CLIZAY 25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clizay 25 mg comprimate filmate

Clizay 50 mg comprimate filmate

Clizay 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Clizay 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 25 mg.

Clizay 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg.

Clizay 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Clizay 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 25 mg conţine lactoză 91 mg.

Clizay 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 50 mg conţine lactoză 182 mg.

Clizay 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine lactoză 364 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Clizay 25 mg comprimate filmateComprimate filmate ovale, de culoare roz, cu dimensiuni de 9 mm lungime și 5 mm lățime, marcate cu ”B11” pe o parte și cu ”M” pe cealaltă parte. Clizay 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, cu dimensiuni de 12 mm lungime și 7 mm lățime, marcate cu ”B12” pe o parte și cu ”M” pe cealaltă parte.

Clizay 100 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare albă, cu dimensiuni de 15 mm lungime și 8 mm lățime, marcate cu ”B14” pe o parte și cu ”M” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Clizay este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 2 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj.

Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.

* În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace. ** Conform evaluării medicului referitoare la necesitatea controlului convulsiilor.

Adulți

Doza de inițiere recomandată este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.

Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult

Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi.

Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg

Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi.

Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg

Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi.

Doze omise

În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi amintesc şi să ia doza următoare la ora programată dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi previne apariţia convulsiilor care apar sub tratament.

Întreruperea tratamentului

Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi.

Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult).

După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥65 ani este limitată.

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal care fac dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii și adolescenți cu funcție renală afectată. Nu sunt disponibile date provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Insuficienţă hepatică

Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu boală hepatică cronică.

La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Pacienți copii cu vârsta sub 2 ani

Eficacitatea brivaracetam la pacienții copii cu vârsta sub 2 ani nu a fost încă stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de brivaracetam trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi sau pacienții pentru care doza nu poate fi obținută prin utilizarea de comprimate întregi trebuie să utilizeze brivaracetam 10 mg/ml soluție orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), care includ brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să se adreseze medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți.

Insuficienţă hepatică

Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

Reacții adverse cutanate severe (RACS), care includ sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu brivaracetam. În momentul prescrierii, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semne și simptome, și monitorizați atent pentru reacții cutanate. Dacă apar semne sau simptome care sugerează astfel de reacții, administrarea brivaracetam trebuie oprită imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Excipienți

Intoleranță la lactoză

Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

S-au efectuat studii formale privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni farmacodinamice

Tratament concomitent cu levetiracetam

În studiile clinice,cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu au fost observate probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1).

Interacţiunea cu alcoolul etilic

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg în doză unică şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, dar brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam

Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetam este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de exemplu, fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, dar relevanța clinică este incertă.

Rifampicină

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi, timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Medicii prescriptori trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.

MAE puternic inductoare enzimatice

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1).

Alţi inductori enzimatici

Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.

Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4). Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut.

Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).La testarea in vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3.

Medicamente antiepileptice

Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament din toate studiile clinice de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2-3,controlate placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul „↑” şi scădere indicată de simbolul „↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba „ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax).

Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE

^a bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de 400 mg/zi.

Carbamazepină

Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile clinice controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxicarbamazepină.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica niciuneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (HL), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali (GLHS).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile de vârstă fertilă

Medicii treeuie să discute planificarea familială şi contracepţia cu femeile de vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină).

Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetam trebuie reevaluată cu atenţie.

Sarcina

Risc în legatură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că la produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate în tratament, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% din populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor la utilizare politerapiei; cu toate acestea, gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile pentru acest fapt nu a fost elucidat. Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce poate dăuna mamei şi fătului.

Risc în legătură cu brivaracetamul

Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile gravide sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la om, dar s-a demonstrat că brivaracetam traversează imediat placenta la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen pentru brivaracetam (vezi pct. 5.3).

În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, și când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxicarbamazepină (vezi pct. 4.5). Există date insuficiente pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină.

Ca o măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este necesar clinic (altfel spus, dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod evident riscul potenţial pentru făt).

Alăptarea

Brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul medicamentului pentru mamă. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern poate creşte. Există date insuficiente pentru a determina semnificaţia clinică.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la om. La şobolan, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Brivaracetam are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unor diferențe posibile privind sensibilitatea individuală, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească alte utilaje posibil periculoase până când nu se obișnuiesc cu efectele brivaracetam asupra capacităţii lor de a desfăşura astfel de activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (>10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţă (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei.

Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani și după punerea pe piață sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie.

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

(1) Reacții adverse raportate după punerea pe piață.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate.

Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucidere şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4).

Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice.

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii începând cu vârsta de 1 lună a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile în regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% dintre pacienții copii și adolescenți evaluați, începând cu vârsta de 6 ani (mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave şi nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacţie adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%).

Nu a fost identificat un tipar specific al evenimentelor adverse (EA) la copiii cu vârsta între 1 lună și < 4 ani comparativ cu grupele de copii și adolescenți de vârste mai mari. Nu au fost identificate informații semnificative privind siguranța care să indice incidența în creștere a vreunui EA anume la această grupă de vârstă. Deoarece datele disponibile la copiii cu vârsta sub 2 ani sunt limitate, brivaracetamul nu este indicat în acest interval de vârstă. Datele clinice disponibile la nou-născuţi sunt limitate.

Vârstnici

Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani, iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Experienţa clinică privind supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam.

În cazul supradozajului cu brivaracetam au fost raportate următoarele reacții adverse: greață, vertij, tulburare de echilibru, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, agresivitate, insomnie, depresie și ideație suicidară în cadrul experienței după punerea pe piață. În general, reacțiile adverse asociate cu supradozajul de brivaracetam au fost în concordanță cu reacțiile adverse cunoscute.

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% din brivaracetam se elimină în urină, nu este de așteptat că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23

Mecanism de acţiune

Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie explicat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. Legarea de SV2A este considerată a fi mecanismul principal pentru activitatea anticonvulsivantă a brivaracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (CCP) a fost stabilită în 3 studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099au primit brivaracetam. Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază 3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor 50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial.

Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste.

Tabelul 2: Rezultatele cheie de eficacitate privind frecvenţa crizelor convulsive parţiale pe o perioadă de 28 de zile

ⁿ = pacienţi randomizaţi care au primit cel puţin 1 doză de medicament investigat

~ Doze nestudiate

* Semnificativ statistic

(1) Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent

(2) Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificaţie statistică pe baza procedurii de testare secvenţială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal.

În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi a avut un profil de siguranţă similar, care a inclus evenimente adverse legate de SNC şi cu utilizarea pe termen lung, cu excepţia unor creşteri dependente de doză privind incidenţa somnolenţei şi fatigabilității.

Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile, în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria „agravat". Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo, 50 mg/zi, 100 mg/zi și respectiv 200 mg/zi.

Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns al crizelor convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb

Într-o analiză cumulată a celor trei studii clinice pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo).

Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetam în monoterapie.

Tratamentul cu levetiracetam

În două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu sau observat beneficii ale brivaracetam faţă de placebo la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea.

Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Cele trei studii clinice pivot, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri.

Studii de extensie deschise

În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1.188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu răspunzând mai bine decât cei care au încetat prematur participarea la studiu. La pacienții monitorizați în studiile de extensie deschise timp de 8 ani, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile controlate cu placebo, desfășurate pe termen scurt.

Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani și mai mare, crizele convulsive parțiale prezintă o fiziopatologie similară cu cea a adolescenților și adulților. Experiența utilizării medicamentelor antiepileptice sugerează că rezultatele studiilor de eficacitate efectuate la adulți pot fi extrapolate la copiii cu vârsta de 2 ani și mai mare, cu condiția ajustării dozelor la copii și adolescenți și demonstrării siguranței (vezi pct. 5.2 și 4.8). Dozele pentru pacienții cu vârste începând de la 2 ani au fost definite utilizând ajustări ale dozelor bazate pe greutatea corporală, care au fost stabilite pentru a atinge concentrații plasmatice similare cu cele observate la adulții cărora li s-au administrat doze eficace (vezi pct. 5.2).

