LEVOFLOXACINA APTAPHARMA 5 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml soluție perfuzabilă conține levofloxacină 5 mg sub formă de levofloxacină hemihidrat.

100 ml soluție perfuzabilă conțin levofloxacină 500 mg sub formă de levofloxacină hemihidrat.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare ml soluție perfuzabilă conține sodiu 154 micromoli (3,54 mg).

100 ml soluție perfuzabilă conțin sodiu 15,4 mmol ceea ce corespunde la sodiu 354 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie izotonică limpede, de culoare galbenă până la galben-verzuie, cu pH de 4,0 până la 5,5 şi osmolalitate de 250 – 400 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă este indicat la adulţi pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1):

• Pielonefrită acută şi infecţii complicate la nivelul tractului urinar (vezi pct. 4.4)
• Prostatită bacteriană cronică
• Inhalare antrax: profilaxie post-expunere şi tratament curativ (vezi pct. 4.4).

Pentru infecțiile menționate mai jos, Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă trebuie utilizat numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective.

• Pneumonie comunitară
• Infecţii complicate la nivelul pielii şi ţesuturilor moi

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă, o dată sau de două ori pe zi. Doza depinde de tipul şi severitatea infecţiei şi de sensibilitatea microorganismului patogen suspectat. După utilizarea iniţială a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă, tratamentul cu Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă poate fi continuat cu o formă farmaceutică cu administrare orală adecvată, conform recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru comprimatele filmate şi după cum se consideră adecvat pentru fiecare pacient în parte. Datorită bioechivalenţei dintre formele parenterală şi orală, se pot utiliza aceleaşi doze.

Doze

Pentru Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă, pot fi făcute următoarele recomandări privind doza:

Doze pentru pacienţi cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/minut).

¹Durata tratamentului include tratamentul cu administrare intravenoasă plus tratamentul cu administrare orală. Momentul trecerii de la tratamentul cu administrare intravenoasă la tratamentul cu administrare orală depinde de starea clinică, dar în mod normal este după 2 până la 4 zile.

Grupe speciale de pacienţi:

Pacienți cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/minut)

¹Nu sunt necesare doze suplimentare după hemodializă sau dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA).

Pentru doze diferite de 500 mg, pot exista pe piață alte medicamente mai adecvate care conțin levofloxacină.

Pacienți cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece levofloxacina nu este metabolizată hepatic într-o proporţie semnificativă şi este excretată, în cea mai mare parte, pe cale renală.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, cu excepţia cazului în care trebuie luată în considerare funcţia renală (vezi pct. 4.4 „Tendinită şi ruptură de tendon” şi „Prelungirea intervalului QT”).

Copii şi adolescenţi

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă este contraindicat la copii şi la adolescenţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă trebuie administrat numai în perfuzie intravenoasă lentă; se administrează o dată sau de două ori pe zi. Durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin 60 de minute pentru 500 mg Levofloxacină AptaPharma soluție perfuzabilă (vezi pct. 4.4). În cazul în care se utilizează doar jumătate din punga cu soluție (250 mg levofloxacină/50 ml), durata perfuziei trebuie să fie de cel puțin 30 de minute.

Pentru incompatibilităţi vezi pct. 6.2, iar pentru compatibilitatea cu alte soluţii perfuzabile vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Levofloxacina soluţie perfuzabilă nu trebuie utilizată:

• la pacienţi cu hipersensibili la levofloxacină sau la orice altă chinolonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• la pacienţi cu epilepsie,
• la pacienţi cu antecedente de afecţiuni ale tendoanelor cauzate de administrarea de fluorochinolone,
• la copii sau la adolescenţi în perioada de creştere,
• în timpul sarcinii,
• la femei care alăptează

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Utilizarea levofloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu levofloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3).

Risc de rezistență

S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să prezinte rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină. Prin urmare, levofloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor diagnosticate sau suspectate cu SARM, cu excepţia cazului în care rezultatele testelor de laborator au confirmat sensibilitatea microorganismului la levofloxacină (iar medicamentele antibacteriene recomandate în mod obişnuit pentru tratamentul infecţiilor SARM sunt considerate inadecvate).

