Tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.

Glicemie

La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa hipokaliemiei.

Acid uric

La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte frecvenţa crizelor de gută.

Funcţie renală şi diuretice

Diureticele tiazidice şi înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub 2.5 mg/dl, şi anume 220 μmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininei serice trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex.

Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu indusă de iniţierea tratamentului diuretic, determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

Sportivi

Este necesară prudenţă la sportivi, deoarece acest medicament conţine o substanţă activă care poate induce pozitivarea testelor anti-doping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentele medicale sau chirurgicale prompte pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau la peniciline.

Excipienţi

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă utilizând Valsartan/Indapamidă Billev. Deoarece Valsartan/Indapamidă Billev conține valsartan și indapamidă, orice interacțiuni care au fost identificate cu acești agenți în mod individual pot apărea cu Valsartan/Indapamidă Billev.

Asociate cu administrarea de valsartan

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) la administrarea ARA, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensinăaldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Litiu

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsatan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litemiei.Dacă se administrează şi un diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.

Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu şi alte substanţe care pot creşte potasemia

Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi

Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, utilizarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu AINS pot duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Ca urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Transportori

Rezultatele unui studiu in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic intracelular OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor intracelular (de exemplu, rifampin, ciclosporină) sau de transportor de eflux (ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

Alte interacţiuni

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

Asociate cu administrarea de indapamidă

Utilizare concomitentă nerecomandată

Litiu

Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente care pot determina torsada vârfurilor, cum sunt (dar fără a se limita la):

• medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă);
• medicamente antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă,
• bretiliu);
• unele antipsihotice:
• neuroleptice fenotiazinice (de exemplu, clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină,
• tioridazină, trifluoperazină);
• benzamide (de exemplu, amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă);
• butirofenone (de exemplu, droperidol, haloperidol);
• alte antipsihotice (de exemplu, pimozidă);
• alte medicamente: de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină;

Hipokaliemia este un factor de risc pentru apariția aritmiilor ventriculare, în special a torsadei vârfurilor. Dacă administrarea concomitentă a acestor medicamente este necesară, pacientul trebuie monitorizat pentru apariția hipokaliemiei, iar nivelul potasiului trebuie corectat, dacă este cazul. Se recomandă monitorizarea clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG.

În prezenţa hipokaliemiei trebuie utilizate medicamente care nu determină torsada vârfurilor.

AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid acetilsalicilic (≥ 3g/zi)

Posibilă reducere a efectului antihipertensiv al indapamidei.

La pacienţii deshidrataţi, există riscul de producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). Se recomandă hidratarea pacientului; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA)

Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală).

În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a determinat depleţie de sodiu, este necesară:

• fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant;
• fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei.

În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă se începe cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat.

În toate cazurile se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA.

Alte substanţe care pot determină hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi

(administrate sistemic), tetracosactidă, laxative stimulante

Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia în special în cazul tratamentului concomitent cu digitalice.

Se vor utiliza laxative non-stimulante.

Baclofen

Creşterea efectului antihipertensiv.

Pacientul trebuie hidratat; se monitorizează funcţia renală la începutul tratamentului.

Preparate digitalice

Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor.

Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

Combinaţii care necesita prudență deosebită:

Alopurinol

Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Combinații care trebuie luate în considerare

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)

Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie. Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat.

Metformin

Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, datorită unei posibile insuficienţe renale funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi în special cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza metformin atunci când creatininemia depăşeşte 1.5 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 1.2 mg/l

(110 μmol/l) la femei.

Substanţe de contrast iodate

În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului.

Antidepresive triciclice, neuroleptice

Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Calciu (săruri de calciu)

Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu.

Ciclosporină, tacrolimus

Risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică)

Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament anti-hipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie să fie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ. Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3. În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).

Nu există date sau datele sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate de cazuri de sarcină) din utilizarea indapamidei la femeile gravide. Expunerea prelungită la tiazide în al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate cauza ischemie feto-placentară și încetinirea creșterii fetale.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).

Alăptarea

Valsartan/Indapamidă Billev nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartan, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în timpul alăptării, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Există informații insuficiente cu privire la excreția de indapamidă/metaboliți în laptele matern. Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă și hipokaliemie. Riscul la nounăscut/sugar nu poate fi exclus.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate în timpul alăptării cu reducerea sau chiar oprirea secreției lactate.

Fertilitatea

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Studiile de toxicitate cu indapamidă asupra funcției de reproducere nu au aratat nici un efect asupra fertilității la șobolanii femele și masculi (vezi pct 5.3). Nu se așteaptă efecte asupra fertilității umane.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Valsartan/indapamidă poate provoca reacții diferite legate de scăderea tensiunii arteriale în cazuri individuale, în special la începutul tratamentului. Când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, trebuie să luați în considerare faptul că pot apărea amețeală sau oboseală.