Un studiu de siguranță pe termen lung, necontrolat, în regim deschis a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 1 lună și mai puțin de 16 ani) care au continuat tratamentul după finalizarea studiului FC (vezi pct. 5.2), copii care au continuat tratamentul după finalizarea studiului IV (intravenos) privind siguranța și copii înrolați direct în studiul de siguranță. Copiilor care s-au înrolat direct li s-a administrat brivaracetam cu doză inițială de 1 mg/kg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la 5 mg/kg/zi prin dublarea dozei la intervale de o săptămână. Niciun copil nu a primit o doză mai mare de 200 mg/zi. Pentru copiii cu o greutate corporală de 50 kg sau peste, doza inițială de brivaracetam a fost de 50 mg/zi și, în funcție de răspuns și tolerabilitate, doza a fost crescută până la un maximum de 200 mg/zi prin creșteri săptămânale de 50 mg/zi.

Din studiile de siguranță și FC în regim deschis, grupate, efectuate în terapia adjuvantă, s-a administrat brivaracetam la 186 de copii cu CCP în intervalul de vârstă cuprins între 1 lună și < 16 ani, dintre care 149 au fost tratați timp ≥ 3 luni, 138 timp de ≥6 luni, 123 timp de ≥ 12 luni, 107 timp de ≥ 24 luni și 90 timp de ≥ 36 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o amânare a obligaţiei de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu brivaracetam la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu epilepsie cu crize convulsive parţiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Brivaracetam comprimate filmate, soluţie orală şi soluţie pentru injecţie intravenoasă prezintă aceeaşi ASC, în timp ce concentraţia plasmatică maximă este uşor mai mare după administrarea intravenoasă. Brivaracetam prezintă farmacocinetică lineară şi independentă de timp, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică şi absorbţie completă, legare foarte redusă de proteine, excreţie renală după metabolizare extinsă şi metaboliţi inactivi farmacologic.

Absorbţie

Brivaracetam se absoarbe rapid şi complet după administrarea orală, iar biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100%. Tmax median pentru comprimatele luate fără alimente este de 1 oră (intervalul Tmax este de 0,25 până la 3 ore).

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în lipide a încetinit rata de absorbţie (Tmax median 3 ore) şi a redus concentraţia plasmatică maximă (cu 37% mai mică) de brivaracetam, în timp ce mărimea absorbţiei nu s-a modificat.

Distribuţie

Brivaracetam se leagă slab (≤20%) de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este de 0,5 l/kg, o valoare apropiată de volumul total alapei din organism.

Datorită lipofilicităţii sale (Log P), brivaracetam prezintă o permeabilitate ridicată prin membrana celulară.

Metabolizare

Brivaracetam este metabolizat, în principal, prin hidroliza grupării amidă conducând la formarea acidul carboxilic corespunzător (eliminare aproximativ 60%) şi, secundar, prin hidroxilarea catenei laterale propil (eliminare aproximativ 30%). Hidroliza grupării amidă care conduce la metabolizarea acidului carboxilic (34% din doză în urină) este susţinută de amidaza hepatică şi extrahepatică. In vitro, hidroxilarea brivaracetamului este mediată în principal de CYP2C19. Ambii metaboliţi sunt metabolizaţi mai departe, formând un acid hidroxilat comun, format, în principal, prin hidroxilarea catenei laterale propil a metabolitului acidului carboxilic (în principal de către CYP2C9). In vivo, la subiecţii umani cu mutaţii ineficace ale CYP2C19, producţia de hidroxi-metabolit scade de 10 ori în timp ce cea a brivaracetamului a crescut cu 22% sau 42% la persoanele cu una sau ambele alele mutante. Cei trei metaboliţi nu sunt activi farmacologic.

Eliminare

Brivaracetam se elimină în principal prin metabolizare şi excreţie prin urină. Peste 95% din doză, care include metaboliţii, se excretă prin urină în 72 de ore de la administrare. Mai puţin de 1% din doză se excretă în materiile fecale, şi mai puţin de 10% din doza de brivaracetam se excretă nemodificată în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal (T1/2) este de aproximativ 9 ore. S-a estimat un clearance plasmatic total la pacienţi de 3,6 l/oră.

Linearitate

Farmacocinetica este proporţională cu doza de la 10 mg până la cel puţin 600 mg.

Interacţiuni cu alte medicamente

Brivaracetam este eliminat prin multiple căi, care includ excreţia renală, hidroliza nemediată de CYP şi oxidările mediate de CYP. In vitro, brivaracetamul nu este un substrat al glicoproteinei-P umane (gp-P) și nici al proteinelor de rezistenţă multiplă la medicamente (MRP) 1 şi 2,şi probabil nici polipeptidul transportor anionic organic 1B1 (OATP1B1) și OATP1B3.

