SAPHNELO 120 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Saphnelo 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține anifrolumab 150 mg*.

Un flacon de concentrat de 2,0 ml conține anifrolumab 300 mg (150 mg/ml).

*Anifrolumab este un anticorp monoclonal uman de tip imunoglobulină G1 kappa (IgG1κ), produs în celule de mielom de la șoarece (NS0) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține 1 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben-pal, cu pH 5,9.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Saphnelo este indicat ca terapie adăugată pentru tratamentul pacienților adulți cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de autoanticorpi în pofida utilizării tratamentului standard.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratarea LES.

Doze

Doza recomandată este de 300 mg, administrată ca perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute, la interval de 4 săptămâni.

La pacienții cu istoric de reacții legate de administrarea în perfuzie, premedicația (de exemplu, un antihistaminic) poate fi administrată înainte de o perfuzie cu anifrolumab (vezi pct. 4.4).

Doze omise

Dacă este omisă o perfuzie planificată, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie menținut un interval minim de 14 zile între doze.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei. Există informații limitate la subiecții cu vârsta ≥65 ani (n=33); nu sunt disponibile date la pacienții cu vârsta peste 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Saphnelo la copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Saphnelo nu trebuie administrat ca injecție intravenoasă în bolus.

După diluarea cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), Saphnelo se administrează sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute printr-o linie de perfuzie intravenoasă care conține un filtru în linie sau un filtru suplimentar steril, cu un grad scăzut de legare a proteinelor, de 0,2 - 15 microni.

Viteza perfuziei poate fi încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție la perfuzie.

La terminarea perfuziei, setul de perfuzie trebuie spălat cu 25 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se asigura că a fost administrată toată soluția pentru perfuzie.

Nu se administrează în mod concomitent alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tranziția de la o cale de administrare la alta

Dacă se face tranziția unui pacient de la administrarea pe cale subcutanată la cea intravenoasă, prima perfuzie intravenoasă trebuie administrată la aproximativ 3 până la 4 săptămâni după ultima doză administrată subcutanat.

Dacă se face tranziția unui pacient de la administrarea pe cale intravenoasă la cea subcutanată, prima injecție subcutanată trebuie administrată la aproximativ 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Grupuri de pacienți excluși din studiile clinice

Anifrolumab nu a fost studiat în asociere cu alte terapii biologice, inclusiv terapii țintite asupra celulelor B. Astfel, tratamentul cu anifrolumab nu este recomandat în asociere cu terapiile biologice.

Anifrolumab nu a fost studiat la pacienții cu lupus activ sever la nivelul sistemului nervos central sau cu nefrită lupică activă severă (vezi pct. 5.1).

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, după administrarea anifrolumab (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate (inclusiv angioedem) la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab.

La pacienții cu antecedente de reacții legate de perfuzie și/sau hipersensibilitate, se poate administra premedicație (de exemplu, un antihistaminic) înainte de perfuzia cu anifrolumab (vezi pct. 4.2).

Dacă apare o reacție gravă legată de perfuzie sau de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat.

Infecții

Anifrolumab crește riscul de infecții respiratorii și de herpes zoster (au fost observate cazuri de herpes zoster diseminat), vezi pct. 4.8. Pacienții cu LES care iau, de asemenea, medicamente imunosupresoare pot prezenta un risc mai mare de herpes zoster.

În studiile clinice controlate au apărut infecții grave (inclusiv pneumonie) și uneori letale, inclusiv la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab.

Din cauza mecanismului de acțiune, anifrolumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu o infecție cronică, cu antecedente de infecții recurente sau cu factori de risc cunoscuți pentru infecții. Tratamentul cu anifrolumab nu trebuie inițiat la pacienții cu orice infecție activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecția nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Pacienții trebuie instruiți să solicite consult medical dacă apar semne sau simptome de infecție semnificativă din punct de vedere clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecție sau nu răspunde la tratamentul standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape și trebuie să fie evaluată cu atenție posibilitatea întreruperii tratamentului cu anifrolumab până la rezolvarea infecției.

Nu au fost efectuate studii la pacienții cu antecedente de imunodeficiență primară.

Studiile clinice controlate cu placebo au exclus pacienții cu antecedente de tuberculoză (TB) activă sau tuberculoză latentă la care nu a putut fi confirmată o schemă adecvată de tratament. Tratamentul antituberculos (anti-TB) trebuie luat în considerare înainte de inițierea tratamentului cu anifrolumab la pacienții cu TB latentă netratată. Anifrolumab nu trebuie administrat la pacienții cu TB activă.

Imunizare

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor corespunzătoare, în conformitate cu ghidurile actuale de imunizare. Utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate trebuie evitată la pacienții tratați cu anifrolumab.

Răspunsurile imune la vaccinuri inactivate au fost evaluate la un număr mic de pacienți (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni maligne

Impactul tratamentului cu anifrolumab asupra dezvoltării potențiale a tumorilor maligne nu este cunoscut. Nu au fost efectuate studii la pacienții cu antecedente de tumori maligne; cu toate acestea, pacienții cu malignități cutanate scuamoase sau bazocelulare sau cu cancer de col uterin care au fost excizate complet sau tratate în mod adecvat au fost eligibili pentru includerea în studiile clinice în LES.

În studiile clinice cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, a fost raportată dezvoltarea neoplaziilor (inclusiv cancer cutanat non-melanom) la 1,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab comparativ cu 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (rata de incidență ajustată a expunerii [RIAE]: 1,1 cazuri și, respectiv, 0,5 cazuri la 100 de pacienți-ani [PA]). Tumorile maligne, cu excepția cancerelor cutanate non-melanom au fost observate la 0,5% și 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab și, respectiv, placebo. La pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, carcinomul mamar și carcinomul cu celule scuamoase au fost tumorile maligne observate la mai mult de un pacient.

Trebuie luat în considerare raportul individual beneficiu-risc la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru apariția sau reapariția tumorilor maligne. Se recomandă prudență atunci când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienții care dezvoltă tumori maligne.

Excipient cu efect cunoscut

Acest medicament conține 1 mg polisorbat 80 (E 433) în fiecare flacon, care este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu se așteaptă ca anifrolumab să fie metabolizat prin implicarea enzimelor hepatice sau să fie eliminat renal.

Formarea unor enzime CYP450 este inhibată de valorile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamației cronice. Anifrolumab are un efect modest de reducere a valorilor unor citokine; impactul asupra activității CYP450 nu este cunoscut. La pacienții care sunt tratați cu alte medicamente care sunt substraturi CYP cu un indice terapeutic îngust, la care doza este ajustată individual (de exemplu, warfarină), se recomandă monitorizarea terapeutică.

Răspuns imun

Vaccinuri cu virusuri inactivate

Răspunsul imun la vaccinul inactivat pentru gripa sezonieră a fost evaluat într-un studiu exploratoriu la un număr mic de pacienți adulți cu LES moderat până la sever. Răspunsurile umorale prin anticorpi induse de vaccinarea cu virusul gripal sezonier au fost numeric comparabile la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu anifrolumab în asociere cu tratamentul standard și cei cărora li s-a administrat doar tratament standard.