Rezistenţa E. coli la fluorochinolone – microorganismul patogen cel mai frecvent implicat în infecţiile tractului urinar – este variabilă pe teritoriul Uniunii Europene. Medicii care prescriu acest medicament sunt sfătuiţi să ia în considerare prevalenţa locală a rezistenţei E. coli la fluorochinolone.

Inhalare antrax

Utilizarea la om se bazează pe date privind sensibilitatea in vitro a Bacillus anthracis şi pe date experimentale obţinute la animale, împreună cu date limitate obţinute din utilizarea la om. Medicii curanţi trebuie să citească documentele privind consensul naţional şi/sau internaţional referitor la tratamentul antraxului.

Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile

La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea levofloxacinei trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului prescriptor pentru recomandări.

Durata administrării perfuziei

Trebuie respectată durata recomandată de administrare a perfuziei de cel puţin 60 de minute pentru 500 mg Levofloxacină AptaPharma soluție perfuzabilă (vezi pct. 4.2). Pentru ofloxacină este cunoscut faptul că în timpul perfuziei se pot instala tahicardie şi o scădere temporară a tensiunii arteriale. În cazuri rare, ca o consecinţă a unei scăderi marcate a tensiunii arteriale, poate apărea colaps circulator. Perfuzia trebuie imediat oprită în cazul apariţiei unei scăderi evidente a tensiunii arteriale în timpul perfuzării levofloxacinei (izomerul l - al ofloxacinei).

Tendinită şi ruptură de tendon

Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului. Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid, la pacienții cărora li se administrează doze zilnice de levofloxacină 1000 mg şi la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată.

La primul semn de tendinită (de exemplu umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu levofloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu prin imobilizare).

Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie.

Mioclonie

Au fost raportate cazuri de mioclonie la pacienții tratați cu levofloxacină (vezi pct. 4.8). Riscul de mioclonie este crescut la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală, dacă doza de levofloxacină nu este ajustată în funcție de clearance-ul creatininei. Levofloxacina trebuie întrerupt imediat la prima apariție a miocloniei și trebuie inițiat un tratament adecvat.

Infecţie asociată cu Clostridium difficile

Diareea apărută în cursul sau după tratamentul cu levofloxacină (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), în special dacă este severă, persistentă şi/sau sanguinolentă, poate fi simptomul infecţiei asociate cu Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease - CDAD). CDAD poate varia în severitate de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii, forma sa cea mai severă fiind colita pseudomembranoasă (vezi pct. 4.8). Prin urmare, este important ca acest diagnostic să se ia în considerare la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după tratamentul cu levofloxacină. În cazul în care este suspectată sau diagnosticată CDAD, administrarea levofloxacinei trebuie imediat oprită şi trebuie iniţiat fără întârziere tratamentul adecvat. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situaţie clinică.

Pacienţi cu predispoziţie la crize convulsive

Chinolonele pot să scadă pragul convulsivant şi pot să declanşeze crize convulsive. Levofloxacina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de epilepsie (vezi pct. 4.3) şi, similar altor chinolone, trebuie utilizată cu maximă prudenţă la pacienţii cu predispoziţie la crize convulsive sau trataţi concomitent cu substanţe active care scad pragul convulsivant, cum este teofilina (vezi pct. 4.5). Trebuie întrerupt tratamentul cu levofloxacină în cazul apariţiei crizelor convulsive (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază

Pacienţii cu deficit în stare latentă sau manifest al activităţii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei pot fi predispuşi la reacţii hemolitice, atunci când sunt trataţi cu medicamente chinolonice antibacteriene. Prin urmare, în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la aceşti pacienţi, trebuie monitorizată posibila apariţie a hemolizei.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Doza de levoflaxacină trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece levofloxacina se excretă, în cea mai mare parte, pe cale renală (vezi pct. 4.2).

Reacţii de hipersensibilizare

Levofloxacina poate determina reacţii de hipersensibilizare grave, potenţial letale (de exemplu angioedem până la şoc anafilactic), ocazional chiar după administrarea primei doze (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să întrerupă imediat tratamentul şi să se adreseze medicului lor sau unui medic din departamentul de urgenţă, care va iniţia măsurile de urgenţă adecvate.

