CINACALCET EG 60 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cinacalcet EG 60 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține 66,133 mg clorhidrat de cinacalcet, corespunzător a 60 mg cinacalcet.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare verde, prevăzute cu linie mediană pe una dintre fețe, cu o lungime de aproximativ 14,6 mm și o lățime de aproximativ 6,8 mm. Linia mediană nu este destinată divizării comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Hiperparatiroidism secundar

Adulți

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la pacienți adulți obligați la dializă, cu insuficiență renală terminală.

Copii și adolescenți

Tratamentul hiperparatiroidismului secundar (HPT) la copiii în program de dializă, cu insuficiență renală terminală, cu vârsta de 3 ani și peste, al căror HPT secundar nu poate fi controlat adecvat prin terapie standard (vezi pct. 4.4).

Cinacalcet EG poate fi utilizat ca parte a unui regim terapeutic care, după caz, poate include chelatori de fosfat și/sau Vitamina D (vezi pct. 5.1).

Carcinom paratiroidian și hiperparatiroidism primar la adulți

Reducerea hipercalcemiei la pacienți adulți cu:

• carcinom paratiroidian,
• HPT primar, la care paratiroidectomia ar fi indicată în funcție de valoarea calciului seric (în conformitate cu ghidurile relevante de tratament), dar este clinic inadecvată sau contraindicată.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Hiperparatiroidism secundar

Adulți și pacienți vârstnici (>65 de ani)

Doza inițială recomandată pentru adulți este de 30 mg o dată pe zi. Pentru a atinge un nivel țintă al parathormonului (PTH) între 150 - 300 pg/ml (15,9 - 31,8 pmol/l) la pacienții dializați, măsurat prin testul Intact-PTH (iPTH), Cinacalcet EG trebuie titrat la intervale de 2 până la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 180 mg o dată pe zi. Valorile PTH trebuie măsurate cel puțin la 12 ore după administrarea Cinacalcet EG. Trebuie respectate ghidurile actuale de tratament.

După una până la patru săptămâni după inițierea terapiei sau după ajustarea dozei de Cinacalcet EG trebuie măsurat nivelul PTH. În faza de întreținere, valoarea PTH trebuie monitorizată aproximativ la intervale de una până la trei luni. Pentru măsurarea valorilor PTH poate fi utilizat fie testul Intact-PTH (iPTH), fie bio-Intact-PTH (biPTH). Tratamentul cu Cinacalcet EG nu modifică raportul dintre iPTH și biPTH.

Ajustări ale dozei bazate pe nivelurile de calciu seric

Calciul seric corectat trebuie determinat și monitorizat înainte de administrarea primei doze de Cinacalcet EG și trebuie să fie la sau peste limita inferioară a intervalului de referință (vezi pct. 4.4). În funcție de metodele aplicate de laboratorul local, intervalul de referință al nivelului de calciu poate varia.

Pe durata titrării dozei, nivelurile de calciu seric trebuie monitorizate frecvent. După inițierea terapiei sau după ajustarea dozei de Cinacalcet EG, controlul trebuie efectuat în decurs de o săptămână. Odată ce doza de întreținere este stabilită, nivelurile de calciu seric trebuie măsurate aproximativ lunar. În cazul în care valorile corectate ale calciului seric scad sub 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) și/sau apar simptome de hipocalcemie, se recomandă următorul protocol:

Copii și adolescenți

Calciul seric corectat trebuie să fie în limita superioară a intervalului de referință specific vârstei sau peste acesta, înainte de administrarea primei doze de Cinacalcet, și trebuie monitorizat cu strictețe (vezi pct. 4.4). Intervalul de referință al concentrației de calciu variază în funcție de metodele utilizate de laboratorul local și de vârsta copilului/pacientului.

Doza inițială recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între ≥3 ani și <18 ani este ≤0,20 mg/kg odată pe zi, bazată pe greutatea uscată a pacientului (vezi tabelul 1).

Doza poate fi crescută pentru a atinge intervalul țintă dorit al iPTH. Doza trebuie crescută secvențial, în conformitate cu treptele de dozare disponibile (vezi Tabelul 1), nu mai des de la intervale de 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la o doză maximă de 2,5 mg/kg/zi, însă nu trebuie să depășească o doză zilnică totală de 180 mg.

Tabel 1: Doza zilnică de Cinacalcet la copii și adolescenți

Notă:

Pentru copii care necesită doze sub 30 mg sau care nu pot înghiți tablete, sunt disponibile alte concentrații și forme de dozare de Cinacalcet.

Ajustări ale dozei bazate pe nivelurile PTH

Nivelurile PTH trebuie determinate cel mai devreme la 12 ore după administrarea Cinacalcet, iar iPTH trebuie măsurat la 1 până la 4 săptămâni după inițierea tratamentului cu Cinacalcet sau după ajustarea dozei de Cinacalcet.

Doza trebuie ajustată conform iPTH, după cum este indicat mai jos:

• Dacă iPTH este <150 pg/ml (15,9 pmol/l) și ≥100 pg/ml (10,6 pmol/l), doza de Cinacalcet trebuie redusă la doza imediat inferioară.
• Dacă iPTH este <100 pg/ml (10,6 pmol/l), tratamentul cu Cinacalcet trebuie întrerupt și

Cinacalcet trebuie reluat cu doza imediat inferioară de îndată ce iPTH este >150 pg/ml (15,9 pmol/l). Dacă tratamentul cu Cinacalcet a fost întrerupt pentru mai mult de 14 zile, reluarea tratamentului se efecturează cu doza inițială recomandată.

Ajustări ale dozei bazate pe nivelurile de calciu seric

Calciul seric trebuie determinat în decurs de 1 săptămână după inițierea tratamentului cu Cinacalcet sau după ajustarea dozei de Cinacalcet.