Testele in vitro au indicat că eliminarea brivaracetamului nu ar trebui să fie afectată semnificativ de nici un CYP (de ex. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4) sau de inhibitori.

In vitro, brivaracetam nu a fost un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, sau al transportatorilor P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 și OCT1 la concentrații relevante clinic. In vitro, brivaracetam nu a indus CYP1A2.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (65 de ani şi peste)

Într-un studiu derulat la subiecţi vârstnici (65-79 ani; cu un clearance al creatininei de 53 până la 98 ml/min/1,73 m²) care au primit brivaracetam 400 mg/zi, administrat de două ori pe zi (bid), timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al brivaracetam a fost de 7,9 ore şi de 9,3 ore în grupele de vârstă de 65 până la 75, respectiv >75 ani. Clearance-ul plasmatic al brivaracetamului la starea de echilibru a fost similar (0,76 ml/min/kg) cu cel al subiecţilor masculini tineri sănătoşi (0,83 ml/min/kg). (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Un studiu derulat la subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min/1,73 m² şi care nu necesită dializă) a indicat că ASC plasmatică a brivaracetamului a crescut moderat (+21%) comparativ cu subiecţii de control sănătoşi, în timp ce ASC pentru metaboliţii acid hidroxi şi hidroxiacid a crescut de 3-, 4-, respectiv 21 de ori. Clearance-ul renal al acestor metaboliţi non-activi a scăzut de 10 ori. Metabolitul hidroxiacid nu a indicat probleme de siguranţă în studiile non-clinice. Brivaracetam nu a fost studiat la pacienţii sub hemodializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Un studiu farmacocinetic la subiecţi cu ciroză hepatică (clasificarea Child-Pugh clasele A, B şi C) a indicat o creştere similară a expunerii la brivaracetam indiferent de gradul de severitate a bolii (50%, 57% şi 59%) în raport cu subiecţii de control sănătoşi cu caracteristici echivalente (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală

S-a estimat o scădere de 40% în concentraţia plasmatică la starea de echilibru, într-un interval de greutate corporală între 46 kg şi 115 kg. Cu toate acestea, nu este considerată a fi o diferenţă relevantă clinic.

Sex

Nu există diferenţe relevante clinic în farmacocinetica brivaracetamului în funcţie de sex.

Rasă

Farmacocinetica brivaracetamului nu a fost afectată semnificativ de rasă (caucazieni, asiatici) într-o modelare farmacocinetică populaţională la pacienţii epileptici. Numărul de pacienţi cu alte origini etnice a fost limitat.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

EC50 (concentraţia plasmatică de brivaracetam necesară obținerii a 50% din efectul maxim) a fost estimată la 0,57 mg/l. Această concentraţie plasmatică este uşor peste expunerea mediană obţinută după administrarea dozelor de brivaracetam 50 mg/zi. Reducerea suplimentară a frecvenţei crizelor se obţine prin creşterea dozei la 100 mg/zi şi atinge un nivel stabil la 200 mg/zi.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu farmacocinetic cu o perioadă de evaluare de 3 săptămâni și cu creștere progresivă a dozelor în 3 pași, fixată săptămânal, în care s-a utilizat brivaracetam sub formă de soluție orală, au fost evaluați 99 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și <16 ani. Brivaracetam a fost administrat în doze crescute săptămânal de aproximativ 1 mg/kg/zi, 2 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. Toate dozele au fost ajustate în funcție de greutatea corporală și nu au depășit un maximum de 50 mg/zi, 100 mg/zi și 200 mg/zi. La finalul perioadei de evaluare, subiecții au putut fi eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung, continuând tratamentul cu ultima doză administrată (vezi pct. 4.8). Concentraţiile plasmatice s-au dovedit a fi proporţionale cu dozele la toate grupele de vârstă. Modelarea farmacocinetică populaţională a fost efectuată pe baza datelor privind concentrația plasmatică, colectate intensiv în studiul de FC cu durata de 3 săptămâni și studiul de urmărire pe termen lung în curs de desfășurare. În analiză au fost incluși 232 de pacienți copii și adolescenți cu epilepsie, cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 17 ani. Analiza a indicat că dozele de 5,0 (greutăți corporale cuprinse între 10 și 20 kg) și 4,0 mg/kg/zi (greutăți corporale cuprinse între 20 și 50 kg) oferă aceeaşi concentraţie plasmatică medie la starea de echilibru ca la adulţii care primesc 200 mg/ zi. Clearance-ul plasmatic estimat a fost de 0,96 l/oră, 1,61 l/oră, 2,18 l/oră și 3,19 l/oră pentru copiii cu greutatea corporală de 10 kg, 20 kg, 30 kg și respectiv 50 kg. În comparație, clearance-ul plasmatic la pacienții adulți (greutate corporală de 70 kg) a fost estimat la 3,58 l/oră. În prezent, nu sunt disponibile date clinice la nou-născuți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de farmacologie privind siguranţa, efectele predominante au fost legate de SNC (în special depresie ușoară tranzitorie a SNC şi activitate locomotorie spontană redusă) observată la multipli (mai mult de 50 de ori) ai dozei farmacologic active de brivaracetam de 2 mg/kg. Nu au fost afectate funcţia de învăţare şi memorare.

