HIDROXICLOROCHINA ATB 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Hidroxiclorochină Atb 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine sulfat de hidroxiclorochină 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 35,25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi

Afecţiuni reumatismale şi dermatologice:

• poliartrită reumatoidă;
• lupus eritematos sistemic;
• lupus eritematos discoid;
• afecţiuni dermatologice produse sau agravate de lumina solară.

Malarie:

• tratamentul atacurilor acute şi profilaxia malariei produsă de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale şi

Plasmodium malariae şi de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.

• tratamentul radical al malariei produsă de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.

Copii şi adolescenţi

• tratamentul artritei juvenile idiopatice (în asociere cu alte terapii);
• tratamentul lupusului eritematos sistemic şi lupusului eritematos discoid.

Malarie:

• tratamentul atacurilor acute şi profilaxia malariei produsă de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale şi

Plasmodium malariae şi de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.

• tratamentul radical al malariei produsă de tulpini sensibile de Plasmodium falciparum.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi

Afecţiuni reumatismale: hidroxiclorochina are acţiune cumulativă şi va necesita câteva săptămâni pentru a-şi exercita efectele terapeutice benefice, timp în care pot să apară relativ precoce reacţii adverse minore.

Dacă nu se produce o ameliorare obiectivă în primele 6 luni, tratamentul trebuie întrerupt.

• Poliartrită reumatoidă: se recomandă o doză iniţială de 400 - 600 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi.

Pentru tratamentul de întreţinere, doza este de 200 - 400 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi.

Lupus eritematos sistemic sau discoid: se recomandă o doză iniţială de 400 - 600 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi. Pentru tratamentul de întreţinere, doza este de 200 - 400 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi.

Afecţiuni dermatologice prin expunere la soare: tratamentul se va restrânge la perioadele de maximă expunere la soare. Pot fi suficiente doze de 400 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi.

Malarie:

• Profilaxia malariei:

400 mg sulfat de hidroxiclorochină o dată pe săptămână, întotdeauna în aceeaşi zi.

Dacă circumstanţele permit, tratamentul profilactic trebuie iniţiat cu 2 săptămâni înaintea expunerii.

Totuşi, în caz contrar, se poate administra o doză iniţială dublă (de încărcare) de 800 mg sulfat de hidroxiclorochină, fracţionată în 2 prize, administrate la interval de 6 ore.

Tratamentul profilactic trebuie continuat încă 8 săptămâni după părăsirea zonei endemice.

• Tratamentul atacului acut de malarie:

O doză iniţială de 800 mg sulfat de hidroxiclorochină, urmată de 400 mg sulfat de hidroxiclorochină, după 6–8 ore, în prima zi, se continuă cu 400 mg sulfat de hidroxiclorochină/zi, încă 2 zile (în total 2 g sulfat de hidroxiclorochină). De asemenea, s-a dovedit eficace o schemă alternativă, utilizând o doză unică de 800 mg sulfat de hidroxiclorochină. Dozele pentru adulţi pot fi calculate şi în funcţie de masa corporală, asemănător dozelor pentru copii (vezi mai jos).

Copii şi adolescenţi

În tratamentul artritei juvenile idiopatice (în asociere cu alte terapii), lupusului eritematos sistemic şi lupusului eritematos discoid trebuie să fie folosită doza minimă efectivă şi aceasta nu trebuie să depăşească 6,5 mg/kg/zi, luându-se în considerare greutatea corporală ideală. De aceea, comprimatul de 200 mg nu este adecvat pentru copiii cu greutatea corporală sub 31 kg.

Malarie

• Profilaxia malariei:

Doza profilactică săptămânală este de 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg, dar nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adult, indiferent de greutate.

Dacă circumstanţele permit, tratamentul profilactic trebuie iniţiat cu 2 săptămâni înaintea expunerii. Totuşi, în caz contrar, la copii, se poate administra o doză de 12,9 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi 800 mg sulfat de hidroxiclorochină), fracţionată în 2 prize, administrate la interval de 6 ore. Tratamentul profilactic trebuie continuat încă 8 săptămâni după părăsirea zonei endemice.