Vaccinuri cu virusuri vii

Utilizarea concomitentă a anifrolumab cu vaccinuri cu virusuri vii sau atenuate nu a fost studiată (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date limitate (mai puțin de 300 de rezultate asociate evenimentelor legate de sarcină) privind utilizarea Saphnelo la femeile gravide.

Studiile la animale nu sunt concludente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (a se vedea pct. 5.3).

Saphnelo nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potențial.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă anifrolumab este excretat în laptele uman. Anifrolumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuță cynomolgus (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat.

Trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Saphnelo, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om.

Studiile efectuate la animale nu au evidențiat reacții adverse ale anifrolumab asupra măsurilor indirecte de fertilitate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Saphnelo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu anifrolumab au fost infecțiile de tract respirator superior (31%), bronșita (10%), reacțiile legate de administrarea în perfuzie (9,4%) și herpes zoster (6,0%). Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost herpes zoster (0,4%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice controlate și în datele după punerea pe piaţă a medicamentului sunt clasificate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe, a se vedea Tabelul 1. În cadrul fiecărei clase, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse

* Termeni grupați: infecție de tract respirator superior (inclusiv infecție de tract respirator superior, rinofaringită, faringită); bronșită (inclusiv bronșită, bronșită virală, traheobronșită); infecție de tract respirator (inclusiv infecție de tract respirator, infecție respiratorie virală, infecție respiratorie bacteriană). § Vezi "Descrierea reacțiilor adverse selectate" de mai jos și secțiunea 4.4.

^‡ Se aplică doar pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă.

Siguranța pe termen lung

Pacienții care au finalizat Studiile 1 și 2 (studii de fază III, cu administrare intravenoasă) până la săptămâna 52 au fost eligibili pentru a continua tratamentul într-un studiu de extensie pe termen lung (ETL) randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, pentru încă 3 ani (vezi pct. 5.1). Profilul general de siguranță pe termen lung al anifrolumab administrat intravenos a fost în concordanță cu cel observat în studiile cu durata de 52 de săptămâni.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipersensibilitate

În studiile clinice controlate, cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența reacțiilor de hipersensibilitate a fost de 2,5% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 0,5% în grupul cu administrare de placebo. Reacțiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate ușoară până la moderată. Un eveniment advers de hipersensibilitate raportat în studiul cu administrare subcutanată a determinat întreruperea administrării anifrolumab.

În studiile clinice cu administrare intravenoasă, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, toate reacțiile de hipersensibilitate au fost raportate la primele 6 perfuzii. O reacție adversă gravă de hipersensibilitate a fost raportată la un pacient în timpul primei perfuzii; pacientul a continuat tratamentul cu anifrolumab, cu premedicație administrată pentru perfuziile următoare.

În cadrul programului de dezvoltare pentru indicația LES, a fost raportată o reacție anafilactică la un pacient, care a apărut după administrarea intravenoasă a anifrolumab în doză de 150 mg, iar pacientul a fost tratat și s-a recuperat (vezi pct. 4.4).

Reacții legate de administrarea în perfuzie

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența reacțiilor legate de administrarea în perfuzie a fost de 9,4% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 7,1% în grupul cu administrare de placebo. Reacțiile legate de administrarea în perfuzie au fost de intensitate ușoară sau moderată (cele mai frecvente simptome au fost cefalee, greață, vărsături, fatigabilitate și amețeli); niciuna dintre reacții nu a fost gravă și niciuna nu a determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab. Reacțiile legate de administrarea în perfuzie au fost raportate cel mai frecvent la începutul tratamentului, la prima și a doua perfuzie, cu mai puține raportări la administrările ulterioare.

Infecții respiratorii

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, ratele de incidență pentru anifrolumab, comparativ cu placebo au fost: infecții de tract respirator superior (30,9% comparativ cu 20,3%), bronșită (10,2% comparativ cu 5,2%) și infecții de tract respirator (3,0% comparativ cu 1,4%). Majoritatea infecțiilor nu au fost grave, au avut intensitate ușoară sau moderată și s-au rezolvat fără întreruperea tratamentului cu anifrolumab (vezi pct. 4.4).

Herpes zoster

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența infecțiilor de tip herpes zoster a fost de 6,0% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 1,4% în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.4). Timpul mediu până la debut la pacienții cu tratament cu anifrolumab a fost de 129 de zile (interval 2 - 351 de zile).

În studiul de extensie pe termen lung (administrare intravenoasă), ratele de incidență au scăzut în timp.

Infecțiile de tip herpes zoster au fost predominant cu manifestări cutanate, localizate, de intensitate ușoară sau moderată și s-au rezolvat fără întreruperea tratamentului cu anifrolumab. Au fost raportate cazuri cu afectare a mai multor dermatoame și cazuri cu formă diseminată (inclusiv la nivelul sistemului nervos central) (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cadrul studiilor de fază III, cu administrare intravenoasă, au fost detectați anticorpi anti-medicament care au apărut în timpul tratamentului la 6 din 352 de pacienți (1,7%) tratați cu anifrolumab în dozele recomandate în perioada de studiu de 60 de săptămâni.

În studiul de extensie pe termen lung (anii 2 până la 4 de tratament), anticorpii anti-medicament care au apărut în timpul tratamentului au fost detectați la încă 5 pacienți tratați cu anifrolumab.

Din cauza limitărilor metodologice, nu se cunoaște relevanța clinică a acestor rezultate.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice, doze de până la 1000 mg au fost administrate intravenos la pacienți cu LES, fără a se evidenția toxicități care să limiteze doza.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu anifrolumab. În cazul apariției supradozajului, pacientului trebuie să i se administreze tratament de susținere, cu monitorizare adecvată, după cum este necesar.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG11

Mecanism de acțiune

Anifrolumab este un anticorp monoclonal uman de tip imunoglobulină G1 kappa, care se leagă de subunitatea 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), cu specificitate și afinitate crescute. Această legare inhibă căile de semnalizare ale IFN de tip I, blocând astfel activitatea biologică a IFN de tip I. Anifrolumab induce, de asemenea, internalizarea IFNAR1, reducând astfel numărul de IFNAR1 de la suprafața celulară disponibili pentru legare. Blocarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I mediată de receptori inhibă expresia genelor responsive la IFN, precum și procesele inflamatorii și imunologice din cascada evenimentelor. Inhibarea IFN de tip I blochează diferențierea plasmocitelor și normalizează subseturile de celule T periferice, restabilind echilibrul dintre imunitatea adaptivă și cea înnăscută, care este dereglat în LES.