Dovezile nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate eectele hepatotoxice (în special porfiria) în studiile de toxicologie cu doze repetate la câine la o expunere similară cu ASC plasmatică. Cu toate acestea, datele toxicologice acumulate referitor la brivaracetam şi la un compus înrudit structural indică faptul că modificările hepatice la câine s-au dezvoltat prin mecanisme fără semnificație la om. Nu s-au observat modificări hepatice adverse la şobolan şi maimuţă după administrare cronică de brivaracetam la expunere mai mare de 5 până la 42 de ori decât expunerea ASC clinică. La maimuţe, semnele SNC (prostrație, pierderea echilibrului, mişcări necoordonate) au apărut la valori de 64 de ori mai mari decât C_max clinice, aceste efecte fiind mai puţin evidente în timp.

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nicio activitate mutagenă sau clastogenă. Studiile de carcinogenitate nu au indicat niciun potenţial oncogen la şobolan, în timp ce incidenţa crescută a tumorilor hepatocelulare la masculii de şoarece sunt considerate rezultatul unui mod de acţiune non-genotoxic asociat cu inducerea unei enzime hepatice de tipul fenobarbitonei, un fenomen cunoscut specific rozătoarelor.

Brivaracetam nu a afectat fertilitatea la masculi sau femele şi nu a demonstrat potenţial teratogen nici la şobolan, nici la iepure. Embriotoxicitatea a fost observată la iepure la o doză toxică maternă de brivaracetam cu un nivel de expunere de 8 ori expunerea ASC clinică la doza maximă recomandată. La şobolan s-a demonstrat că brivaracetam traversează cu ușurință placenta şi este excretat în lapte la femele de şobolan în lactație, la concentraţii similare cu nivelurile plasmatice materne.

Brivaracetam nu a prezentat potenţial de dependenţă la şobolan.

Studii la animalele tinere

La puii de şobolan niveluri de expunere la brivaracetam de 6 până la15 ori expunerea ASC clinică la doza maximă recomandată, induc reacţii adverse de dezvoltare (adică, mortalitate, semne clinice, greutate corporală redusă şi greutate cerebrală redusă). Nu au existat reacţii adverse privind funcţia SNC, examenul neuropatologi şi examenul histopatologic cerebral. La puii de câine, modificările induse de brivaracetam, la un nivel de expunere de 6 ori mai mare decât expunerea ASC clinică au fost similare cu cele observate la animale adulte. Nu au existat reacţii adverse în niciunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică (E 468)

Celuloză microcristalină silicifiată

Lactoză

Stearat de magneziu (E 470b)

Film de acoperire

Clizay 25 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E 1203)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc (E 553b)

Oxid roșu de fer (E 172)

Clizay 50 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E 1203)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc (E 553b)

Oxid galben de fer (E 172)

Clizay 100 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E 1203)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talc (E 553b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din Al/PVC/PCTFE conținând 14, 56 comprimate filmate și ambalaj multiplu cu 168 comprimate filmate (3 cutii a câte 56 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Malta

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16507/2026/01-03

16508/2026/01-03

16509/2026/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Martie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2026.