• Tratamentul atacului acut de malarie:

O doză totală de 32 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi 2 g sulfat de hidroxiclorochină) se fracţionează şi se administrează pe parcursul a 3 zile, după cum urmează:

• prima doză: 12,9 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi doza de 800 mg);
• a doua doză: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi doza de 400 mg), la 6 ore după prima doză;
• a treia doză: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi doza de 400 mg), la 18 ore după a doua doză;
• a patra doză: 6,5 mg sulfat de hidroxiclorochină/kg (dar fără a depăşi doza de 400 mg), la 24 ore după a treia doză.

Mod de administrare

Numai pentru administrare orală. Fiecare doză trebuie luată în timpul mesei sau cu un pahar cu lapte.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la sulfat de hidroxiclorochină, la derivaţi de 4-aminochinolină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Retinopatie, inclusiv maculopatie, preexistente;
• Copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece pot să apară accidente la înghiţire;
• Alăptare.
• În asociere cu citalopram, escitalopram, hidroxizină, domperidonă și piperachină, din cauza riscului crescut de tulburări de ritm ventricular, în special torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hepatotoxicitate

Cazuri grave de leziuni hepatice induse de medicament (”DILI - Drug-Induced Liver Injury”), inclusiv leziuni hepatocelulare, leziuni hepatice colestatice, hepatită acută, leziuni hepatocelulare/colestatice mixte și insuficiență hepatică fulminantă (incluzând cazuri letale) au fost raportate în timpul utilizării hidroxiclorochinei.

Factorii de risc pot include o boală hepatică pre-existentă sau condiții predispozante cum sunt deficitul de uroporfirinogen decarboxilază sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice.

O evaluare clinică rapidă și teste de evaluare a funcției hepatice trebuie efectuate la pacienții care raportează simptome care pot indica leziuni hepatice. Pentru pacienții cu anomalii semnificative ale funcției hepatice (vezi pct. 4.8), medicul trebuie să evalueze beneficiile/riscurile continuării tratamentului.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea virusului hepatitei B a fost raportată la pacienții tratați cu hidroxiclorochină în asociere cu alte medicamente imunosupresoare.

Retinopatie

Înainte de începerea unui tratament pe termen lung cu hidroxiclorochină, toţi pacienţii trebuie examinaţi oftalmologic. Examinarea trebuie să includă testarea acuităţii vizuale, oftalmoscopie, examen de fund de ochi, măsurarea câmpului vizual central şi percepţia culorilor. Acest examen trebuie apoi repetat, cel puţin o dată pe an. Apariţia toxicităţii la nivelul retinei este legată de doza administrată. Riscul de afecţiuni retiniene este redus în cazul administrării unor doze zilnice de până la 6,5 mg/kg corp. Depăşirea dozei zilnice recomandate creşte riscul de apariţie a toxicităţii la nivelul retinei.

Examinarea trebuie făcută mai frecvent şi adaptată fiecărui pacient, în următoarele situaţii:

• doza zilnică depăşeşte 6,5 mg/kg (greutate corporală ideală); nu trebuie să se utilizeze pentru calculul dozelor greutatea corporală absolută, deoarece aceasta poate duce la supradozaj la pacienţii obezi;
• insuficienţă renală;
• doze cumulate de peste 200 g;
• vârstă peste 65 ani;
• acuitate vizuală sub 6/8.

Tratamentul trebuie întrerupt imediat la orice pacient la care apar: pigmentare anormală, defecte de câmp vizual sau orice modificare inexplicabilă prin dificultatea de acomodare sau prezenţa opacifierilor corneene. Pacienţii trebuie supravegheaţi în continuare cu atenţie, deoarece modificările la nivelul retinei (şi tulburările vizuale) pot progresa chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să se adreseze medicului în cazul apariţiei oricăror tulburări de vedere.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă a hidroxiclorochinei cu medicamente despre care se cunoaşte că induc toxicitate retiniană, cum este tamoxifenul.

Hipoglicemie

S-a constatat că hidroxiclorochina poate cauza hipoglicemie severă, inclusiv asociată cu pierderea conştienţei, care poate pune în pericol viaţa pacienţilor, atât a celor trataţi cu antidiabetice, cât şi a celor care nu urmează un astfel de tratament (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină trebuie să fie atenţionaţi despre riscul de hipoglicemie şi despre semnele şi simptomele clinice asociate acesteia.

La pacienţii care, în timpul tratamentului cu hidroxiclorochină prezintă simptome clinice care indică hipoglicemia, trebuie să fie verificată valoarea glicemiei şi, dacă este necesar, să se revizuiască tratamentul.