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea levofloxacinei au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (SCAR), incluzând necroliză epidermică toxică (NET: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindrom Stevens Johnson (SJS) și reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), cu risc vital sau letală (vezi pct. 4.8). La momentul prescripției medicale, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele care însoțesc reacțiile cutanate severe și trebuie monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, administrarea levofloxacinei trebuie întreruptă imediat și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, NET sau DRESS la utilizarea levofloxacinei, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat la acest pacient în orice moment.

Modificări ale glicemiei

Similar tuturor chinolonelor, au fost raportate modificări ale glicemiei, incluzând atât hipoglicemie, cât şi hiperglicemie, de obicei, la pacienţii cu diabet zaharat trataţi concomitent cu un medicament antidiabetic oral (de exemplu glibenclamidă) sau cu insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă trebuie întrerupt imediat dacă pacientul raportează tulburări ale glicemiei și trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană alternativă fără fluorochinolone.

Prevenirea fotosensibilizării

La administrarea levofloxacinei, a fost raportată fotosensibilizare (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienţii să nu se expună, dacă nu este necesar, la lumină solară puternică sau la raze UV artificiale (de exemplu lampă cu ultraviolete, solar) în timpul tratamentului şi timp de 48 de ore după întreruperea tratamentului, pentru a preveni fotosensibilizarea.

Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K

Din cauza unei posibile creşteri a valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau a apariţiei sângerărilor la pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), testele de coagulare trebuie monitorizate atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Reacţii psihotice

Au fost raportate reacţii psihotice la pacienţii trataţi cu chinolone, inclusiv levofloxacină. În cazuri foarte rare, acestea au evoluat până la ideaţie suicidară şi comportament de auto-vătămare, uneori numai după o doză unică de levofloxacină (vezi pct. 4.8). În cazul în care pacientul dezvoltă aceste reacții, levofloxacina trebuie întreruptă imediat la primele semne sau simptome ale acestor reacții, iar pacienții trebuie sfătuiți să contacteze medicul care le-a prescris medicamentul pentru a cere sfatul acestuia. Trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană alternativă fără fluorochinolone și trebuie instituite măsuri adecvate. Se recomandă precauţie în cazul în care levofloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau la pacienţi cu antecedente de afecţiuni psihice.

Prelungire a intervalului QT

Se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt, de exemplu:

• sindrom de interval QT prelungit congenital
• utilizare concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice)
• dezechilibre electrolitice necorectate (de exemplu hipokaliemie, hipomagneziemie)
• afecţiuni cardiace (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, bradicardie).

Pacienţii vârstnici şi femeile pot fi mai sensibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când sunt utilizate fluorochinolone, inclusiv levofloxacină, la aceste grupe de pacienţi. (Vezi pct. 4.2 Pacienți vârstnici, 4.5, 4.8 şi 4.9).

Neuropatie periferică

La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu levofloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală, slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile. (vezi pct. 4.8).

Tulburări hepatobiliare

La administrarea levofloxacinei, au fost raportate cazuri de necroză hepatică, mergând până la insuficienţă hepatică letală, în special la pacienţii cu afecţiuni preexistente severe, de exemplu sepsis (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să oprească tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina hipercromă, pruritul sau sensibilitatea abdominală.

Agravare a miasteniei gravis

Fluorochinolonele, inclusiv levofloxacina, au acţiune blocantă neuromusculară şi pot agrava slăbiciunea musculară la pacienţii cu mistenia gravis. Reacţiile adverse grave, raportate după punerea pe piaţă, inclusiv decese şi necesitatea de susţinere a funcţiei respiratorii, au fost asociate cu utilizarea fluorochinolonelor la pacienţi cu miastenia gravis. Levofloxacina nu este recomandată la pacienţi cu antecedente cunoscute de miastenia gravis.