Efecte farmacodinamice

La pacienții adulți cu LES, administrarea anifrolumab în doze ≥300 mg, prin perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni a demonstrat o neutralizare consistentă (≥80%) a semnăturii farmacodinamice (FD) în sânge a interferonului de tip I pentru 21 de gene. Această supresie a apărut încă din primele 4 săptămâni după tratament și a fost fie menținută, fie suprimată în continuare pe parcursul perioadei de tratament de 52 de săptămâni. După întreruperea administrării anifrolumab la sfârșitul perioadei de tratament de 52 de săptămâni în studiile clinice pentru indicația LES, semnătura FD a IFN de tip I în probele de sânge a revenit la valorile inițiale într-o perioadă de 8 până la 12 săptămâni. Anifrolumab 150 mg administrat intravenos a determinat o supresie <20% a semnăturii genetice la primele momente de evaluare, care a atins un maxim <60% la finalul perioadei de tratament.

La pacienții cu LES cu titru pozitiv de anticorpi anti-ADNdc la momentul inițial, tratamentul cu anifrolumab 300 mg a determinat în timp reducerea numerică a titrului anticorpilor anti-ADNdc, până în săptămâna 52.

La pacienții cu valori scăzute ale complementului (C3 și C4), s-au observat creșteri ale valorilor complementului la pacienții tratați cu anifrolumab 300 mg până în săptămâna 52.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța și eficacitatea anifrolumab au fost evaluate în două studii multicentrice, randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, cu durata de tratament de 52 de săptămâni (Studiul 1 [TULIP 1] și Studiul 2 [TULIP 2]). Pacienții au fost diagnosticați cu LES în conformitate cu criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie (revizuite în 1997).

Toți pacienții aveau vârsta ≥18 ani și aveau boală moderată până la severă, cu scorul Indicelui de activitate LES 2000 (SLEDAI-2K) ≥6 puncte, cu prezența bolii la nivelul organelor pe baza evaluării British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) și cu scor Physician's Global Assessment (PGA) ≥1, chiar dacă li s-a administrat tratament standard pentru LES în monoterapie sau în orice combinație de corticosteroizi cu administrare orală (CSO), antimalarice și/sau imunosupresoare la momentul inițial. În studiile clinice, cu excepția CSO (prednison sau echivalent) pentru care reducerea treptată a dozei a fost inclusă în protocol, pacienții au continuat să utilizeze tratamentul existent pentru LES, cu dozele stabile. Au fost excluși pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă și pacienții cu lupus activ sever la nivelul sistemului nervos central. Utilizarea altor agenți biologici și a ciclofosfamidei nu a fost permisă în studiile clinice. Pacienților care utilizau alte terapii biologice, înainte de înrolare li s-a cerut să parcurgă o perioadă de pauză (wash-out), cu o durată de cel puțin 5 ori timpul de înjumătățire plasmatică. Ambele studii au fost efectuate în America de Nord, Europa, America de Sud și Asia. Pacienților li s-au administrat anifrolumab sau placebo în perfuzie intravenoasă, la interval de 4 săptămâni.

Studiul 1 (N=457) și Studiul 2 (N=362) au avut un protocol similar.

În Studiul 1, criteriul principal de evaluare a fost indicele de răspuns al LES (SRI-4), definit prin îndeplinirea fiecăruia dintre următoarele criterii evaluate în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial:

• Reducere cu ≥4 puncte a SLEDAI-2K, comparativ cu valoarea inițială;
• Fără afectarea niciunui alt sistem sau organ, definită prin 1 sau mai multe scoruri BILAG A sau 2 sau mai multe scoruri BILAG B, comparativ cu valoarea inițială;
• Fără agravare a severității bolii față de statusul inițial, definită printr-o creștere ≥ 0,30 puncte a scorului PGA pe o scală analogă vizuală (SAV) cu 3 puncte;
• Fără utilizare a medicației restricționate peste pragul permis de protocol;
• Fără întrerupere a tratamentului.

În Studiul 2, criteriul principal de evaluare a fost răspunsul BICLA în săptămâna 52, definit prin ameliorare la nivelul tuturor sistemelor și organelor, cu afectare moderată sau severă la momentul inițial:

• Reducere a tuturor scorurilor inițiale BILAG A la B/C/D și a celor BILAG B la C/D și nicio agravare a scorului BILAG la nivelul altor sisteme și organe, definită prin ≥1 BILAG A sau ≥2 BILAG B;
• Fără agravare față de valoarea inițială a SLEDAI-2K, unde agravarea este definită printr-o creștere >0 puncte comparativ cu valoarea inițială;
• Fără agravare a severității bolii față de statusul inițial, definită printr-o creștere ≥ 0,30 puncte a scorului PGA pe o scală analogă vizuală (SAV) cu 3 puncte;
• Fără utilizare a medicației restricționate peste pragul permis de protocol;
• Fără întrerupere a tratamentului.

Criteriile secundare de eficacitate incluse în ambele studii au fost menținerea reducerii CSO și rata anuală a puseelor de boală. Ambele studii au evaluat eficacitatea anifrolumab 300 mg, comparativ cu placebo.

Datele demografice ale pacienților au fost, în general, similare în ambele studii; vârsta mediană a fost de 41,3 și 42,1 de ani (interval 18-69), 4,4% și 1,7% aveau vârsta ≥65 de ani, 92% și 93% erau femei, 71% și 60% erau caucazieni, 14% și 12% erau negri/afro-americani și 5% și 17% erau asiatici, în Studiul 1 și, respectiv, în Studiul 2. În ambele studii, 72% dintre pacienți au avut activitate ridicată a bolii (scor SLEDAI-2K ≥10). În Studiile 1 și, respectiv, 2, 48% și 49% au avut boală severă (BILAG A) în cel puțin 1 sistem sau organ și 46% și 47% dintre pacienți au avut boală moderată (BILAG B) în cel puțin 2 sisteme sau organe. Sistemele și organele cel mai frecvent afectate (BILAG A sau B la momentul inițial) au fost sistemele cutaneo-mucos (Studiul 1: 87%, Studiul 2: 85%) și musculoscheletic (Studiul 1: 89%, Studiul 2: 88%).

În Studiile 1 și 2, 90% dintre pacienți (din ambele studii) au avut titru pozitiv al anticorpilor antinucleari (ANA), iar 45% și 44% pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar (anti-ADNdc); 34% și 40% dintre pacienți au avut valori scăzute ale C3, iar 21% și 26% au avut valori scăzute ale C4.

Terapia standard concomitentă la momentul inițial a inclus corticosteroizi cu administrare orală (Studiul 1: 83%, Studiul 2: 81%), antimalarice (Studiul 1: 73%, Studiul 2: 70%) și imunosupresoare (Studiul 1: 47%, Studiul 2: 48%; inclusiv azatioprină, metotrexat, micofenolat și mizoribină). Pentru acei pacienți care luau CSO (prednison sau echivalent) la momentul inițial, doza zilnică medie a fost de 12,3 mg în Studiul 1 și de 10,7 mg în Studiul 2. În decursul Săptămânilor 8-40, la pacienții cu o doză inițială de CSO ≥10 mg/zi a fost necesară reducerea dozei de CSO la ≤7,5 mg/zi, cu excepția cazurilor cu agravarea activității bolii.