După stabilirea dozei de întreținere, se recomandă determinarea săptămânală a calciului seric. Nivelurile calciului seric la copii și adolescenți trebuie menținute în intervalul de referință. Dacă nivelurile calciului seric scad sub intervalul de referință sau apar simptome de hipocalcemie, trebuie adoptate măsuri adecvate pentru ajustarea dozei conform tabelului 2 de mai jos:

Tabelul 2: Ajustarea dozei la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între ≥3 și <18 ani

*În cazul întreruperii tratamentului, calciul seric corectat trebuie determinat în decurs de 5 până la 7zile.

Siguranța și eficacitatea preparatului Cinacalcet la copii cu vârsta sub 3 ani în tratamentul hiperparatiroidismului secundar nu au fost demonstrate. Datele disponibile sunt insuficiente.

Trecerea de la Etelcalcetid la Cinacalcet

Trecerea de la Etelcalcetid la Cinacalcet, precum și perioada adecvată de spălare, nu au fost investigate la pacienți. La pacienții care au întrerupt tratamentul cu Etelcalcetid, tratamentul cu Cinacalcet nu trebuie inițiat până după efectuarea a cel puțin trei ședințe consecutive de hemodializă, moment în care trebuie determinat calciul seric. Înainte de începerea tratamentului cu Cinacalcet trebuie să se asigure că nivelurile de calciu seric se încadrează în intervalul de referință (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Carcinom paratiroidian și hiperparatiroidism primar

Adulți și pacienți vârstnici (>65 de ani)

Doza inițială recomandată de Cinacalcet EG pentru adulți este de 30 mg administrată de două ori pe zi. Doza de Cinacalcet EG trebuie crescută treptat la intervale de 2 până la 4 săptămâni, de la 30 mg administrată de două ori pe zi la 60 mg de două ori pe zi, apoi 90 mg de două ori pe zi, până la 90 mg administrată de trei-patru ori pe zi, în funcție de necesitate, pentru a reduce concentrația de calciu seric până la limita superioară a intervalului de referință sau sub aceasta. Doza maximă utilizată în studiile clinice a fost de 90 mg de patru ori pe zi.

Calciul seric trebuie măsurat în decurs de 1 săptămână după inițierea terapiei cu Cinacalcet EG sau după ajustarea dozei de Cinacalcet EG. Odată stabilită doza de întreținere, nivelul calciului seric trebuie măsurat la intervale de 2 până la 3 luni. După titrarea până la doza maximă de Cinacalcet EG, calciul seric trebuie monitorizat la intervale regulate. Dacă nu se poate obține o scădere clinic relevantă a calciului seric, trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu Cinacalcet EG (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Cinacalcet la copii în tratamentul carcinomului paratiroidian și al hiperparatiroidismului primar nu sunt dovedite. Nu există date disponibile.

Tulburare a funcției hepatice

Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale. Cinacalcet EG trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tulburare a funcției hepatice moderate până la severe, iar tratamentul trebuie monitorizat atent în timpul stabilirii dozei și pe parcursul tratamentului (a se vedea secțiunile 4.4 și 5.2).

Mod de administrare

Pentru utilizare orală.

Tabletele trebuie înghițite întregi, fără a fi mestecate, zdrobite sau divizate.

Se recomandă administrarea Cinacalcet EG împreună cu alimente sau imediat după masă, deoarece studiile au demonstrat o creștere a biodisponibilității produsului Cinacalcet în prezența alimentelor (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre celelalte componente enumerate la punctul 6.1.

Hipocalcemie (vezi punctele 4.2 și 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Calciu seric

Au fost raportate evenimente care pun viața în pericol și decese la pacienți adulți și pediatrici tratați cu Cinacalcet, în contextul hipocalcemiei. Simptomele hipocalcemiei pot include parestezii, mialgii, crampe musculare, tetanie și crize convulsive. Scăderea calciului seric poate prelungi, de asemenea, intervalul QT și poate determina posibile aritmii ventriculare ca urmare a hipocalcemiei. Au fost raportate cazuri de prelungire QT și aritmii ventriculare la pacienții tratați cu Cinacalcet (vezi pct. 4.8). Se impune prudență la pacienții cu alți factori de risc pentru prelungirea QT, cum ar fi pacienții cu sindrom congenital QT prelungit cunoscut sau cei care primesc medicamente cunoscute a provoca prelungire QT.

Deoarece Cinacalcet reduce nivelurile calciului seric, pacienții trebuie monitorizați atent pentru apariția hipocalcemiei (vezi pct 4.2). Calciul seric trebuie măsurat în termen de 1 săptămână de la inițierea tratamentului sau de la ajustarea dozei de Cinacalcet.

Adulți

Tratamentul cu Cinacalcet nu trebuie inițiat la pacienții cu un nivel al calciului seric (corectat pentru albumină) sub limita inferioară a intervalului de referință.

La pacienții cu insuficiență renală cronică în tratament de dializă, care au fost tratați cu Cinacalcet, aproximativ 30% dintre aceștia au avut cel puțin o valoare a calciului seric sub 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Copii și adolescenți

Tratamentul HPT secundar cu Cinacalcet la copiii cu vârsta ≥3 ani și insuficiență renală terminală supuși unei terapii permanente de dializă trebuie inițiat numai dacă HPT secundar nu poate fi controlat adecvat prin terapia standard și nivelul calciului seric este în partea superioară a intervalului de referință specific vârstei sau peste acesta.

Valorile calciului seric, precum și respectarea terapiei de către pacient trebuie monitorizate atent pe durata tratamentului cu Cinacalcet (vezi pct. 4.2). Nu se inițiază tratamentul cu Cinacalcet și nu se cresc dozele dacă se suspectează că respectarea terapiei prescrise nu este asigurată.

Înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul acestuia cu Cinacalcet, trebuie evaluate riscurile și beneficiile tratamentului, precum și capacitatea pacientului de a urma recomandările privind monitorizarea riscului de hipocalcemie și gestionarea acestuia.