4.8 Reacții adverse

Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie:

• Foarte frecvente (≥ 1/10)
• Frecvente (≥ 1/100 la < 1/10)
• Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 la < 1/100)
• Rare (≥ 1/10 000 la < 1/1 000)
• Foarte rare (< 1/10 000)
• Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

În studiile clinice controlate cu valsartan la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă. Reacțiile adverse (RA) raportate în urma studiilor clinice cu valsartan, a experienţei de după punerea pe piaţă și a investigațiilor de laborator sunt enumerate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de tratamentul cu indapamidă sunt hipokaliemia, reacțiile de hipersensibilitate, în special dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astm bronșic și erupții cutanate tranzitorii maculopapulare. În studiile clinice, hipokaliemia (potasiu plasmatic < 3,4 mmol/L) a fost observată la 10% dintre pacienți, 4% dintre pacienți având potasiu < 3,2 mmol/L după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a potasiului plasmatic a fost de 0,23 mmol/L.

Majoritatea reacțiilor adverse în ceea ce privește parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg si 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamida 1,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentrație plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
• Indapamida 2,5 mg: Concentrația plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienti si o concentratie plasmatica a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentrației plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Asociate cu administrarea de valsartan

Simptome

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.

Tratament

Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.

În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei.

Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Asociate cu administrarea de indapamidă

Simptome

Indapamida nu prezintă toxicitate până la doze de 40 mg, de aproximativ 27 ori doza terapeutică.

Semnele de supradozare acută sunt determinate de tulburările echilibrului hidroelectrolitic (hiponatremie, hipokaliemie). Pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie, până la anurie (cauzată de hipovolemie).

Treatment

Măsurile iniţiale de tratament includ eliminarea rapidă a substanţei(lor) ingerate, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), combinații, blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) și diuretice, Codul ATC: C09DA03.

Valsartan

Mecanism de acțiune

Valsartanul administrat oral este un antagonist activ, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care determină efectele cunoscute ale angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul asupra receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este puțin probabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).

Siguranță și eficacitate clinică

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial prezent după 2 săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament pe termen lung. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice.

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie s-a observat că valsartanul a redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EAU) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/minut), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EAU a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la –19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/minut; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.

Studiul DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea EAU la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală nemodificată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EAU la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EAU au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EAU la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, sau diabet zaharat de tip 2 însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral de cauză cardiovasculară au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi insuficiență renală) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, efectuate la 561 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi la 165 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost afecțiunile medicale preexistente cele mai frecvente, care este posibil să fi contribuit la apariţia hipertensiunii arteriale la copiii incluşi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

Într-un studiu clinic efectuat la 261 de pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu o greutate <35 kg li s-a administrat zilnic valsartan sub formă de comprimate, în doze de 10, 40 sau 80 mg (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu o greutate ≥35 kg li s-a administrat zilnic valsartan sub formă de comprimate, în doze de 20, 80 şi 160 mg (doze mici, medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, într-un mod dependent de doză. Per total, cele trei valori de doze de valsartan (mici, medii şi mari) au redus în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de momentul iniţial. Pacienţii au fost re-randomizaţi, fie pentru a li se administra aceeaşi doză de valsartan, fie pentru a trece la administrarea de placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea sistolică de bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică înaintea administrării următoarei doze a fost similară cu cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză a fost consecvent pentru toate subgrupele demografice.

Într-un al doilea studiu clinic efectuat la 300 pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi până la 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra valsartan sau enalapril sub formă de comprimate, timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutatea cuprinsă între ≥18 kg şi <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutatea cuprinsă între ≥35 kg şi <80 kg li s-a administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; celor cu greutatea ≥80 kg li s-a administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Scăderea tensiunii sistolice a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (non-inferioritate, valoarea p <0,0001).

Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri de 9,1 mmHg şi de 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic, deschis, care a inclus 150 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, un procentaj de pacienți eligibili (TA sistolică ≥ TAs din percentila 95% corepunzătoare vârstei, sexului și înălțimii) a administrat valsartan timp de 18 luni pentru evaluarea siguranței și tolerabilității. Dintre cei 150 pacienți care au participat la acest studiu, 41 pacienți au administrat concomitent și medicație antihipertensivă. Pacienții au primit doze în funcție de categoriile de greutate corporală pentru dozele inițiale și de întreținere. Pacienții cu greutate corporală >18 - < 35 kg, ≥35 - <80 kg și ≥ 80 - < 160 kg au administrat 40 mg, 80 mg și 160 mg. Dozele au fost crescute până la 80 mg, 160 mg, respectiv 320 mg după o săptămână. O jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n=75) au prezentat boală renală cronică, 29,3% (44) dintre pacienți având boală renală cronică stadiul 2 (RFG 60 – 89 ml/min și 1,73m2) sau stadiu 3 (RFG 30-59 ml/min și 1,73m2). Scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu boală renală cronică (valoare inițială 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără boală renală cronică (valoare inițială 135,1 mmHg). Procentajul de pacienți care au obținut control total al TA (TA sistolică și diastolică < TAs din percentila 95) a fost ușor mai mare în grupul de pacienți cu boală renală cronică (79,5%) comparativ cu grupul de pacienți fără boală renală cronică (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani În aceste studii nu au fost incluşi copii cu vârsta sub 1 an.

