EYLEA 114,3 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eylea 40 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml soluţie injectabilă conţine aflibercept* 40 mg.

O seringă preumplută conţine un volum extractibil de cel puțin 0,09 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 3,6 mg. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,05 ml, conţinând aflibercept 2 mg pentru pacienți adulți sau o doză unică a 0,01 ml, conținând aflibercept 0,4 mg pentru sugari prematuri.

*Proteina de fuziune este formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creştere vasculară) din domeniile extracelulare ale receptorilor 1 şi 2, fuzionate cu fragmentul Fc a IgG1 uman, obţinută prin tehnologie ADN recombinantă, în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție injectabilă conține 0,3 mg de polisorbat 20 (E 432).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţia este limpede, incoloră până la galben pal ṣi izoosmotică.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Eylea este indicată la adulţi pentru tratamentul:

• degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) (vezi pct. 5.1).

EYLEA este indicat la sugari prematuri pentru tratamentul

• retinopatiei de prematuritate (RP) cu boală în zona I (stadiul 1+, 2+, 3 sau 3+), zona II (stadiul 2+ sau 3+) sau RP-PA (RP posterioară agresivă).

4.2 Doze şi mod de administrare

Eylea se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.

Eylea trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene.

Doze

DMLV forma umedă

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.

Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.

Nu există nicio cerință pentru monitorizarea dintre injectări. În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.

Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai mari de patru luni sau mai mici de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Edem macular secundar OVR (OVR de ram sau OVR centrală)

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună.

În cazul în care rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu beneficiază de tratamentul continuu, Eylea trebuie întrerupt.

Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult.

Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratament şi extindere“, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.

Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.

Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).

Edem macular diabetic

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru cinci administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de două luni.

Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la 2 luni sau individualizat, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând de regulă intervalul de administrare a tratamentului cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcției vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. Există date limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni nu au fost studiate (vezi pct. 5.1).

Programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant.

Dacă rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu prezintă beneficii prin continuarea tratamentului, administrarea Eylea trebuie oprită.

Neovascularizația coroidală miopică

Doza recomandată de Eylea este de o singură injecție intravitreană de 2 mg aflibercept echivalent cu 0,05 ml.

Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă. Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii.

Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant.

Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună.

Retinopatie de prematuritate (RP)

Doza recomandată de Eylea este o injecție intravitreană unică de aflibercept 0,4 mg, echivalent cu 0,01 ml.

Tratamentul RP se inițiază cu câte o injecție unică în fiecare ochi și poate fi administrat bilateral în aceeași zi. În total, în decurs de 6 luni de la inițierea tratamentului se pot administra până la 2 injecții în fiecare ochi, dacă există semne de activitate a bolii. Intervalul dintre cele 2 doze de tratament injectate în același ochi trebuie să fie de cel puțin 4 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică şi/sau renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu sunt necesare precauţii speciale. Există experienţă limitată privind utilizarea la pacienți cu vârsta peste 75 ani cu EMD.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Eylea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani în alte indicații decât RP nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4). Nu există date relevante pentru utilizarea Eylea la copii și adolescenți pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică.

Mod de administrare

Injecţiile intravitreene trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene, conform standardelor medicale şi ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiţii adecvate de anestezie şi asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu, povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei şi suprafeţei oculare). Se recomandă dezinfecţia chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănuşilor sterile, a unor câmpuri sterile şi a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).

Imediat după injectarea intreavitreană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare.

După injectarea intravitreană, pacienţii adulți trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu, durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).

Pacienții cu RP trebuie monitorizați de către profesioniști din domeniul sănătății pentru identificarea oricăror semne care ar sugera endoftalmită (de exemplu înroșire/iritație la nivelul ochiului, secreție oculară, umflare a pleoapei, fotofobie).

De asemenea, părinții și aparținătorii trebuie instruiți să observe și să raporteze fără întârziere orice semne care ar sugera endoftalmită.

Fiecare seringă preumplută trebuie utilizată numai pentru tratamentul unui singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-o singură seringă preumplută poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.

Adulți

Seringa preumplută conţine mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție injectabilă). Volumul extractibil dintr-o seringă este cantitatea care poate fi eliminată din seringă și nu se foloseṣte în totalitate. Pentru Eylea seringă preumplută, volumul extractibil este de cel puțin 0,09 ml. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate (vezi pct. 6.6).

Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din seringă împreună cu volumul în exces de medicament se va împinge pistonul astfel încât să se alinieze baza acestuia (nu vârful pistonului) cu linia de dozare a seringii (echivalent cu 0,05 ml, ce conţin 2 mg aflibercept) (vezi pct. 4.9 și 6.6).

Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcția centrului globului ocular. Apoi se administrează volumul injectabil de 0,05 ml; pentru injecțiile ulterioare trebuie să se utilizeze o zonă sclerală diferită.

După injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat.

Copii și adolescenți

Pentru tratamentul sugarilor prematuri trebuie utilizat dispozitivul de administrare pediatrică PICLEO împreună cu seringa preumplută, pentru administrarea unei doze unice de aflibercept 0,4 mg (echivalent cu 0,01 ml soluție injectabilă) (vezi pct. 6.6).

Acul pentru injecție trebuie introdus în ochi la o distanță de 1,0-2,0 mm de limb, acul fiind orientat către nervul optic.

După injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat.

Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată.

Inflamaţie intraoculară activă, severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacţii asociate injectării intravitreene

Injecţiile intravitreene, inclusiv cele cu Eylea, au fost asociate cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează Eylea, trebuie utilizate întotdeauna tehnici de injectare aseptice adecvate. În plus, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii după injectare, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infecţii.

Pacienţii adulți trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptom care sugerează o endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus.

Pacienții cu RP trebuie monitorizați de către profesioniștii din domeniul sănătăţii pentru identificarea oricăror simptome care ar sugera endoftalmită (cum ar fi, înroşire/iritație a ochiului, secreții oculare, umflare a pleoapei, fotofobie).

De asemenea, părinții și aparținătorii trebuie instruiți să observe și să raporteze fără întârziere orice semne care ar sugera endoftalmită.

Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalentă cu 0,05 ml) pentru pacienți adulți. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare (vezi pct. 4.2 și 6.6).

Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de 0,4 mg (echivalentă cu 0,01 ml) pentru sugari prematuri (vezi pct. 6.6). Seringa preumplută trebuie utilizată împreună cu dispozitivul de administrare pediatrică PICLEO, pentru a evita administrarea unui volum mai mare decât cel recomandat, ceea ce ar putea duce la creșterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.9 și 6.6). S-au observat creşteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecţii intravitreene, inclusiv la cele cu Eylea (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precauţii speciale la pacienții cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează Eylea dacă presiunea intraoculară este ≥30 mmHg). În toate cazurile, atât presiunea intraoculară cât şi perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate şi tratate corespunzător.

Imunogenitate

Deoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potenţial de imunogenitate în cazul administrării de Eylea (vezi pct. 4.8). Pacienţii ar trebui instruiţi să raporteze orice semn sau simptom de inflamaţie intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeaţă, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilităţii.

Efecte sistemice

Reacţiile adverse sistemice includ hemoragii, altele decât cele oculare, şi evenimente tromboembolice arteriale care au fost raportate după administrarea intravitreană a inhibitorilor VEGF şi există un risc teoretic ca acestea să fie legate de inhibarea VEGF. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii sau infarct miocardic în ultimele 6 luni. Trebuie exercitată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți.

Alte informaţii:

Similar altor tratamente intravitreene anti-VEGF pentru DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, următoarele informaţii sunt, de asemenea, valabile:

• Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Eylea administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate în mod sistematic (vezi pct. 5.1). Dacă tratamenul bilateral este efectuat în acelaşi timp, acest lucru poate duce la o expunere sistemică crescută ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse sistemice.
• Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular) Nu există date disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a Eylea cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare).
• Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLV forma umedă includ detaşarea mare şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Iniţierea tratamentului cu Eylea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.
• Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4.
• În cazul rupturii de retină tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat până la vindecarea ţesutului epitelial al retinei.
• Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze, în cazul:
• scăderii celei mai bune acuităţi vizuale corectate (BAVC) cu ≥30 litere comparativ cu ultima verificare a acuităţii vizuale
• unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei sau dacă suprafaţa hemoragiei este ≥50% din toată aria lezată.
• Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de 28 de zile înainte sau după planificarea sau efectuarea unei intervenţii chirurgicale intraoculare.
• Eylea nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6).
• Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu aflibercept (vezi pct. 4.6).
• Experienţa clinică în tratamentul pacienţilor cu OVCR şi ORVR ischemic este limitată.Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu semne clinice de pierdere ireversibilă ischemică a funcţiei vizuale.

Copii și adolescenți

Atenționările și precauțiile la adulți sunt valabile și la sugarii prematuri cu RP. Profilul de siguranță pe termen lung la sugarii prematuri nu a fost stabilit.

Grupe de pacienți pentru care există date limitate

Există doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul pacienților cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I sau al pacienților diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă.

Eylea nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți.

Pentru NVC miopică, nu există experiență privind utilizarea Eylea în tratamentul pacienților care nu aparțin rasei galbene, al pacienților la care s-a efectuat anterior tratament pentru NVC miopică și al pacienților cu leziuni extrafoveale.

Informații referitoare la excipienți

Acest medicament conţine

• sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”
• 0,003 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,01 ml sau 0,015 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,05 ml echivalent cu 0,3 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Nu s-a studiat utilizarea suplimentară a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfină şi Eylea, deci un profil de siguranţă nu este stabilit încă.

Copii și adolescenți

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu aflibercept (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea aflibercept la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate embriofetală (vezi pct. 5.3).

Cu toate că expunerea sistemică după administrarea oculară este foarte scăzută, Eylea nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectele aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute.

Ca o măsură de precauție, alăptarea nu este recomandată în timpul utilizării Eylea.

Fertilitatea

Rezultatele provenite din studiile la animale, constând în expunere sistemică crescută, indică faptul că aflibercept poate afecta fertilitatea masculină şi feminină (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează asemenea efecte după administrarea oculară și expunere sistemică foarte scăzută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Injecția cu Eylea are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje din cauza tulburărilor vizuale temporare asociate cu administrarea injecţiilor sau examinarea oculară. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcţia lor vizuală nu s-a restabilit suficient.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Populația de siguranță a fost constituită din 3102 pacienți, în opt studii clinice de fază III. Dintre aceştia, 2501 pacienţi au fost trataţi cu doza recomandată de 2 mg.

Reacţiile adverse oculare grave la nivelul ochiului evaluat în cadrul studiului, asociate cu procedura de injectare au apărut la mai puţin de 1 din 1900 injectări intravitreene cu Eylea şi au inclus: orbire, endoftalmită, dezlipire de retină, cataractă traumatică, cataractă, hemoragie vitroasă, dezlipire de corp vitros şi creşterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent (apărute la cel puţin 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Eylea) au fost: hemoragie conjunctivală (25%), hemoragie retiniană (11%), scăderea acuității vizuale (11%), durere oculară (10%), cataractă (8%), creșterea presiunii intraoculare (8%), dezlipire de corp vitros (7%) și flocoanele intravitreene (7%).

Rezumatul reacţiilor adverse – lista tabelară

Datele privind siguranţa, descrise mai jos, includ toate reacţiile adverse provenite din cele opt studii clinice de fază III, în indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacțiile adverse la medicament asociate tratamentului, raportate la pacienți în studii clinice de fază III (date cumulate din studiile clinice de fază III pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică) sau în timpul supravegherii după punerea pe piață

* Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă. Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă.

** Endoftalmite de cultură pozitivă şi cultură negativă

*** În timpul perioadei de după punerea pe piață, raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, și cazuri izolate de reacţii anafilactice severe/reacții anafilactoide. **** Din raportările post-marketing

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienții cu DMLV forma umedă a fost observată o incidenţă crescută a hemoragiilor conjunctivale la pacienţii trataţi cu medicamente antiagregante. Această incidenţă crescută a fost comparabilă cu cea apărută la pacienţii trataţi cu ranibizumab şi Eylea.

Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt evenimente adverse potenţial corelate cu inhibiţia sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitreene de inhibitori ai VEGF.

A fost observată o rată scăzută a incidenței evenimentelor tromboembolice arteriale în studiile clinice cu Eylea la pacienții cu DMLV, EMD, OVR, NVC miopică și RP. Referitor la toate indicațiile, nu a fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu aflibercept și grupurile comparator respective.

Similar tuturor proteinelor terapeutice, există un risc potenţial de imunogenitate în cazul administrării Eylea.

Copii și adolescenți

Siguranța Eylea în tratamentul RP a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază III, cu durata de 6 luni, care a inclus 75 sugari prematuri tratați cu aflibercept 0,4 mg la momentul inițial. Profilul de siguranță pe termen lung la sugarii prematuri nu a fost stabilit.

Reacțiile adverse raportate la mai mult de un pacient tratat cu aflibercept 0,4 mg au fost dezlipire de retină, hemoragie retiniană, hemoragie conjunctivală, hemoragie la locul de administrare a injecției, creșterea presiunii intraoculare și edem palpebral.

Reacțiile adverse stabilite pentru indicațiile la adulți se consideră aplicabile și la sugarii prematuri cu RP, deși nu toate au fost observate în studiul de fază III.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice, s-au utilizat doze de până la 4 mg la intervale lunare şi au apărut cazuri izolate de supradozaj la doze de 8 mg.

Supradozajul cu un volum crescut de soluţie injectabilă poate creşte presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 6.6).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizaţie Codul ATC: S01LA05

Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porţiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porţiunea Fc a IgG1 umane.

Aflibercept este obţinut prin tehnologie ADN recombinantă în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Aflibercept acţionează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A şi de factorul placentar de creştere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora şi, astfel, poate inhiba legarea şi activarea acestor receptori înrudiţi ai VEGF.

Mecanism de acţiune

Factorul A endotelial de creştere vasculară (VEGF-A) şi factorul placentar de creştere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogenici, care pot acţiona ca factori puternici mitogeni, chemotactici şi de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acţionează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 şi VEGFR-2, prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafaţa leucocitelor. Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariţia neovascularizaţiei patologice şi creșterea permeabilităţii vasculare. În aceste procese, PlGF poate acţiona sinergic cu VEGF-A şi este cunoscut, de asemenea, ca promotor al infiltraţiei leucocitare şi inflamaţiei vasculare.

Efecte farmacodinamice

DMLV forma umedă

DMLV forma umedă se caracterizează prin apariţia neovascularizaţiei patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui şi lichidelor de la nivelul NVC poate provoca îngroșare retiniană sau edem retinian şi/sau hemoragie sub-/intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuităţii vizuale.

La pacienţii trataţi cu Eylea (o injecţie administrată lunar, timp de trei luni consecutiv, urmată de o injecţie la intervale de 2 luni), grosimea centrală a retinei [GCR] a scăzut curând după iniţierea tratamentului şi dimensiunea medie a leziunii NVC a scăzut, ceea ce confirmă rezultatele observate în cazul administrării ranibizumabului lunar în doză de 0,5 mg.

În studiul clinic VIEW1 s-au evidenţiat scăderi medii ale GCR la tomografia în coerenţă optică (TCO) a scăderii medii ale îngroşării retinei (-130 şi -129 microni în săptămâna 52 pentru grupele de studiu la care s-a administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). De asemenea, la momentul săptămânii 52 în cadrul studiului clinic VIEW2, TCO a evidenţiat scăderi medii ale GCR (-149 şi -139 microni pentru grupele de studiu la care s-au administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). Scăderea dimensiunii NVC şi scăderea GCR au fost în general menţinute în al doilea an al studiilor.

Studiul clinic ALTAIR, efectuat la pacienți japonezi, cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, arată rezultate similare cu ale studiilor VIEW, folosind 3 injectări lunare inițiale, de 2 mg Eylea, urmate de o injectare după alte 2 luni, iar apoi continuat cu un regim de tip „tratament și extindere” cu intervale de tratament variabile (ajustări de 2 sau 4 săptămâni) până la un interval de maximum 16 săptămâni, conform criteriilor specificate anterior. În săptămâna 52, au existat scăderi medii ale grosimii centrale a retinei (GCR) la TCO, de -134,4 și -126,1 microni pentru grupul cu ajustare de 2 săptămâni și respectiv grupul cu ajustare de 4 săptămâni. Proporția pacienților fără fluid la TCO în săptămâna 52 a fost de 68,3% și 69,1% în grupurile cu ajustare de 2 și respectiv 4 săptămâni. În general, scăderea GCR s-a păstrat în ambele brațe ale studiului ALTAIR în al doilea an.

Studiul clinic ARIES a fost proiectat pentru explorarea non-inferiorității unui regim de doze de tipul tratament și extindere cu Eylea 2 mg inițiat imediat după administrarea inițială a 3 injectări lunare și o injectare suplimentară după 2 luni versus un regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat la un an după tratament. Pentru pacienții care aveau nevoie de doze mai frecvente decât Q8, cel puțin o dată pe parcursul studiului, GCR a rămas mărită, dar scăderea medie a GCR de la nivelul de bază la săptămâna 104 a fost -160,4 microni, similară cu cea a pacienților tratați la Q8 sau intervale mai puțin frecvente.

Edem macular secundar OVCR şi ORVR

În OVCR şi ORVR apare ischemia retiniană, aceasta semnalând eliberarea VEGF care, la rândul său, destabilizează joncţiunile compacte şi stimulează proliferarea celulelor endoteliale. Reglarea ascendentă a VEGF este asociată cu ruperea barierei hemato-retiniene, permeabilitate vasculară crescută, edem retinian şi complicaţii ale neovascularizaţiei.

La pacienţii trataţi cu o injecție de Eylea 2 mg lunar, timp de 6 luni consecutiv, s-a observat un răspuns consistent, rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (măsurată prin îmbunătățirea medie a GCR). În săptămâna 24, reducerea GCR a fost statistic superioară față de grupul de control, în toate cele 3 studii clinice (COPERNICUS în OVCR: -457 vs. -145 microni; GALILEO în OVCR: -449 vs. -169 microni; VIBRANT în ORVR: -280 vs. -128 microni).

Această reducere a GCR faţă de momentul iniţial s-a menţinut până la sfârşitul fiecărui studiu clinic, săptămâna 100 în studiul clinic COPERNICUS, săptămâna 76 în studiul clinic GALILEO şi săptămâna 52 în studiul clinic VIBRANT.

Edem macular diabetic

Edemul macular diabetic este o consecință a retinopatiei diabetice și se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale.

La pacienții tratați cu Eylea, cea mai mare parte dintre aceștia având diagnostic de diabet zaharat de tip 2, s-a observat un răspuns rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (GCR, scorul DRSS).

În studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, scăderile medii semnificativ statistic mai mari ale GCR faţă de valoarea iniţială în săptămâna 52 au fost observate la pacienții tratați cu Eylea comparativ cu pacienții din grupul de control cu laser, fiind de -192,4 microni și -183,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și, respectiv, -66,2 microni și -73,3 microni pentru grupurile de control. În săptămâna 100, scăderea s-a menținut, cu -195,8 microni și -191,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și respectiv cu -85,7 și -83,9 microni pentru grupurile de control, în studiile VIVID^DME și VISTA^DME.

În studiile VIVID^DME și VISTA^DME, o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS (Scorul severității retinopatiei diabetice) a fost evaluată în manieră prespecificată. Scorul DRSS a putut fi clasificat pe grade la 73,7% dintre pacienții din studiul VIVID^DME și la 98,3% dintre pacienții din studiul VISTA^DME. În săptămâna 52, la 27,7% și 29,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și la 7,5% și 14,3% dintre pacienții din grupurile de control s-a înregistrat o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS. În săptămâna 100, procentele respective au fost de 32,6% și 37,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și 8,2% și 15,6% dintre pacienții din grupurile de control.