Prelungirea intervalului QT

Hidroxiclorochina prezintă potenţial de prelungire a intervalului QTc la pacienţii cu factori de risc specifici.

Hidroxiclorochina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu interval QTc prelungit congenital sau cu prelungire dobândită a intervalului QTc documentată şi/sau cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt:

• boli cardiace, de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic;
• condiţii proaritmice, de exemplu bradicardie (< 50 bătăi pe minut);
• istoric de tulburări de ritm ventriculare;
• hipokaliemie şi/sau hipomagneziemie necorectate;
• în timpul unei administrări simultane cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5), deoarece aceasta poate duce la creşterea riscului de aritmie ventriculară.

Magnitudinea prelungirii intervalului QT poate să crească concomitent cu mărirea dozelor de medicament. În consecinţă, nu trebuie depăşită doza recomandată (vezi şi pct. 4.5 şi 4.8).

Dacă apar semne de aritmie cardiacă în timpul tratamentului cu hidroxiclorochină, tratamentul trebuie oprit și trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG).

Toxicitate cardiacă cronică

La pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie care au condus la insuficienţă cardiacă, în unele cazuri cu rezultat letal (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Se recomandă monitorizare clinică, pentru semnele şi simptomele de cardiomiopatie şi întreruperea tratamentului în cazul apariţiei cardiomiopatiei.

Trebuie luată în considerare toxicitatea cronică, dacă sunt diagnosticate tulburări de conducere (bloc de ramură/bloc atrio-ventricular) sau hipertrofie biventriculară (vezi pct. 4.8).

Agravarea miasteniei gravis

A fost raportată agravarea simptomelor de miastenia gravis (slăbiciune generalizată, inclusiv dispnee, disfagie, diplopie, ptoză palpebrală etc.) la pacienții miastenici cărora li se administrează terapie cu hidroxiclorochină. Întrerupeți tratamentul cu hidroxiclorochină dacă se suspectează agravarea simptomelor asociate miasteniei gravis.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

Au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe cauzate de medicament (RACS), inclusiv reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), în timpul tratamentului cu hidroxiclorochină. Pacienții cu reacții dermatologice grave pot necesita spitalizare, deoarece aceste afecțiuni pot pune viața în pericol și pot fi letale. Dacă apar semne și simptome care sugerează reacții cutanate severe, tratamentul cu hidroxiclorochină trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Fosfolipidoză indusă medicamentos

Au fost raportate cazuri de fosfolipidoză indusă de hidroxiclorochină în timpul administrării acesteia (vezi pct. 4.8). Fosfolipidoza indusă medicamentos poate să apară în diferite sisteme de organe, cum sunt sistemul cardiac, renal sau muscular. Se recomandă monitorizarea toxicității. Hidroxiclorochina trebuie întreruptă în cazul în care toxicitatea cardiacă, renală sau musculară corelată cu fosfolipidoza indusă de medicament este suspectată sau demonstrată prin biopsie de țesut.

Supravegherea altor tratamente de lungă durată

La pacienţii cu tratament de lungă durată, trebuie efectuată periodic hemograma completă, iar dacă apar valori anormale, trebuie întreruptă administrarea hidroxiclorochinei (vezi pct. 4.8).

La toţi pacienţii cu tratament de lungă durată, trebuie controlate cu regularitate funcţiile musculaturii scheletice şi reflexele tendinoase.

Dacă apare slăbiciune musculară, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Risc carcinogen potenţial

Datele experimentale au pus în evidenţă un risc potenţial de inducere a mutaţiilor genetice. Sunt disponibile rezultatele studiilor experimentale de la o singură specie animală, cu compusul precursor, clorochina; aceste rezultate sunt negative (vezi pct. 5.3). La om, există date insuficiente pentru a exclude creşterea riscului de cancer la pacienţii care urmează tratament de lungă durată.

Comportament suicidar și tulburări psihice

Comportamentul suicidar și tulburările psihice au fost raportate la unii pacienții tratați cu hidroxiclorochină (vezi pct. 4.8). Reacțiile adverse de natură psihică apar de obicei în prima lună după începerea tratamentului cu hidroxiclorochină și au fost raportate și la pacienții fără antecedente de tulburări psihice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă simptome de natură psihică în timpul tratamentului.

Tulburări extrapiramidale

La pacienţii trataţi cu hidroxiclorochină, pot apărea tulburări extrapiramidale (vezi pct. 4.8).