Copiii și adolescenții și/sau persoanele care îi îngrijesc trebuie informați cu privire la simptomele hipocalcemiei și la importanța respectării indicațiilor referitoare la monitorizarea calciului seric, precum și la dozaj și modalitatea de administrare.

Pacienți cu insuficiență renală cronică nefiind obligați la dializă

La pacienții cu insuficiență renală cronică care nu sunt supuși dializei obligatorii, nu este indicată administrarea de Cinacalcet . Studiile clinice au demonstrat că, la pacienții adulți nefiind obligați la dializă, tratați cu Cinacalcet, comparativ cu pacienții obligați la dializă cu insuficiență renală cronică, tratați cu Cinacalcet, există un risc crescut de hipocalcemie (nivel calciu seric <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]). Aceasta poate fi atribuită valorilor inițiale mai scăzute ale nivelurilor de calciu și/sau funcției renale reziduale.

Crize convulsive

La pacienții tratați cu Cinacalcet s-au raportat cazuri de crize convulsive (vezi pct. 4.8). Pragul pentru declanșarea crizelor convulsive este redus prin scăderi semnificative ale nivelurilor de calciu seric. Prin urmare, nivelurile de calciu seric la pacienții care primesc Cinacalcet trebuie să fie monitorizate atent, în special la pacienții cu antecedente de crize convulsive.

Hipotensiune și/sau agravarea insuficienței cardiace

La pacienții cu funcție cardiacă afectată au fost raportate cazuri de hipotensiune și/sau agravarea insuficienței cardiace, pentru care nu se poate exclude complet o legătură cauzală cu Cinacalcet, posibil induse prin scăderea nivelurilor de calciu seric (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Cinacalcet trebuie utilizat cu prudență la pacienții care primesc alte medicamente cunoscute că scad nivelul calciului seric. Nivelul calciului seric trebuie monitorizat strict (vezi pct. 4.5).

Pacienții care primesc Cinacalcet nu trebuie tratați concomitent cu Etelcalcetid. Utilizarea concomitentă poate cauza o hipocalcemie severă.

Aspecte generale

Dacă nivelurile PTH sunt menținute permanent sub aproximativ 1,5 ori limita superioară a intervalului de referință (măsurate prin testul iPTH), poate apărea o boală osoasă adinamică. În cazul în care la pacienții tratați cu Cinacalcet nivelurile PTH scad sub intervalul țintă recomandat, doza de Cinacalcet și/sau Vitamina D trebuie redusă sau terapia întreruptă.

Nivelul testosteronului

La pacienții cu insuficiență renală terminală, nivelurile de testosteron sunt adesea sub intervalul de referință. Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți adulți obligați la dializă cu insuficiență renală terminală, după o perioadă de tratament de 6 luni, nivelurile de testosteron liber au scăzut cu 31,3% (mediana) la pacienții tratați cu Cinacalcet și cu 16,3% (mediana) la pacienții tratați cu placebo. O continuare deschisă a acestui studiu nu a evidențiat o reducere suplimentară a concentrațiilor de testosteron liber și total pe o perioadă de 3 ani la pacienții tratați cu Cinacalcet. Semnificația clinică a acestor reduceri ale testosteronului seric nu este cunoscută.

Tulburare a funcției hepatice

Din cauza probabilității unui nivel plasmatic al preparatului Cinacalcet de 2 până la 4 ori mai ridicat la pacienții cu tulburare moderată până la severă a funcției hepatice (clasificarea Child-Pugh), preparatul Cinacalcet trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți, iar tratamentul trebuie monitorizat îndeaproape (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Cinacalcet EG conține sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per tabletă, ceea ce înseamnă că este aproape „fără sodiu“.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente cunoscute pentru scăderea valorii calciului

Administrarea concomitentă a altor medicamente cunoscute pentru reducerea nivelului calciului seric și a produsului Cinacalcet poate determina un risc crescut de hipocalcemie (vezi pct. 4.4). Pacienților cărora li se administrează Cinacalcet nu trebuie să li se administreze etelcalcetid (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra Cinacalcet

Cinacalcet este parțial metabolizat de enzima CYP3A4. Administrarea concomitentă a 200 mg Ketoconazol de două ori pe zi, un puternic inhibitor al CYP3A4, a condus la o creștere aproximativă de două ori a nivelurilor de cinacalcet. Poate fi necesară o ajustare a dozei de Cinacalcet dacă un pacient căruia i se administrează Cinacalcet începe sau încetează o terapie cu un inhibitor puternic (de exemplu Ketoconazol, Itraconazol, Telitromicină, Voriconazol, Ritonavir) sau cu un inductor al acestei enzime (de exemplu Rifampicină).

Datele in vitro arată că produsul Cinacalcet este parțial metabolizat de enzima CYP1A2. Fumatul induce CYP1A2; S-a observat un clearence prezentat de Cinacalcet la fumători cu 36 - 38% mai mare decât la nefumători. Efectele inhibitorilor CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină, ciprofloxacină) asupra concentrației plasmatice a produsului Cinacalcet nu au fost investigate. Poate fi necesară ajustarea dozei dacă un pacient începe sau încetează fumatul sau dacă este inițiată ori întreruptă o terapie concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP1A2.

Carbonat de calciu: Administrarea simultană de carbonat de calciu (doză unică de 1.500 mg) nu a modificat farmacocinetica produsului Cinacalcet.

Sevelamer: Administrarea concomitentă de sevelamer (2.400 mg de trei ori pe zi) nu a modificat farmacocinetica produsului Cinacalcet.

Pantoprazol: Administrarea concomitentă de Pantoprazol (80 mg o dată pe zi) nu a modificat farmacocinetica Cinacalcetului.

Efectul produsului Cinacalcet asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate prin enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet este un inhibitor puternic al CYP2D6. Prin urmare, pot fi necesare ajustări ale dozei medicamentelor administrate concomitent, dacă Cinacalcet este utilizat împreună cu alte medicamente titrate individual, care sunt metabolizate în principal prin CYP2D6 și au o fereastră terapeutică îngustă (de exemplu, Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Desipramin, Nortriptilin, Clomipramin).