Studiul clinic VIOLET a comparat trei regimuri diferite de dozare a Eylea 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive urmate de doze la fiecare 2 luni. În săptămâna 52 și săptămâna 100 ale studiului, adică al doilea și al treilea an de tratament, media schimbărilor GCR era similară din punct de vedere clinic pentru “tratament și extindere” (2T&E), pro re nata (2PRN) și 2Q8, respectiv cu variații de -2,1, 2,2 și -18,8 microni în săptămâna 52 și variații de 2,3, -13,9 și -15,5 microni în săptămâna 100.

Neovascularizație coroidală miopică

Neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) este o cauză frecventă a pierderii vederii la adulții cu miopie patologică. Aceasta apare ca mecanism de vindecare a leziunilor, în urma ruperii membranei Bruch și reprezintă cel mai dăunător eveniment pentru vedere în miopia patologică.

La pacienții tratați cu Eylea în studiul clinic MYRROR (o injecție administrată la începutul terapiei, fiind administrate injecții suplimentare în cazul persistenței sau al recurenței bolii), GCR s-a diminuat la scurt timp după inițierea tratamentului fiind în favoarea tratamentului cu Eylea în săptămâna 24 (-79 microni pentru grupul tratat cu Eylea 2 mg și, respectiv, -4 microni pentru grupul de control), care s-a menținut până în săptămâna 48. În plus, leziunea NVC medie s-a redus.

Eficacitate şi siguranţă clinică

DMLV forma umedă

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate activ, la pacienţi cu DMLV forma umedă (VIEW1 şi VIEW2) cu un număr total de 2412 pacienţi trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (1817 pacienţi la care s-a administrat Eylea).Vârsta pacienţilor a variat de la 49 ani la 99 ani, cu o medie de 76 ani. În aceste studii clinice, aproximativ 89% (1,616/1,817) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 63% (1,139/1,817) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul fiecărui studiu, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1:1, la unul din cele 4 regimuri de dozaj:

1) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare (Eylea 2Q8);

2) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 2Q4);

3) Eylea administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 0,5Q4); şi

4) ranibizumab administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (ranibizumab 0,5Q4).

În al doilea an al studiilor, pacienţilor li s-a administrat în continuare doza la care au fost iniţial repartizaţi randomizat, dar cu un program modificat de administrare a dozelor, pe baza evaluării rezultatelor vizuale şi anatomice, cu un interval maxim de dozaj de 12 săptămâni, definit de protocol.

În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor din grupele de studiu, care şi-au menţinut acuitatea vizuală, de exemplu pierderea a mai puţin de 15 litere din acuitatea vizuală în săptămâna 52, de la momentul iniţial.

În studiul clinic VIEW1, în săptămâna 52, 95,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

În studiul clinic VIEW2, în săptămâna 52, 95,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 şiau menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4. În ambele studii, tratamentul cu Eylea s-a dovedit a fi non-inferior şi echivalent din punct de vedere clinic cu grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

Rezultatele detaliate provenite din analiza centralizată a ambelor studii sunt prezentate în Tabelul 2 şi Figura 1 de mai jos.

Tabelul 2: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 (analiză primară) şi în săptămâna 96; date combinate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2B)

A) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

SPP: Set Per Protocol (set pentru fiecare protocol)

B) Setul complet de analiză (FAS), Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) pentru toate analizele, cu excepţia procentului de pacienţi la care acuitatea vizuală a fost menţinută în săptămâna 52, reprezentând setul pentru fiecare protocol (PPS)

C) Diferenţa este reprezentată de valoarea grupului cu Eylea minus valoarea grupului cu ranibizumab. O valoare pozitivă favorizează Eylea.

D) Intervalul de încredere (IÎ) calculat prin aproximare normală

E) După iniţierea tratamentului cu doze administrate la intervale de trei luni

F) Un interval de încredere complet superior valorii de -10% indică non-inferioritatea Eylea faţă de ranibizumab

Figura 1. Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial până în săptămâna 96 pentru datele centralizate provenite din studiile View1 şi View2

În analiza datelor centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2, Eylea a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform

Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ-25), fără diferențe semnificative clinic faţă de ranibizumab. Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC).

În al 2-lea an al studiilor, eficacitatea s-a menținut, în general, conform ultimei evaluări din săptămâna 96, și 2-4% dintre pacienți au necesitat administrarea lunară a tuturor injecţiilor, iar 1/3 dintre pacienți au necesitat cel puțin o injecție la un interval de tratament de numai o lună.

Scăderile medii ale zonei NVC au fost evidente la toate grupele de tratament în ambele studii.

Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupele care au putut fi evaluate (de exemplu vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, tipul leziunii, mărimea leziunii) în fiecare studiu şi în analiza combinată au confirmat rezultatele în populaţia generală.

ALTAIR a fost un studiu multicentric de 96 de săptămâni, randomizat, deschis, efectuat la 247 pacienți japonezi cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, dezvoltat pentru a evalua eficacitatea și siguranța Eylea după două intervale (2 săptămâni și 4 săptămâni) de ajustare a unui regim de tip „tratament și extindere”.

Tuturor pacienților li s-au administrat doze lunare de 2 mg Eylea, timp de 3 luni, urmate de o injectare după un interval de 2 luni. În săptămâna 16, pacienții au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: 1) Eylea „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni și 2) Eylea „tratament și extindere” cu ajustări la 4 săptămâni. Decizia de a extinde sau a scurta intervalele de tratament a fost luată în funcție de criteriile vizuale și/sau anatomice definite de protocol, cu un interval de tratament de maximum 16 săptămâni pentru ambele grupuri.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost schimbarea medie a AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost reprezentate de proporția de pacienți ce nu au pierdut ≥15 litere și proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere din AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52.

În săptămâna 52, pacienții din brațul de „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni au obținut un câștig mediu de 9,0 litere din nivelul de bază, comparativ cu 8,4 litere pentru cei din grupul cu ajustare la 4 săptămâni [diferența medie LS în litere (95% IÎ): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Proporția de pacienți care nu au pierdut ≥15 litere în cele două brațe de tratament a fost similară (96,7% la grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 95,9% la 4 săptămâni). Proporția de pacienți care au avut un câștig ≥15 litere în săptămâna 52 a fost 32,5% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 30,9% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau mai mult a fost 42,3% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 49,6% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Suplimentar, în grupul cu ajustare la 4 săptămâni, la 40,7% din pacienți s-a extins intervalul de tratament la 16 săptămâni. La ultima vizită până la săptămâna 52, 56,8% și 57,8% dintre pacienții din grupurile cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni au avut următoarea injectare programată la un interval de 12 săptămâni sau mai mare.

În al doilea an de studiu, în general eficacitatea s-a păstrat până la și incluzând ultima evaluare din săptămâna 96, cu un câștig mediu față de nivelul de bază de 7,6 litere în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 6,1 litere în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau peste acest interval a fost de 56,9% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 60,2% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. La ultima vizită, înainte de săptămâna 96, la 64,9% și 61,2% dintre pacienții din grupul cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni a fost planificată următoarea injecție la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În timpul celui de-al doilea an de tratament, pacienților din cele două grupuri cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni li s-au administrat în medie 3,6 și, respectiv 3,7 injecții. Pentru perioada de 2 ani de tratament, pacienților li s-a administrat o medie de 10,4 injecții.

Profilurile de siguranță oculară și sistemică au fost similare cu siguranța observată în studiile pivot VIEW1 și VIEW2.

ARIES a fost un studiu cu o durată de 104 săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ efectuat la 269 pacienți naivi la tratament pentru DMLV forma umedă, proiectat pentru a evalua non-inferioritatea în termeni de eficacitate precum și siguranță a unui regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat după 3 doze lunare consecutive urmate de o extindere la un interval de tratament de 2 luni versus regimul de doze tip tratament și extindere inițiat după primul an de tratament.

Studiul ARIES a explorat de asemenea și procentul de pacienți care au necesitat tratament mai frecvent de 8 săptămâni pe baza deciziei investigatorului. Din 269 pacienți, 62 pacienți au primit doze mai frecvente cel puțin o dată pe parcursul studiului. Acești pacienți au rămas în studiu și au primit tratament în acord cu evaluarea clinică cea mai bună a investigatorului, dar nu mai frecvent de 4 săptămâni și intervalele de tratament au putut fi extinse din nou ulterior. Intervalul mediu de tratament după decizia de a trata mai frecvent a fost de 6,1 săptămâni. În săptămâna 104 AVOC a fost mai mică la pacienții care au avut nevoie de tratament intensiv cel puțin o dată pe parcursul studiului, comparativ cu pacienții care nu au au avut nevoie, iar schimbarea medie în AVOC la finalul studiului față de nivelul de bază a fost de +2,3 ± 15,6 litere. Printre pacienții tratați mai frecvent, 85,5% și-au menținut vederea, de exemplu au pierdut mai puțin de 15 litere și 19,4% au câștigat 15 litere sau mai multe. Profilul de siguranță pentru pacienții tratați mai frecvent de 8 săptămâni a fost comparabil cu datele de siguranță din studiile VIEW 1 și VIEW 2.

Edem macular secundar OVCR

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate cu tratament fictiv, la pacienţi cu edem macular secundar OVCR (COPERNICUS și GALILEO cu un număr total de 358 pacienţi care au fost trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (217 cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 22 ani și 89 ani, cu o medie de 64 ani. În studiile efectuate la pacienți cu OVCR, aproximativ 52% (112/217) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 18% (38/217) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În ambele studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 3:2, fie în grupul cu Eylea 2 mg administrat la intervale de 4 săptămâni (2Q4), fie în grupul de control, pentru a li se administra injecţii cu tratament fictiv, la intervale de 4 săptămâni, pentru un total de 6 injecţii.

După administrarea unei injecții lunar, timp de 6 luni consecutiv, pacienţilor li s-a administrat tratament numai dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil pentru repetarea tratamentului, cu excepţia pacienţilor din grupul de control din cadrul studiului clinic GALILEO, care au continuat administrarea de tratament fictiv (control faţă de control) până în săptămâna 52. Începând din acest moment, tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil.

În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor care a câştigat cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24, comparativ cu momentul iniţial. A doua variabilă de eficacitate secundară a fost modificarea acuităţii vizuale în săptămâna 24 comparativ cu momentul iniţial.

Diferenţa între grupurile de tratament a fost favorabilă pentru Eylea într-un mod semnificativ statistic, în ambele studii. Îmbunătăţirea maximă a acuităţii vizuale s-a realizat la 3 luni cu stabilizarea ulterioară asupra acuităţii vizuale şi asupra GCR până la 6 luni. Diferenţa semnificativă statistic a fost menţinută până în săptămâna 52.

Rezultatele detaliate din analiza ambelor studii sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 2 de mai jos.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 76/100 (Set complet de analiză cu LOCFC)) în studiile COPERNICUS şi GALILEO

A) Diferenţa este reprezentată de tratamentul cu Eylea 2 mg administrat o dată la 4 săptămâni minus tratament de control B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat în funcţie de regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 and ≤ 20/200) C) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

DS: Deviaţie standard

LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

D) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) E) În studiul clinic COPERNICUS, pacienților din grupul de control li s-a putut administra Eylea la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 24 până în săptămâna 52; pacienții efectuau vizite la interval de 4 săptămâni

F) În studiul clinic COPERNICUS, atât pacienților din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat Eylea 2 mg li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 96; pacienții efectuau vizite trimestriale obligatorii, dar era posibil să fie consultați cu o frecvență de 4 săptămâni, în cazul în care era necesar. G) În studiul clinic GALILEO, atât pacienţilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat Eylea 2 mg li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 8 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 68; pacienții efectuau vizite la interval de 8 săptămâni.

19

Figura 2: Modificarea medie de la momentul iniţial în săptămâna 76/100 în ceea ce priveşte acuitatea vizuală în funcţie de grupul de tratament pentru studiile COPERNICUS şi GALILEO (Set complet de analiză)

În studiul clinic GALILEO, un procent de 86,4% (n=89) din grupul care a primit tratament cu Eylea și 79,4% (n = 54) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 91,8% (n = 89) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 85,5% (n = 47) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 76, cu 84,3% (n = 75) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 84,0% (n = 42) în grupul care a primit tratament fictiv.

În studiul clinic COPERNICUS, un procent de 67,5% (n=77) din grupul care a primit tratament cu Eylea și 68,5% (n = 50) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 87,4% (n = 90) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 58,6% (n = 34) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 100, 76,8 % (n = 76) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 78% (n = 39) în grupul care a primit tratament fictiv. Pacienţii din grupul care a primit tratament fictiv au fost eligibili pentru a primi Eylea începând cu săptămâna 24.

Efectul benefic al tratamentului cu Eylea asupra funcţiei vizuale a fost similar la grupurile iniţiale de pacienţi perfuzaţi şi ne-perfuzaţi. Rezultatele privind eficacitatea în alte subgrupuri, care au putut fi evaluate în fiecare studiu (de exemplu: vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, durata OVCR), au confirmat rezultatele în populaţia generală.

În analiza datelor centralizate provenite din studiile clinice GALILEO şi COPERNICUS, Eylea a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ- 25). Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC).

Edem macular secundar ORVR

Siguranţa şi eficacitatea Eylea au fost evaluate printr-un studiu randomizat, multicentric, cu dublu orb, controlat, cu comparator activ, desfăşurat la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (ocluziei de ram venos retinian) (Studiul VIBRANT), inclusiv ocluziei hemiretiniene a venei centrale a retinei. În studiul clinic VIBRANT, un număr total de 181 de pacienţi au fost trataţi şi evaluaţi privind eficacitatea (la 91 dintre pacienți s-a administrat tratament cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 42 ani și 94 ani, cu o medie de 65 ani. În cadrul studiului la pacienții cu ORVR, aproximativ 58% (53/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 23% (21/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul studiului, pacienţii au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra Eylea 2 mg la interval de 8 săptămâni - după 1 injecție administrată lunar, timp de 6 luni consecutiv, fie pentru a li se efectua fotocoagulare laser la momentul iniţial (grupul de control laser). A fost posibil ca pacienţilor din grupul de control laser să li se efectueze fotocoagulare laser suplimentară (denumită „tratament laser de salvare“) începând cu săptămâna 12, la un interval minim de 12 săptămâni. Pe baza unor criterii prestabilite pacienţii din grupul de tratament laser au primit tratament de salvare cu Eylea 2 mg începând cu săptămâna 24, administrat la interval de 4 săptămâni, timp de 3 luni consecutiv, urmat de injecţii intravitreene la interval de 8 săptămâni.

În studiul clinic VIBRANT, criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de proporţia de pacienţi care au realizat un câştig de cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24 în comparaţie cu momentul iniţial şi grupul tratat cu Eylea a fost superioară grupului de control laser.

Un obiectiv secundar de eficacitate a fost modificarea acuității vizuale în săptămâna 24, comparativ cu valoarea iniţială, care a fost semnificativ în favoarea Eylea, din punct de vedere statistic, în studiul clinic VIBRANT. Evoluţia ameliorării vizuale a fost rapidă, iar îmbunătăţirea maximă a fost atinsă în luna a-3-a, cu menţinerea efectului până în luna 12.

În grupul tratat cu laser, la 67 de pacienţi li s-a administrat tratament de salvare cu Eylea începând cu săptămâna 24 (grupul comparator activ/grupul tratat cu Eylea 2 mg) ceea ce a dus la ameliorarea acuităţii vizuale cu aproximativ 5 litere din săptămâna 24 până în săptămâna 52.

Rezultate detaliate din analiza studiului clinic VIBRANT sunt prezentate în Tabelul 4 şi Figura 3 de mai jos.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 şi săptămâna 52 (Set complet de analiză cu LOCFC) în studiul clinic VIBRANT

A) Diferenţa este reprezentată de Eylea 2 mg administrat la interval de 4 săptămâni minus tratament de control activ (laser)

B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustat în funcţie de regiune (America faţă de Japonia) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) C) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ 95%) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) şi regiune (America faţă de Japonia) ca efecte fixe, şi AVOC la momentul iniţial ca şi co-variantă. D) Din săptămâna 24, intervalul de tratament, al grupului tratat cu Eylea, a fost extins pentru toţi pacienţii de la 4 săptămâni la 8 săptămâni în timpul săptămânii 48.

E) Începând cu săptămâna 24, pacienților din grupul tratat cu laser li s-ar putea administra tratament de salvare cu Eylea, dacă s-a atins cel puţin un criteriu prespecificat de eligibilitate. La un număr total de 67 subiecţi din acest grup li s-a administrat tratament cu Eylea de salvare. Regimul stabilit pentru tratamentul de salvare cu Eylea a fost de 2 mg la interval de 4 săptămâni, urmate de administrarea unei injecţii la interval de 8 săptămâni.

F) valoare-p nominală

Figura 3: Studiul clinic VIBRANT - Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS faţă de momentul iniţial în săptămâna 52

La momentul iniţial, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu Eylea şi grupul tratat cu laser a fost de 60% şi, respectiv, 68%. În săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu Eylea şi grupul tratat cu laser a fost de 80% şi, respectiv, 67%. În grupul tratat cu Eylea, proporţia pacienţilor perfuzaţi a fost menţinută până la săptămâna 52. În grupul tratat cu laser, în care pacienţii au fost eligibili pentru tratamentul cu Eylea de salvare din săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi a crescut la 78% până în săptămâna 52.

Edem macular diabetic

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii clinice randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate activ, la pacienţi cu EMD (VIVID^DME și VISTA^DME). Un total de 862 pacienți au fost tratați şi evaluaţi din punct de vedere al eficacității, 576 cu Eylea. Vârsta pacienţilor a variat între 23 ani și 87 ani, cu o medie de 63 ani. În studiile clinice efectuate cu pacienți cu EMD, aproximativ 47% (268/576) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult și aproximativ 9% (52/576) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Majoritatea pacienților din ambele studii clinice aveau diabet zaharat de tip II.

În ambele studii clinice, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1, pentru unul din cele 3 regimuri de dozare:

1) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea unei injecții lunare, timp de 5 luni consecutiv (Eylea 2Q8);

2) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 2Q4);

3) Foto-coagulare cu laser la nivel macular (control cu tratament activ).

Începând cu săptămâna 24, pacienții care îndeplineau condiția pentru un prag prespecificat de pierdere a vederii erau eligibili pentru a li se administra tratament suplimentar: pacienții din grupurile tratate cu Eylea puteau fi tratați cu laser, iar pacienții din grupul de control puteau fi tratați cu Eylea.

În ambele studii clinice, obiectivul principal al eficacității a fost modificarea medie a AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 52, atât grupul tratat cu Eylea 2Q8, cât și grupul tratat cu Eylea 2Q4 au demonstrat eficacitate superioară statistic față de grupul de control. Acest beneficiu s-a menținut până în săptămâna 100.

Rezultatele detaliate provenind din analiza studiilor clinice VIVID^DME și VISTA^DME sunt prezentate în Tabelul 5 și Figura 4 de mai jos.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 și săptămâna 100 (Set complet de analiză cu LOCF) în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME

^A După iniţierea tratamentului cu 1 injecție administrată lunar, timp de 5 luni consecutiv

^B Media LS și IÎ pe baza modelului ANCOVA cu determinarea AVOC la momentul inițial drept covariabilă și un factor pentru grupul de tratament. În plus, regiunea (Europa/Australia față de Japonia) a fost inclusă ca factor pentru studiul clinic VIVID^DME, iar antecedentele de IM și/sau AVC au fost incluse ca factor pentru studiul clinic VISTA^DME.

^C Diferența este reprezentată de grupul tratat cu Eylea minus grupul cu tratament de control activ (laser) ^D Diferența cu interval de încredere (IÎ) și testul statistic sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustată în funcţie de regiune (Europa/Australia față de Japonia) pentru studiul clinic VIVID^DME și antecedentele medicale de IM sau AVC pentru studiul clinic VISTA^{DME E} AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

IÎ: Interval de încredere

24

Figura 4: Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS de la momentul

Efectele tratamentului în toate subgrupele evaluabile (de exemplu vârstă, sex, rasă, valoare HbA1c la momentul iniţial, acuitate vizuală la momentul inițial, tratament anti-VEGF anterior) în fiecare studiu clinic şi în analiza combinată au fost, în general, în concordanță cu rezultatele obținute la populațiile globale.

În studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, 36 pacienți (9%) și, respectiv, 197 pacienți (43%) au primit anterior tratament anti-VEGF, cu o perioadă de eliminare cu durata de 3 luni sau mai lungă. Efectele tratamentului la subgrupul de pacienți tratați cu un inhibitor de VEGF au fost similare cu efectele observate la pacienții naivi, care nu fuseseră tratați cu un inhibitor de VEGF.

Pacienții cu patologie bilaterală au fost eligibili pentru a li se administra tratament anti-VEGF la celălalt ochi, dacă medicul a considerat că este necesar acest lucru. În studiul clinic VISTA^DME, la 217 (70,7%) dintre pacienți li s-au administrat injecții bilaterale cu Eylea până în săptămâna 100; în studiul clinic VIVID^DME, la 97 (35,8%) dintre pacienții tratați cu Eylea li s-a administrat un tratament anti- VEGF diferit la celălalt ochi.

Un studiu clinic comparativ independent (DRCR.net Protocol T) a utilizat un regim de dozare flexibil pe baza unor criterii stricte ale TCO și a criteriilor de re-tratament privind acuitatea vizuală. În grupul care a primit tratament cu aflibercept (n = 224), în săptămâna 52, acest regim a condus la o medie de 9,2 doze administrate la acești pacienți, similar cu numărul de doze administrate în grupul tratat cu Eylea 2Q8 în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, în timp ce eficacitatea totală a grupului care a primit tratament cu aflibercept în studiul clinic Protocol T a fost comparabilă cu cea a grupului care a primit tratament cu Eylea2Q8 în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME. În studiul clinic Protocolul T a fost observată o creştere medie de 13,3 litere a acuității vizuale, 42% dintre pacienți câștigând cel puțin 15 litere în acuitatea vizuală față de momentul inițial. Rezultatele privind siguranța au demonstrat că incidența generală a evenimentelor adverse oculare și non-oculare (inclusiv EAT) au fost comparabile în toate grupurile de tratament ale studiilor și între studii.

VIOLET, un studiu clinic de 100 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ la pacienți cu EMD a comparat trei regimuri diferite de dozare a Eylea 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive, urmate de doze la fiecare 2 luni. Studiul a evaluat noninferioritatea Eylea 2 mg dozat conform regimului “tratament și extindere” (2T&E când intervalele de injectare au fost ținute la un minimum de 8 săptămâni și extins gradual pe baza rezultatelor clinice și anatomice) și Eylea 2 mg dozat la nevoie (2PRN când pacienții au fost observați la fiecare 4 săptămâni și le-au fost administrate injecții la nevoie pe baza rezultatelor clinice și anatomice), comparat cu Eylea 2 mg dozat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru al doilea și al treilea an de tratament.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității (modificarea AVOC față de nivelul inițial în săptămâna 52) a fost 0,5 ± 6,7 litere în grupul 2T&E și 1,7 ± 6,8 litere în grupul 2PRN comparativ cu 0,4 ± 6,7 litere în grupul 2Q8, obținând non-inferioritate statistică (p<0,0001 pentru ambele comparații; limita NI 4 litere). Modificările AVOC față de nivelul de bază la săptămâna 100 erau consistente cu rezultatele săptămânii 52: -0,1 ± 9,1 litere în grupul 2T&E și 1.8 ± 9.0 în grupul 2PRN comparat cu 0.1 ± 7.2 litere în grupul 2Q8. Media numărului de injectări peste 100 săptămâni a fost de 12,3, 10,0 și 11,5 pentru 2Q8fix, 2T&E și respectiv 2PRN.

Profilurile de siguranță oculară și sistemică în toate cele 3 grupuri de tratament au fost similare cu cele observate în studiile pivot VIVID și VISTA.

În grupul 2T&E, incrementele și decrementele pentru intervalele de injectare au fost la discreția investigatorului; ajustările de 2 săptămâni au fost recomandate în cadrul studiului.

Neovascularizație coroidală miopică

Siguranța și eficacitatea Eylea au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlat cu tratament fictiv, efectuat la pacienți asiatici cu NVC miopică, netratați anterior. Un total de 121 de pacienți au fost tratați şi au fost evaluați din punct de vedere al eficacității (90 cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 27 ani și 83 ani, cu o medie de 58 ani. În cadrul studiului efectuat la pacienții cu NVC miopică, aproximativ 36% (33/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 10% (9/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult.

Pacienții au fost repartizați aleator într-un raport de 3:1 pentru a primi fie 2 mg Eylea intravitrean, fie injecții cu tratament fictiv, administrate la începutul studiului, injecții suplimentare administrându-se lunar în cazul persistenței sau recurenței bolii, până la săptămâna 24, când s-a evaluat obiectivul primar. La săptămâna 24, pacienții randomizați inițial pentru tratamentul fictiv au fost eligibili pentru a primi prima doză de Eylea.

În urma acesteia, pacienții din ambele grupuri au fost eligibili în continuare pentru injecții suplimentare în cazul persistenței sau recurenței bolii.

Diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă statistic în favoarea Eylea pentru obiectivul primar (modificarea AVOC) și obiectivul secundar de confirmare privind eficacitatea (proporția de pacienți la care s-a înregistrat un câştig de 15 litere din AVOC) la săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Diferențele pentru ambele obiective s-au menținut până la săptămâna 48.

Rezultatele detaliate ale analizei din cadrul studiului clinic MYRROR sunt prezentate în Tabelul 6 și Figura 5 de mai jos.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 (analiza primară) și săptămâna 48 în studiul clinic MYRROR (Set complet de analiză cu LOCFA))

A) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

B) AVOC Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) DS: Deviație standard

C) Media LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

D) IÎ: Interval de încredere

E) Diferența în valoarea medie LS și IÎ 95% pe baza unui model ANCOVA cu factori de tipul grup de tratament și țară (indicativele țărilor) și valoarea AVOC de la momentul inițial drept covariabilă.

F) Diferența și IÎ 95% CI sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat pentru țară (indicativele țărilor)

Figura 5: Modificarea Medie a Acuității Vizuale în Funcție de Grupul de Tratament, de la

Copii şi adolescenţi

Retinopatie de prematuritate (RP)

Eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea Eylea 0,4 mg în tratamentul RP la sugarii prematuri au fost evaluate pe baza datelor colectate în decurs de 6 luni din studiul FIREFLEYE multicentric, randomizat, cu 2 grupuri de tratament, în regim deschis, cu grupuri paralele, conceput în scopul evaluării Eylea 0,4 mg administrat sub formă de injecție intravitreană, în comparație cu tratamentul prin fotocoagulare laser (laser). Pacienții eligibili aveau RP și nu fuseseră tratați anterior, clasificare conform Clasificării Internaționale pentru Retinopatie de Prematuritate la cel puțin un ochi, cu una dintre următoarele constatări la nivelul retinei:

• RP Zona I Stadiul 1+, 2+, 3 sau 3+ sau
• RP Zona II Stadiul 2+ sau 3+ sau
• RP-PA (RP posterioară agresivă)

Pacienții eligibili aveau vârsta gestațională maximă la naștere 32 săptămâni sau greutatea maximă la naștere 1500 g. Greutatea pacienților în ziua tratamentului era >800 g.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra intravitrean Eylea 0,4 mg sau terapie cu laser. Toți cei 113 pacienți tratați la momentul inițial (Eylea 0,4 mg n=75; laser n=38) au fost evaluați pentru analiza principală de eficacitate.

Succesul tratamentului a fost definit prin absența RP activă și a rezultatelor structurale nefavorabile la ambii ochi la 24 săptămâni de la inițierea tratamentului de studiu.

Criteriul de succes (non-inferioritatea tratamentului cu Eylea 0,4 mg față de terapia laser convențională) nu a fost îndeplinit statistic, cu toate că succesul tratamentului a fost numeric ușor mai mare cu Eylea 0,4 mg (85.5%) comparativ cu laser (82,1%) la 24 săptămâni. Cu toate acestea, datele disponibile la sugari cu vârsta de 2 ani în studiul de extensie FIREFLEYE NEXT (54 sugari: 36 grupul Eylea 0,4 mg și 18 grupul laser) tind să confirme eficacitatea pe termen lung a Eylea 0,4 mg.

La majoritatea pacienților tratați cu Eylea 0,4 mg s-a administrat câte o singură injecție în fiecare ochi (78,7%) și aceștia au fost tratați bilateral (94,7%). Niciunui pacient nu i s-a administrat mai mult de 2 injecții în fiecare ochi.

Tabelul 7: Rezultate în săptămâna 24 (FIREFLEYE)

Rezultate bazate pe o analiză bayesiană utilizând distribuții anterioare non-informative. ¹ Mediana distribuției posterioare

² IÎ: interval de încredere

³ Criteriu de succes: limita inferioară a IÎ 90% peste -5%

Pe parcursul celor 24 săptămâni ale studiului, o proporție mai mică de pacienți din grupul cu Eylea 0,4 mg a trecut la altă modalitate de tratament din cauza absenței răspunsului, comparativ cu grupul tratat cu laser (10,7% față de 13,2%).

Rezultatele structurale nefavorabile au fost raportate în proporție similară la pacienții din grupul cu Eylea 0,4 mg (6 pacienți, 8%) comparativ cu laser (3 pacienți, 7,9%).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eylea la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și subgrupe în NVC miopică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). În plus, Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eylea la următoarele subgrupe de copii și adolescenți în RP: sugari prematuri, sugari, copii și adolescenți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Eylea se administrează direct în corpul vitros, pentru a exercita efecte locale asupra ochiului.

Absorbţie/distribuţie

După administrarea intravitreană, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulaţia sistemică şi se observă predominant în circulaţia sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai „aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen.

Într-un sub-studiu farmacocinetic efectuat la 6 pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) la care s-au recoltat frecvent probe, concentraţiile plasmatice maxime ale aflibercept liber (C_max sistemică) au fost foarte scăzute, cu o medie de aproximativ 0,02 micrograme/ml (cuprinsă între 0 şi 0,054) în decurs de 1 - 3 zile după injectarea intravitreană a dozei de 2 mg şi nu au mai fost detectabile la două săptămâni după administrarea dozei, la aproape toţi pacienţii. Aflibercept nu se acumulează în plasmă când este administrat intravitrean la interval de 4 săptămâni.

Concentraţia plasmatică maximă a aflibercept liber este de aproximativ 50 - 500 de ori mai mică decât concentraţia de aflibercept necesară pentru inhibarea activităţii biologice a VEGF sistemic cu 50%, la modele animale la care s-au observat modificări ale tensiunii arteriale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au fost de aproximativ 10 micrograme/ml şi au revenit la valorile iniţiale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au scăzut subaproximativ 1 microgram/ml. Se estimează că după administrarea intravitreană a dozei de 2 mg la pacienţi, concentraţia plasmatică maximă medie a aflibercept liber este de peste 100 de ori mai mică decât concentraţia aflibercept necesară pentru legarea maximă a 50% din VEGF sistemic (2,91 micrograme/ml) întrun studiu efectuat cu voluntari sănătoşi. Prin urmare, efectele farmacodinamice sistemice, cum sunt modificările tensiunii arteriale, sunt improbabile.

În cadrul unor sub-studii farmacocinetice la pacienţi cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică valoarea medie a C_max de aflibercept liber în plasmă a fost similară cu valorile din intervalul de 0,03

• 0,05 micrograme/ml şi intervalul individual nu a depăşit 0,14 micrograme/ml. După aceea, concentraţiile plasmatice pentru aflibercept liber au scăzut de la valori mai mici sau aproape de limita inferioară de cuantificare, în general, într-o săptămână; după 4 săptămâni, înainte de administrarea următoare, au fost atinse concentraţii nedetectabile la toţi pacienţii.

Eliminare

Având în vedere faptul că Eylea este un medicament pe bază de proteine, nu s-au efectuat studii privind metabolizarea.

Aflibercept liber se leagă de VEGF pentru a forma un complex inert, stabil. Similar altor proteine cu molecule mari, se anticipează că atât aflibercept liber cât şi cel legat vor fi eliminate prin catabolism proteolitic.

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienţi cu insuficienţă renală.

Analiza farmacocinetică la pacienţii incluşi în studiul clinic VIEW2, dintre care 40% aveau insuficienţă renală (24% uşoară, 15% moderată şi 1% severă), nu a sugerat nicio diferenţă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice ale medicamentului activ după administrarea intravitreană la intervale de 4 sau 8 săptămâni.

Rezultate similare au fost observate la pacienţii cu OVCR în cadrul studiului clinic GALILEO, la pacienții cu EMD în cadrul studiului clinic VIVID^DME și la pacienții cu NVC miopică în studiul clinic MYRROR.

Copii și adolescenți

Proprietățile farmacocinetice ale aflibercept au fost evaluate la sugari prematuri cu RP la o doză de aflibercept de 0,4 mg (în fiecare ochi). După injectarea intravitreană, concentrațiile de aflibercept liber și legat au fost mai mari decât cele observate la pacienții adulți cu DMLV forma umedă cărora li s-a administrat doza de 2 mg (într-un ochi), dar mai mici decât ulterior administrării i.v. a dozei maxime tolerate de 1 mg/kg la pacienți adulți. Concentrațiile medii de aflibercept liber au scăzut la aproximativ 0,13 micrograme/ml în săptămâna 4 după administrare. Concentrațiile plasmatice de aflibercept liber au scăzut la valori sub sau aproape de limita inferioară de cuantificare în decurs de aproximativ 8 săptămâni. Concentrațiile medii de aflibercept legat ajustat au crescut până la 1,34 micrograme/ml în săptămâna 4 și au scăzut ulterior.

O analiză FC/FD exploratorie nu a evidențiat nicio relație între concentrațiile sistemice de aflibercept și efecte farmacodinamice precum modificări ale tensiunii arteriale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile pre-clinice, au fost observate efecte de toxicitate la doze repetate numai la expuneri sistemice considerate substanţial mai mari faţă de expunerea maximă la om după administrarea intravitreană în dozele clinice stabilite, fapt ce indică o relevanţă clinică scăzută.

La maimuţe, cărora li s-a administrat aflibercept intravitrean, au fost observate eroziuni şi ulceraţii ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari faţă de expunerea maximă la om. La o valoare a concentraţiei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL – No Observed Adverse effect Level), de 0,5 mg/ochi la maimuţe, expunerea sistemică pentru aflibercept liber a fost de 42 şi de 56 de ori mai mare, pe baza C_max şi ASC, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la pacienți adulți, și de 2 ori mai mare pe baza C_max, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la sugari prematuri.

Nu s-au efectuat studii privind potenţialul mutagen sau carcinogen al aflibercept.

În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 - 60 mg/kg) şi subcutanate (0,1 mg/kg – 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg şi, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pe baza C_max şi ASC cumulativă pentru aflibercept liber a fost de aproximativ 17 şi, respectiv, de 10 ori mai mare, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitreană a unei doze de 2 mg.

Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuţe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 şi 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruaţii absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentraţiilor hormonilor sexuali la femele şi modificări ale morfologiei şi motilităţii spermatozoizilor. Pe baza C_max şi ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 4900 şi, respectiv, de 1500 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitreană a unei doze de 2 mg. Toate modificările au fost reversibile.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Polisorbat 20 (E 432)

Dihidrogenfosfat de sodiu monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidrogenfosfat disodic heptahidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Clorură de sodiu

Sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blisterul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore. Utilizând o tehnică aseptică, se scoate seringa din blisterul sterilizat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Soluţie în seringă preumplută (sticlă de tip I) marcată cu o linie de dozare, prevăzută cu un dop cu piston (din cauciuc elastomeric) şi un adaptor de tip Luer Lock cu capac fără filet (din cauciuc elastomeric). Fiecare seringă preumplută conține un volum extractibil de cel puțin 0,09 ml. Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Seringa preumplută este pentru utilizare unică, într-un singur ochi. Extragerea mai multor doze dintr-o seringă preumplută poate crește riscul de contaminare și infecție ulterioară.

A nu se deschide blisterul conţinând seringa preumplută sterilă decât într-o încăpere curată, special destinată administrării. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Seringa preumplută conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml) pentru pacienți adulți și aflibercept 0,4 mg (echivalent cu 0,01 ml) pentru sugari prematuri. Vezi punctele următoare „Utilizarea la adulți” și „Utilizarea la copii și adolescenți”.

Înainte de administrare soluția trebuie inspectată vizual pentru a observa particulele străine și/sau modificări de culoare sau orice variație a aspectului fizic. În cazul în care se observă particule sau dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare, medicamentul se aruncă.

Pentru injectarea intravitreană trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G x ½ inch.

Instrucţiuni pentru utilizarea seringii preumplute:

Utilizarea la copii și adolescenți

Pentru a pregăti seringa preumplută pentru administrare la sugari prematuri, urmați pașii 1 și 2 de mai jos și apoi respectați instrucțiunile de utilizare incluse în ambalajul dispozitivului de administrare pediatrică PICLEO.

Utilizarea la adulți

Pentru a pregăti seringa preumplută pentru administrare la adulți, urmați toți pașii de mai jos.

1 Când este pregătită administrarea Eylea, se deschide cutia şi se scoate blisterul sterilizat. Se scoate cu atenţie pelicula blisterului, asigurând-se menţinerea sterilităţii conţinutului acestuia. Se păstrează seringa în plăcuţa sterilă până când este pregătită pentru asamblare.

2 Utilizând o tehnică aseptică, se scoate seringa din blisterul sterilizat.

3 Pentru a scoate capacul seringii, se ţine seringa cu o mână în timp ce cu cealaltă mână se prinde capacul seringii cu policele şi

4 Pentru a evita compromiterea sterilităţii medicamentului, nu se împinge pistonul înapoi.

5

7 Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare. Eliminaţi toate bulele şi excesul de medicament, apăsând încet pistonul pentru a alinia baza boltei pistonului (nu vârful boltei pistonului) cu linia de dozare de pe seringă (echivalentă cu 0,05 ml, adică aflibercept 2 mg).

Notă: Această poziționare precisă a pistonului este foarte importantă, deoarece poziționarea incorectă a pistonului poate duce la eliberarea unei cantități mai mari sau mai mici decât doza recomandată

8 Injectați în timp ce apăsați pistonul cu atenție și presiune constantă. Nu aplicați presiune suplimentară odată ce pistonul a ajuns la capătul seringii. Nu administrați soluția reziduală observată în seringă.

9 Seringa preumplută este numai pentru utilizare unică. Extragerea dozelor multiple din seringa preumplută poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/797/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 Noiembrie 2012

Data ultimei reautorizări: 13 Iulie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eylea 40 mg/ml soluţie injectabilă în flacon

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml de soluţie injectabilă conţine aflibercept* 40 mg.

Un flacon conţine un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,1 ml, echivalent cu aflibercept cel puțin 4 mg. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,05 ml, conţinând aflibercept 2 mg.

*Proteina de fuziune este formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creştere vasculară) din domeniile extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 fuzionate cu fragmentul Fc a IgG1 uman obţinută, prin tehnologie ADN recombinantă, în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție injectabilă conține 0,3 mg de polisorbat 20 (E 432).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie sterilă, limpede, incoloră până la galben pal, izoosmotică.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Eylea este indicată la adulţi pentru tratamentul:

• degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Eylea se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene.

Eylea trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene.

Doze

DMLV forma umedă

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi extins la două luni.

Pe baza interpretării de către medic asupra rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile.

În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.

Nu există nicio cerință pentru monitorizarea dintre injectări. În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.

Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai mari de patru luni sau mai mici de patru săptămâni (vezi pct. 5.1).