Alte precauții

Sulfatul de hidroxiclorochină trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care utilizează medicamente ce pot determina reacţii adverse oftalmologice sau cutanate.

Este necesară precauţie dacă se utilizează sulfatul de hidroxiclorochină în următoarele situaţii:

• la pacienţi cu boală renală sau hepatică şi la pacienţi care utilizează medicamente care afectează aceste organe. La pacienţii cu afectare gravă a funcţiei renale şi hepatice, trebuie avute în vedere măsurarea concentraţiilor plasmatice de hidroxiclorochină şi ajustarea corespunzătoare a dozelor;
• la pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale, neurologice sau hematologice severe.

De asemenea, se recomandă precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate la chinină, deficit de glucozo-6fosfat-dehidrogenază, porfiria cutanea tarda, care pot fi exacerbate de hidroxiclorochină, ca şi la pacienţii cu psoriazis, deoarece pare să crească riscul de reacţii cutanate.

Copiii mici sunt deosebit de sensibili la efectele toxice ale 4-aminochinolinelor; de aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să nu lase comprimatele la îndemâna copiilor.

Malarie:

Hidroxiclorochina nu este eficace împotriva tulpinilor de P. falciparum rezistente la clorochină şi nu este activă împotriva formelor exo-eritrocitare de P. vivax, P. ovale şi P. malariae; de aceea, hidroxiclorochina nu poate preveni nici infecţia, nici recăderile infecţiei datorate acestor protozoare.

Hidroxiclorochină Atb conţine lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Combinații contraindicate:

• Citalopram, escitalopram sau hidroxizină: Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor.
• Domperidonă: Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor.
• Piperachină: Risc crescut de aritmii ventriculare, în special torsada vârfurilor.

Asocieri nerecomandate

Interacțiuni farmacodinamice

Medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT / cu potențial de a induce aritmie cardiacă: Hidroxiclorochina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, de exemplu antiaritmicele de clasă IA sau III, antidepresivele triciclice, antipsihoticele, anumite medicamente antiinfecțioase (antibacteriene, cum sunt fluorochinolonele, de exemplu moxifloxacin; macrolide, de exemplu azitromicina; antiretrovirale, cum este saquinavir; antifungice, cum este fluconazol; medicamente antiparazitare, cum este pentamidin), din cauza riscului crescut de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.4, 4.8 și 4.9).

Halofantrina nu trebuie administrată în asociere cu hidroxiclorochina.

Antibiotice macrolide

Clorochina și hidroxiclorochina trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează aceste medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT, din cauza potențialului de a induce evenimente adverse cardiovasculare grave (inclusiv prelungirea intervalului QT, aritmii cardiace și torsada vârfurilor) și cresc riscul de mortalitate cardiovasculară.

Deoarece hidroxiclorochina poate crește efectele tratamentului hipoglicemiant, poate fi necesară scăderea dozelor de insulină sau de medicamente antidiabetice orale (vezi și pct. 4.4 „Hipoglicemie” și pct. 4.8).

Utilizarea combinată a medicamentelor proconvulsive sau a medicamentelor care scad pragul convulsivant trebuie atent analizată din cauza severității riscului implicat. Aceste medicamente includ, în special, majoritatea antidepresivelor (antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), neuroleptice (fenotiazine și butirofenone), meflochina, clorochina, bupropiona și tramadolul.

Risc crescut de convulsii.

Activitatea medicamentelor antiepileptice poate fi afectată, dacă sunt administrate în asociere cu hidroxiclorochina.

Utilizarea concomitentă cu medicamente cu potențial oculotoxic (vezi și 4.4 „retinopatie”) sau hemotoxic trebuie evitată pe cât posibil, din cauza potențialului efect aditiv (vezi pct. 4.8).

Există un risc teoretic de inhibare a activității intracelulare a α-galactozidazei, dacă hidroxiclorochina este administrată în asociere cu agalzidaza.

De asemenea, se poate considera că hidroxiclorochina poate avea interacțiunile cunoscute pentru clorochină, deși nu au fost raportate cazuri specifice. Acestea includ: potențarea acțiunii sale directe de blocare a joncțiunii neuromusculare, de către antibioticele aminoglicozidice; antagonizarea efectului neostigminei și piridostigminei; reducerea sintezei de anticorpi, ca răspuns la imunizarea primară cu vaccin rabic pe celule diploide umane.