Desipramin: Administrarea concomitentă a 90 mg Cinacalcet o dată pe zi și 50 mg Desipramin, un antidepresiv triciclic metabolizat în principal prin CYP2D6, a crescut semnificativ expunerea la Desipramin la metabolizatorii rapizi CYP2D6 de 3,6 ori (IC 90 %: 3,0; 4,4).

Dextrometorfan: Administrarea de doze multiple de 50 mg Cinacalcet a crescut AUC-ul pentru 30 mg Dextrometorfan (metabolizat în principal prin CYP2D6) de 11 ori la metabolizatorii rapizi CYP2D6.

Warfarină: Administrarea orală repetată de Cinacalcet nu a influențat farmacocinetica și farmacodinamica Warfarinei (evaluată prin timpul de protrombină și factorul de coagulare VII). Lipsa unui efect al produsului Cinacalcet asupra farmacocineticii Warfarinei R-și S- și absența autoinducției după dozarea multiplă la pacienți indicăfaptul că Cinacalcetul nu este un inductor al CYP3A4, CYP1A2 sauCYP2C9 la om.

Midazolam: Administrarea concomitentă a produselor Cinacalcet (90 mg) și Midazolam administrat oral (2 mg), un substrat al CYP3A4 și CYP3A5, nu a modificat farmacocinetica Midazolamului. Aceste date indică faptul că produsul Cinacalcet nu ar trebui să influențeze farmacocinetica medicamentelor metabolizate prin CYP3A4 și CYP3A5, cum ar fi anumiți imunosupresoare (inclusiv Ciclosporină și Tacrolimus).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcină

Nu există date clinice privind administrarea Cinacalcet la femeile însărcinate. Studiile experimentale pe animale nu au evidențiat efecte nocive directe asupra sarcinii, nașterii sau dezvoltării postnatale. În studiile efectuate pe femele însărcinate de șoareci și iepuri nu au fost observate toxicități embrionare/fetale, cu excepția unei greutăți fetale reduse la șoareci la doze asociate cu toxicitate maternă (a se vedea secțiunea 5.3). Cinacalcet trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.

Alăptare

Nu se cunoaște dacă Cinacalcet este transferat în laptele matern. Cinacalcet este transferat în laptele matern la femelele de șobolan în lactație cu un raport ridicat lapte/plasmă. După o analiză atentă a raportului beneficiu/risc, trebuie adoptată o decizie privind întreruperea alăptării sau a tratamentului cu Cinacalcet.

Fertilitate

Nu există date clinice referitoare la efectul produsului Cinacalcet asupra fertilității. Studiile experimentale pe animale nu au evidențiat efecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Cinacalcet poate genera un impact semnificativ asupra capacității de a conduce vehicule și asupra capacității de a utiliza utilaje, deoarece la pacienții tratați cu acest medicament au fost raportate amețeli și crize convulsive (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Hiperparatiroidism secundar, carcinom paratiroidian și hiperparatiroidism primar

Bazat pe datele disponibile de la pacienții cărora li s-a administrat Cinacalcet în studii controlatecu placebo și studii cu un singur braț, cele mai frecvent raportate efecte secundare au fost greața șivărsăturile. Greața și vărsăturile au fost la majoritatea pacienților temporare și de severitate ușoarăpână la moderată. Întreruperea terapiei din cauza efectelor secundare s-a datorat în principalgrețurilor și vărsăturilor.

Listă tabelară a efectelor secundare

Efectele secundare considerate cel puțin posibil asociate tratamentului cu Cinacalcet, bazat pe o„evaluare a celor mai bune dovezi” a cauzalității, raportate în studii controlate cu placebo și înstudii cu un singur braț, sunt enumerate mai jos conform următoarei convenții: foarte frecvente(≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), ocazionale (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000),foarte rare (<1/10000).

Frecvența efectelor secundare conform studiilor clinice controlate și experiențelor după punerea pe piață:

† vezi pct. 4.4

* vezi pct. „Descrierea efectelor secundare selectate”

c) Descrierea efectelor secundare selectate

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem și urticarie, după punerea pe piață a medicamentului Cinacalcet. Frecvența termenilor preferați („preferred terms”), inclusiv angioedem și urticarie, nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Hipotensiune și/sau agravarea insuficienței cardiace

În cadrul monitorizării siguranței medicamentului după punerea pe piață, au fost raportate cazuri idiosincratice de hipotensiune arterială și/sau agravare a insuficienței cardiace la pacienți tratați cu Cinacalcet cu funcție cardiacă afectată. Frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Prelungire QT și aritmie ventriculară ca urmare a hipocalcemiei

Prelungirea QT și aritmia ventriculară ca urmare a hipocalcemiei au fost observate după punerea pe piață a medicamentului Cinacalcet. Frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile (vezi pct. 4.4).

d) Copii și adolescenți

Siguranța Cinacalcet pentru tratamentul HPT secundar la copii și adolescenți în program de dializă cu insuficiență renală terminală a fost investigată în două studii randomizate controlate și un studiu cu un singur braț (vezi pct. 5.1). Dintre toți pacienții pediatrici care au primit Cinacalcet în cadrul studiilor clinice, un total de 19 pacienți (24,1%; 64,5 la 100 pacienți-an) au prezentat cel puțin un eveniment advers de hipocalcemie. Un deces a fost raportat la un pacient din studiu cu hipocalcemie severă întrun studiu clinic pediatric (vezi pct.4.4).

Cinacalcet trebuie utilizat la copii și adolescenți numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Ajustările dozei de până la 300 mg o dată pe zi au fost utilizate la pacienții adulți obligați la dializă fără consecințe nefavorabile. O doză zilnică de 3,9 mg/kg a fost administrată unui pacient pediatric obligat la dializă în cadrul unui studiu clinic, cu apariția ulterioară a unor dureri abdominale ușoare, greață ușoară și vărsături ușoare.