Tulburări de vedere

În cazul afectării vederii sau al apariţiei oricăror reacţii la nivelul ochilor, trebuie imediat solicitat consultul unui medic oftalmolog (vezi pct. 4.7 şi 4.8).

Suprainfecţii

Utilizarea levofloxacinei, în special dacă este prelungită, poate determina proliferarea microorganismelor rezistente. În cazul apariţiei suprainfecţiei în timpul tratamentului, trebuie aplicate măsurile adecvate.

Influenţare a rezultatelor testelor de laborator

La pacienţii trataţi cu levofloxacină, determinarea opioizilor în urină poate avea rezultate fals-pozitive. Poate fi necesară confirmarea printr-o metodă mai specifică a rezultatelor pozitive la testele de depistare a opioizilor.

Levofloxacina poate inhiba creşterea Mycobacterium tuberculosis şi, prin urmare, poate determina rezultate fals-negative la testele de diagnostic bacteriologic al tuberculozei.

Anevrism aortic și disecție aortică și regurgitare/incompetență valvulară cardiacă

Studiile epidemiologice raportează un risc crescut de anevrism și disecție aortică, în special la pacienții vârstnici, și de regurgitare aortică și mitrală după administrarea de fluorochinolone. Au fost raportate cazuri de anevrism aortic și disecție aortică, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri fatale), și de regurgitare/incompetență a oricăreia dintre valvele cardiace la pacienții care au primit fluorochinolone (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate numai după o evaluare atentă a raportului beneficiurisc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente familiale de boală anevrismală sau boli congenitale ale valvelor cardiace, sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție sau boli ale valvelor cardiace preexistente, sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante:

• atât pentru anevrism aortic și disecție aortică, cât și pentru regurgitare/incompetență valvulară cardiacă (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, cum ar fi sindromul Marfan sau sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Turner, boala Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau, în plus
• pentru anevrism aortic și disecție aortică (de exemplu, tulburări vasculare, cum ar fi arterita Takayasu sau arterita cu celule gigante, sau ateroscleroză cunoscută, sau sindromul Sjogren) sau, în plus
• pentru regurgitare/incompetență valvulară cardiacă (de exemplu, endocardită infecțioasă).

Riscul de anevrism aortic și disecție aortică, precum și ruptura acestora, poate fi, de asemenea, crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi sistemici.

În cazul apariției unei dureri abdominale, toracice sau dorsale bruște, pacienții trebuie sfătuiți să consulte imediat un medic la un serviciu de urgență.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul apariției dispneei acute, a palpitărilor cardiace noi, sau a edemului abdominal sau al extremităților inferioare.

Pancreatită acută

Pancreatita acută poate fi observată la pacienții care iau levofloxacină. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Pacienții care prezintă greață, stare de rău, disconfort abdominal, dureri abdominale acute sau vărsături trebuie evaluați medical imediat. Dacă se suspectează pancreatită acută, tratamentul cu levofloxacină trebuie întrerupt; dacă se confirmă, tratamentul cu levofloxacină nu trebuie reluat. Trebuie să se acorde atenție pacienților cu antecedente de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Afecțiuni ale sângelui

În timpul tratamentului cu levofloxacină poate apărea insuficiență medulară, inclusiv leucopenie, neutropenie, pancitopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie, anemie aplastică sau agranulocitoză (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează oricare dintre aceste afecțiuni ale sângelui, hemoleucograma trebuie monitorizată. În cazul unor rezultate anormale, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu levofloxacină.

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă conține sodiu

Acest medicament conţine sodiu până la 354 mg per 100 ml soluție, echivalentul a 17,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă

Teofilină, fenbufen sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene similare

Într-un studiu clinic nu s-au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice între levofloxacină şi teofilină. Cu toate acestea, poate să apară o scădere pronunţată a pragului convulsivant atunci când chinolonele sunt administrate concomitent cu teofilină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau alte medicamente care scad pragul convulsivant.

Concentraţiile plasmatice ale levofloxacinei au fost cu aproximativ 13% mai mari în în cazul administrării concomitente cu fenbufen, comparativ cu cele după administrarea în monoterapie.