Hormoni tiroidieni

Riscul de hipotiroidism clinic la pacienții care primesc terapie de substituție hormonală tiroidiană. Monitorizarea nivelurilor serice de T3 și T4 și ajustarea, dacă este necesar, a dozei de hormon tiroidian în timpul și după tratamentul cu hidroxiclorochină.

Interacțiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra hidroxiclorochinei:

Antiacide și caolin

Administrarea concomitentă a medicamentelor antiacide care conțin magneziu sau a caolinului poate reduce absorbția clorochinei. Prin extrapolare, administrarea hidroxiclorochinei trebuie să fie făcută la cel puțin două ore distanță de medicamentele antiacide sau de caolin.

Inhibitori sau inductori ai CYP

In vitro, hidroxiclorochina este metabolizată în special de către CYP2C8, CYP3A4 și CYP2D6, fără o implicare majoră a unui singur CYP. Utilizarea concomitentă a cimetidinei, un inhibitor CYP-pan, rezultă într-o creștere de 2 ori a expunerii la clorochină. În absența unor studii in vivo cu privire la interacțiunile medicamentoase cu hidroxiclorochină, se recomandă prudenţă (de exemplu monitorizarea reacţiilor adverse) atunci când cimetidina sau inhibitori puternici ai CYP2C8 și/sau CYP3A4, sau CYP2D6 (cum sunt gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromicină, suc de grepfrut, fluoxetină, paroxetină, chinidină) sunt administraţi concomitent cu hidroxiclorochina. A fost raportată lipsa eficacităţii hidroxiclorochinei în cazul administrării concomitente de rifampicină, un inductor puternic al CYP2C8 și/sau CYP3A4. Se recomandă prudenţă (de exemplu, monitorizarea eficacităţii) la administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP2C8 şi/sau CYP3A4 (cum sunt rifampicina, sunătoarea, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina).

Efectele hidroxiclorochinei asupra altor medicamente:

Substraturi ale glicoproteinei P

In vitro, la concentrații mari, hidroxiclorochina inhibă glicoproteina P. Prin urmare, există un potenţial de concentraţie crescută de substraturi ale glicoproteinei P, atunci când hidroxiclorochina este administrată concomitent. S-a raportat un nivel plasmatic crescut de digoxină în cazul în care digoxina și hidroxiclorochina au fost administrate în asociere. Se recomandă prudenţă (de exemplu monitorizarea reacţiilor adverse sau a concentraţiilor plasmatice, după caz) la asocierea cu substraturi ale glicoproteinei P cu indice terapeutic îngust (cum sunt digoxina, dabigatran).

Substraturi CYP2D6

Hidroxiclorochina inhibă CYP2D6 in vitro. La pacienții cărora li s-a administrat hidroxiclorochină și o singură doză de metoprolol, o probă CYP2D6, Cmax și ASC de metoprolol au fost crescute de 1,7 ori, ceea ce sugerează că hidroxiclorochina este un inhibitor ușor al CYP2D6. Se recomandă prudență (de exemplu, monitorizarea reacțiilor adverse sau a concentrațiilor plasmatice, după caz) atunci când se administrează concomitent substraturi CYP2D6 cu indice terapeutic îngust (cum ar fi flecainida, propafenona).

Substraturi CYP3A4

Hidroxiclorochina inhibă CYP3A4 in vitro. Un nivel plasmatic ridicat de ciclosporină (substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei P) a fost raportat atunci când ciclosporina și hidroxiclorochina au fost administrate în asociere. În absența unor studii de interacțiune in vivo cu substraturi sensibile CYP3A4, se recomandă prudență (de exemplu monitorizarea reacțiilor adverse), atunci când substraturi ale CYP3A4 (cum sunt ciclosporina, statinele) se administrează în asociere cu hidroxiclorochina.

Praziquantel

Într-un studiu privind interacțiunile după administrarea unei doze unice, s-a raportat că clorochina scade biodisponibilitatea praziquantelului. Nu se cunoaște dacă există un efect similar atunci când hidroxiclorochina și praziquantelul sunt administrate în tratament asociat. Prin extrapolare, pe baza similarităților structurii și parametrilor farmacocinetici ai hidroxiclorochinei și clorochinei, se poate aștepta un efect similar de la hidroxiclorochină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele obținute dintr-un studiu cohortă care a inclus 2045 femei gravide expuse la hidroxiclorochină indică o creștere mică a riscului relativ (RR) de malformații congenitale asociate cu expunerea la hidroxiclorochină în cursul primului trimestru (n = 112 evenimente). Pentru o doză zilnică de ≥ 400 mg, RR a fost de 1,33 (IC 95%, 1,08 – 1,65). Pentru o doză zilnică de < 400 mg, RR a fost de 0,95 (IC 95%, 0,60 – 1,50).