Supradozajul cu Cinacalcet poate determina hipocalcemie. În cazul supradozajului, se recomandă monitorizarea pacientului pentru semne și simptome ale hipocalcemiei și instituirea unui tratament simptomatic și de susținere. Deoarece Cinacalcet se leagă puternic de proteine, hemodializa nu reprezintă o metodă eficientă de tratament în caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grup farmacoterapeutic: Homeostazia calciului, Antagoniști ai hormonului paratiroidian Cod ATC: H05BX01

Mecanismul de acțiune

Receptorul sensibil la calciu de pe suprafața celulelor principale ale glandei paratiroide este regulatorul cheie al secreției de parathormon. Cinacalcet este un agent cu efect calcimimetic, care reduce nivelurile de parathormon prin creșterea sensibilității receptorului sensibil la calciu față de calciul extracelular. Scăderea valorii PTH este corelată cu o scădere concomitentă a valorilor calciului seric.

Scăderea valorilor de PTH corelează cu concentrația de Cinacalcet.

După atingerea unui echilibru dinamic, concentrațiile de calciu seric se mențin constante pe toată durata intervalului de dozare.

Hiperparatiroidism secundar

Adulți

Au fost efectuate trei studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de șase luni, la pacienți obligați la dializă cu insuficiență renală terminală, care prezentau HPT secundar necontrolat (n = 1.136). Caracteristicile demografice și cele de bază erau reprezentative pentru populația de pacienți dializați cu HPT secundar. Concentrațiile medii inițiale de iPTH în cele trei studii au fost de 733 și 683 pg/ml (77,8 și 72,4 pmol/l) pentru grupurile Cinacalcet, respectiv placebo. 66% dintre pacienți primeau la începutul studiului vitamina D, iar peste 90% utilizau chelatori de fosfat.

Reduceri semnificative ale iPTH, produsului calciu-fosfat (Ca x P) în ser, calciului și fosfatului au fost observate în grupul tratat cu Cinacalcet comparativ cu grupul placebo care primea terapie standard.

Rezultatele au fost constante în toate cele trei studii. În fiecare studiu, obiectivul primar (procentul pacienților cu un iPTH ≤250 pg/ml (≤26,5 pmol/l)) a fost atins de 41%, 46% și 35% dintre pacienții care au primit Cinacalcet, comparativ cu 4%, 7% și 6% dintre pacienții care au primit placebo.

Aproximativ 60% dintre pacienții tratați cu Cinacalcet au obținut o reducere de cel puțin 30% a valorilor de iPTH. Acest efect a fost constant pe întreg spectrul valorilor inițiale de iPTH.

Reducerea medie a Ca x P în ser, calciu și fosfat a fost de 14%, 7% și respectiv 8%.

Scăderea valorilor de iPTH și Ca x P a fost menținută pe o perioadă de tratament de până la 12 luni. Cinacalcet a scăzut nivelurile de iPTH și Ca x P, precum și ale calciului și fosfatului, independent de nivelul inițial al iPTH sau Ca x P, de tipul dializei (dializă peritoneală versus hemodializă), de durata dializei și de utilizarea sau nu a Vitaminei D.

Reducerea valorilor de PTH a fost asociată cu o scădere nesemnificativă a markerilor metabolismului osos (fosfataza alcalină specifică osoasă, N-telopeptid, remodelarea osoasă și fibroza osoasă). Într-o analiză post-hoc a datelor combinate din studii clinice pe 6 și 12 luni, estimatorii Kaplan-Meier pentru fracturi osoase și paratiroidectomii în grupul tratat cu Cinacalcet au fost mai scăzuți comparativ cu grupul de control.

Studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență renală cronică și hiperparatiroidism secundar, care nu sunt obligați la dializă, indică faptul că Cinacalcet reduce nivelul PTH într-un mod similar cu pacienții obligați la dializă cu insuficiență renală terminală și hiperparatiroidism secundar. Totuși, eficacitatea, siguranța, doza optimă și obiectivele tratamentului nu au fost investigate în tratamentul pacienților în stadiul pre-dializă cu insuficiență renală. Aceste studii arată că pacienții cu insuficiență renală cronică, care nu sunt obligați la dializă și au fost tratați cu Cinacalcet, prezintă un risc crescut de hipocalcemie comparativ cu pacienții obligați la dializă cu insuficiență renală terminală, tratați cu Cinacalcet. Aceasta poate fi atribuită valorilor inițiale mai scăzute ale nivelurilor de calciu și/sau prezenței unei funcții renale reziduale.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, care a evaluat Cinacalcet versus placebo pentru reducerea riscului total de mortalitate și al evenimentelor cardiovasculare la 3.883 pacienți dializați cu hiperparatiroidism secundar și insuficiență renală cronică. Studiul nu a atins obiectivul său principal de a demonstra o reducere a riscului de mortalitate totală sau a evenimentelor cardiovasculare, incluzând infarct miocardic, spitalizare din cauza anginei instabile, insuficiență cardiacă sau un eveniment vascular periferic (HR 0,93; IC 95%: 0,85; 1,02; p = 0,112). Într-o analiză secundară, raportul hazardului pentru endpoint-ul primar compus a fost de 0,88 (IC 95%: 0,79; 0,97) după ajustarea conform caracteristicilor inițiale.

Copii și adolescenți

Eficacitatea și siguranța Cinacalcet pentru tratamentul HPT secundar la copiii și adolescenții obligați la dializă cu insuficiență renală terminală au fost investigate în două studii randomizate controlate și într-un studiu unic.