Probenecid și cimetidină

Probenecidul şi cimetidina au avut un efect semnificativ statistic asupra eliminării levofloxacinei. Clearance-ul renal al levofloxacinei a fost redus de către cimetidină (24%) şi probenecid (34%). Această reducere este determinată de faptul că ambele medicamente sunt capabile să blocheze secreţia renală a levofloxacinei. Cu toate acestea, la dozele testate în studiu, este puţin probabil ca diferenţele semnificative statistic privind cinetica să fie relevante din punct de vedere clinic.

Este necesară prudenţă atunci când levofloxacina este administrată concomitent cu medicamente care afectează secreţia renală, cum sunt probenecidul şi cimetidina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală.

Alte informaţii semnificative

Studiile de farmacologie clinică au arătat că farmacocinetica levofloxacinei nu este influenţată într-o măsură relevantă clinic atunci când levofloxacina a fost administrată concomitent cu următoarele medicamente: carbonat de calciu, digoxină, glibenclamidă, ranitidină.

Efectul Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă asupra altor medicamente

Ciclosporină

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei a crescut cu 33% atunci când a fost administrată concomitent cu levofloxacina.

Antagonişti ai vitaminei K

La pacienţii trataţi cu levofloxacină concomitent cu un antagonist al vitaminei K (de exemplu warfarină), a fost raportată creşterea valorilor rezultatelor testelor de coagulare (timp de protrombină/INR) şi/sau apariţia sângerărilor, care pot fi severe. Prin urmare, la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti ai vitaminei K, trebuie monitorizate testele de coagulare (vezi pct. 4.4).

Medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT

Levofloxacina, similar altor fluorochinolone, trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu medicamente despre care se ştie că prelungesc intervalul QT (de exemplu medicamente antiaritmice din clasele IA şi III, medicamente antidepresive triciclice, macrolide, medicamente antipsihotice) (vezi pct. 4.4 Prelungirea intervalului QT).

Alte informaţii semnificative

Într-un studiu de farmacocinetică privind interacţiunile, levofloxacina nu a influenţat farmacocinetica teofilinei (care este un substrat de referinţă pentru CYP1A2), ceea ce indică faptul că levofloxacina nu este un inhibitor al CYP1A2.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea levofloxacinei la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, în absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele provenite din studiile preclinice sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la gravide (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă este contraindicat la femeile care alăptează. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia levofloxacinei în laptele uman; cu toate acestea, alte fluorochinolone se excretă în laptele uman. În absenţa datelor la om şi din cauza faptului că datele experimentale sugerează un risc de afectare de către fluorochinolone a cartilajelor care suportă greutatea corpului la organismul aflat în perioada de creştere, levofloxacina nu trebuie utilizată la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Fertilitatea

Levofloxacina nu a determinat afectarea fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Anumite reacţii adverse (de exemplu: ameţeală/vertij, somnolenţă, tulburări de vedere) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului şi, prin urmare, pot constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu la conducerea unui vehicul sau la folosirea unui utilaj).

4.8 Reacţii adverse

Informaţiile prezentate mai jos se bazează pe datele furnizate din studii clinice efectuate la peste 8300 de pacienţi şi pe o vastă experienţă după punerea pe piaţă.

Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul reacțiilor adverse

^a Reacţiile anafilactice şi anafilactoide pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

^b Reacţiile cutaneo-mucoase pot apărea, uneori, chiar şi după prima doză.

Alte reacţii adverse care au fost asociate cu administrarea de fluorochinolone includ:

• crize de porfirie la pacienţii cu porfiri

^*Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4).

^** S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace /incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Conform studiilor cu privire la toxicitate efectuate la animale sau studiilor de farmacologie clinică efectuate cu doze mai mari decât cele terapeutice, cele mai importante semne care sunt de aşteptat după supradozajul acut cu Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluție perfuzabilă sunt cele de la nivelul sistemului nervos central, cum sunt confuzia, ameţeală, afectarea stării de conştienţă şi crizele convulsive, prelungirea intervalului QT.

În experienţa după punerea pe piaţă au fost observate efecte asupra SNC, inclusiv stare confuzională, convulsii, mioclonia, halucinaţii şi tremor.

În caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic. Trebuie efectuată monitorizare ECG, din cauza posibilităţii prelungirii intervalului QT. Hemodializa, inclusiv dializa peritoneală şi DPCA, nu sunt eficace pentru eliminarea levofloxacinei din organism. Nu există un antidot specific.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, fluorochinolone, codul ATC: J01MA12. Levofloxacina este un medicament antibacterian de sinteză din clasa fluorochinolonelor şi este enantiomerul S (-) al substanţei active racemice, ofloxacina.

Mecanism de acţiune

Fiind un antibacterian de tip fluorochinolonă, levofloxacina acţionează la nivelul complexului ADN – ADN - girază şi topoizomerazei IV.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

Gradul activităţii bactericide a levofloxacinei depinde de raportul dintre concentraţia plasmatică maximă (Cmax) sau aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia minimă inhibitorie (CMI).

Mecanismul rezistenţei

Rezistenţa la levofloxacină se dobândeşte printr-un proces treptat de apariţie a unor mutaţii ale situsului ţintă de la nivelul ambelor topoizomeraze de tip II, ADN girazei şi topoizomerazei IV. Alte mecanisme ale rezistenţei, cum sunt permeabilizarea membranelor (frecventă la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux pot, de asemenea, influenţa sensibilitatea la levofloxacină.

Este observată o rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte fluorochinolone. Datorită mecanismului de acţiune, în general, nu există rezistenţă încrucişată între levofloxacină şi alte clase de medicamente antibacteriene.

Valori critice

Criteriile interpretative privind CMI (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității la Antimicrobiene (EUCAST) pentru levofloxacină și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Specii frecvent sensibile

Bacterii aerobe Gram-pozitive

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensibil la meticilină

Staphylococcus saprophyticus

Streptococi, grupele C și G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bacterii aerobe Gram-negative

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bacterii anaerobe

Peptostreptococcus

Altele

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o

problemă

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină#

Staphylococcus spp coagulazo-negativ

Bacterii aerobe Gram-negativ

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Klebsiella aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bacterii anaerobe

Bacteroides fragilis

Tulpini cu rezistenţă intrinsecă

Bacterii aerobe Gram-pozitiv

Enterococcus faecium

# S. aureus rezistent la meticilină este foarte probabil să deţină rezistenţă asociată la fluorochinolone, inclusiv la levofloxacină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Levofloxacina administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 1 – 2 ore. Biodisponibilitatea absolută este de 99 - 100%.

Alimentele influenţează în mică măsură absorbţia levofloxacinei.

Condiţiile la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 48 de ore după o schemă de tratament cu administrare zilnică a 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Distribuţie

Levofloxacina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 30 - 40%.

Volumul mediu de distribuţie al levofloxacinei este de aproximativ 100 l după administrarea a 500 mg în doză unică și în doze repetate, ceea ce indică o distribuţie largă în ţesuturile organismului.

Pătrunderea în ţesuturile şi fluidele organismului

S-a arătat că levofloxacina pătrunde în mucoasa bronşică, lichidul epitelial alveolar, macrofagele alveolare, ţesutul pulmonar, piele (lichidul vezicular), ţesutul prostatic şi în urină. Cu toate acestea, levofloxacină pătrunde în mică măsură în lichidul cefalorahidian.

Metabolizare

Levofloxacina este metabolizată într-o proporţie foarte mică, metaboliţii fiind levofloxacină demetilată şi N-oxid-levofloxacină. Aceşti metaboliţi reprezintă sub 5% din doză şi sunt eliminaţi în urină. Levofloxacina este stabilă din punct de vedere stereochimic şi nu suferă inversiune chirală.

Eliminare

După administrarea orală şi intravenoasă, levofloxacina este eliminată din plasmă relativ lent (t1/2: 6-8 ore). Excreţia are loc, în principal, pe cale renală (>85% din doza administrată).

Valoarea medie a clearence-ului corporal total aparent al levofloxacinei după administrarea unei doze unice de 500 mg a fost de 175+/-29,2 ml/minut.