Studiile la animale efectuate cu clorochină, înrudită structural cu hidroxiclorochina, au arătat toxicitate la reproducere la expunere maternă ridicată (vezi pct. 5.3).

La om, hidroxiclorochina traversează placenta, iar concentrațiile sanguine la făt sunt similare cu concentrațiile sanguine materne.

Sulfatul de hidroxiclorochină trebuie evitat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care, în opinia medicului, potențialele beneficii individuale depășesc riscurile potențiale. Dacă tratamentul cu hidroxiclorochină este necesar în timpul sarcinii, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă. În cazul tratamentului prelungit în timpul sarcinii, profilul de siguranță al hidroxiclorochinei, în special efectele secundare oftalmologice, trebuie luate în considerare la monitorizarea copilului.

Profilaxia și terapia malariei:

În urma analizei risc-beneficiu, hidroxiclorochina poate fi utilizată în timpul tuturor stărilor de sarcină pentru profilaxia și tratamentul malariei, deoarece malaria în sine provoacă leziuni fătului.

Artrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic:

Hidroxiclorochina trebuie evitată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care, în opinia medicului, beneficiile potențiale individuale depășesc pericolele potențiale. Dacă tratamentul cu hidroxiclorochină este necesar în timpul sarcinii, atunci trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. În cazul unui tratament prelungit în timpul sarcinii, profilul de siguranță al hidroxiclorochinei, în special efectele secundare oftalmologice, trebuie luat în considerare pentru monitorizarea copiilor.

Alăptarea

Hidroxiclorochina se excretă în laptele uman (mai puțin de 2% din doza administrată la mamă, după corecția efectuată în funcție de greutatea corporală). Datele de siguranță disponibile pentru sugarii alăptați nu permit o concluzie privind riscul. Alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu acest medicament.

Valabil numai în indicația pentru malarie:

Alăptarea este posibilă în cazul tratamentului curativ pentru malarie. Cu toate că hidroxiclorochina se excretă în laptele uman, cantitatea este insuficientă pentru a conferi protecție sugarului împotriva malariei. Pentru sugar este necesară chemoprofilaxie separată.

Datele disponibile privind siguranța în cazul sugarilor alăptați de către mame tratate cu hidroxiclorochină pe termen lung sunt limitate; medicul prescriptor trebuie să evalueze riscurile potențiale și beneficiile utilizării hidroxiclorochinei în timpul alăptării, în funcție de indicația terapeutică și de durata tratamentului.

Fertilitatea

Studiile efectuate la animale cu clorochină au evidențiat afectarea fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Nu există date privind efectele hidroxiclorochinei asupra fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii de alterare a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece hidroxiclorochina poate afecta capacitatea de acomodare şi poate cauza tulburări de vedere, imediat după începerea tratamentului. Dacă aceste tulburări nu dispar în timp, se va recurge la reducerea dozelor sau la întreruperea tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Frecvența reacțiilor adverse este definită utilizând următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptomatologie

Supradozajul 4-aminochinolinelor este periculos, mai ales la sugari; intoxicaţiile la doze de numai 1- 2 g s-au dovedit letale.

Simptomele supradozajului pot include: cefalee, tulburări de vedere, colaps cardio-circulator, convulsii, hipokaliemie, tulburări de ritm şi de conducere intracardiacă, inclusiv prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie ventriculară, complex QRS lărgit, bradiaritmie, ritm nodal, bloc atrioventricular, urmate de stop cardio-respirator, brusc şi potenţial letal. Este necesară intervenţie medicală imediată, deoarece aceste efecte pot să apară la scurt timp după supradozaj.