Edem macular secundar OVR (OVR de ram sau OVR centrală)

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună.

În cazul în care rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu beneficiază de tratamentul continuu, Eylea trebuie întrerupt.

Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult.

Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip „tratament şi extindere“, crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.

Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului.

Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie).

Edem macular diabetic

Doza recomandată de Eylea este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 0,05 ml.

Tratamentul cu Eylea este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru cinci administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de două luni.

Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la 2 luni sau individualizat, cu un regim de tip „tratament și extindere”, crescând de regulă intervalul de administrare a tratamentului cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. Există date limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni nu au fost studiate (vezi pct 5.1).

Programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant.

Dacă rezultatele vizuale şi anatomice indică faptul că pacientul nu prezintă beneficii prin continuarea tratamentului, administrarea Eylea trebuie oprită.

Neovascularizația coroidală miopică

Doza recomandată de Eylea este de o singură injecție intravitreană de 2 mg aflibercept echivalent cu 0,05 ml.

Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă. Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii.

Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant.

Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică şi/sau renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu sunt necesare precauţii speciale. Există experienţă limitată privind utilizarea la pacienți cu vârsta peste 75 ani cu EMD.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Eylea nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Nu există date relevante pentru utilizarea Eylea la copii și adolescenți pentru indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică.

Mod de administrare

Injecţiile intravitreene trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene, conform standardelor medicale şi ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiţii adecvate de anestezie şi asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei şi suprafeţei oculare). Se recomandă dezinfecţia chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănuşilor sterile, a unor câmpuri sterile şi a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).

Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcţia centrului globului ocular. Apoi se injectează un volum de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.

Imediat după injectarea intravitreană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare.

După injectarea intravitreană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu durere oculară, înroşirea ochiului, fotofobie, vedere înceţoşată).

Fiecare flacon trebuie utilizat numai pentru tratamentul unui singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.

Flaconul conţine mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție injectabilă). Volumul extractibil dintr-un flacon este volumul care poate fi extras din flacon și nu se foloseṣte în totalitate. Pentru Eylea în flacon, volumul extractibil este de cel puțin 0,1 ml. Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate (vezi pct. 6.6).

Injectarea întregului volum al flaconului poate duce la supradozaj. Pentru a elimina bulele de aer din flacon împreună cu volumul în exces de medicament se va împinge pistonul astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia ce marchează 0,05 ml pe seringă (echivalent cu 0,05 ml, adică aflibercept 2 mg) (vezi pct. 4.9 și 6.6).

După injectare, orice medicament neutilizat trebuie eliminat.

Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată.

Inflamaţie intraoculară activă, severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacţii asociate injectării intravitreene

Injecţiile intravitreene, inclusiv cele cu Eylea, au fost asociate cu endoftalmită, inflamaţie intraoculară, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură de retină şi cataractă traumatică iatrogenă (vezi pct. 4.8). Atunci când se administrează Eylea, trebuie utilizate întotdeauna tehnici de injectare aseptice adecvate. În plus, pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul săptămânii după injectare, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariţiei unei infecții. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptom care sugerează o endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menţionate mai sus.

Flaconul conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare (vezi pct. 4.2 și 6.6).

S-au observat creşteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecţii intravitreene, inclusiv la cele cu Eylea (vezi pct. 4.8). Sunt necesare precauţii speciale la pacienţi cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează Eylea dacă presiunea intraoculară este ≥ 30 mmHg). În toate cazurile, atât presiunea intraoculară cât şi perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate şi tratate corespunzător.

Imunogenitate

Deoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potenţial de imunogenitate în cazul administrării de Eylea (vezi pct. 4.8). Pacienţii ar trebui instruiţi să raporteze orice semn sau simptom de inflamaţie intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeaţă, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilităţii.

Efecte sistemice

Reacţiile adverse sistemice includ hemoragii altele decât cele oculare şi evenimente tromboembolice arteriale care au fost raportate după administrarea intravitreană a inhibitorilor VEGF şi există un risc teoretic ca acestea să fie legate de inhibarea VEGF. Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente ischemice tranzitorii, sau infarct miocardic în ultimele 6 luni. Trebuie exercitată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți.

Alte informaţii:

Similar altor tratamente intravitreene anti-VEGF pentru DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, următoarele informaţii sunt de asemenea valabile:

• Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Eylea administrat concomitent la ambii ochi nu au fost studiate în mod sistematic (vezi pct. 5.1). Dacă tratamentul bilateral este efectuat în acelaşi timp, acest lucru poate duce la o expunere sistemică crescută ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse sistemice.
• Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular)
• Nu există date disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a Eylea cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare).
• Factorii de risc asociaţi cu apariţia unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLV forma umedă includ detaşarea mare şi/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Iniţierea tratamentului cu Eylea trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii care prezintă aceşti factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.
• Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu dezlipire regmatogenă de retină sau cu perforaţii maculare în stadiul 3 sau 4.
• În cazul rupturii de retină tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat până la vindecarea ţesutului epitelial al retinei.
• Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de momentul în care este programată administrarea următoarei doze în cazul:
• scăderii celei mai bune acuităţi vizuale corectate (BAVC) cu ≥30 litere comparativ cu ultima verificare a acuităţii vizuale,
• unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei, sau, dacă suprafaţa hemoragiei este ≥50% din toată aria lezată.
• Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat mai devreme de 28 de zile înainte sau după planificarea sau efectuarea unei intervenţii chirurgicale intraoculare.
• Eylea nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6).
• Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu aflibercept (vezi pct. 4.6).
• Experienţa clinică în tratamentul pacienţilor cu OVCR şi ORVR ischemic este limitată. Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu semne clinice de pierdere ireversibilă ischemică a funcţiei vizuale.

Grupe de pacienți pentru care există date limitate

Există doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul pacienților cu EMD determinat de diabetul zaharat de tip I sau al pacienților diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă.

Eylea nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți.

Pentru NVC miopică, nu există experiență privind utilizarea Eylea în tratamentul pacienților care nu aparțin rasei galbene, al pacienților la care s-a efectuat anterior tratament pentru NVC miopică și al pacienților cu leziuni extrafoveale.

Informații referitoare la excipienți

Acest medicament conţine

• sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”
• 0,015 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,05 ml echivalent cu 0,3 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Nu s-a studiat utilizarea suplimentară a tratamentului fotodinamic (TFD) cu verteporfină şi Eylea, deci un profil de siguranţă nu este stabilit încă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima injecţie intravitreană cu aflibercept (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea aflibercept la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate embriofetală (vezi pct. 5.3).

Cu toate că expunerea sistemică după administrarea oculară este foarte scăzută, Eylea nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectele aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute.

Ca o măsură de precauție, alăptarea nu este recomandată în timpul utilizării Eylea.

Fertilitatea

Rezultatele provenite din studiile la animale, constând în expunere sistemică crescută indică faptul că aflibercept poate afecta fertilitatea masculină şi feminină (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează asemenea efecte după administrarea oculară şi expunere sistemică foarte scăzută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Injecția cu Eylea are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje din cauza tulburărilor vizuale temporare asociate cu administrarea injecţiilor sau examinarea oculară. Pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcţia lor vizuală nu s-a restabilit suficient.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Populația de siguranță a fost constituită din 3102 pacienți în opt studii clinice de fază III. Dintre aceştia, 2501 pacienţi au fost trataţi cu doza recomandată de 2 mg.

Reacţiile adverse oculare grave la nivelul ochiului evaluat în cadrul studiului, asociate cu procedura de injectare au apărut la mai puţin de 1 din 1900 injectări intravitreene cu Eylea şi au inclus orbire, endoftalmită, dezlipire de retină, cataractă traumatică, cataractă, hemoragie vitroasă, dezlipire de corp vitros şi creşterea presiunii intraoculare (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent (apărute la cel puţin 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Eylea) au fost: hemoragie conjunctivală (25%), hemoragie retiniană (11%), scăderea acuității vizuale (11%), durere oculară (10%), cataractă (8%), creșterea presiunii intraoculare (8%), dezlipire de corp vitros (7%) și flocoanele intravitreene (7%).

Rezumatul reacţiilor adverse – lista tabelară

Datele privind siguranţa, descrise mai jos, includ toate reacţiile adverse provenite din cele opt studii clinice de fază III în indicațiile DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică, cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacțiile adverse la medicament asociate tratamentului, raportate la pacienți în studii clinice de fază III (date cumulate din studiile clinice de fază III pentru indicațiile DMLV forma umedă,

OVCR, ORVR, EMD și NVC miopică) sau în timpul supravegherii după punerea pe piață

* Tulburări cunoscute a fi asociate cu DMLV forma umedă. Observate numai în studiile efectuate la pacienții cu DMLV forma umedă.

** Endoftalmite de cultură pozitivă şi cultură negativă

*** În timpul perioadei de după punerea pe piață, raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie, și cazuri izolate de reacţii anafilactice severe/reacții anafilactoide. **** Din raportările post-marketing.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienții cu DMLV forma umedă a fost observată o incidenţă crescută a hemoragiilor conjunctivale la pacienţii trataţi cu medicamente antiagregante. Această incidenţă crescută a fost comparabilă cu cea apărută la pacienţii trataţi cu ranibizumab şi Eylea.

Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt evenimente adverse potenţial corelate cu inhibiţia sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de evenimente arteriale tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitreene de inhibitori ai VEGF. A fost observată o rată scăzută a incidenței evenimentelor tromboembolice arteriale în studiile clinice cu Eylea la pacienții cu DMLV, EMD, OVR și NVC miopică. Referitor la toate indicațiile, nu a fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu aflibercept și grupurile comparator respective.

Similar tuturor proteinelor terapeutice, există un risc potenţial de imunogenitate în cazul administrării Eylea.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice s-au utilizat doze de până la 4 mg la intervale lunare şi au apărut cazuri izolate de supradozaj la doze de 8 mg.

Supradozajul cu un volum crescut de soluţie injectabilă poate creşte presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 6.6).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizaţie Codul ATC: S01LA05

Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porţiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 şi 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porţiunea Fc a IgG1 umane.

Aflibercept este obţinut prin tehnologie ADN recombinantă în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Aflibercept acţionează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A şi de factorul placentar de creştere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora şi astfel poate inhiba legarea şi activarea acestor receptori înrudiţi ai VEGF.

Mecanism de acţiune

Factorul A endotelial de creştere vasculară (VEGF-A) şi factorul placentar de creştere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogenici, care pot acţiona ca factori puternici mitogeni, chemotactici şi de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acţionează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 şi VEGFR-2, prezenţi pe suprafaţa celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafaţa leucocitelor. Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariţia neovascularizaţiei patologice şi creşterea permeabilităţii vasculare. În aceste procese, PlGF poate acţiona sinergic cu VEGF-A şi este cunoscut, de asemenea, ca promotor al infiltraţiei leucocitare şi inflamaţiei vasculare.

Efecte farmacodinamice

DMLV forma umedă

DMLV forma umedă se caracterizează prin apariţia neovascularizaţiei patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui şi lichidelor de la nivelul NVC poate provoca îngroșare retiniană sau edem retinian şi/sau hemoragie sub-/intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuităţii vizuale.

La pacienţii trataţi cu Eylea (o injecţie administrată lunar, timp de trei luni consecutiv, urmată de o injecţie la intervale de 2 luni), grosimea centrală a retinei [GCR] a scăzut curând după iniţierea tratamentului şi dimensiunea medie a leziunii NVC a scăzut, ceea ce confirmă rezultatele observate în cazul administrării ranibizumabului lunar în doză de 0,5 mg.

În studiul clinic VIEW1 s-au evidenţiat scăderi medii ale GCR la tomografia în coerenţă optică (TCO) a scăderii medii ale îngroşării retinei (-130 şi -129 microni în săptămâna 52 pentru grupele de studiu la care s-a administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). De asemenea, la momentul săptămânii 52 în cadrul studiului clinic VIEW2, TCO a evidenţiat scăderi medii ale GCR (-149 şi -139 microni pentru grupele de studiu la care s-au administrat Eylea 2 mg la intervale de 2 luni şi, respectiv, ranibizumab 0,5 mg administrat lunar). Scăderea dimensiunii NVC şi scăderea GCR au fost în general menţinute în al 2-lea an al studiilor. Studiul clinic ALTAIR, efectuat la pacienți japonezi, cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, arată rezultate similare cu ale studiilor VIEW, folosind 3 injectări lunare inițiale, de 2 mg Eylea, urmate de o injectare după alte 2 luni, iar apoi continuat cu un regim de tip „tratament și extindere” cu intervale de tratament variabile (ajustări de 2 sau 4 săptămâni) până la un interval de maximum 16 săptămâni, conform criteriilor specificate anterior.

În săptămâna 52, au existat scăderi medii ale grosimii centrale a retinei (GCR) la TCO, de -134,4 și -126,1 microni pentru grupul cu ajustare de 2 săptămâni și respectiv grupul cu ajustare de 4 săptămâni. Proporția pacienților fără fluid la TCO în săptămâna 52 a fost de 68,3% și 69,1% în grupurile cu ajustare de 2 și 4 săptămâni. În general, scăderea GCR s-a păstrat în ambele brațe ale studiului ALTAIR în al doilea an.

Studiul clinic ARIES a fost proiectat pentru explorarea non-inferiorității unui regim de doze de tipul tratament și extindere cu Eylea 2 mg inițiat imediat după administrarea inițială a 3 injectări lunare și o injectare suplimentară după 2 luni versus un regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat la un an după tratament. Pentru pacienții care aveau nevoie de doze mai frecvente decât Q8, cel puțin o dată pe parcursul studiului, GCR a rămas mărită, dar scăderea medie a GCR de la nivelul de bază la săptămâna 104 a fost -160,4 microni, similară cu cea a pacienților tratați la Q8 sau intervale mai puțin frecvente.

Edem macular secundar OVCR şi ORVR

În OVCR şi ORVR apare ischemia retiniană, aceasta semnalând eliberarea VEGF care, la rândul său, destabilizează joncţiunile compacte şi stimulează proliferarea celulelor endoteliale. Reglarea ascendentă a VEGF este asociată cu ruperea barierei hemato-retiniene, permeabilitate vasculară crescută, edem retinian şi complicaţii ale neovascularizaţiei.

La pacienţii trataţi cu o injecție de Eylea 2 mg lunar, timp de 6 luni consecutiv, s-a observat un răspuns consistent, rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (măsurată prin îmbunătățirea medie a GCR). În săptămâna 24, reducerea GCR a fost statistic superioară, față de grupul de control, în toate cele 3 studii clinice (COPERNICUS în OVCR: -457 vs. -145 microni; GALILEO în OVCR: -449 vs. -169 microni; VIBRANT în ORVR: -280 vs. -128 microni).

Această reducere a GCR faţă de momentul iniţial s-a menţinut până la sfârşitul fiecărui studiu clinic, săptămâna 100 în studiul clinic COPERNICUS, săptămâna 76 în studiul clinic GALILEO şi săptămâna 52 în studiul clinic VIBRANT.

Edem macular diabetic

Edemul macular diabetic este o consecință a retinopatiei diabetice și se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale.

La pacienții tratați cu Eylea, cea mai mare parte dintre aceștia având diagnostic de diabet zaharat de tip 2, s-a observat un răspuns rapid şi intens în ceea ce priveşte morfologia (GCR, scorul DRSS).

În studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, scăderile medii semnificativ statistic mai mari ale GCR faţă de valoarea iniţială în săptămâna 52 au fost observate la pacienții tratați cu Eylea comparativ cu pacienții din grupul de control cu laser, fiind de -192,4 microni și

-183,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și, respectiv, -66,2 microni și

-73,3 microni pentru grupurile de control. În săptămâna 100, scăderea s-a menținut, cu -195,8 microni și -191,1 microni pentru grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și respectiv cu -85,7 și -83,9 microni pentru grupurile de control, în studiile VIVID^DME și VISTA^DME.

În studiile VIVID^DME și VISTA^DME, o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS (Scorul severității retinopatiei diabetice) a fost evaluată în manieră prespecificată. Scorul DRSS a putut fi clasificat pe grade la 73,7% dintre pacienții din studiul VIVID^DME și la 98,3% dintre pacienții din studiul VISTA^DME. În săptămâna 52, la 27,7% și 29,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și la 7,5% și 14,3% dintre pacienții din grupurile de control s-a înregistrat o îmbunătățire ≥ 2 trepte a scorului DRSS. În săptămâna 100, procentele respective au fost de 32,6% și 37,1% dintre pacienții din grupurile tratate cu Eylea 2Q8 și 8,2% și 15,6% dintre pacienții din grupurile de control.

Studiul clinic VIOLET a comparat trei regimuri diferite de dozare a Eylea 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive urmate de doze la fiecare 2 luni. În săptămâna 52 și săptămâna 100 ale studiului, adică al doilea și al treilea an de tratament, media schimbărilor GCR era similară din punct de vedere clinic pentru “tratament și extindere” (2T&E), pro re nata (2PRN) și 2Q8, respectiv cu variații de -2,1, 2,2 și -18,8 microni în săptămâna 52 și variații de 2,3, -13,9 și - 15,5 microni în săptămâna 100.

Neovascularizație coroidală miopică

Neovascularizația coroidală miopică (NVC miopică) este o cauză frecventă a pierderii vederii la adulții cu miopie patologică. Aceasta apare ca mecanism de vindecare a leziunilor, în urma ruperii membranei Bruch și reprezintă cel mai dăunător eveniment pentru vedere în miopia patologică.

La pacienții tratați cu Eylea în studiul clinic MYRROR (o injecție administrată la începutul terapiei, fiind administrate injecții suplimentare în cazul persistenței sau al recurenței bolii) GCR s-a diminuat la scurt timp după inițierea tratamentului fiind în favoarea tratamentului cu Eylea în săptămâna 24 (-79 microni pentru grupul tratat cu Eylea 2 mg și, respectiv, -4 microni pentru grupul de control), care s-a menținut până în săptămâna 48. În plus, leziunea NVC medie s-a redus.

Eficacitate şi siguranţă clinică

DMLV forma umedă

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate activ, la pacienţi cu DMLV forma umedă (VIEW1 şi VIEW2) cu un număr total de 2412 pacienţi trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (1817 pacienţi la care s-a administrat Eylea).Vârsta pacienţilor a variat de la 49 ani la 99 ani, cu o medie de 76 ani. În aceste studii clinice, aproximativ 89% (1,616/1,817) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 63% (1,139/1,817) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul fiecărui studiu, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1:1, la unul din cele 4 regimuri de dozaj:

1) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea a 3 doze iniţiale la intervale lunare (Eylea 2Q8);

2) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 2Q4);

3) Eylea administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 0,5Q4); şi

4) ranibizumab administrat în doză de 0,5 mg la intervale de 4 săptămâni (ranibizumab 0,5Q4).

În al doilea an al studiilor, pacienţilor li s-a administrat în continuare doza la care au fost iniţial repartizaţi randomizat, dar cu un program modificat de administrare a dozelor, pe baza evaluării rezultatelor vizuale şi anatomice, cu un interval maxim de dozaj de 12 săptămâni, definit de protocol.

În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor din grupele de studiu, care şi-au menţinut acuitatea vizuală, de exemplu pierderea a mai puţin de 15 litere din acuitatea vizuală în săptămâna 52, de la momentul iniţial.

În studiul clinic VIEW1, în săptămâna 52, 95,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

În studiul clinic VIEW2, în săptămâna 52, 95,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Eylea 2Q8 şi-au menţinut acuitatea vizuală, comparativ cu 94,4% dintre pacienţii în grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

În ambele studii, tratamentul cu Eylea s-a dovedit a fi non-inferior şi echivalent din punct de vedere clinic cu grupul căruia s-a administrat ranibizumab 0,5Q4.

Rezultatele detaliate provenite din analiza centralizată a ambelor studii sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 1 de mai jos.