Nu există diferenţe majore între farmacocinetica levofloxacinei după administrarea intravenoasă şi cea după administrarea orală, ceea ce sugerează că cele două căi, orală şi intravenoasă, sunt interschimbabile.

Liniaritate

Levofloxacina respectă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 50 până la 1000 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Subiecţi cu insuficienţă renală

Farmacocinetica levofloxacinei este influenţată de insuficienţa renală. Odată cu diminuarea funcţiei renale, scad eliminarea renală şi clearance-ul, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte, după cum se arată în tabelul de mai jos:

Farmacocinetica în insuficienţa renală, după o doză unică de 500 mg, administrată oral

Subiecţi vârstnici

Nu există diferenţe semnificative ale farmacocineticii levofloxacinei între subiecţii tineri şi cei vârstnici, cu excepţia acelora asociate diferenţelor clearance-ului creatininei.

Diferenţe între sexe

Analizele separate pentru subiecţi de sex masculin şi pentru subiecţi de sex feminin, au arătat diferenţe mici până la marginale ale farmacocineticii levofloxacinei, în funcţie de sex. Nu există dovezi conform cărora aceste diferenţe între sexe să fie relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Levofloxacina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau a funcţiei de reproducere la şobolan, iar singurul său efect asupra fetuşilor a fost întârzierea maturării, ca rezultat al toxicităţii materne.

Levofloxacina nu a indus mutaţii genetice la nivelul celulelor bacteriene sau de mamifer, dar a indus aberaţii cromozomiale in vitro, la nivelul celulelor pulmonare de hamster chinezesc. Aceste efecte pot fi atribuite inhibării topoizomerazei II. Testele in vivo (testele pe micronuclei, schimburilor de cromatide surori, sintezei neprogramate de ADN, de letalitate dominantă) nu au arătat niciun potenţial genotoxic.

Studii efectuate la şoarece au arătat că levofloxacina are activitate fototoxică numai la doze foarte mari. Levofloxacina nu a demonstrat potenţial genotoxic într-un test de fotomutagenitate şi a redus dezvoltarea tumorală într-un test de fotocarcinogenitate.

Similar celorlalte fluorochinolone, levofloxacina a avut efecte asupra cartilajelor (formare de vezicule şi cavitaţie) la şobolan şi câine. Aceste rezultate au fost mai evidente la animalele tinere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu heparină sau soluţii alcaline (de exemplu bicarbonat de sodiu).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluție perfuzabilă trebuie utilizat imediat (în termen de 3 ore) după perforarea dopului de cauciuc, pentru a preveni orice contaminare bacteriană.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare din timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă este ambalat în pungi de perfuzie din plastic de 100 ml. Pungile de perfuzie sunt prevăzute cu un tub din plastic și un conector mini-tulip (din policarbonat cu dop din clorobutil) sau un conector cu filet (din polipropilenă).

Fiecare pungă de perfuzie cu doză unică este sigilată într-o folie protectoare cu mai multe straturi pentru a asigura protecția împotriva umidității și luminii. Pungile suprapuse sunt ambalate în cutii de carton.

Levofloxacină AptaPharma 5 mg/ml soluţie perfuzabilă este disponibil sub formă de:

• levofloxacină 500 mg în 100 ml soluție (pungă de perfuzie de 100 ml).

Mărimi de ambalaj cu 20 de pungi cu soluție de 100 ml.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament este destinat unei singure utilizări.

Deoarece soluția perfuzabilă este sensibilă la lumină, lăsați punga perfuzabilă sigilată într-o folie protectoare cu mai multe straturi. Nu este necesară protecția împotriva luminii în timpul perfuzării.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai dacă soluţia este limpede, de culoare galbenă spre galben-verzuie, practic fără particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amestecul cu alte soluţii perfuzabile:

Levofloxacină AptaPharma este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

• soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
• soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%)
• glucoză 25 mg/ml (2,5%) în soluţie Ringer
• soluţii combinate pentru nutriţie parenterală (aminoacizi, glucoză, electroliţi).

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Apta Medica Internacional d.o.o.

Likozarjeva Ulica 6

1000 Ljubljana

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16560/2026/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2026.