În primul studiu, efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză, dar în al doilea studiu, efectuat la 75 pacienți, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (TAS medie)/tensiunii arteriale diastolice medii (TAD medie) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale TAS medie/TAD medie și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Diovan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Indapamidă

Mecanism de acțiune

Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice, care acționează prin inhibarea reabsorbției sodiului in segmentul cortical de diluție. Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând în acest fel diureza şi având o acţiune antihipertensivă.

Efecte farmacodinamice

Studiile de fază II şi III cu indapamidă administrată în monoterapie au demonstrat un efect antihipertensiv cu durata de 24 ore la doze la care efectul diuretic a fost de intensitate mică.

Activitatea antihipertensivă a indapamidei este legată de îmbunătăţirea complianţei arteriale şi de reducerea rezistenţei arteriolare şi periferice totale.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

După o anumită doză diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută.

De asemenea, s-a demonstrat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi lung cu indapamidă:

• nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul,
• nu interferă cu metabolismul glucidic, chiar și în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Valsartan

Absorbţie

După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de valsartan este de aproximativ 1,7 ori și 2,2 ori mai mare în cazul soluției orale, comparativ cu comprimatele.

Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.

Metabolizare

Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%. În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t½α < 1 oră şi t½ß de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La unii pacienţi vârstnici, activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.

Insuficiență renală

Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei: > 10 ml/minut). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/minut şi la pacienţii dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă.

Insuficiență hepatică

Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp (ASC) a fost, în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu efectuat la 26 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de suspensie (doza medie: 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică.

Insuficienţă renală

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Indapamidă

Absorbție

Fracţiunea de indapamidă eliberată este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastrointestinal. Alimentele afectează uşor viteza de absorbţie, dar nu influenţează cantitatea de medicament absorbit. Concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ 12 ore de la ingestia medicamentului. După atingerea concentraţiei plasmatice stabile, variaţiile de concentraţie între 2 doze sunt reduse. Există, totuşi, variabilitate individuală între pacienţi.

Distribuţie

Indapamida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 79%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Concentraţiile plasmatice stabile sunt atinse în 7 zile. Administrarea repetată nu produce acumularea indapamidei.

Eliminare

Eliminarea este predominant pe cale urinară (70%) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența renală

Parametri farmacocinetici ai indapamidei nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranță

Valsartan

Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii și potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om. Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice (600 mg/kg/zi) în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi lactație au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (malformații auriculare cu detaşarea urechii externe şi afectarea meatului auditiv extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolan (600 mg/kg/zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculată pe baza ariei suprafeței corporale, exprimată în mg/m² suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolan (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, calculate pe baza ariei suprafeței corporale, exprimată în mg/m² suprafaţă corporală (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.

Copii şi adolescenţi

La şobolanii nou-născuţi/pui (cu vârsta cuprinsă între ziua 7 postnatală şi ziua 70 postnatală) administrarea orală de doze zilnice de valsartan de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la pacienţii copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi cu expunere sistemică) a avut consecinţe renale persistente şi ireversibile. Aceste efecte menţionate mai sus constituie un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor ECA şi antagoniştilor angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. La om, această perioadă coincide cu cele 36 de săptămâni de sarcină care, ocazional, se poate prelungi până la 44 de săptămâni de la concepţie. Şobolanilor pui incluşi în studiul efectuat cu valsartan li s-au administrat doze până în ziua 70, iar efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţiei renale este un proces continuu în primul an de viaţă la om. În consecinţă, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la copii <1 an, în timp ce datele preclinice nu ridică probleme de siguranţă la administrarea la copii cu vârsta peste 1 an.

Indapamidă

Testele cu indapamidă au arătat că nu posedă proprietăți mutagene sau carcinogene.

Dozele maxime de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 – 8 000 ori dozele terapeutice) au arătat o exacerbare a proprietăților diuretice ale indapamidei. Simptomele majore ale intoxicaţiei apărute în studiile de toxicitate acută după administrare intravenoasă sau intraperitoneal au fost în relaţie cu acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi vasodilataţie periferică. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au demonstrat embriotoxicitate și teratogenitate. Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la femele.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Siliciu coloidal anhidru

Talc (E553b)

Film de acoperire

Opadry Pink 03B34654:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de depozitare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

30 sau 90 de comprimate cu eliberare modificată sunt ambalate în blistere Al/OPA/PVC/Al și într-o cutie de carton.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor <și alte instrucțiuni de manipulare>

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Billev farmacija vzhod d.o.o.

Tržaška cesta 202

1000 Ljubljana

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16652/2026/01-02

16653/2026/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Mai 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026.