Tabelul 2: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 (analiză primară) şi în săptămâna 96; date combinate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2B)

A) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

SPP: Set Per Protocol (set pentru fiecare protocol)

B) Setul complet de analiză (FAS), Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) pentru toate analizele, cu excepţia procentului de pacienţi la care acuitatea vizuală a fost menţinută în săptămâna 52, reprezentând setul pentru fiecare protocol (PPS)

C) Diferenţa este reprezentată de valoarea grupului cu Eylea minus valoarea grupului cu ranibizumab. O valoare pozitivă favorizează Eylea.

D) Intervalul de încredere (IÎ) calculat prin aproximare normală

E) După iniţierea tratamentului cu doze administrate la intervale de trei luni

F) Un interval de încredere complet superior valorii de -10% indică non-inferioritatea Eylea faţă de ranibizumab

Figura 1 Modificarea medie a acuităţii vizuale de la momentul iniţial până în săptămâna 96 pentru datele centralizate provenite din studiile View1 şi View2

În analiza datelor centralizate provenite din studiile VIEW1 şi VIEW2, Eylea a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ-25), fără diferențe semnificative clinic faţă de ranibizumab. Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC).

În al 2-lea an al studiilor, eficacitatea s-a menținut, în general, conform ultimei evaluări din săptămâna 96, și 2-4% dintre pacienți au necesitat administrarea lunară a tuturor injecţiilor, iar 1/3 dintre pacienți au necesitat cel puțin o injecție la un interval de tratament de numai o lună.

Scăderile medii ale zonei NVC au fost evidente la toate grupele de tratament în ambele studii.

Rezultatele privind eficacitatea în toate subgrupele care au putut fi evaluate (de exemplu vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, tipul leziunii, mărimea leziunii) în fiecare studiu şi în analiza combinată au confirmat rezultatele în populaţia generală.

ALTAIR a fost un studiu multicentric de 96 de săptpmâni, randomizat, deschis, efectuat la 247 pacienți japonezi cu DMLV forma umedă, naivi la tratament, dezvoltat pentru a evalua eficacitatea și siguranța Eylea după două intervale (2 săptămâni și 4 săptămâni) de ajustare a unui regim de tip „tratament și extindere”.

Tuturor pacienților li s-au administrat doze lunare de 2 mg Eylea, timp de 3 luni, urmate de o injectare după un interval de 2 luni. În săptămâna 16, pacienții au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: 1) Eylea „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni și 2) Eylea „tratament și extindere” cu ajustări la 4 săptămâni. Decizia de a extinde sau a scurta intervalele de tratament a fost luată în funcție de criteriile vizuale și/sau anatomice definite de protocol cu un interval de tratament de maximum 16 săptămâni pentru ambele grupuri.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost schimbarea medie a AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost reprezentate de proporția de pacienți care nu au pierdut ≥15 litere și proporția de pacienți care au câștigat cel puțin 15 litere din AVOC de la nivelul de bază la săptămâna 52.

În săptămâna 52, pacienții din brațul de „tratament și extindere” cu ajustări la 2 săptămâni au obținut un câștig mediu de 9,0 litere din nivelul de bază, comparativ cu 8,4 litere pentru cei din grupul cu ajustare la 4 săptămâni [LS diferența medie în litere (95% IÎ): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Proporția de pacienți care nu au pierdut ≥15 litere în cele două brațe de tratament a fost similară (96,7% la grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 95,9% la 4 săptămâni). Proporția de pacienți ce au avut un câștig ≥15 litere în săptămâna 52 a fost 32,5% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 30,9% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau mai mult a fost 42,3% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și 49,6% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Suplimentar, în grupul cu ajustare la 4 săptămâni, la 40,7% din pacienți s-a extins intervalul de tratament la 16 săptămâni. La ultima vizită până la săptămâna 52, 56,8% și 57,8% dintre pacienții din grupurile cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni au avut următoarea injectare programată la un interval de 12 săptămâni sau mai mare.

În al doilea an de studiu, în general eficacitatea s-a păstrat până la și incluzând ultima evaluare din săptămâna 96, cu un câștig mediu față de nivelul de bază de 7,6 litere în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 6,1 litere în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. Proporția de pacienți la care s-a extins intervalul de tratament la 12 săptămâni sau peste acest interval a fost de 56,9% în grupul cu ajustare la 2 săptămâni și de 60,2% în grupul cu ajustare la 4 săptămâni. La ultima vizită, înainte de săptămâna 96, la 64,9% și 61,2% dintre pacienții din grupul cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni a fost planificată următoarea injecție la un interval de 12 săptămâni sau mai mare. În timpul celui de-al doilea an de tratament pacienții din cele două grupuri cu ajustare la 2 și respectiv 4 săptămâni li s-a administrat în medie 3,6 și, respectiv 3,7 injecții. Pentru perioada de 2 ani de tratament, pacienților li s-au administrat o medie de 10,4 injecții.

Profilurile de siguranță oculară și sistemică au fost similare cu siguranța observată în studiile pivot VIEW1 și VIEW2.

ARIES a fost un studiu cu o durată de 104 săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ efectuat la 269 pacienți naivi la tratament pentru DMLV forma umedă, proiectat pentru a evalua non-inferioritatea în termeni de eficacitate precum și siguranță a unui regim de doze de tipul tratament și extindere inițiat după 3 doze lunare consecutive urmate de o extindere la un interval de tratament de 2 luni versus regimul de doze tip tratament și extindere inițiat după primul an de tratament.

Studiul ARIES a explorat de asemenea și procentul de pacienți care au necesitat tratament mai frecvent de 8 săptămâni pe baza deciziei investigatorului. Din 269 pacienți, 62 pacienți au primit doze mai frecvente cel puțin o dată pe parcursul studiului. Acești pacienți au rămas în studiu și au primit tratament în acord cu evaluarea clinică cea mai bună a investigatorului, dar nu mai frecvent de 4 săptămâni și intervalele de tratament au putut fi extinse din nou ulterior. Intervalul mediu de tratament după decizia de a trata mai frecvent a fost de 6,1 săptămâni. În săptămâna 104 AVOC a fost mai mică la pacienții care au avut nevoie de tratament intensiv cel puțin o dată pe parcursul studiului, comparativ cu pacienții care nu au au avut nevoie, iar schimbarea medie în AVOC la finalul studiului față de nivelul de bază a fost de +2,3 ± 15,6 litere. Printre pacienții tratați mai frecvent, 85,5% și-au menținut vederea, de exemplu au pierdut mai puțin de 15 litere și 19,4% au câștigat 15 litere sau mai multe. Profilul de siguranță pentru pacienții tratați mai frecvent de 8 săptămâni a fost comparabil cu datele de siguranță din studiile VIEW 1 și VIEW 2.

Edem macular secundar OVCR

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii randomizate, multicentrice, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlate cu tratament fictiv, la pacienţi cu edem macular secundar OVCR (COPERNICUS și GALILEO cu un număr total de 358 pacienţi care au fost trataţi şi evaluaţi în vederea stabilirii eficacităţii (217 cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 22 ani și 89 ani, cu o medie de 64 ani. În studiile efectuate la pacienți cu OVCR, aproximativ 52% (112/217) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 18% (38/217) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În ambele studii, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 3:2, fie în grupul cu Eylea 2 mg administrat la intervale de 4 săptămâni (2Q4), fie în grupul de control, pentru a li se administra injecţii cu tratament fictiv, la intervale de 4 săptămâni, pentru un total de 6 injecţii.

După administrarea unei injecții lunar, timp de 6 luni consecutiv, pacienţilor li s-a administrat tratament numai dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil pentru repetarea tratamentului, cu excepţia pacienţilor din grupul de control din cadrul studiului clinic GALILEO, care au continuat administrarea de tratament fictiv (control faţă de control) până în săptămâna 52. Începând din acest moment, tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament dacă au întrunit criteriile specificate în prealabil.

În ambele studii, obiectivul principal al eficacităţii a fost procentul pacienţilor care a câştigat cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24, comparativ cu momentul iniţial. A doua variabilă de eficacitate secundară a fost modificarea acuităţii vizuale în săptămâna 24 comparativ cu momentul iniţial.

Diferenţa între grupurile de tratament a fost favorabilă pentru Eylea într-un mod semnificativ statistic, în ambele studii. Îmbunătăţirea maximă a acuităţii vizuale s-a realizat la 3 luni cu stabilizarea ulterioară asupra acuităţii vizuale şi asupra GCR până la 6 luni. Diferenţa semnificativă statistic a fost menţinută până în săptămâna 52.

Rezultatele detaliate din analiza ambelor studii sunt prezentate în Tabelul 3 şi Figura 2 de mai jos.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 76/100 (Set complet de analiză cu LOCFC)) în studiile COPERNICUS şi GALILEO

A) Diferenţa este reprezentată de tratamentul cu Eylea 2 mg administrat o dată la 4 săptămâni minus tratament de control B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat în funcţie de regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 and ≤ 20/200) C) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

DS: Deviaţie standard

LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

D) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, regiune (America faţă de restul lumii pentru studiul clinic COPERNICUS şi Europa faţă de Asia/Pacific pentru studiul clinic GALILEO) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) E) În studiul clinic COPERNICUS, pacienților din grupul de control li s-a putut administra Eylea la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 24 până în săptămâna 52; pacienții efectuau vizite la interval de 4 săptămâni

F) În studiul clinic COPERNICUS, atât pacienților din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat Eylea 2 mg, li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 4 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 96; pacienții efectuau vizite trimestriale obligatorii, dar era posibil să fie consultați cu o frecvență de 4 săptămâni, în cazul în care era necesar.

G) În studiul clinic GALILEO, atât pacienţilor din grupul de control cât şi cei cărora li s-a administrat Eylea 2 mg, li s-a putut administra Eylea 2 mg la nevoie, la intervale de 8 săptămâni, din săptămâna 52 până în săptămâna 68; pacienții efectuau vizite la interval de 8 săptămâni.

50

Figura 2: Modificarea medie de la momentul iniţial în săptămâna 76/100 în ceea ce priveşte acuitatea vizuală în funcţie de grupul de tratament pentru studiile COPERNICUS şi

În studiul clinic GALILEO, un procent de 86,4% (n=89) din grupul care a primit tratament cu Eylea și 79,4% (n = 54) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 91,8% (n = 89) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 85,5% (n = 47) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 76, cu 84,3% (n = 75) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 84,0% (n = 42) în grupul care a primit tratament fictiv.

În studiul clinic COPERNICUS, un procent de 67,5% (n=77) din grupul care a primit tratament cu Eylea și 68,5% (n = 50) din grupul care a primit tratament fictiv au fost injectați pentru OVCR la momentul iniţial. În săptămâna 24, procentul a fost de 87,4% (n = 90) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 58,6% (n = 34) în grupul care a primit tratament fictiv. Aceste proporții s-au menținut în săptămâna 100, 76,8% (n = 76) în grupul care a primit tratament cu Eylea și 78% (n = 39) în grupul care a primit tratament fictiv. Pacienţii din grupul care a primit tratament fictiv au fost eligibili pentru a primi Eylea începând cu săptămâna 24.

Efectul benefic al tratamentului cu Eylea asupra funcţiei vizuale a fost similar la grupurile iniţiale de pacienţi perfuzaţi şi ne-perfuzaţi. Rezultatele privind eficacitatea în alte subgrupuri, care au putut fi evaluate în fiecare studiu (de exemplu: vârstă, sex, rasă, acuitate vizuală la momentul iniţial, durata OVCR), au confirmat rezultatele în populaţia generală.

În analiza datelor centralizate provenite din studiile clinice GALILEO şi COPERNICUS, Eylea a demonstrat modificări semnificative din punct de vedere clinic faţă de momentul iniţial, conform Chestionarului privind funcţia vizuală, al Institutului Naţional pentru Afecţiuni Oculare (NEI VFQ- 25). Importanţa acestor modificări a fost similară celor observate în studiile publicate, corespunzând unui câştig de 15 litere din acuitatea vizuală optim corectată (AVOC).

Edem macular secundar ORVR

Siguranţa şi eficacitatea Eylea au fost evaluate printr-un studiu randomizat, multicentric, cu dublu orb, controlat, cu comparator activ, desfăşurat la pacienţi cu edem macular secundar ORVR (ocluziei de ram venos retinian) (Studiul VIBRANT), inclusiv ocluziei hemiretiniene a venei centrale a retinei. În studiul clinic VIBRANT, un număr total de 181 de pacienţi au fost trataţi şi evaluaţi privind eficacitatea (la 91 dintre pacienți s-a administrat tratament cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 42 ani și 94 ani, cu o medie de 65 ani. În cadrul studiului la pacienții cu ORVR, aproximativ 58% (53/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, iar aproximativ 23% (21/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. În cadrul studiului, pacienţii au fost randomizați într-un raport de 1:1, fie pentru a li se administra Eylea 2 mg la interval de 8 săptămâni - după 1 injecție administrată lunar, timp de 6 luni consecutiv, fie pentru a li se efectua fotocoagulare laser la momentul iniţial (grupul de control laser). A fost posibil ca pacienţilor din grupul de control laser să li se efectueze fotocoagulare laser suplimentară (denumită „tratament laser de salvare“) începând cu săptămâna 12, la un interval minim de 12 săptămâni. Pe baza unor criterii prestabilite pacienţii din grupul de tratament laser au primit tratament de salvare cu Eylea 2 mg începând cu săptămâna 24, administrat la interval de 4 săptămâni, timp de 3 luni consecutiv, urmat de injecţii intravitreene la interval de 8 săptămâni.

În studiul clinic VIBRANT, criteriul principal de eficacitate a fost reprezentat de proporţia de pacienţi care au realizat un câştig de cel puţin 15 litere din AVOC în săptămâna 24 în comparaţie cu momentul iniţial şi grupul tratat cu Eylea a fost superioară grupului de control laser.

Un obiectiv secundar de eficacitate a fost modificarea acuității vizuale în săptămâna 24, comparativ cu valoarea iniţială, care a fost semnificativ în favoarea Eylea, din punct de vedere statistic, în studiul clinic VIBRANT. Evoluţia ameliorării vizuale a fost rapidă, iar îmbunătăţirea maximă a fost atinsă în luna a-3-a, cu menţinerea efectului până în luna 12.

În grupul tratat cu laser, la 67 de pacienţi li s-a administrat tratament de salvare cu Eylea începând cu săptămâna 24 (grupul comparator activ/grupul tratat cu Eylea 2 mg) ceea ce a dus la ameliorarea acuităţii vizuale cu aproximativ 5 litere din săptămâna 24 până în săptămâna 52.

Rezultate detaliate din analiza studiului clinic VIBRANT sunt prezentate în Tabelul 4 şi Figura 3 de mai jos.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 şi săptămâna 52 (Set complet de analiză cu LOCFC) în studiul clinic VIBRANT

A) Diferenţa este reprezentată de Eylea 2 mg administrat la interval de 4 săptămâni minus tratament de control activ (laser)

B) Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustat în funcţie de regiune (America faţă de Japonia) şi AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200)

C) LS diferenţa în media celor mai mici pătrate şi intervalul de încredere (IÎ 95%) pe baza modelului ANCOVA cu factori de tipul: grup de tratament, AVOC la momentul iniţial (> 20/200 şi ≤ 20/200) şi regiune (America faţă de Japonia) ca efecte fixe, şi AVOC la momentul iniţial ca şi co-variantă. D) Din săptămâna 24, intervalul de tratament, al grupului tratat cu Eylea, a fost extins pentru toţi pacienţii de la 4 săptămâni la 8 săptămâni în timpul săptămânii 48.

E) Începând cu săptămâna 24, pacienţilor din grupul tratat cu laser li s-ar putea administra tratament de salvare cu Eylea, dacă s-a atins cel puţin un criteriu prespecificat de eligibilitate. La un număr total de 67 subiecţi din acest grup li s-a administrat tratament cu Eylea de salvare. Regimul stabilit pentru tratamentul cu Eylea de salvare a fost de 2 mg la interval de 4 săptămâni, urmate de administrarea unei injecţii la interval de 8 săptămâni.

F) valoare-p nominală

Figura 3: Studiul clinic VIBRANT - Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor

La momentul iniţial, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu Eylea şi grupul tratat cu laser a fost de 60% şi, respectiv, 68%. În săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi în grupul tratat cu Eylea şi grupul tratat cu laser a fost de 80% şi, respectiv, 67%. În grupul tratat cu Eylea, proporţia pacienţilor perfuzaţi a fost menţinută până la săptămâna 52. În grupul tratat cu laser, în care pacienţii au fost eligibili pentru tratamentul cu Eylea de salvare din săptămâna 24, proporţia pacienţilor perfuzaţi a crescut la 78% până în săptămâna 52.

Edem macular diabetic

Siguranţa şi eficacitatea clinică a Eylea au fost evaluate în două studii clinice randomizate, multicentrice, dublu-orb, controlate activ, la pacienţi cu EMD (VIVID^DME și VISTA^DME). Un total de 862 pacienți au fost tratați şi evaluați din punct de vedere al eficacității, 576 cu Eylea. Vârsta pacienţilor a variat între 23 ani și 87 ani, cu o medie de 63 ani. În studiile clinice efectuate cu pacienți cu EMD, aproximativ 47% (268/576) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult și aproximativ 9% (52/576) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult. Majoritatea pacienților din ambele studii clinice aveau diabet zaharat de tip II.

În ambele studii clinice, pacienţii au fost repartizaţi randomizat, în raport de 1:1:1, pentru unul din cele 3 regimuri de dozare:

1) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 8 săptămâni, după administrarea unei injecții lunare, timp de 5 luni consecutiv (Eylea 2Q8);

2) Eylea administrat în doză de 2 mg la intervale de 4 săptămâni (Eylea 2Q4);

3) Foto-coagulare cu laser la nivel macular (control cu tratament activ).

Începând cu săptămâna 24, pacienții care îndeplineau condiția pentru un prag prespecificat de pierdere a vederii erau eligibili pentru a li se administra tratament suplimentar: pacienții din grupurile tratate cu Eylea puteau fi tratați cu laser, iar pacienții din grupul de control puteau fi tratați cu Eylea.

În ambele studii clinice, obiectivul principal al eficacității a fost modificarea medie a AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 52, atât grupul tratat cu Eylea 2Q8, cât și grupul tratat cu Eylea 2Q4 au demonstrat eficacitate superioară statistic față de grupul de control. Acest beneficiu s-a menținut până în săptămâna 100.

Rezultatele detaliate provenind din analiza studiilor clinice VIVID^DME și VISTA^DME sunt prezentate în Tabelul 5 și Figura 4 de mai jos.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 și săptămâna 100 (Set complet de analiză cu LOCF) în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME

^A După iniţierea tratamentului cu 1 injecție administrată lunar, timp de 5 luni consecutiv

^B Media LS și IÎ pe baza modelului ANCOVA cu determinarea AVOC la momentul inițial drept covariabilă și un factor pentru grupul de tratament. În plus, regiunea (Europa/Australia față de Japonia) a fost inclusă ca factor pentru studiul clinic VIVID^DME, iar antecedentele de IM și/sau AVC au fost incluse ca factor pentru studiul clinic VISTA^DME. ^C Diferența este reprezentată de grupul tratat cu Eylea minus grupul cu tratament de control activ (laser) ^D Diferența cu interval de încredere (IÎ) și testul statistic sunt calculate utilizând schema de ponderare Mantel-Haenszel ajustată în funcţie de regiune (Europa/Australia față de Japonia) pentru studiul clinic VIVID^DME și antecedentele medicale de IM sau AVC pentru studiul clinic VISTA^{DME E} AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

IÎ: Interval de încredere

55

Figura 4: Modificarea medie a AVOC măsurată prin scorul literelor ETDRS de la momentul inițial

Efectele tratamentului în toate subgrupele evaluabile (de exemplu vârstă, sex, rasă, valoare HbA1c la momentul iniţial, acuitate vizuală la momentul inițial, tratament anti-VEGF anterior) în fiecare studiu şi în analiza combinată au fost, în general, în concordanță cu rezultatele obținute la populațiile globale.

În studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, 36 pacienți (9%) și, respectiv, 197 pacienți (43%) au primit anterior tratament anti-VEGF, cu o perioadă de eliminare cu durata de 3 luni sau mai lungă. Efectele tratamentului la subgrupul de pacienți tratați cu un inhibitor de VEGF au fost similare cu efectele observate la pacienții naivi, care nu fuseseră tratați cu un inhibitor de VEGF.

Pacienții cu patologie bilaterală au fost eligibili pentru a li se administra tratament anti-VEGF la celălalt ochi, dacă medicul a considerat că este necesar acest lucru. În studiul clinic VISTA^DME, la 217 (70,7%) dintre pacienți li s-au administrat injecții bilaterale cu Eylea până în săptămâna 100; în studiul clinic VIVID^DME, la 97 (35,8%) dintre pacienții tratați cu Eylea li s-a administrat un tratament anti- VEGF diferit la celălalt ochi.

Un studiu clinic comparativ independent (DRCR.net Protocol T) a utilizat un regim de dozare flexibil pe baza unor criterii stricte ale TCO și a criteriilor de re-tratament privind acuitatea vizuală. În grupul care a primit tratament cu aflibercept (n = 224), în săptămâna 52, acest regim a condus la o medie de 9,2 doze administrate la acești pacienți, similar cu numărul de doze administrate în grupul tratat cu Eylea 2Q8 în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME, în timp ce eficacitatea totală a grupului care a primit tratament cu aflibercept în studiul clinic Protocol T a fost comparabilă cu cea a grupului care a primit tratament cu Eylea 2Q8 în studiile clinice VIVID^DME și VISTA^DME. În studiul clinic Protocolul T a fost observată o creştere medie de 13,3 litere a acuității vizuale, 42% dintre pacienți câștigând cel puțin 15 litere în acuitatea vizuală față de momentul inițial. Rezultatele privind siguranța au demonstrat că incidența generală a evenimentelor adverse oculare și non-oculare (inclusiv EAT) au fost comparabile în toate grupurile de tratament ale studiilor și între studii.

VIOLET, un studiu clinic de 100 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim deschis, controlat cu comparator activ la pacienți cu EMD a comparat trei regimuri diferite de dozare a Eylea 2 mg pentru tratamentul EMD după cel puțin un an de tratament la intervale fixe, când tratamentul a fost inițiat cu 5 doze lunare consecutive, urmate de doze la fiecare 2 luni. Studiul a evaluat noninferioritatea Eylea 2 mg dozat conform regimului “tratament și extindere” (2T&E când intervalele de injectare au fost ținute la un minimum de 8 săptămâni și extins gradual pe baza rezultatelor clinice și anatomice) și Eylea 2 mg dozat la nevoie (2PRN când pacienții au fost observați la fiecare 4 săptămâni și le-au fost administrate injecții la nevoie pe baza rezultatelor clinice și anatomice), comparat cu Eylea 2 mg dozat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru al doilea și al treilea an de tratament.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității (modificarea AVOC față de nivelul inițial în săptămâna 52) a fost 0,5 ± 6,7 litere în grupul 2T&E și 1,7 ± 6,8 litere în grupul 2PRN comparativ cu 0,4 ± 6,7 litere în grupul 2Q8, obținând non-inferioritate statistică (p<0,0001 pentru ambele comparații; limita NI 4 litere). Modificările AVOC față de nivelul de bază la săptămâna 100 erau consistente cu rezultatele săptămânii 52: -0,1 ± 9,1 litere în grupul 2T&E și 1.8 ± 9.0 în grupul 2PRN comparat cu 0.1 ± 7.2 litere în grupul 2Q8. Media numărului de injectări peste 100 săptămâni a fost de 12,3, 10,0 și 11,5 pentru 2Q8fix, 2T&E și respectiv 2PRN.

Profilurile de siguranță oculară și sistemică în toate cele 3 grupuri de tratament au fost similare cu cele observate în studiile pivot VIVID și VISTA.

În grupul 2T&E, incrementele și decrementele pentru intervalele de injectare au fost la discreția investigatorului; ajustările de 2 săptămâni au fost recomandate în cadrul studiului

Neovascularizație coroidală miopică

Siguranța și eficacitatea Eylea au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, cu dublă mascare a formei farmaceutice, controlat cu tratament fictiv, efectuat la pacienți asiatici cu NVC miopică, netratați anterior. Un total de 121 de pacienți au fost tratați şi au fost evaluați din punct de vedere al eficacității (90 cu Eylea). Vârsta pacienţilor a variat între 27 ani și 83 ani, cu o medie de 58 ani. În cadrul studiului efectuat la pacienți cu NVC miopică, aproximativ 36% (33/91) dintre pacienții randomizați la tratamentul cu Eylea aveau vârsta de 65 ani sau mai mult, și aproximativ 10% (9/91) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult.

Pacienții au fost repartizați aleator într-un raport de 3:1 pentru a primi fie 2 mg Eylea intravitrean, fie injecții cu tratament fictiv, administrate la începutul studiului, injecții suplimentare administrându-se lunar în cazul persistenței sau recurenței bolii, până la săptămâna 24, când s-a evaluat obiectivul primar. La săptămâna 24, pacienții randomizați inițial pentru tratamentul fictiv au fost eligibili pentru a primi prima doză de Eylea. În urma acesteia, pacienții din ambele grupuri au fost eligibili în continuare pentru injecții suplimentare în cazul persistenței sau recurenței bolii.

Diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă statistic în favoarea Eylea pentru obiectivul primar (modificarea AVOC) și obiectivul secundar de confirmare privind eficacitatea (proporția de pacienți la care s-a înregistrat un câştig de 15 litere din AVOC) la săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Diferențele pentru ambele obiective s-au menținut până la săptămâna 48.

Rezultatele detaliate ale analizei din cadrul studiului clinic MYRROR sunt prezentate în Tabelul 6 și Figura 5 de mai jos.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 24 (analiza primară) și săptămâna 48 în studiul clinic MYRROR (Set complet de analiză cu LOCFA))

A) LOCF: Extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate

B) AVOC: Acuitatea vizuală optim corectată

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studiul retinopatiei diabetice cu tratament precoce) DS: Deviație standard

C) Media LS: Media celor mai mici pătrate derivată din ANCOVA

D) IÎ:Interval de încredere

E) Diferența în valoarea medie LS și IÎ 95% pe baza unui model ANCOVA cu factori de tipul grup de tratament și țară (indicativele țărilor) și valoarea AVOC de la momentul inițial drept covariabilă. F) Diferența și IÎ 95% CI sunt calculate utilizând testul Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustat pentru țară (indicativele țărilor)

Figura 5: Modificarea Medie a Acuității Vizuale în Funcție de Grupul de Tratament, de la Momentul Inițial până în Săptămâna 48, în Studiul Clinic MYRROR

(Set complet de analiză, LOCF)

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eylea la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în DMLV forma umedă, OVCR, ORVR, EMD și subgrupe în NVC miopică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Eylea se administrează direct în corpul vitros, pentru a exercita efecte locale asupra ochiului.

Absorbţie/distribuţie

După administrarea intravitreană, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulaţia sistemică şi se observă predominant în circulaţia sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai „aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen.

Într-un sub-studiu farmacocinetic efectuat la 6 pacienţi cu DMLV forma neovasculară (umedă) la care s-au recoltat frecvent probe, concentraţiile plasmatice maxime ale aflibercept liber (C_max sistemică) au fost foarte scăzute, cu o medie de aproximativ 0,02 micrograme/ml (cuprinsă între 0 şi 0,054) în decurs de 1 - 3 zile după injectarea intravitreană a dozei de 2 mg şi nu au mai fost detectabile la două săptămâni după administrarea dozei, la aproape toţi pacienţii. Aflibercept nu se acumulează în plasmă când este administrat intravitrean la interval de 4 săptămâni.

Concentraţia plasmatică maximă a aflibercept liber este de aproximativ 50 - 500 de ori mai mică decât concentraţia de aflibercept necesară pentru inhibarea activităţii biologice a VEGF sistemic cu 50%, la modele animale la care s-au observat modificări ale tensiunii arteriale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au fost de aproximativ 10 micrograme/ml şi au revenit la valorile iniţiale, după ce valorile circulante ale aflibercept liber au scăzut sub aproximativ 1 microgram/ml. Se estimează că după administrarea intravitreană a dozei de 2 mg la pacienţi, concentraţia plasmatică maximă medie a aflibercept liber este de peste 100 de ori mai mică decât concentraţia aflibercept necesară pentru legarea maximă a 50% din VEGF sistemic (2,91 micrograme/ml) întrun studiu efectuat cu voluntari sănătoşi. Prin urmare, efectele farmacodinamice sistemice, cum sunt modificările tensiunii arteriale, sunt improbabile.

În cadrul unor sub-studii farmacocinetice la pacienţi cu OVCR, ORVR, EMD sau NVC miopică valoarea medie a C_max de aflibercept liber în plasmă a fost similară cu valorile din intervalul de 0,03

• 0,05 micrograme/ml şi intervalul individual nu a depăşit 0,14 micrograme/ml. După aceea, concentraţiile plasmatice pentru aflibercept liber au scăzut de la valori mai mici sau aproape de limita inferioară de cuantificare, în general, într-o săptămână; după 4 săptămâni, înainte de administrarea următoare, au fost atinse concentraţii nedetectabile la toţi pacienţii.

Eliminare

Având în vedere faptul că Eylea este un medicament pe bază de proteine, nu s-au efectuat studii privind metabolizarea.

Aflibercept liber se leagă de VEGF pentru a forma un complex inert, stabil. Similar altor proteine cu molecule mari, se anticipează că atât aflibercept liber cât şi cel legat vor fi eliminate prin catabolism proteolitic.

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienţi cu insuficienţă renală.

Analiza farmacocinetică la pacienţii incluşi în studiul clinic VIEW2, dintre care 40% aveau insuficienţă renală (24% uşoară, 15% moderată şi 1% severă), nu a sugerat nicio diferenţă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice ale medicamentului activ după administrarea intravitreană la intervale de 4 sau 8 săptămâni.

Rezultate similare au fost observate la pacienţii cu OVCR în cadrul studiului clinic GALILEO, la pacienții cu EMD în cadrul studiului clinic VIVID^DME și la pacienții cu NVC miopică în studiul clinic MYRROR.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile preclinice au fost observate efecte de toxicitate la doze repetate numai la expuneri sistemice considerate substanţial mai mari faţă de expunerea maximă la om după administrarea intravitreană în dozele clinice stabilite, fapt ce indică o relevanţă clinică scăzută.

La maimuțele, cărora li s-a administrat aflibercept intravitrean, au fost observate eroziuni şi ulceraţii ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari faţă de expunerea maximă la om. Expunerea sistemică bazată pe C_max şi ASC pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 200 şi, respectiv, de 700 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitreană a unei doze de 2 mg. La o valoare a concentraţiei la care nu se observă nicio reacţie adversă (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/ochi la maimuţe, expunerea sistemică a fost de 42 şi de 56 de ori mai mare, pe baza C_max şi, respectiv, a ASC.

Nu s-au efectuat studii privind potenţialul mutagen sau carcinogen al aflibercept.

În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 - 60 mg/kg) şi subcutanate (0,1 mg/kg – 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg şi, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pe baza C_max şi ASC cumulativă pentru aflibercept liber a fost de aproximativ 17 şi, respectiv, de 10 ori mai mare, comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitreană a unei doze de 2 mg.

Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuţe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 şi 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruaţii absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentraţiilor hormonilor sexuali la femele şi modificări ale morfologiei şi motilităţii spermatozoizilor. Pe baza C_max şi ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 4900 şi, respectiv, de 1500 de ori mai mari comparativ cu valorile corespunzătoare observate la om după administrarea intravitreană a unei doze de 2 mg. Toate modificările au fost reversibile.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Polisorbat 20 (E 432)

Dihidrogenfosfat de sodiu monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidrogenfosfat disodic heptahidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Clorură de sodiu

Sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore. După deschiderea flaconului se continuă în condiții aseptice.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Soluţie în flacon (sticlă de tip I) cu un dop (din cauciuc elastomeric) şi un ac cu filtru de 18 G. Fiecare flacon conține un volum ce poate fi extras de cel puțin 0,1 ml. Mărimea ambalajului este de 1 flacon + 1 ac cu filtru.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Flaconul este pentru utilizare unică, într-un singur ochi.

Flaconul conține mai mult decât doza recomandată de aflibercept 2 mg (echivalent cu 0,05 ml). Volumul în exces trebuie eliminat înainte de administrare.

Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual pentru a observa particulele străine și/sau modificările de culoare sau orice variație a aspectului fizic. În cazul în care se observă particule sau dacă soluţia este tulbure sau prezintă modificări de culoare, medicamentul se aruncă.

Ac cu filtru:

Acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) nu este destinat injectării în piele.

Nu utilizați autoclavul pentru acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill).

Acul cu filtru este apirogen. Nu îl utilizați dacă ambalajul individual este deteriorat.

Aruncați acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) utilizat în recipiente aprobate pentru colectarea obiectelor ascuțite.

Atenție: Reutilizarea acului cu filtru poate duce la infectare sau alte afecțiuni/răni.

Pentru injectarea intravitreană trebuie utilizat un ac pentru injectare de 30 G x ½ inch.

Instrucţiuni pentru utilizarea flaconului:

1.

2.

3. Se împinge acul cu filtru în centrul dopului flaconului până când acul este complet inserat în flacon şi vârful atinge capătul inferior sau partea de jos a flaconului.
4. Utilizând o tehnică aseptică, se extrage tot conţinutul flaconului Eylea în seringă, menţinând flaconul în poziţie verticală şi înclinându-l uşor pentru a facilita extragerea completă. Pentru a împiedica introducerea de aer, asiguraţi-vă că suprafaţa oblică a acului cu filtru este scufundată în lichid. Continuaţi să înclinaţi flaconul pe parcursul extragerii menţinând suprafaţa oblică a acului cu filtru scufundată în lichid.

5. Când se goleşte flaconul, se asigură că tija pistonului este retrasă suficient pentru a permite golirea completă a acului cu filtru.
6. Se scoate acul cu filtru şi se elimină în mod adecvat.

Observaţie: Acul cu filtru nu trebuie utilizat pentru injecţia intravitreană.

7.

8.

9. Se elimină toate bulele şi cantitatea de medicament în exces, eliberând lent pistonul, astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia care marchează 0,05 ml pe seringă.

10. Flaconul este numai pentru utilizare unică. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/797/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 Noiembrie 2012

Data ultimei reautorizări: 13 Iulie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA) https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

1 ml de soluție injectabilă conține aflibercept* 114,3 mg.

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

Fiecare flacon conține aflibercept 30,1 mg în 0,263 ml soluție. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,07 ml, conținând aflibercept 8 mg.

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține aflibercept 21 mg în 0,184 ml soluție. Aceasta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,07 ml, conținând aflibercept 8 mg.

* Aflibercept este o proteină de fuziune formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creștere vasculară) din domenii ale receptorilor 1 și 2 extracelulari fuzionați cu fragmentul Fc a IgG1 uman obținută, prin tehnologie ADN recombinantă, în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție injectabilă conține 0,3 mg de polisorbat 20 (E 432).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal, izoosmotică, pH 5,8.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Eylea este indicată la adulți pentru tratamentul:

• degenerescenței maculare legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn) (vezi pct. 5.1),
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1)
• afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retiniene (OVR de ram, centrală și hemiretiniană) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Eylea trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în injecțiile intravitreene.

Doze

DMLVn și EMD

Doza recomandată este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluție. Doza este aceeași pentru indicațiile DMLVn și EMD. Doza de 8 mg necesită utilizarea Eylea 114,3 mg/ml.

Pentru pacienții care încep tratamentul, Eylea se administrează cu 1 injecție pe lună pentru 3 doze consecutive. Intervalele de administrare a injecției pot fi apoi extinse până la o dată la 4 luni, în funcție de raționamentul medicului cu privire la rezultatele vizuale și/sau anatomice. Ulterior, intervalele de tratament pot fi extinse și mai mult, până la 6 luni, cum ar fi cu o schemă de tratament și extindere, menținând în același timp rezultatele vizuale și/sau anatomice stabile (vezi pct. 5.1).

Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu Eylea 40 mg/ml sau alte medicamente anti-VEGF și care fac trecerea la Eylea 114,3 mg/ml, regimul de tratament poate diferi față de cel utilizat pentru pacienții care nu au fost tratați anterior. Intervalele de tratament trebuie să fie determinate pe baza rezultatelor vizuale și/sau anatomice (vezi secțiunea 5.1).

• La pacienții cu rezultate vizuale și anatomice stabile, intervalele de tratament anterioare pot fi menținute sau extinse după prima injecție de Eylea 114,3 mg/ml, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
• La pacienții cu rezultate vizuale și/sau anatomice suboptime, tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml poate începe cu 1 injecție pe lună timp de până la 3 doze consecutive, urmată de ajustarea intervalelor de injecție, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.

Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului. Intervalul dintre 2 injecții nu trebuie să fie mai scurt de 1 lună. Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică că pacientul nu beneficiază din continuarea tratamentului, Eylea 114,3 mg/ml trebuie oprit.

Eylea la doze lunare de 8 mg nu a fost studiat pentru mai mult de 3 doze consecutive în studiile PULSAR (DMLVn) și PHOTON (EMD). Datele disponibile susțin administrarea a mai mult de 3 doze lunare consecutive la anumiți pacienți, totuși datele sunt în prezent limitate.

Frecvența vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului și este la aprecierea medicului. Pentru evenimentele la care tratamentul trebuie întrerupt, vezi pct. 4.4.

OVR

Doza recomandată este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluție. Doza de 8 mg necesită utilizarea Eylea 114,3 mg/ml.

Pentru pacienții care încep tratamentul, Eylea se administrează cu 1 injecție pe lună pentru 3 doze consecutive. Intervalele dintre injecții pot fi prelungite apoi pe baza deciziei medicului în funcție de rezultatele vizuale și/sau anatomice (vezi pct. 5.1).

Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu Eylea 40 mg/ml sau alte medicamente anti-VEGF și care fac trecerea la Eylea 114,3 mg/ml, regimul de tratament poate fi diferit față de cel utilizat pentru pacienții care nu au fost tratați anterior. Intervalele de tratament trebuie să fie determinate pe baza rezultatelor vizuale și/sau anatomice (vezi pct. 5.1).

• La pacienții cu rezultate vizuale și anatomice stabile, intervalele de tratament anterioare pot fi menținute sau extinse după prima injecție de Eylea 114,3 mg/ml, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
• La pacienții cu rezultate vizuale și/sau anatomice suboptime, tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml poate începe cu 1 injecție pe lună timp de până la 3 doze consecutive, urmat de ajustarea intervalelor de injectare, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.

Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului (vezi pct. 5.1). Intervalul dintre 2 injecții nu trebuie să fie mai scurt de 1 lună.

Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică că pacientul nu beneficiază din continuarea tratamentului, Eylea 114,3 mg/ml trebuie oprit.

Frecvența vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului și este la aprecierea medicului. Pentru evenimentele în care tratamentul trebuie întrerupt, vezi pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală sau hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică. Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la acești pacienți.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml nu au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Nu există o utilizare relevantă a Eylea 114,3 mg/ml la copii și adolescenți în indicațiile DMLVn, EMD și OVR.

Mod de administrare

Eylea se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.

Injecțiile intravitreene trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene, conform standardelor medicale și ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiții adecvate de anestezie și asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei și suprafeței oculare). Se recomandă dezinfecția chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănușilor sterile, a unor câmpuri sterile și a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).

Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcția centrului globului ocular. Apoi se injectează un volum de 0,07 ml. Pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.

Imediat după injectarea intravitreană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare.