Pentru răspunsul pe baza BICLA și SRI-4, pacienții care au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 52 au fost considerați non-respondenți. În Studiul 1 și, respectiv, Studiul 2, 35 (19%) și 27 (15%) dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, respectiv 38 (21%) și 52 (29%) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 52. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultatele de eficacitate la pacienții adulți cu LES din Studiul 1 și Studiul 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: Indicele de răspuns al LES.

Toți pacienții au utilizat terapie standard.

* BICLA și SRI-4 sunt criterii compuse, întreruperea tratamentului și limitarea utilizării medicației fiind parte din criteriile de răspuns.

^† Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au utilizat medicamente restricționate peste pragul permis de protocol au fost considerați non-respondenți.

^‡ Subgrup de pacienți cu CSO ≥10 mg/zi la momentul inițial. Respondenții au fost definiți ca pacienții cu reducerea dozei CSO la ≤7,5 mg/zi în săptămâna 40, menținută până în săptămâna 52.

Extensie pe termen lung

Pacienții care au finalizat Studiile 1 și 2 (studii anterioare) până la săptămâna 52 au fost eligibili pentru a continua tratamentul într-un studiu de extensie pe termen lung, de 3 ani, randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo. Pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, fie 150 mg sau 300 mg, în Studiile 1 și 2, au continuat tratamentul cu anifrolumab 300 mg în studiul de extensie. Pacienții cărora li s-a administrat placebo în Studiile 1 și 2 au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie anifrolumab 300 mg, fie placebo, rezultând un raport anifrolumab 300 mg: placebo de aproximativ 4:1 în studiul de extensie.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab 300 mg sau placebo într-unul din studiile anterioare și care au continuat să utilizeze același tratament în studiul de extensie pe termen lung (anifrolumab N=257; placebo N=112). Dintre aceștia, 69% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab (177/257) și 46% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (52/112) au finalizat un total de 4 ani de tratament. În săptămâna 208, scorul mediu SLEDAI-2K (SE) a fost de 3,4 (0,25) la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab (n=140) și de 4,0 (0,46) la pacienții cărora li s-a administrat placebo (n=44).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu anifrolumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul lupusului eritematos sistemic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica (FC) anifrolumab a fost studiată la pacienți adulți cu LES după administrarea intravenoasă a unor doze cuprinse între 100 și 1000 mg administrate la interval de 4 săptămâni și după administrarea subcutanată a unor doze săptămânale de 120 mg și la voluntari sănătoși după o singură doză administrată intravenos sau subcutanat.

Anifrolumab prezintă o FC nonliniară în intervalul de doze de la 100 mg la 1000 mg. Expunerea FC a scăzut mai rapid la doze mai mici de 300 mg administrate la interval de 4 săptămâni (doza recomandată pentru administrare intravenoasă).

Absorbție

Anifrolumab este administrat prin perfuzie intravenoasă.

Distribuție

Conform analizei FC populaționale, volumele de distribuție centrală și periferică estimate pentru anifrolumab au fost de 3,48 l și, respectiv, 1,72 l, pentru un pacient cu greutatea de 68 kg.

Metabolizare

Anifrolumab este o proteină, prin urmare nu au fost efectuate studii specifice de metabolizare.

Anifrolumab este eliminat prin calea de eliminare mediată de IFNAR țintă și prin sistemul reticuloendotelial, unde se așteaptă ca anifrolumab să fie degradat în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi individuali de enzimele proteolitice care sunt larg răspândite în organism.

Eliminare

Din cauza saturației clearance-ului mediat de IFNAR1 la doze mai mari, creșterea expunerii este mai mare decât direct proporțional cu doza.

Conform modelului pentru analiza de FC populațională, clearance-ul sistemic tipic (Cl) estimat a fost 0,146 l/zi. În urma observațiilor pe termen lung, s-a constatat că clearance-ul anifrolumab s-a menținut constant în anii 2 până la 4 de tratament.

Conform analizei de FC populaționale, concentrațiile serice au fost sub nivelul de detectare la majoritatea pacienților (95%) la aproximativ 16 săptămâni după ultima doză de anifrolumab, atunci când anifrolumab a fost administrat pe o perioadă de un an.

Grupe speciale de pacienți

Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește clearance-ul sistemic în funcție de vârstă, rasă, etnie, regiune, sex, status IFN sau greutate corporală care să necesite ajustarea dozei.

Vârstnici

Conform analizei de FC populațională, vârsta (intervalul 18 - 70 de ani) nu a influențat clearance-ul anifrolumab; setul de date pentru FC populațională a inclus 33 de pacienți (3%) cu vârsta ≥65 de ani.

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra anifrolumab. Conform analizei de FC populațională, clearance-ul anifrolumab a fost comparabil la pacienții cu LES, cu o reducere ușoară (60-89 ml/minut/1,73 m²) și moderată a valorilor RFGe (30-59 ml/minut/1,73 m²) și la pacienții cu funcție renală normală (≥90 ml/minut/1,73 m²). Pacienții cu LES cu scădere severă a valorilor RFGe sau cu boală renală în stadiu terminal

(<30 ml/minut/1,73 m²) au fost excluși din studiile clinice; anifrolumab nu este eliminat pe cale renală.

Pacienții cu raportul proteină/creatinină din urină (UPCR) >2 mg/mg au fost excluși din studiile clinice. Conform analizei FC populaționale creșterea UPCR nu a afectat semnificativ clearance-ul anifrolumab.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra anifrolumab.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1, anifrolumab este eliminat în principal prin catabolism și nu este de așteptat să fie metabolizat prin intermediul enzimelor hepatice, fiind puțin probabil ca modificările funcției hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării anifrolumab. Conform analizei FC populaționale, valorile inițiale ale biomarkerilor funcției hepatice (ALT și AST ≤2,0 × LSVN și bilirubina totală) nu au avut niciun efect clinic relevant asupra eliminării anifrolumabului.

Interacțiuni

Conform analizei FC populaționale, utilizarea concomitentă de corticosteroizi cu administrare orală, antimalarice, imunosupresoare (inclusiv azatioprină, metotrexat, micofenolat și mizoribină), AINS, inhibitori ai ECA, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu a influențat semnificativ FC anifrolumab.

5.3 Date preclinice de siguranță

Date non-clinice

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței sau toxicitatea după doze repetate la maimuțele cynomolgus.

Mutagenitate și carcinogeneză

Anifrolumab este un anticorp monoclonal, prin urmare nu au fost efectuate studii de genotoxicitate și carcinogenitate.

Pe modelele la rozătoare privind blocarea IFNAR1, s-a observat un potențial carcinogen crescut. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Toxicitatea asupra dezvoltării

Într-un studiu care a evaluat dezvoltarea pre- și postnatală, efectuat la maimuțele cynomolgus, s-a înregistrat o incidență crescută a avorturilor embrio-fetale; incidența acestor observații a fost în intervalul valorilor istorice de control și nu a fost semnificativă statistic. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. Nu au fost observate efecte la femele sau asupra dezvoltării postnatale pentru expuneri de până la aproximativ 28 de ori expunerea determinată de administrarea dozei maxime recomandate la om (MRHD), pe baza ASC. Pe baza datelor disponibile, nu poate fi exclus un efect potențial al anifrolumab asupra concepției și implantării.