Studiul 1 a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care 43 de pacienți cu vârste între 6 și <18 ani au fost randomizați pentru a primi fie Cinacalcet (n = 22), fie placebo (n = 21). Studiul a constat într-o fază de titrare a dozei de 24 de săptămâni, urmată de o fază de evaluare a eficacității de 6 săptămâni (faza de evaluare a eficacității; EAP) și o extensie deschisă de 30 de săptămâni. Vârsta medie la începutul studiului a fost de 13 ani (interval 6 până la 18 ani). Majorității pacienților (91%) li s-a administrat vitamina D la începutul studiului. Concentrația medie (SD) a iPTH la începutul studiului a fost de 757,1 (440,1) pg/ml în grupul Cinacalcet și de 795,8 (537,9) pg/ml în grupul placebo. Concentrația medie (SD) a concentrației corectate totale a calciului seric a fost de 9,9 (0,5) mg/dl în grupul Cinacalcet și de 9,9 (0,6) mg/dl în grupul placebo. Doza maximă medie zilnică de Cinacalcet a fost de 1,0 mg/kg/zi.

Procentul pacienților care au atins obiectivul primar (≥30% reducere a mediei iPTH plasmatice în timpul EAP, de la începutul studiului; săptămânile 25 până la 30) a fost de 55% în grupul tratat cu Cinacalcet și de 19,0% în grupul placebo (p = 0,02). Valorile medii ale calciului seric în timpul EAP au fost în intervalul de referință în grupul tratat cu Cinacalcet. Acest studiu a fost întrerupt prematur din cauza unui deces datorat hipocalcemiei severe în grupul Cinacalcet (a se vedea secțiunea 4.8). Studiul 2 a fost un studiu deschis, în care 55 de pacienți cu vârste între 6 și <18 ani (media 13 ani) au fost randomizați pentru a li se administra fie Cinacalcet în asociere cu terapia standard (terapie standard, TS) (n = 27), fie numai TS (n = 28). Majoritatea pacienților (75%) utilizau vitamina D la începutul studiului. Concentrațiile medii (DS) de iPTH erau la începutul studiului de 946 (635) pg/ml în grupul Cinacalcet + SOC și de 1.228 (732) pg/ml în grupul SOC. Concentrațiile medii (DS) corectate ale calciului seric total erau la începutul studiului de 9,8 (0,6) mg/dl în grupul Cinacalcet + SOC și de 9,8 (0,6) mg/dl în grupul SOC. 25 de pacienți au primit cel puțin o doză de Cinacalcet, iar doza medie maximă zilnică de Cinacalcet a fost de 0,55 mg/kg/zi. Studiul nu a atins criteriul său principal de evaluare (reducere ≥30% a mediei plasmatice a iPTH față de începutul EAP; săptămânile 17-20). O reducere de ≥30% a nivelului mediu plasmatic al iPTH a fost atinsă de la începutul studiului în cadrul EAP la 22% dintre pacienții din grupul Cinacalcet + SOC și la 32% dintre pacienții din grupul SOC.

Studiul 3 a fost un studiu deschis, cu un singur braț, cu o durată de 26 de săptămâni, privind siguranța la pacienți cu vârsta între 8 luni și sub 6 ani (vârsta medie 3 ani). Pacienții cărora li se administra medicație concomitentă cunoscută pentru prelungirea intervalului QT corectat au fost excluși din studiu.

Pacienții cărora li se administra a medicație cunoscută pentru prelungirea intervalului QT corectat au fost excluși din studiu. Greutatea uscată medie la începutul studiului a fost de 12 kg. Doza inițială de Cinacalcet a fost de 0,20 mg/kg. Majorității pacienților (89%) li s-aa administrat vitamina D la începutul studiului.

17 pacienți au primit cel puțin o doză de Cinacalcet, iar 11 au finalizat cel puțin 12 săptămâni de tratament. Niciunul dintre pacienții din grupa de vârstă 2 - 5 ani nu a avut calciu seric corectat <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Concentrațiile de iPTH au fost reduse cu ≥30% față de începutul studiului la 71% (12 din 17)dintre pacienții incluși în studiu.

Carcinom paratiroidian și hiperparatiroidism primar

Într-un studiu, unui număr de 46 de pacienți adulți (29 cu carcinom paratiroidian și 17 cu hiperparatiroidism primar și hipercalcemie severă, la care paratiroidectomia a fost eșuată sau contraindicată) li s-a administrat Cinacalcet pentru până la 3 ani (în medie 328 de zile pentru pacienții cu carcinom paratiroidian și, în medie, 347 de zile pentru pacienții cu HPT primar.

Cinacalcet a fost administrat în doze cuprinse între 30 mg de două ori pe zi și 90 mg de patru ori pe zi. Obiectivul principal al studiului a fost reducerea valorilor calciului seric cu ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). La pacienții cu carcinom paratiroidian, valoarea medie a calciului seric a scăzut de la 14,1 mg/dl la 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l la 3,1 mmol/l), în timp ce la pacienții cu HPT primar nivelul calciului seric a scăzut de la 12,7 mg/dl la 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l la 2,6 mmol/l). 18 dintre

29 de pacienți cu carcinom paratiroidian (62%) și 15 dintre cei 17 pacienți cu HPT primar (88%) au obținut o reducere a valorilor calciului seric cu ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).

Într-un studiu controlat placebo de 28 de săptămâni au fost incluși 67 de pacienți adulți cu HPT primar care îndeplineau criteriile pentru paratiroidectomie, pe baza concentrației corectate totale a calciului seric [>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), dar ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)], însă nu a fost posibilă efectuarea paratiroidectomiei.

Cinacalcet a fost administrat la o doză inițială de 30 mg de două ori pe zi și titrat pentru a menține concentrația corectată totală a calciului seric în intervalul de referință. Un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu Cinacalcet a atins o concentrație medie corectată totală a calciului seric de ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) și o scădere de ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) față de valoarea inițială a concentrației medii corectate totale a calciului seric, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (75,8% față de 0%, respectiv 84,8% față de 5,9%).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală a Cinacalcet, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după aproximativ 2 până la 6 ore. Biodisponibilitatea absolută a Cinacalcet este estimată, conform studiilor efectuate la pacienți în condiții de post alimentar, la aproximativ 20 - 25%. Administrarea Cinacalcet împreună cu alimentele determină o creștere a biodisponibilității produsului Cinacalcet cu aproximativ 50-80%. Concentrațiile plasmatice de Cinacalcet cresc într-un mod similar, indiferent de conținutul de grăsimi al mesei.