După injectarea intravitreană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).

Fiecare flacon sau seringă preumplută trebuie utilizat(ă) numai pentru tratamentul unui singur ochi. După injectare, eliminați orice medicament neutilizat sau material rezidual conform cerințelor locale.

Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Infecție oculară sau perioculară.
• Inflamație intraoculară activă, severă.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții legate de injecția intravitreană

Injecțiile intravitreene, inclusiv cele cu Eylea, au fost asociate cu endoftalmită, inflamație intraoculară, dezlipire de retină, ruptură de retină și cataractă traumatică (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate întotdeauna tehnici adecvate de injectare aseptică atunci când se administrează Eylea. Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine orice simptom care sugerează endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menționate mai sus, iar acestea trebuie abordate terapeutic în mod corespunzător.

Creșterea presiunii intraoculare

S-au observat creșteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecții intravitreene, inclusiv la cele cu Eylea (vezi pct. 4.8). Atât presiunea intraoculară cât și perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate și tratate corespunzător. Sunt necesare precauții speciale la pacienții cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează Eylea dacă presiunea intraoculară este ≥ 30 mmHg).

Imunogenitate

Deoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potențial de imunogenitate în cazul administrării de aflibercept (vezi pct. 5.1). Pacienții ar trebui instruiți să raporteze orice semn sau simptom de inflamație intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeață, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilității.

Efecte sistemice

S-au raportat reacții adverse sistemice, incluzând hemoragii non-oculare și evenimente tromboembolice arteriale după administrarea intravitreană a inhibitorilor VEGF și există un risc teoretic ca acestea să fie asociate cu inhibarea VEGF (vezi pct. 4.8).

Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu DMLVn, EMD și OVR cu antecedente de accident vascular cerebral, accidente ischemice tranzitorii sau infarct miocardic în intervalul anterior de 6 luni. Trebuie manifestată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți.

Tratament bilateral

Siguranța și eficacitatea tratamentului bilateral cu Eylea 114,3 mg/ml per ochi nu au fost studiate (vezi pct. 5.1). Dacă tratamentul bilateral este efectuat în același timp, aceasta ar putea duce la o expunere sistemică crescută, ceea ce ar putea crește riscul de reacții adverse sistemice.

Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF

Datele disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a Eylea cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare) sunt limitate.

Întreruperea tratamentului

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul:

• scăderii celei mai bune acuități vizuale corectate (BAVC) cu ≥ 30 litere comparativ cu ultima verificare a acuității vizuale
• unei dezlipiri regmatogene de retină sau cu perforații maculare în stadiul 3 sau 4
• rupturii de retină
• unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei, sau, dacă suprafața hemoragiei este ≥ 50% din toată aria lezată
• planificării sau efectuării unei intervenții chirurgicale intraoculare, mai devreme de 28 de zile înainte sau după aceasta.

Ruptură la nivelul epiteliului pigmentar al retinei

Factorii de risc asociați cu apariția unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLVn includ detașarea mare și/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Inițierea tratamentului cu aflibercept trebuie efectuată cu precauție la pacienții care prezintă acești factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.

Femei aflate la vârstă fertilă

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima injecție intravitreană cu Eylea 114,3 mg/ml (vezi pct. 4.6).

Grupe de pacienți pentru care există date limitate

Există doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă.

Eylea nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți.

Informații despre excipienți

Acest medicament conține 0,021 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,07 ml echivalent cu 0,3 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima injecție intravitreană cu Eylea 114,3 mg/ml.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea aflibercept la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Eylea 114,3 mg/ml nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Pe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectul aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute.

Ca o măsură de precauție, nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Eylea 114,3 mg/ml.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om. Rezultatele provenite din studiile la animale, cu expunere sistemică mare, indică faptul că aflibercept poate afecta fertilitatea la masculi și femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Injecția cu Eylea are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje din cauza tulburării vizuale temporare asociate cu administrarea injecțiilor sau examinarea oculară. Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcția lor vizuală nu s-a restabilit suficient.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse grave au fost cataracta (7,1%), creșterea presiunii intraoculare (3,8%), hemoragia retiniană (2,8%), hemoragia vitreană (1,1%), cataracta subcapsulară (0,6%), ruptura de retină (0,5%), cataracta nucleară (0,4%) și dezlipirea de retină (0,4%).

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent, apărute la pacienții cărora li s-a administrat Eylea 114,3 mg/ml au fost cataracta (7,1%), scăderea acuității vizuale (4,3%), hemoragie conjunctivală (4,0%), creșterea presiunii intraoculare (3,8%), dezlipire de corp vitros (3,5%), flocoane intravitreene (3,2%) și hemoragie retiniană (2,8%).

Profilul de siguranță observat în cele 4 studii clinice a fost similar la pacienții tratați cu Eylea 114,3 mg/ml (N=1 808) și Eylea 40 mg/ml (N=857) și la pacienții cu DMLVn, EMD și OVR.

Rezumatul reacțiilor adverse – lista tabelară

Populația de siguranță a fost constituită din 1 808 pacienți tratați cu Eylea 114,3 mg/ml timp de până la 96 de săptămâni în 4 studii clinice de fază II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR). Datele privind siguranța, descrise mai jos, includ toate reacțiile adverse raportate cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament.

Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe, utilizând următoarea convenție: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Toate reacțiile adverse asociate tratamentului, raportate la pacienții cu DMLVn, EMD sau OVR tratați cu Eylea 114,3 mg/ml în studii clinice de fază II/III

* Raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie.

** Din raportările post-marketing.

Următoarele reacții adverse la Eylea 40 mg/ml se consideră, de asemenea, a fi preconizate cu Eylea 114,3 mg/ml: senzație anormală în ochi, defect al epiteliului cornean, congestie a camerei anterioare, cataractă traumatică, hipopion, reacții anafilactice/anafilactoide severe.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Evenimente adverse asociate clasei de medicamente

Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt reacții adverse potențial corelate cu inhibiția sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de EAT, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitreene de inhibitori ai VEGF. A fost observată o rată scăzută a incidenței EAT în studiile clinice cu aflibercept la pacienții cu DMLVn, EMD și OVR. Referitor la toate indicațiile, nu a fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu Eylea 114,3 mg/ml și grupurile comparator tratate cu Eylea 40 mg/ml.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu un volum crescut de soluție injectabilă poate crește presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară și trebuie inițiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 4.4 și 6.6).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice / Medicamente antineovascularizație Codul ATC: S01LA05

Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porțiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 și 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porțiunea Fc a IgG1 umane.

Aflibercept este obținut prin tehnologie ADN recombinantă în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.

Mecanism de acțiune

Factorul A endotelial de creștere vasculară (VEGF-A) și factorul placentar de creștere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogeni, care pot acționa ca factori puternici mitogeni, chemotactici și de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acționează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 și VEGFR-2, prezenți pe suprafața celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafața leucocitelor. Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariția neovascularizației patologice și creșterea permeabilității vasculare. PlGF poate acționa independent pentru a activa VEGFR-1 și a promova astfel un răspuns inflamator în interiorul retinei și este cunoscut că crește în stări patologice, cum ar fi degenerescenţa maculară legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn), retinopatia diabetică (RD), edemul macular diabetic (EMD) și ocluzia venei retiniene (OVR).

Efecte farmacodinamice

Aflibercept acționează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A și de factorul placentar de creștere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora și astfel poate inhiba legarea și activarea acestor receptori înrudiți ai VEGF.

În studiile la animale, aflibercept poate împiedica neovascularizarea patologică și scurgerea vasculară într-o serie de modele diferite de boli oculare.

DMLVn

DMLVn se caracterizează prin apariția neovascularizației patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui și lichidelor de la nivelul NVC poate provoca edem retinian și/sau hemoragie sub- /intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuității vizuale.

Efectele farmacodinamice ale aflibercept 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 (8Q12) și la fiecare 16 (8Q16) săptămâni sunt descrise în comparație cu aflibercept 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru indicația de degenerescenţă maculară legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn). Aceste efecte sunt prezentate ca modificare a dimensiunii NVC de la momentul inițial la săptămâna 12; modificarea suprafeței totale a leziunii de la momentul inițial la săptămânile 48, 60 și 96; și modificarea grosimii centrale a retinei (CRT) față de momentul inițial.

În grupul cumulat de pacienți tratați cu 8Q12 sau 8Q16, reducerile suprafeței totale a leziunii (media LS, pe baza MMMR) în săptămâna 12 au fost de -1,63 mm², comparativ cu -1,17 mm² pentru pacienții tratați cu 2Q8.

Efectele farmacodinamice au fost, în general, menținute până în săptămâna 156.

Tabelul 2: Parametru farmacodinamic (set de analiză complet) în studiul PULSAR

A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre măsurarea inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.

B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8. IÎ: Interval de încredere

LS: Cele mai mici pătrate

AS: Abatere standard

ES: Eroare standard

Figura 1: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce privește grosimea centrală a retinei (GCR) față de momentul inițial în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PULSAR

EMD

Edemul macular diabetic se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale.

Efectele farmacodinamice ale aflibercept 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 (8Q12) și la fiecare 16 (8Q16) săptămâni sunt descrise în comparație cu aflibercept 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru indicația de edem macular diabetic (EMD). Aceste efecte sunt prezentate ca modificare a suprafeței de scurgere de la momentul initial până la săptămânile 48, 60 și 96.

Efectele farmacodinamice au fost, în general, menținute până în săptămâna 156.

Tabelul 3: Parametru farmacodinamic (set de analiză complet) în studiul PHOTON

A bazat pe măsurare angiofluorografică

AS: Abatere standard

Figura 2: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce privește grosimea centrală a retinei (GCR) față de momentul inițial în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PHOTON

După administrarea de Eylea 114,3 mg/ml timp de până la 96 săptămâni de tratament, anticorpii împotriva Eylea 114,3 mg/ml au fost detectați la 2,5% până la 4,4% de pacienți tratați pentru DMLVn și EMD. Nu a fost observată nicio dovadă a impactului anticorpilor împotriva medicamentului asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

OVR

În OVR, survine ischemia retiniană care semnalează eliberarea de VEGF care, la rândul său, destabilizează joncțiunile strânse și încurajează proliferarea celulară endotelială. Reglarea ascendentă a VEGF se asociază cu ruperea barierei hemato-retiniene, iar această permeabilitate vasculară crescută determină edem retinian, stimularea creșterii celulelor endoteliale și neovascularizare.

Tabelul 4: Parametru farmacodinamic (set complet de analiză) în studiul QUASAR

A Media celor mai mici pătrate, IÎ și valoarea pe baza MMMR cu măsurarea inițială a GCR drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre măsurarea GCR inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită. B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q8/3 minus grupul cu 2Q4.

IÎ: Interval de încredere

GCR: Grosimea centrală a retinei

LS: Cele mai mici pătrate

AS: Abatere standard

ES: Eroare standard

Figura 3: Modificarea mediei LS pentru grosimea centrală a retinei (GCR) de la momentul inițial până în săptămâna 64 (set complet de analiză) în studiul QUASAR

Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, dublu mascat, controlat activ (PULSAR) la pacienții cu DMLVn netratați anterior.

Obiectivul principal a fost de a determina dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 12 sau 16 săptămâni (8Q16) oferă o modificare a acuității vizuale optim corectate (AVOC) neinferioară comparativ cu Eylea 40 mg/ml o dată la 8 săptămâni la pacienții cu DMLVn.

Obiectivele secundare au fost de a determina efectul Eylea 114,3 mg/ml față de Eylea 40 mg/ml asupra măsurătorilor anatomice și altor măsurători vizuale ale răspunsului și de a evalua siguranța, imunogenitatea și farmacocinetica pentru aflibercept.

Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) măsurată prin scorul Studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 48.

Criteriile finale de evaluare secundare cheie au fost modificarea AVOC față de momentul inițial în săptămâna 60 și proporția de pacienți fără lichid intraretinian (LIR) și fără lichid subretinian (LSR) în subcâmpul central în săptămâna 16.

Alte criterii finale de evaluare secundare au fost proporția de pacienți care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial în săptămâna 48, proporția de pacienți care au obținut un scor ETDRS de citire a literelor de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 48 și modificarea față de momentul inițial în ceea ce privește scorul total al Chestionarului-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) scorul total în săptămâna 48, printre altele.

În studiul PULSAR au fost tratați în total 1 009 pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 1:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 săptămâni (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 16 săptămâni (8Q16)
3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8)

Toți pacienții au primit 3 injecții inițiale din doza repartizată la intervale de 4 săptămâni. Conform protocolului de studiu, intervalul grupurilor 8Q12 și 8Q16 trebuia scurtat dacă erau îndeplinite ambele criterii următoare:

1. pierdere >5 litere în AVOC din săptămâna 12 și
2. creștere >25 microni a grosimii centrale a retinei (GCR) din săptămâna 12 sau o nouă hemoragie foveală sau nouă neovascularizare foveală.

În plus, din săptămâna 52, pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și 8Q16 conform protocolului de studiu care și-au menținut sau scurtat intervalul în anul 1 erau eligibili pentru prelungirea intervalului (cu incremente de 4 săptămâni) dacă erau îndeplinite următoarele criterii:

1. pierdere <5 litere a AVOC din săptămâna 12 și
2. fără lichid în subcâmpul central pe tomografia în coerență optică (TCO) și
3. niciun nou debut de hemoragie foveală sau neovascularizare foveală.

Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 8 săptămâni în toate grupurile.

Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml sau alt medicament anti-VEGF în celălalt ochi.

Caracteristicile pacienților la momentul inițial

Vârstele pacienților au variat între 50 și 96 de ani, cu o medie de 74,5 de ani.

Aproximativ 92% (309/335) și 87% (295/338) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și, respectiv, 8Q16, aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult și aproximativ 51% (172/335) și 51% (171/338) aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult.

Rezultate

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 48 au primit un număr median (media) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) și, respectiv, 7,0 (6,9) injecții.

În săptămâna 48, în grupul 8Q12, la 79,4% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q12, în timp ce în grupul 8Q16 la 76,6% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q16.

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 60 au primit un număr median (media) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) și, respectiv, 9,0 (8,8) injecții.

În săptămâna 60, intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 16 săptămâni la 43,1% dintre pacienții din grupul 8Q12 și intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 20 de săptămâni la 38,5% dintre pacienții din grupul 8Q16.

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 96 au primit un număr median (media) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) și, respectiv, 13,0 (12,8) injecții.

În săptămâna 96, în grupurile cumulate 8Q12 și 8Q16, 71,0% dintre pacienți au atins intervale de tratament de ≥16 săptămâni, 46,8% au atins intervale de tratament de ≥20 săptămâni și 27,8% dintre pacienți au atins intervale de tratament de 24 săptămâni, menținând în același timp rezultate vizuale și anatomice.

Tratamentul cu 8Q12 și 8Q16 s-a dovedit a fi neinferior și echivalent clinic cu tratamentul cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal al eficacității „modificarea medie a AVOC în săptămâna 48” și criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității „modificarea medie a AVOC în săptămâna 60”. Efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml în modificarea medie a AVOC a fost menținută până în săptămâna 96.

În plus, tratamentul cu Eylea (grupurile 8Q12 și 8Q16 cumulate) s-a dovedit a fi superior tratamentului cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității „proporția de pacienți fără lichid intraretinian (LIR) și fără lichid subretinian (LSR) în subcâmpul central în săptămâna 16” (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul PULSAR

A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită. B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau cu 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8. C Diferența de tratament ponderată Mantel-Haenszel cu variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) și IÎ calculate folosind o aproximare normală.

D Setul de analiză complet

E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv IÎ: Interval de încredere

LOCF: Ultima observație efectuată

LS: Cele mai mici pătrate

AS: Abatere standard

ES: Eroare standard

Intervalele de tratament au fost analizate într-o manieră exploratorie pre-specificată.

Figura 4: Modificarea celor mai mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală optim corectată (AVOC), așa cum a fost măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor, de la momentul inițial până în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PULSAR

Figura 5: Ultimul interval de tratament preconizat în săptămâna 96

Aflibercept a demonstrat la toate dozele (8Q12, 8Q16, 2Q8) o creștere semnificativă față de momentul inițial în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar al eficacității reprezentat de Chestionarul- 25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25). Nu s-au identificat diferențe semnificative clinic între grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 în ceea ce privește modificările scorului total al NEI-VFQ-25 în săptămâna 48 și săptămâna 96 față de momentul inițial.

Rezultatele eficacității în subgrupurile evaluabile pentru vârstă, sex, regiune geografică, etnie, rasă, AVOC inițială și tip de leziune au fost în concordanță cu rezultatele obținute la populația generală. Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 96.

Rezultate - Faza de extensie PULSAR

La sfârșitul fazei principale a studiului, la săptămâna 96, pacienții au putut să se înroleze în faza de extensie deschisă de 60 de săptămâni. 417 pacienți, inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, au continuat cu Eylea 114,3 mg/ml, menținându-și ultimele intervale. 208 pacienți, inițial alocați la 2Q8 la începutul studiului, au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml, începând cu intervale de 12 săptămâni. Intervalele de tratament au putut fi ajustate ulterior în funcție de judecata medicului privind rezultatele vizuale și/sau anatomice.

În rândul pacienților inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost, în general, menținut pe parcursul celor 3 ani (săptămâna 156). Schimbarea medie LS de la valoarea inițială în grupurile combinate 8Q12 și 8Q16 a AVOC a fost de +3,41 litere, iar în GCR a fost de - 148,05 microni la săptămâna 156.

În rândul pacienților inițial alocați la 2Q8, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost similar. Schimbarea medie LS de la momentul inițial a AVOC a fost de +4,58 litere, iar în GCR a fost de - 145,21 microni la săptămâna 156.

Pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 care au finalizat săptămâna 156 au primit un număr median (medie) de 13,0 (13,5) și respectiv 11,0 (12,2) injecții.

Pacienții care au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml și au finalizat săptămâna 156 au primit un număr total median (medie) de 18,0 (17,7) injecții, dintre care 5,0 (4,9) injecții au fost administrate după trecerea la Eylea 114,3 mg/ml în cadrul celor 60 de săptămâni ale fazei de extensie a studiului.

Profilul general de siguranță în faza de extensie a fost similar cu cel observat în faza principală.

Tabelul 6: Rezultate de eficacitate din faza de extensie PULSAR la săptămâna 156

A pe baza pacienților care au finalizat săptămâna 156

B NA pentru pacienții inițial randomizați la 2Q8, datorită designului studiului/duratei studiului.

EMD

Obiectivele studiului

Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, dublu mascat, controlat activ (PHOTON) la pacienții cu EMD.

Obiectivul principal a fost de a determina dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 12 (8Q12) sau 16 săptămâni (8Q16) oferă o modificare neinferioară a AVOC comparativ cu Eylea 40 mg/ml o dată la 8 săptămâni.

Obiectivele secundare au fost de a determina efectul Eylea 114,3 mg/ml față de Eylea 40 mg/ml asupra măsurătorilor anatomice și a altor măsurători vizuale ale răspunsului și de a evalua siguranța, imunogenitatea și farmacocinetica pentru aflibercept.

Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a AVOC măsurată prin scorul Studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 48.

Un criteriu final de evaluare secundar cheie a fost modificarea AVOC față de valoarea inițială în săptămâna 60.

Alte criterii finale de evaluare secundare au fost proporția de pacienți care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial în săptămâna 48, proporția de pacienți care au obținut un scor ETDRS de citire a literelor de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 48 și modificarea față de momentul inițial în ceea ce privește scorul total al Chestionarului-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) scorul total în săptămâna 48, printre altele.

În studiul PHOTON au fost tratați în total 658 de pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 2:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 săptămâni (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 16 săptămâni (8Q16)
3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8)

Pacienții care au trecut de la tratamentul cu alte medicamente anti-VEGF la Eylea 114,3 mg/ml au primit ultima injecție a tratamentului anterior cu cel puțin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml.