Fertilitate

Efectele asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate direct în studiile la animale. În studiul cu doză repetată, pe o durată de 9 luni, nu au existat efecte adverse asociate anifrolumab asupra evaluărilor indirecte ale fertilității masculine sau feminine, pe baza analizei materialului seminal, stadiului spermatogenezei, ciclului menstrual, greutății organelor și a rezultatelor histopatologice la nivelul organelor de reproducere, la maimuțele cynomolgus, la o doză de aproximativ 58 de ori mai mare decât MRHD intravenoasă și la o doză de aproximativ 52 de ori mai mare decât MRHD subcutanată, pe baza ASC.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Clorhidrat de lizină

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon sigilat

3 ani.

Soluție diluată pentru perfuzie

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 2°C - 8°C și timp de 4 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluare. În cazul în care nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în cursul utilizării și condițiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2°C - 8°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Flacon sigilat

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela, agita sau expune la surse de căldură.

Soluție diluată pentru perfuzie

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

2,0 ml de concentrat într-un flacon din sticlă transparentă de tip I, cu dop elastomeric și sigiliu din aluminiu gri cu capac detașabil.

Mărimea de ambalaj este de 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Saphnelo este furnizat în flacon cu doză unică. Soluția pentru perfuzie trebuie preparată și administrată de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, după cum urmează:

Prepararea soluției

1. Se inspectează vizual flaconul, pentru a observa dacă există particule sau modificări de culoare.

Saphnelo este o soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben-pal. A se elimina flaconul dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile. A nu se agita flaconul.

2. Se diluează 2,0 ml de soluție Saphnelo pentru perfuzie într-o pungă de perfuzie cu o capacitate de până la 50 ml sau 100 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

3. Se amestecă soluția prin răsturnare ușoară. A nu se agita.

4. Orice cantitate de concentrat rămasă în flacon trebuie eliminată.

5. Se recomandă ca soluția pentru perfuzie să fie administrată imediat după preparare. Dacă soluția pentru perfuzie a fost păstrată la frigider (vezi pct. 6.3), trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei (15°C - 25°C) înainte de administrare.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1623/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 14 februarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Saphnelo 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Saphnelo 120 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține anifrolumab* 120 mg în 0,8 ml.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține anifrolumab* 120 mg în 0,8 ml.

*Anifrolumab este un anticorp monoclonal uman de tip imunoglobulină G1 kappa (IgG1κ), produs în celule de mielom de la șoarece (NS0) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut conține 0,4 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben-pal, cu pH 5,9.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Saphnelo este indicat ca terapie adăugată pentru tratamentul pacienților adulți cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de autoanticorpi în pofida utilizării tratamentului standard.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratarea LES.

Pacientul își poate administra singur injecția sau persoana care oferă îngrijire poate administra subcutanat Saphnelo după ce profesionistul din domeniul sănătății consideră că este adecvat. Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să ofere instruire adecvată privind tehnica administrării injectabile subcutanate conform informațiilor din „Instrucțiuni de utilizare” și informații privind semnele și simptomele asociate reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată este de 120 mg, administrată ca injecție subcutanată în fiecare săptămână.

Doze omise

Dacă este omisă o doză administrată subcutanat, pacientul trebuie instruit să administreze Saphnelo imediat ce își aduce aminte. Ulterior, pacientul poate începe o schemă nouă de administrare săptămânală începând cu ziua în care doza omisă a fost administrată sau reluarea programului în ziua stabilită pentru administrare, cu condiția să fie păstrat un interval de minim 3 zile între injecții.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei. Există informații limitate la pacienții cu vârsta ≥65 de ani (n=33); nu sunt disponibile date la pacienții cu vârstă peste 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Saphnelo la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare subcutanată.

Saphnelo se administrează ca injecție subcutanată la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare de 5 cm situată periombilical. Dacă un profesionist din domeniul sănătății sau o persoană care îngrijește pacientul administrează injecția, poate fi utilizată și partea superioară a brațului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, care prezintă contuzii, eritem sau indurații. Atunci când se injectează în aceeași regiune pacienții trebuie sfătuiți să aleagă o distanță de cel puțin 3 cm de ultimul loc de administrare.

Instrucțiunile complete pentru administrarea subcutanată cu ajutorul seringii preumplute sau a stiloului injector (pen) preumplut Saphnelo sunt furnizate în secțiunea „Instrucțiuni de utilizare”.

Tranziția de la o cale de administrare la alta

Dacă se face tranziția unui pacient de la administrarea pe cale intravenoasă la cea subcutanată, prima injecție subcutanată trebuie administrată la aproximativ 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos.

Dacă se face tranziția unui pacient de la administrarea pe cale subcutanată la cea intravenoasă, prima perfuzie intravenoasă trebuie administrată la aproximativ 3 până la 4 săptămâni după ultima doză administrată subcutanat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Grupuri de pacienți excluși din studiile clinice

Anifrolumab nu a fost studiat în asociere cu alte terapii biologice, incluzând terapii țintite asupra celulelor B. Astfel, tratamentul cu anifrolumab nu este recomandat în asociere cu terapiile biologice.

Anifrolumab nu a fost studiat la pacienții cu lupus activ sever la nivelul sistemului nervos central sau cu nefrită lupică activă severă (vezi pct. 5.1).

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, după administrarea anifrolumab (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate (inclusiv angioedem) la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab.

Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat.

Infecții

Anifrolumab crește riscul de infecții respiratorii și de herpes zoster (au fost observate cazuri de herpes zoster diseminat), vezi pct. 4.8. Pacienții cu LES, care iau, de asemenea, medicamente imunosupresoare pot prezenta un risc mai mare de infecții cu herpes zoster.

În studiile clinice controlate au fost raportate infecții grave (inclusiv penumonie) și uneori letale, inclusiv la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab.

Din cauza mecanismului de acțiune, anifrolumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu o infecție cronică, cu antecedente de infecții recurente sau cu factori de risc cunoscuți pentru infecții. Tratamentul cu anifrolumab nu trebuie inițiat la pacienții cu orice infecție activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecția nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Pacienții trebuie instruiți să solicite consult medical dacă apar semne sau simptome de infecție semnificativă din punct de vedere clinic. Dacă un pacient dezvoltă o infecție sau nu răspunde la tratamentul standard, acesta trebuie monitorizat îndeaproape și trebuie să fie evaluată cu atenție posibilitatea întreruperii tratamentului cu anifrolumab până la rezolvarea infecției.

Nu au fost efectuate studii la pacienții cu antecedente de imunodeficiență primară.