La doze peste 200 mg, absorbția a fost saturată, cel mai probabil din cauza solubilității reduse.

Distribuție

Volumul de distribuție este ridicat (aproximativ 1.000 litri), ceea ce indică o distribuție extinsă. Cinacalcet se leagă în proporție de aproximativ 97% de proteinele plasmatice și se distribuie minim în globulele roșii.

După absorbție, concentrația de Cinacalcet scade bifazic, cu un timp de înjumătățire inițial de aproximativ 6 ore și un timp de înjumătățire terminal de 30 până la 40 de ore. Echilibrul dinamic al concentrațiilor de Cinacalcet se atinge în decurs de 7 zile, cu o acumulare minimă.

Farmacocinetica Cinacalcet nu se modifică în timp.

Metabolizare

Cinacalcet este metabolizat de mai multe enzime, în special de CYP3A4 și CYP1A2 (influența CYP1A2 nu a fost investigată clinic). Cei mai importanți metaboliți circulanți sunt inactivi.

Bazat pe date in vitro, Cinacalcet este un inhibitor puternic al CYP2D6, însă la concentrațiile obținute clinic, nu este inhibitor al altor enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4, nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4.

Eliminare

După administrarea unei doze radioactiv marcate de 75 mg la voluntari sănătoși, Cinacalcet a fost metabolizat rapid și extensiv prin oxidare, urmată de conjugare. Excreția renală a metaboliților a fost calea principală de eliminare a radioactivității. Aproximativ 80% din doză au fost regăsiți în urină, iar 15% în materiile fecale.

Linearitate/Non-linearitate

ASC și Cmax al Cinacalcet cresc aproximativ liniar în intervalul dozelor între 30 și 180 mg, administrate o dată pe zi.

Corelații farmacocinetice/farmacodinamice

Imediat după administrare, valoarea PTH scade până la un minim la aproximativ 2 până la 6 ore postadministrare, corespondent cu Cmax al Cinacalcet. Ulterior, pe măsură ce valorile de Cinacalcet încep să scadă, nivelul PTH crește până la 12 ore după administrare.

Scăderea valorii PTH rămâne apoi aproximativ constantă până la finalul intervalului de dozare zilnică. În studiile clinice cu Cinacalcet, valorile PTH au fost măsurate la sfârșitul intervalului de dozare.

Pacienți vârstnici: Nu au fost identificate diferențe clinic relevante în farmacocinetica Cinacalcet în funcție de vârsta pacienților.

Insuficiență renală: Profilul farmacocinetic al Cinacalcet la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți supuși hemodializei sau dializei peritoneale este comparabil cu cel al subiecților sănătoși.

Insuficiență hepatică: Tulburările ușoare ale funcției hepatice nu influențează semnificativ farmacocinetica Cinacalcet. Comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, ASC medie a Cinacalcet este aproximativ de două ori mai mare la pacienții cu tulburare moderată a funcției hepatice și aproximativ de patru ori mai mare la pacienții cu tulburare severă a funcției hepatice. Timpul mediu de înjumătățire al produsului Cinacalcet este prelungit cu 33%, respectiv 70%, la pacienții cu tulburare moderată sau severă a funcției hepatice. Legarea de proteine a Cinacalcet nu este influențată de tulburarea funcției hepatice. Deoarece dozele sunt titrate pentru fiecare pacient pe baza parametrilor de siguranță și eficacitate, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozei pentru pacienții cu tulburare a funcției hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex: Clearance-ul Cinacalcet poate fi mai scăzutăla femei comparativ cu bărbații. Deoarece dozele sunt titrate individual, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozei în funcție de sex. Copii și adolescenți: Farmacocinetica Cinacalcet a fost investigată la pacienți pediatrici obligați la dializă cu insuficiență renală terminală, cu vârste între 3 și 17 ani. După administrarea orală a unor doze unice și multiple de cinacalcet o dată pe zi, concentrațiile de cinacalcet în plasmă (Cmax și valorile ASC, normalizate în funcție de doză și greutate) au fost similare cu cele observate la pacienții adulți. A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru a evalua influența caracteristicilor demografice. Această analiză nu a evidențiat un impact semnificativ al vârstei, sexului, apartenenței etnice, suprafeței corporale și greutății corporale asupra farmacocineticii Cinacalcet.

Fumatul: Clearance-ul Cinacalcet este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil datorită inducției unui metabolism mediat de CYP1A2. Poate fi necesară o ajustare a dozei dacă un pacient începe sau încetează să fumeze, deoarece astfel pot varia concentrațiile plasmatice ale Cinacalcet.

inclusiv CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4, nici un inductor al CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4.

Eliminare

După administrarea unei doze radioactiv marcate de 75 mg la voluntari sănătoși, Cinacalcet a fost metabolizat rapid și extensiv prin oxidare, urmată de conjugare. Excreția renală a metaboliților a fost calea principală de eliminare a radioactivității. Aproximativ 80% din doză au fost regăsiți în urină, iar 15% în materiile fecale.

Linearitate/Non-linearitate

ASC și Cmax al Cinacalcet cresc aproximativ liniar în intervalul dozelor între 30 și 180 mg, administrate o dată pe zi.

Corelații farmacocinetice/farmacodinamice

Imediat după administrare, valoarea PTH scade până la un minim la aproximativ 2 până la 6 ore postadministrare, corespondent cu Cmax al Cinacalcet. Ulterior, pe măsură ce valorile de Cinacalcet încep să scadă, valoarea PTH crește până la 12 ore după administrare. Scăderea valorilor PTH rămâne apoi aproximativ constantă până la finalul intervalului de dozare zilnică. În studiile clinice cu Cinacalcet, nivelurile PTH au fost măsurate la sfârșitul intervalului de dozare.