Toți pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 au primit inițial 3 injecții și toți pacienții din grupul 2Q8 au primit inițial 5 injecții la intervale de 4 săptămâni. Conform protocolului de studiu, intervalul din grupurile 8Q12 și 8Q16 trebuia scurtat dacă erau îndeplinite ambele criterii următoare:

1. Pierdere >10 litere în AVOC din săptămâna 12 în asociere cu EMD persistentă sau agravată și
2. Creștere de >50 microni a GCR din săptămâna 12.

În plus, din săptămâna 52, pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și 8Q16 conform protocolului de studiu care și-au menținut sau scurtat intervalul în anul 1 erau eligibili pentru prelungirea intervalului (cu incremente de 4 săptămâni) dacă erau îndeplinite următoarele criterii:

1. Pierdere <5 litere în AVOC din săptămâna 12 și
2. GCR <300 microni pe TCO-DS (sau <320 microni dacă se măsoară inclusiv RPE).

Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 8 săptămâni în toate grupurile.

Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml în celălalt ochi.

Caracteristicile pacienților la momentul inițial

Vârstele pacienților au variat între 24 și 90 de ani, cu o medie de 62,3 de ani.

Aproximativ 44% (143/328) și 44% (71/163) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și, respectiv, 8Q16, aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult și aproximativ 11% (36/328) și 14% (14/163) aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult.

Proporția de pacienți care au fost tratați anterior pentru EMD a fost echilibrată între grupurile de tratament (43,6% în grupul 8Q12, 43,6% în grupul 8Q16, 44,3% în grupul 2Q8).

Rezultate

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 48 au primit un număr median (media) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) și, respectiv, 8,0 (7,9) injecții.

În săptămâna 48, în grupul 8Q12, la 91,0% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q12, în timp ce în grupul 8Q16 la 89,1% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q16.

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 60 au primit un număr median (media) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) și, respectiv, 10,0 (9,8) injecții. În săptămâna 60, intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 16 săptămâni la 42,6% dintre pacienții din grupul 8Q12 și intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 20 de săptămâni la 34,2% dintre pacienții din grupul 8Q16.

Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 96 au primit un număr median (media) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) și respectiv, 14,0 (13,8) injecții.

În săptămâna 96, în grupurile cumulate 8Q12 și 8Q16, 72,4% dintre pacienți au atins intervale de tratament de ≥16 săptămâni, 44,3% au atins intervale de tratament de ≥20 săptămâni și 26,8% dintre pacienți au atins intervale de tratament de 24 săptămâni, menținând în același timp rezultate vizuale și anatomice.

Tratamentul cu Eylea (ambele grupuri, adică cu 8Q12 și cu 8Q16) s-a dovedit a fi neinferior și echivalent clinic cu tratamentul cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal al eficacității „modificarea medie a AVOC în săptămâna 48” și criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității „modificarea medie a AVOC în săptămâna 60”. Efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml în modificarea medie a AVOC a fost menținută până în săptămâna 96.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul PHOTON

A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită. B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau cu 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8. C Diferența de tratament ponderată Mantel-Haenszel cu variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorială inițială) și IÎ calculate folosind o aproximare normală.

D Setul de analiză complet

E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv IÎ: Interval de încredere

LOCF: Ultima observație efectuată

LS: Cele mai mici pătrate

AS: Abatere standard

ES: Eroare standard

Intervalele de tratament au fost analizate într-o manieră exploratorie pre-specificată.

Figura 6: Modificarea celor mai mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală optim corectată (AVOC), așa cum a fost măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor, de la momentul inițial până în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PHOTON

Figura 7: Ultimul interval de tratament preconizat în săptămâna 96

Eylea a demonstrat la toate dozele (8Q12, 8Q16, 2Q8) o creștere semnificativă față de momentul inițial în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar al eficacității reprezentat de Chestionarul- 25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25). Nu s-au identificat diferențe semnificative clinic între grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 în ceea ce privește modificările scorului total al NEI-VFQ-25 în săptămâna 48 și 96 față de momentul inițial.

Rezultatele eficacității în subgrupurile evaluabile pentru vârstă, sex, regiune geografică, etnie, rasă, AVOC inițială și GCR inițială și tratamentul anterior pentru EMD au fost în concordanță cu rezultatele obținute la populația generală.

Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 96.

Efectele tratamentului în subgrupul de pacienți tratați anterior au fost similare cu cele observate la pacienții care nu au fost tratați anterior.

Rezultate - Faza de extensie PHOTON

La sfârșitul fazei principale a studiului, la săptămâna 96, pacienții au putut să se înroleze în faza de extensie deschisă de 60 de săptămâni. 195 pacienți, inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, au continuat cu Eylea 114,3 mg/ml, menținându-și ultimele intervale. 70 pacienți, inițial alocați la 2Q8 la începutul studiului, au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml, începând cu intervale de 12 săptămâni. Intervalele de tratament au putut fi ajustate ulterior în funcție de judecata medicului privind rezultatele vizuale și/sau anatomice.

În rândul pacienților inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost, în general, menținut pe parcursul celor 3 ani (săptămâna 156). Schimbarea medie LS de la valoarea inițială în grupurile combinate 8Q12 și 8Q16 a AVOC a fost de +7,2 litere, iar în GCR a fost de -192,4 microni la săptămâna 156.

În rândul pacienților inițial alocați la 2Q8, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost similar. Schimbarea medie LS de la valoarea inițială a AVOC a fost de +6,5 litere, iar în GCR a fost de -197,4 microni la săptămâna 156.

Pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 care au finalizat săptămâna 156 au primit un număr median (medie) de 13,0 (13,2) și respectiv 11,0 (11,4) injecții.

Pacienții care au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml și au finalizat săptămâna 156 au primit un număr total median (medie) de 19,0 (18,6) injecții, dintre care 5,0 (4,8) injecții au fost administrate după trecerea la Eylea 114,3 mg/ml în cadrul celor 60 de săptămâni ale fazei de extensie a studiului.

Profilul general de siguranță în faza de extensie a fost similar cu cel observat în faza principală.

Tabelul 8: Rezultate de eficacitate din faza de extensie PHOTON la săptămâna 156

A pe baza pacienților care au finalizat săptămâna 156

B NA pentru pacienții inițial randomizați la 2Q8, datorită designului studiului/duratei studiului.

OVR

Obiectivele studiului

Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, în regim dublu-orb, controlat activ (QUASAR) efectuat la pacienți cu edem macular netratat anterior, secundar OVR.

Obiectivul principal a fost să se stabilească dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 8 săptămâni (8Q8) asigură o modificare non-inferioară a acuității vizuale optim corectate (AVOC) comparativ cu Eylea 40 mg/ml o dată la 4 săptămâni (2Q4).

Obiectivele secundare au inclus: să se stabilească dacă tratamentul cu 8Q8 necesită mai puține injecții comparativ cu 2Q4, să se stabilească efectul Eylea 114,3 mg/ml comparativ cu Eylea 40 mg/ml asupra parametrilor de răspuns anatomic și altor parametri vizuali și evaluarea siguranței și farmacocineticii aflibercept.

Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a AVOC măsurată prin scorul studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 36.

Principalul criteriu secundar de evaluare l-a constituit numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 64.

Alte criterii secundare de evaluare au fost, printre altele, numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 36, proporția de pacienți care au progresat cu cel puțin 15 litere în AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 36, proporția de pacienți care au obținut un scor de citire a literelor de cel puțin 69 la ETDRS (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 36 și modificarea scorului total la Chestionarul-25 privind funcția vizuală al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) în săptămâna 36.

În studiul QUASAR au fost tratați în total 892 pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 1:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni, după 3 injecții inițiale la intervale de 4 săptămâni (8Q8/3)
2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni, după 5 injecții inițiale la intervale de 4 săptămâni (8Q8/5)
3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 4 săptămâni (2Q4)

Începând cu săptămâna 16 (8Q8/3), săptămâna 24 (8Q8/5) și săptămâna 40 (2Q4, dacă s-a prelungit anterior la Q8), pacienții au fost eligibili pentru scurtarea intervalului dintre doze cu 4 săptămâni dacă la o vizită de administrare au fost îndeplinite ambele dintre criteriile următoare:

1. pierdere > 5 litere la AVOC comparativ cu vizita de referință și
2. creștere > 50 microni a GCR comparativ cu vizita de referință.

Prelungirea intervalului a fost permisă începând cu săptămâna 32 (2Q4 și 8Q8/3) sau săptămâna 40 (8Q8/5) în trepte a câte 4 săptămâni dacă la o vizită de administrare au fost îndeplinite ambele dintre criteriile următoare:

1. pierdere < 5 litere la AVOC comparativ cu vizita de referință și
2. GCR < 320 microni pe TCO-DS (sau < 300 microni dacă se exclude RPE).

Vizitele de referință au avut loc în săptămâna 12 pentru 8Q8/3 și în săptămâna 20 pentru 8Q8/5 și 2Q4.

Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 4 săptămâni în toate grupurile.

Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml sau alt medicament anti-VEGF în celălalt ochi.

Caracteristicile pacienților la momentul inițial

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 23 și 95 ani, cu o medie de 65,9 ani.

Aproximativ 57% (168/293) și respectiv 57% (170/298) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q8/3, respectiv 8Q8/5 au avut vârsta 65 ani sau peste și aproximativ 26% (76/293), respectiv 25% (74/298) au avut vârsta 75 ani sau peste.

425 (48%) dintre pacienții înrolați aveau OVRC/OVRH și 467 (52%) aveau OVRR. Proporțiile de pacienți în funcție de subtip au fost similare între grupurile de tratament.

Rezultate

S-a demonstrat că tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml nu este inferior și este echivalent din punct de vedere clinic cu tratamentul cu 2Q4 în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității „modificare a AVOC față de momentul inițial, măsurată prin scorul de citire a literelor ETDRS în săptămâna 36”.

Mai mult, s-a demonstrat că tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml este superior tratamentului cu 2Q4 în ceea ce privește criteriul final secundar cheie de evaluare a eficacității „numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 64”. Grupul cu Eylea 8Q8/3 a avut nevoie de un număr de injecții cu 3,2 mai mic decât grupul cu 2Q4.

În săptămâna 36, 93,9% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au ajuns la intervale ≥ 8 săptămâni între tratamente, menținând rezultatele vizuale și anatomice.

În săptămâna 64, 56,1% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au finalizat intervalele dintre tratamente de 16 săptămâni, menținând rezultatele vizuale și anatomice.

În săptămâna 64, 40,5% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au avut ultimele intervale de tratament intenționat de 20 săptămâni, menținând rezultatele vizuale și anatomice.

Tabelul 9: Rezultate de eficacitate din studiul QUASAR

A Set complet de analiză

B Media celor mai mici pătrate, IÎ și valoarea p se bazează pe MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițial și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.

C Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q8/3 minus grupul cu 2Q4.

D Numărul de pacienți cu OVRC/OVRH a fost 134, respectiv 152 în grupurile de tratament cu 8Q8/3, respectiv 2Q4. Numărul de pacienți cu OVRR a fost 159, respectiv 149 în grupurile de tratament cu 8Q8/3, respectiv 2Q4.

E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv F Media celor mai mici pătrate și IÎ pe baza unei proceduri de imputare multiplă care aplică un model de regresie liniară ajustat pentru AVOC la momentul inițial, grosimea subcâmpului central (GSC) la momentul inițial și variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) pentru fiecare set de date imputat și combinația rezultatelor utilizând regula lui Rubin.

G Valoarea p pe baza unei proceduri de imputare multiplă care aplică o analiză de rang neparametric a covarianței ajustat pentru AVOC la momentul inițial, GSC la momentul inițial și variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) pentru fiecare set de date imputat și combinația rezultatelor utilizând regula lui Rubin.

H Pacienți din grupul de tratament cu 2Q4 care au efectuat extensia în săptămâna 32 și au fost menținuți la ≥ Q8 până în săptămâna 64.

IÎ: Interval de încredere

ETDRS: studiu de tratament timpuriu al retinopatiei diabetice

CO: cazuri observate, date după apariția unui eveniment intercurent exclus în concordanță cu strategia estimandului principal

LS: Cele mai mici pătrate

MMMR: model mixt pentru măsurători repetate

AS: Abatere standard

SE: Eroare standard

Figura 8: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în AVOC măsurată prin scorul de citire a literelor ETDRS de la momentul inițial până în săptămâna 64 (set complet de analiză) în studiul QUASAR

Eylea în toate dozele (8Q8/3, 2Q4) a prezentat o creștere semnificativă față de momentul inițial a criteriului final secundar de evaluare a eficacității legat de chestionarul funcției vizuale al Institutului Oftalmologic (NEI VFQ-25). Anvergura acestor modificări a fost în concordanță cu cea observată în studiile publicate, reflectată de îmbunătățiri ale calității vieții legate de vedere.

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic între grupurile cu 8Q8/3 și cu 2Q4 în ceea ce privește modificările scorului total NEI VFQ-25 în săptămâna 36 și în săptămâna 64 față de momentul inițial.

Rezultatele de eficacitate din subgrupurile evaluabile prespecificate pentru subtipurile OVR, vârstă, sex, regiune geografică, origine etnică, rasă, AVOC la momentul inițial și GRC au fost în concordanță cu rezultatele la populația globală.

Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 64.

În ceea ce privește criteriul final secundar prespecificat de evaluare „participanți cărora li s-a administrat numai tratament 8Q8 până în săptămâna 36 în grupul cu Eylea 114,3 mg/ml 8Q8”, 88,5% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au menținut intervalul inițial dintre tratamente de la randomizare de 8 săptămâni, menținând și rezultatele vizuale și anatomice.

Figura 9: Ultimul interval de tratament intenționat în săptămâna 64

Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aflibercept la toate subgrupele de copii și adolescenți în DMLVn, EMD și OVR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție/distribuție

După administrarea intravitreană, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulația sistemică și se observă predominant în circulația sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai „aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen.

După administrarea intravitreană unilaterală de aflibercept 8 mg, valoarea medie a C_max (DS) pentru aflibercept liber în plasmă a fost de 0,25 (0,21) mg/l, iar timpul median până la concentrația maximă a fost de 1 zi, pe baza analizei farmacocinetice populaționale la populația cu DMLVn și EMD grupate. Acumularea de aflibercept liber în plasmă după 3 doze lunare inițiale a fost minimă. Ulterior, nu a mai fost observată nicio acumulare. Aceste date sunt susținute de analizele farmacocinetice populaționale.

Aceste rezultate farmacocinetice au fost în concordanță cu datele obținute de la pacienții cu OVR.

Eliminare

Aflibercept este un medicament pe bază de proteine și nu au fost efectuate studii de metabolizare.

Se preconizează ca aflibercept să fie supus eliminării atât prin dispunerea mediată de țintă prin legarea la VEGF endogen liber, cât și prin metabolizare prin proteoliză. Timpul median până la atingerea ultimei concentrații cuantificabile de aflibercept liber în plasmă pentru 8 mg administrate intravitrean a fost de 3 săptămâni.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii speciale cu Eylea 114,3 mg/ml la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Expunerile sistemice la aflibercept la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă au fost similare celor cu funcție renală normală. Datele limitate disponibile în insuficiența hepatică ușoară nu au indicat o influență asupra expunerilor sistemice la aflibercept, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală.

5.3 Date preclinice de siguranță

La maimuțele cărora li s-a administrat aflibercept intravitrean, au fost observate eroziuni și ulcerații ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari față de expunerea maximă la om. Expunerea sistemică pentru aflibercept liber a fost de aproximativ 26 și de 33 de ori mai mare, pe baza C_max și ASC, comparativ cu valorile de la pacienții adulți după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg. La o valoare a concentrației la care nu se observă nicio reacție adversă (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/ochi la maimuțe, expunerea sistemică a fost de 3,2 și de 3,8 de ori mai mare, pe baza C_max și a ASC, comparativ cu valorile de la pacienții adulți.

Nu s-au efectuat studii privind potențialul mutagen sau carcinogen al aflibercept.

În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 - 60 mg/kg) și subcutanate (0,1 mg/kg – 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacții adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg și, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 1,0 și 1,0 ori mai mari, pe baza C_max și ASC cumulative, comparativ cu valorile de la pacienții adulți, după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg.

Efectele asupra fertilității masculine și feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuțe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 și 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruații absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentrațiilor hormonilor sexuali la femele și modificări ale morfologiei și motilității spermatozoizilor. Pe baza C_max și ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 377 și, respectiv, de 104 ori mai mari comparativ cu valorile de la pacienții adulți, după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg. Toate modificările au fost reversibile.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sucroză

Clorhidrat de arginină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore.

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în blisterul ei și în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Înainte de utilizare, blisterul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

Flacon (sticlă de tip I) cu un dop din cauciuc gri (clorobutil), etanșat cu o capsă de aluminiu cu capac fără filet alb, și un ac cu filtru de 18 G și 5 microni.

Fiecare flacon conține 0,263 ml soluție.

Mărimea ambalajului este de 1 flacon și 1 ac cu filtru.

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută (sticlă de tip I) prevăzută cu piston cu dop de culoare gri (cauciuc elastomeric), un adaptor de culoare albă de tip Luer-lock cu un capac fără filet al vârfului de culoare gri (cauciuc elastomeric), și un sistem de dozare de tip OcuClick de culoare albastră (plastic PC/ABS). Fiecare seringă preumplută conține 0,184 ml soluție.

Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

Flaconul este pentru utilizare unică, într-un singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.

A nu se utiliza dacă ambalajul sau componentele sale sunt expirate, deteriorate sau au fost modificate. Verificați eticheta de pe flacon pentru a vă asigura că aveți concentrația de Eylea pe care intenționați să o utilizați. Doza de 8 mg necesită utilizarea flaconului Eylea 114,3 mg/ml.

Ac cu filtru de 18 G și 5 microni:

• Acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) nu este destinat injectării în piele.
• Nu utilizați autoclavul pentru acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill).
• Acul cu filtru este apirogen. Nu îl utilizați dacă ambalajul individual este deteriorat.
• Aruncați acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) utilizat în recipiente aprobate pentru colectarea obiectelor ascuțite.
• Atenție: Reutilizarea acului cu filtru poate duce la infectare sau alte afecțiuni/răni.

Injecția intravitreană trebuie efectuată cu un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch (nu este inclus). Utilizarea unui ac de dimensiuni mai mici (calibrul mai mare) decât acul pentru injectare recomandat de 30 G × ½ inch poate duce la creșterea forței de injectare.

Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick este numai pentru o singură utilizare pentru un singur ochi. Extragerea mai multor doze dintr-o singură seringă preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick poate crește riscul de contaminare și infecție ulterioară.

A nu se utiliza dacă ambalajul sau componentele sale sunt expirate, deteriorate sau prezintă semne de falsificare.

Verificați eticheta de pe seringa preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick pentru a vă asigura că aveți concentrația de Eylea pe care intenționați să o utilizați. Doza de 8 mg necesită utilizarea seringii preumplute de Eylea 114,3 mg/ml.

Injecția intravitreană trebuie efectuată cu un ac pentru injecție de calibrul 30 G × ½ inch (nu este inclus).

Utilizarea unui ac de mărime mai mică (calibru mai mare) decât cel recomandat de 30 G × ½ inch poate determina creșterea forței de injectare.

Descrierea seringii preumplute cu sistem de dozare de tip OcuClick integrat

1. Pregătire

Atunci când sunteți gata să administrați Eylea 114,3 mg/ml, deschideți cutia și scoateți blisterul steril. Desprindeți cu grijă folia blisterului păstrând sterilitatea conținutului.

Țineți seringa în tăvița sterilă până când sunteți gata să atașați acul pentru injecție.

Utilizați tehnica aseptică pentru a parcurge pașii 2-9.

2. Scoateți seringa

Scoateți seringa din blisterul steril.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă

EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2012

Data ultimei reautorizări: 13 iulie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.