Studiile clinice controlate cu placebo au exclus pacienții cu antecedente de tuberculoză (TB) activă sau TB latentă la care nu a putut fi confirmată o schemă adecvată de tratament. Tratamentul anti-tuberculos (anti-TB) trebuie luat în considerare înainte de inițierea tratamentului cu anifrolumab la pacienții cu TB latentă netratată. Anifrolumab nu trebuie administrat la pacienții cu TB activă.

Imunizare

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie avută în vedere finalizarea tuturor imunizărilor corespunzătoare, în conformitate cu ghidurile actuale de imunizare. Utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate trebuie evitată la pacienții tratați cu anifrolumab.

Răspunsurile imune la vaccinuri inactivate au fost evaluate la un număr mic de pacienți (vezi pct. 4.5).

Afecțiuni maligne

Impactul tratamentului cu anifrolumab asupra dezvoltării potențiale a tumorilor maligne nu este cunoscut. Nu au fost efectuate studii la pacienți cu antecedente de tumori maligne; cu toate acestea, pacienții cu malignități cutanate scuamoase sau bazocelulare și cu cancer de col uterin care au fost excizate complet sau tratate în mod adecvat au fost eligibili pentru includerea în studiile clinice în LES.

În studiile clinice cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, a fost raportată dezvoltarea neoplaziilor (inclusiv cancere cutanate non-melanom) la 1,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab comparativ cu 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (rata de incidență ajustată a expunerii [RIAE]: 1,1 cazuri și, respectiv, 0,5 cazuri la 100 de pacienți-ani [PA]. Tumorile maligne, cu excepția cancerelor cutanate non-melanom au fost observate la 0,5% și 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab și, respectiv, placebo. La pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, carcinomul mamar și carcinomul cu celule scuamoase au fost tumorile maligne observate la mai mult de un pacient.

Trebuie luat în considerare raportul individual beneficiu-risc la pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru apariția sau reapariția tumorilor maligne. Se recomandă prudență atunci când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienții care dezvoltă tumori maligne.

Excipient cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,4 mg polisorbat 80 (E 433) în fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut, care este echivalent cu 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu se așteaptă ca anifrolumab să fie metabolizat prin implicarea enzimelor hepatice sau să fie eliminat renal.

Formarea unor enzime CYP450 este inhibată de valorile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamației cronice. Anifrolumab are un efect modest de reducere a valorilor unor citokine; impactul asupra activității CYP450 nu este cunoscut. La pacienții care sunt tratați cu alte medicamente care sunt substraturi CYP cu un indice terapeutic îngust, la care doza este ajustată individual (de exemplu, warfarină), se recomandă monitorizarea terapeutică.

Răspuns imun

Vaccinuri cu virusuri inactivate

Răspunsul imun la vaccinul inactivat pentru gripa sezonieră a fost evaluat într-un studiu exploratoriu la un număr mic de pacienți adulți cu LES moderat până la sever. Răspunsurile umorale prin anticorpi induse de vaccinarea cu virusul gripal sezonier au fost numeric comparabile la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu anifrolumab în asociere cu tratamentul standard și cei cărora li s-a administrat doar tratament standard.

Vaccinuri cu virusuri vii

Utilizarea concomitentă a anifrolumab cu vaccinuri cu virusuri vii sau atenuate nu a fost studiată (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date limitate (mai puțin de 300 de rezultate asociate evenimentelor legate de sarcină) privind utilizarea Saphnelo la femeile gravide.

Studiile la animale nu sunt concludente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3.).

Saphnelo nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potențial.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă anifrolumab este excretat în laptele uman. Anifrolumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuță cynomolgus (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat.

Trebuie luată o decizie de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Saphnelo, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om.

Studiile efectuate la animale nu au evidențiat reacții adverse ale anifrolumab asupra măsurilor indirecte de fertilitate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Saphnelo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu anifrolumab au fost infecțiile de tract respirator superior (31%), bronșita (10%), reacțiile legate de administrarea în perfuzie (9,4%) și herpes zoster (6,0%). Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost herpes zoster (0,4%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice controlate și în datele după punerea pe piaţă a medicamentului sunt clasificate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe, a se vedea Tabelul 1. În cadrul fiecărei clase, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse

* Termeni grupați: infecție de tract respirator superior (inclusiv infecție de tract respirator superior, rinofaringită, faringită); bronșită (inclusiv bronșită, bronșită virală, traheobronșită); infecție de tract respirator (inclusiv infecție de tract respirator, infecție respiratorie virală, infecție respiratorie bacteriană). § Vezi ”Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos și pct. 4.4.

‡ Se aplică doar pentru administrarea prin perfuzie intravenoasă.

Siguranța pe termen lung:

Pacienții care au finalizat Studiile 1 și 2 de fază III cu administrare intravenoasă, până în săptămâna 52 au fost eligibili pentru a continua tratamentul într-un studiu de extensie pe termen lung (ETL) randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, pentru încă 3 ani (vezi pct. 5.1). Profilul general de siguranță pe termen lung al anifrolumab administrat intravenos a fost în concordanță cu cel observat în studiile cu durata de 52 de săptămâni.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipersensibilitate

În studiile clinice controlate, cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența reacțiilor de hipersensibilitate a fost de 2,5% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 0,5% în grupul cu administrare de placebo. Reacțiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate ușoară până la moderată. Un eveniment advers de hipersensibilitate raportat în studiul cu administrare subcutanată a determinat întreruperea administrării anifrolumab.

În studiile clinice cu administrare intravenoasă, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, toate reacțiile de hipersensibilitate au fost raportate la primele 6 perfuzii. O reacție adversă gravă de hipersensibilitate a fost raportată la un pacient în timpul primei perfuzii; pacientul a continuat tratamentul cu anifrolumab, cu premedicație administrată pentru perfuziile următoare.

În cadrul programului de dezvoltare pentru indicația LES, a fost raportată o reacție anafilactică la un pacient, care a apărut după administrarea intravenoasă a anifrolumab în doză de 150 mg, pacientul a fost tratat și s-a recuperat (vezi pct. 4.4).

Reacții legate de administrarea în perfuzie

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența reacțiilor legate de administrarea în perfuzie a fost de 9,4% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 7,1% în grupul cu administrare de placebo. Reacțiile legate de administrarea în perfuzie au fost de intesitate ușoară sau moderată (cele mai frecvente simptome au fost cefalee, greață, vărsături, fatigabilitate și amețeli); niciuna dintre reacții nu a fost gravă și niciuna nu a determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab. Reacțiile legate de administrarea în perfuzie au fost raportate cel mai frecvent la începutul tratamentului, la prima și a doua perfuzie, cu mai puține raportări la administrările ulterioare.

Infecții respiratorii

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, ratele de incidență pentru anifrolumab comparativ cu placebo au fost: infecții de tract respirator superior (30,9% comparativ cu 20,3%), bronșită (10,2% comparativ cu 5,2%) și infecții de tract respirator (3,0% comparativ cu 1,4%). Majoritatea infecțiilor nu au fost grave, au avut intensitate ușoară sau moderată și s-au rezolvat fără întreruperea tratamentului cu anifrolumab (vezi pct. 4.4).