Pacienți vârstnici: Nu au fost identificate diferențe clinic relevante în farmacocinetica Cinacalcet în funcție de vârsta pacienților.

Insuficiență renală: Profilul farmacocinetic al Cinacalcet la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă și la pacienți supuși hemodializei sau dializei peritoneale este comparabil cu cel al subiecților sănătoși.

Insuficiență hepatică: Tulburările ușoare ale funcției hepatice nu influențează semnificativ farmacocinetica Cinacalcet. Comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, ASC medie a Cinacalcet este aproximativ de două ori mai mare la pacienții cu tulburare moderată a funcției hepatice și aproximativ de patru ori mai mare la pacienții cu tulburare severă a funcției hepatice.

Timpul mediu de înjumătățire al Cinacalcet este prelungit cu 33%, respectiv 70%, la pacienții cu tulburare moderată sau severă a funcției hepatice. Legarea de proteine a Cinacalcet nu este influențată de tulburarea funcției hepatice. Deoarece dozele sunt titrate pentru fiecare pacient pe baza parametrilor de siguranță și eficacitate, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozei pentru pacienții cu tulburare a funcției hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex: Clearance-ul Cinacalcet poate fi mai scăzută la femei comparativ cu bărbații. Deoarece dozele sunt titrate individual, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozei în funcție de sex.

Copii și adolescenți: Farmacocinetica Cinacalcet a fost investigată la pacienți pediatrici obligați la dializă cu insuficiență renală terminală, cu vârste între 3 și 17 ani. După administrarea orală a unor doze unice și multiple de cinacalcet o dată pe zi, concentrațiile de cinacalcet în plasmă (Cmax și valorile ASC, normalizate în funcție de doză și greutate) au fost similare cu cele observate la pacienții adulți. A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pentru a evalua influența caracteristicilor demografice. Această analiză nu a evidențiat un impact semnificativ al vârstei, sexului, apartenenței etnice, suprafeței corporale și greutății corporale asupra farmacocineticii Cinacalcet.

Fumatul: Clearance-ul Cinacalcet este mai mare la fumători decât la nefumători, posibil datorită inducției unui metabolism mediat de CYP1A2. Poate fi necesară o ajustare a dozei dacă un pacient începe sau încetează să fumeze, deoarece astfel pot varia concentrațiile plasmatice ale Cinacalcet.

5.3 Date preclinice de siguranță

Cinacalcet s-a dovedit a fi neteratogen la iepuri când a fost utilizat în doze calculate pe baza ASC, echivalente cu 0,4 ori doza maximă terapeutică umană pentru hiperparatiroidismul secundar (180 mg pe zi). Doza neteratogenă la șobolani a fost de 4,4 ori doza maximă pentru hiperparatiroidismul secundar, calculată pe baza ASC. La o expunere corespunzătoare unui nivel de până la de 4 ori cel obținut prin doza terapeutică umană de 180 mg/zi, nu s-au observat efecte asupra fertilității masculilor și femelelor (marjele de siguranță la populația mică de pacienți care a primit o doză maximă clinică zilnică de 360 mg sunt aproximativ jumătate din valorile menționate anterior).

La femelele șobolan gravide s-a observat o scădere ușoară a greutății corporale și a consumului alimentar la administrarea dozei maxime. S-a constatat o greutate letală redusă la șobolani pentru doze la care femelele manifestau hipocalcemie severă. S-a demonstrat că Cinacalcet traversează bariera placentară la iepuri.

Cinacalcet nu a prezentat potențial genotoxic sau carcinogen. Limitele de siguranță din studiile toxice sunt restrânse, din cauza hipocalcemiei limitative de doză observate în modelul animal. Cataracta și tulburările de transparență a cristalinului au fost raportate în studiile de toxicitate cronică și carcinogenitate la rozătoare. Cu toate acestea, acestea nu au fost observate în studii pe câini și maimuțe sau în studii clinice în care a fost monitorizată apariția cataractei. Este cunoscut faptul că cataracta apare la rozătoare ca urmare a hipocalcemiei.

În studiile in-vitro, s-a constatat că valorile IC50 pentru transporterul de serotonină și, respectiv, canalele de potasiu dependente de ATP au fost de 7, respectiv 12 ori mai mari decât valoarea EC50 măsurată în aceleași condiții experimentale pentru receptorul sensibil la calciu. Relevanța clinică este necunoscută, însă nu poate fi exclus complet faptul că produsul Cinacalcet are potențialul de a influența acești parametri secundari.

În studiile de toxicitate efectuate pe câini tineri s-au observat tremurături ca urmare a reducerii calciului seric, greață, scădere în greutate corporală, masă redusă a celulelor roșii din sânge, o ușoară scădere a parametrilor în măsurarea densității osoase, dilatare reversibilă a cartilajelor de creștere ale oaselor lungi, precum și modificări limfoide histologice (limitându-se la cavitatea toracică și atribuite vărsăturilor cronice). Fiecare dintre aceste efecte a fost observat la o expunere sistemică (bazată pe ASC) aproximativ echivalentă cu expunerea terapeutică umană la doza maximă pentru HPT secundar la pacienți.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină, Maltodextrină de 14, Crospovidonă (tip B)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu, Stearat de magneziu (Ph.Eur.) [de origine vegetală]

Film:

Hipromeloză, Dioxid de titan (E171), Triacetină

Oxid galben de fer (E172), Indigotină (E132)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Pentru acest medicament nu sunt necesare condiții speciale de păstrare referitoare la temperatură. A se păstra în ambalajul original pentru a proteja conținutul de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister transparent din PVC-PCTFE-PVC/Al.

Pentru 60 mg: 28, 30 și 84 comprimate filmate

Nu toate mărimile de ambalaj pot fi comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

STADA M&D SRL

Strada Sfântul Elefterie Nr. 18, Parte A, etaj 1, cod poștal 050525, Sector 5, București, România

DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano, Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

21/2026/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Martie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2026

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.