Abordare terapeutică

Conţinutul gastric trebuie imediat evacuat, fie prin vărsături, fie prin lavaj gastric. Cărbunele activat, în doză de cel puţin 5 ori mai mare decât supradoza ingerată, poate să inhibe continuarea absorbţiei, dacă este introdus în stomac prin sondă, după lavaj şi în primele 30 de minute de la administrarea supradozei. În cazuri de supradozaj, se va lua în considerare administrarea parenterală de diazepam, deoarece s-a observat că ajută la combaterea toxicităţii cardiace a clorochinei.

Dacă sunt necesare, trebuie să se instituie suport respirator şi tratamentul şocului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimalarice, aminochinoline, codul ATC: P01BA02.

Hidroxiclorochina este un antimalaric din clasa 4-aminochinolinelor, cu acţiune schizontocidă sanguină rapidă şi cu acţiune gametocidă; totodată este un antireumatic cu acţiune lentă.

Medicamentele antimalarice, cum sunt clorochina şi hidroxiclorochina, au câteva efecte farmacologice care pot fi implicate în efectul terapeutic din bolile reumatice, dar rolul fiecăruia este necunoscut. Acestea includ interacţiunea cu grupările sulfhidril, modularea activităţii unor enzime (inclusiv fosfolipaza, NADH-citocrom-C-reductaza, colinesteraze, proteaze şi hidrolaze), legarea de ADN, stabilizarea membranelor lizozomale, inhibarea sintezei prostaglandinelor, a funcţiei chemotactice a polimorfonuclearelor şi a fagocitozei, posibila interferare a producerii de interleukină-1 de către monocite şi inhibarea eliberării de ion superoxid de către neutrofile.

Concentrarea în veziculele acide intracelulare şi creşterea consecutivă a pH-ului din interiorul acestora pot explica atât acţiunea antimalarică, cât şi pe cea antireumatică a hidroxiclorochinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Hidroxiclorochina are proprietăţi farmacodinamice, farmacocinetice şi metabolizare asemănătoare clorochinei.

Absorbţie

După administrarea orală, concentraţiile plasmatice sau sanguine maxime sunt atinse în aproximativ 3 până la 4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută medie este de 79% (Deviație Standard 12%) în condiții de post. Alimentele nu modifică biodisponibilitatea orală a hidroxiclorochinei.

Distribuţie

Hidroxiclorochina are un volum mare de distribuţie (5500 l, atunci când se evaluează din concentrațiile sanguine, 44000 l atunci când se evaluează din concentrațiile plasmatice), ca urmare a acumulării extensive în țesuturi (cum sunt ochi, rinichi, ficat și plămâni), şi s-a demonstrat că se acumulează în celulele sanguine cu un raport sânge/plasmă de 7,2. Aproximativ 50% din hidroxiclorochină se leagă de proteinele plasmatice.

Biotransformare

Hidroxiclorochina este metabolizată, în principal, în N-desetilhidroxiclorochină şi alţi doi metaboliţi comuni cu clorochina, desetilclorochina şi bidesetilclorochina. In vitro, hidroxiclorochina este metabolizată de către CYP2C8, CYP3A4 și CYP2D6, ca și de către FMO-1 și MAO-A, fără implicarea majoră a unui singur CYP sau a unei enzime.

Eliminare

Hidroxiclorochina prezintă un profil de eliminare multi-fazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal lung, cuprins între 30 și 50 zile. Aproximativ 20-25% din doza de hidroxiclorochină este eliminată sub formă nemodificată în urină. După administrarea orală repetată cronică a 200 mg și 400 mg sulfat de hidroxiclorochină, o dată pe zi, la pacienți adulți cu lupus sau artrită reumatoidă, concentrațiile medii la starea de echilibru, în sânge, au fost de aproximativ 450-490 ng/ml și, respectiv, 870-970 ng/ml.

Farmacocinetica hidroxiclorochinei pare a fi lineară în intervalul de doze terapeutice de 200 până la 500 mg/zi.

Interacțiuni farmacocinetice

Efectul hidroxiclorochinei asupra altor medicamente

In vitro, hidroxiclorochina nu prezintă potențial de a inhiba CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19. Hidroxiclorochina inhibă CYP2D6 și CYP3A4 in vitro. Un studiu privind interacțiunile a arătat că hidroxiclorochina este un inhibitor slab al CYP 2D6 (vezi pct. 4.5).

In vitro, hidroxiclorochina nu prezintă potențial semnificativ de a induce CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4.