Herpes zoster

În studiile clinice controlate cu administrare intravenoasă și subcutanată, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni, incidența infecțiilor de tip herpes zoster a fost de 6,0% în grupul de tratament cu anifrolumab și de 1,4% în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.4). Timpul mediu până la debut la pacienții cu tratament cu anifrolumab a fost de 129 de zile (interval 2-351 de zile).

În ETL (administrare intravenoasă), ratele de incidență au scăzut în timp.

Infecțiile de tip herpes zoster au fost predominant cu manifestări cutanate, localizate, de intensitate ușoară sau moderată și s-au rezolvat fără întreruperea tratamentului cu anifrolumab. Au fost raportate cazuri cu afectare a mai multor dermatoame și cazuri cu formă diseminată (inclusiv la nivelul sistemului nervos central) (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cadrul studiilor de fază III, cu administrare intravenoasă, au fost detectați anticorpi anti-medicament care au apărut în timpul tratamentului la 6 din 352 de pacienți (1,7%) tratați cu anifrolumab în dozele recomandate în perioada de studiu de 60 de săptămâni.

În ETL (anii 2 până la 4 de tratament), anticorpii anti-medicament care au apărut în timpul tratamentului au fost detectați la încă 5 pacienți tratați cu anifrolumab.

Din cauza limitărilor metodologice, nu se cunoaște relevanța clinică a acestor rezultate.

În cadrul studiului de fază III, cu administrare subcutanată, au fost detectați anticorpi anti-medicament care au apărut în timpul tratamentului la 6 din 107 pacienți (5,6%) tratați cu anifrolumab în perioada de tratament de 52 de săptămâni, fără a fi detectați anticorpi neutralizanți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice, doze de până la 1000 mg au fost administrate intravenos la pacienți cu LES, fără a se evidenția toxicități care să limiteze doza.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu anifrolumab. În cazul apariției supradozajului, pacientului trebuie să i se administreze tratament de susținere, cu monitorizare adecvată, după cum este necesar.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG11

Mecanism de acțiune

Anifrolumab este un anticorp monoclonal uman de tip imunoglobulină G1 kappa, care se leagă de subunitatea 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), cu specificitate și afinitate crescute. Această legare inhibă căile de semnalizare ale IFN de tip I, blocând astfel activitatea biologică a IFN de tip I. Anifrolumab induce, de asemenea, internalizarea IFNAR1, reducând astfel numărul de IFNAR1 de la suprafața celulară disponibili pentru legare. Blocarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I mediată de receptori inhibă expresia genelor responsive la IFN, precum și procesele inflamatorii și imunologice din cascada evenimentelor. Inhibarea IFN de tip I blochează diferențierea plasmocitelor și normalizează subseturile de celule T periferice, restabilind echilibrul dintre imunitatea adaptivă și cea înnăscută, care este dereglat în LES.

Efecte farmacodinamice

La pacienții adulți cu LES, administrarea anifrolumab în doze ≥300 mg, prin perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni a demonstrat o neutralizare consistentă (≥80%) a semnăturii farmacodinamice (FD) în sânge a interferonului de tip I pentru 21 de gene. Această supresie a apărut încă din primele 4 săptămâni după tratament și a fost fie menținută, fie suprimată în continuare pe parcursul perioadei de tratament de 52 de săptămâni. După întreruperea administrării anifrolumab la sfârșitul perioadei de tratament de 52 de săptămâni în studiile clinice pentru indicația LES, semnătura FD a IFN de tip I în probele de sânge a revenit la valorile inițiale într-o perioadă de 8 până la 12 săptămâni.

Anifrolumab 150 mg administrat intravenos a determinat o supresie <20% a semnăturii genetice la primele momente de evaluare, care a atins un maxim <60% la finalul perioadei de tratament.

La pacienții cu LES cu titru pozitiv pentru anticorpi anti-ADNdc la momentul inițial, tratamentul intravenos cu anifrolumab 300 mg a determinat în timp reducerea numerică a titrului anticorpilor anti- ADNdc, până în săptămâna 52.

La pacienții cu valori scăzute ale complementului (C3 și C4), s-au observat creșteri ale valorilor complementului la pacienții tratați intravenos cu anifrolumab 300 mg până în săptămâna 52.

Eficacitate clinică

Administrare intravenoasă

Siguranța și eficacitatea anifrolumab au fost evaluate în două studii randomizate, cu protocol dubluorb, controlate cu placebo, de fază III, multicentrice, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni (Studiul 1 [TULIP 1] și Studiul 2 [TULIP 2]). Pacienții au fost diagnosticați cu LES în conformitate cu criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie (revizuite în 1997).

Toți pacienții aveau vârsta ≥18 ani și boală moderată până la severă, cu scorul Indicelui de activitate LES 2000 (SLEDAI-2K) ≥6 puncte, cu prezența bolii la nivelul organelor pe baza evaluării British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) și cu scor PGA (Physician's Global Assessment) ≥1, chiar dacă li s-a administrat tratament standard pentru LES în monoterapie sau în orice combinație de corticosteroizi cu administrare orală (CSO), antimalarice și/sau imunosupresoare la momentul inițial. În studiile clinice, pacienții au continuat să utilizeze tratamentul existent pentru LES, cu dozele stabile, cu excepția CSO (prednison sau echivalent) pentru care reducerea treptată a dozei a fost inclusă în protocol. Au fost excluși pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă și pacienții cu lupus activ sever la nivelul sistemului nervos central. Utilizarea altor agenți biologici și a ciclofosfamidei nu a fost permisă în studiile clinice. Pacienților care utilizau alte terapii biologice, înainte de înrolare li s-a cerut să parcurgă o perioadă de pauză (wash-out), cu o durată de cel puțin 5 ori timpul de înjumătățire plasmatică. Ambele studii au fost efectuate în America de Nord, Europa, America de Sud și Asia. Pacienților li s-a administrat anifrolumab sau placebo în perfuzie intravenoasă, la interval de 4 săptămâni.

Studiul 1 (N=457) și Studiul 2 (N=362) au avut un protocol similar.

În Studiul 1, criteriul principal de evaluare a fost indicele de răspuns al LES (SRI-4), definit prin îndeplinierea fiecăruia dintre următoarele criterii evaluate în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial:

• Reducere cu ≥4 puncte a SLEDAI-2K, comparativ cu valoarea inițială;
• Fără afectarea niciunui alt sistem sau organ, definită prin 1 sau mai multe scoruri BILAG A sau 2 sau mai multe scoruri BILAG B, comparativ cu valoarea inițială;
• Fără agravare a severității bolii de la momentul inițial, definită printr-o creștere cu ≥0,30 puncte a scorului PGA pe o scală analogă vizuală (SAV) cu 3 puncte;
• Fără utilizare a medicației restricționate peste pragul permis de protocol;
• Fără întrerupere a tratamentului.