In vitro, hidroxiclorochina nu a inhibat semnificativ transportorii principali BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OAT3. Hidroxiclorochina a inhibat glicoproteina P la concentrații mari (vezi pct. 4.5). In vitro, hidroxiclorochina are potențial de a inhiba transportorii OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2-K.

Insuficiență renală

Nu este de așteptat ca insuficiența renală să modifice farmacocinetica hidroxiclorochinei la pacienții cu insuficiență renală, deoarece hidroxiclorochina este în special metabolizată și doar 20-25% din doza de hidroxiclorochină este eliminată nemodificată prin urină. Expunerea la hidroxiclorochină poate crește cu până la 46% la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii hidroxiclorochinei nu a fost evaluat printr-un studiu specific de farmacocinetică. Luând în considerare că hidroxiclorochina este în principal metabolizată, este de așteptat ca expunerea la hidroxiclorochină să crească la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

Vârstnici

Datele limitate disponibile cu privire la pacienții vârstnici cu artrită reumatoidă sugerează că expunerea la hidroxiclorochină rămâne în același interval ca cea observată la pacienții mai tineri.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica hidroxiclorochinei la copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice pentru hidroxiclorochină sunt limitate, de aceea sunt luate în considerare datele existente pentru clorochină, având în vedere similaritatea structurii chimice şi a proprietăţilor farmacologice ale celor doi compuşi.

Genotoxicitate

Sunt disponibile date limitate cu privire la genotoxicitatea hidroxiclorochinei.

Conform datelor din literatură, clorochina este un genotoxic slab, care poate favoriza atât mutaţii genetice, cât şi ruperea catenelor de ADN. Mecanismele pot include intercalări ADN sau inducerea stresului oxidativ. Sunt publicate atât rezultate pozitive, cât şi negative la testul Ames (testul mutaţiei genetice reversibile, la bacterie, in vitro) şi la testele in vivo la rozătoare (testul schimbului de cromatide surori pe celule de măduvă osoasă de la şoarece, testul pentru anomalii cromozomale pe celule de măduvă osoasă de la şoarece şi testul de rupere a catenelor de ADN la şoarece, în organe multiple, după administrare intraperitoneală). La administrarea clorochinei pe cale orală, nu s-au observat aceste efecte cromozomale. Toate aceste date obţinute în teste celulare şi la rozătoare pun în evidenţă un potențial genotoxic, dar sunt de notat discrepanţele dintre datele publicate.

Carcinogenicitate

Nu sunt disponibile date cu privire la carcinogenitatea hidroxiclorochinei.

Nu au fost evidenţiate modificări de natură neoplazică sau proliferativă într-un studiu de 2 ani, efectuat cu clorochină, la şobolani. Nu au fost efectuate studii la şoareci. În studiile de toxicitate subcronică nu au fost evidenţiate modificări proliferative.

Toxicitate reproductivă

Sunt disponibile date limitate cu privire la teratogenitatea hidroxiclorochinei.

Pe baza datelor din literatură, obţinute din studii conduse în condiţii diferite de cele de Bună Practică de Laborator (non-Good-Laboratory-Practice), clorochina este teratogenă la şobolani, la administrarea unor doze foarte mari, supra-terapeutice, cuprinse, de exemplu, între 250 şi 1500 mg/kg, cu o rată a mortalităţii de 25% şi a malformaţiilor oculare de 45% la fetuşi, în grupul de 1000 mg/kg. Studiile autoradiografice au evidenţiat acumularea clorochinei în ochi şi în urechi, atunci când este administrată la începutul şi la sfârşitul perioadei de gestaţie.

Nu sunt disponibile date cu privire la activitatea hidroxiclorochinei asupra fertilităţii.

Un studiu efectuat pe şobolani masculi, cărora li s-a administrat un tratament de 5 mg/zi, pe cale orală, pe o durată de 30 zile, a arătat o scădere a nivelului de testosteron, greutăţii testiculelor, epididimului, veziculelor seminale şi a prostatei. Într-un alt studiu efectuat la şobolan, rata fertilităţii a fost, de asemenea, scăzută în cazul administrării intraperitoneale a unei doze de 10 mg/kg şi zi, timp de 14 zile.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Amidon de porumb

Lactoză monohidrat

Povidonă K29/32

Stearat de magneziu

Film:

Hipromeloză 6cP

Dioxid de titan (E 171)

Glicerol

Stearat de magneziu

Macrogol 6000

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 6 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iaşi, România

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16641/2026/01-03

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Mai 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.