În Studiul 2, criteriul principal de evaluare a fost răsunsul BICLA în săptămâna 52, definit prin ameliorare la nivelul tuturor sistemelor și organelor, cu afectare moderată sau severă la momentul inițial:

• Reducere a tuturor scorurilor inițiale BILAG A la B/C/D și a celor BILAG B la C/D și nicio agravare a scorului BILAG la nivelul altor sisteme și organe, definită prin ≥1 BILAG A sau ≥2 BILAG B;
• Fără agravare față de valoarea inițială a SLEDAI-2K, unde agravarea este definită printr-o creștere >0 puncte comparativ cu valoarea inițială;
• Fără agravare a severității bolii față de momentul inițial, definită printr-o creștere ≥0,30 puncte a scorului PGA pe VAS cu 3 puncte;
• Fără utilizare a medicației restricționate peste pragul permis de protocol;
• Fără întrerupere a tratamentului.

Criteriile secundare de eficacitate incluse în ambele studii au fost menținerea reducerii CSO și rata anuală a episoadelor acute de boală. Ambele studii au evaluat eficacitatea anifrolumab 300 mg comparativ cu placebo.

Datele demografice ale pacienților au fost, în general, similare în ambele studii; vârsta mediană a fost de 41,3 și 42,1 de ani (interval 18-69), 4,4% și 1,7% cu vârsta ≥65 de ani, 92% și 93% de sex feminin, 71% și 60% de rasă caucaziană, 14% și 12% de rasă afro-americană și 5% și 17% de rasă asiatică, în Studiul 1 și, respectiv, în Studiul 2. În ambele studii, 72% dintre pacienți au avut activitate ridicată a bolii (scor SLEDAI-2K ≥10). În Studiile 1 și, respectiv, 2, 48% și 49% au prezentat boală severă (BILAG A) în cel puțin 1 sistem sau organ și 46% și 47% dintre pacienți au avut boală moderată (BILAG B) în cel puțin 2 sisteme sau organe. Sistemele și organele cel mai frecvent afectate (BILAG A sau B la momentul inițial) au fost sistemele cutaneo-mucos (Studiul 1: 87%, Studiul 2: 85%) și musculo-scheletic (Studiul 1: 89%, Studiul 2: 88%).

În Studiile 1 și 2, 90% dintre pacienți (din ambele studii) au avut titru pozitiv al anticorpilor antinucleari (ANA), iar 45% și, respectiv, 44% pentru anticorpii anti-ADN dublu catenar (anti- ADNdc); 34% și 40% dintre pacienți au avut valori scăzute ale C3, iar 21% și 26% au avut valori scăzute ale C4.

Terapia standard concomitentă la momentul inițial a inclus CSO (Studiul 1: 83%, Studiul 2: 81%), antimalarice (Studiul 1: 73%, Studiul 2: 70%) și imunosupresoare (Studiul 1: 47%, Studiul 2: 48%; inclusiv azatioprină, metotrexat, micofenolat și mizoribină). Pentru acei pacienți care luau CSO (prednison sau echivalent) la momentul inițial, doza zilnică medie a fost de 12,3 mg în Studiul 1 și de 10,7 mg în Studiul 2. În săptămânile 8-40, la pacienții cu o doză inițială de CSO ≥10 mg/zi a fost necesară reducerea treptată a dozei de CSO la ≤7,5 mg/zi, cu excepția cazurilor de agravare a activității bolii.

Pentru răspunsul pe baza BICLA și SRI-4, pacienții care au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 52 au fost considerați non-respondenți. În Studiul 1 și, respectiv, Studiul 2, 35 (19%) și 27 (15%) dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, respectiv 38 (21%) și 52 (29%) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 52. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultatele de eficacitate la pacienții adulți cu LES din Studiul 1 și Studiul 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: Indicele de răspuns al LES.

Toți pacienții au primit terapie standard.

* BICLA și SRI-4 sunt criterii compuse, întreruperea tratamentului și limitarea utilizării medicației fiind parte din criteriile de răspuns.

† Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au utilizat medicamente restricționate peste pragul permis de protocol au fost considerați non-respondenți.

‡ Subgrup de pacienți cu CSO ≥10 mg/zi la momentul inițial. Respondenții au fost definiți ca pacienții cu reducerea dozei CSO la ≤7,5 mg/zi în săptămâna 40, menținută până în săptămâna 52.

Extensie pe termen lung: Pacienții care au finalizat Studiile 1 și 2 (studii anterioare) până în săptămâna 52 au fost eligibili pentru a continua tratamentul într-un studiu ETL, randomizat, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani. Pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab, fie 150 mg sau 300 mg, în Studiile 1 și 2, au continuat tratamentul cu anifrolumab 300 mg în studiul ETL. Pacienții cărora li s-a administrat placebo în Studiile 1 și 2 au fost randomizați din nou în raport 1:1 pentru a li se administra anifrolumab 300 mg sau placebo, rezultând un raport anifrolumab 300 mg: placebo de aproximativ 4:1 în studiul ETL.

Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab 300 mg sau placebo într-unul din studiile anterioare și care au continuat să utilizeze același tratament în studiul ETL (anifrolumab N=257; placebo N=112). Dintre aceștia, 69% dintre pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab (177/257) și 46% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (52/112) au finalizat un total de 4 ani de tratament. În săptămâna 208, scorul mediu SLEDAI-2K (SE) a fost de 3,4 (0,25) la pacienții cărora li s-a administrat anifrolumab (n=140) și de 4,0 (0,46) la pacienții cărora li sa administrat placebo (n=44).

Administrare subcutanată

Siguranța și eficacitatea anifrolumab administrat subcutanat au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, cu protocol dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata tratamentului de 52 de săptămâni. Toți pacienții au avut vârsta ≥18 ani, aveau diagnostic de LES conform criteriilor de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie (criterii revizuite în 1997) și au prezentat boală moderată până la severă, cu un scor SLEDAI-2K ≥6 puncte, cu prezența bolii la nivelul organelor pe baza evaluării BILAG și un scor PGA ≥1, chiar dacă li s-a administrat tratament standard pentru LES în monoterapie sau în orice combinație de corticosteroizi cu administrare orală (CSO), antimalarice și/sau imunosupresoare la momentul inițial. Pe durata studiului, pacienții au continuat să utilizeze tratamentul existent pentru LES, cu doze stabile, cu excepția CSO (prednison sau echivalent) pentru care reducerea treptată a dozei a fost inclusă în protocol. Au fost excluși pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă și pacienții cu lupus activ sever la nivelul sistemului nervos central. Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru a li se administra 120 mg anifrolumab sau placebo prin injecție subcutanată o dată pe săptămână.

A fost realizată o analiză intermediară pre-specificată atunci când 220 de pacienți randomizați au finalizat săptămâna 52 de tratament sau au întrerupt participarea în studiu. Dintre aceștia, 89% au fost de sex feminin, 78% de rasă caucaziană, 7% de rasă asiatică și 4% de rasă afro-americană. Vârsta mediană a fost 43 de ani (interval: 19-70). La momentul inițial, 67% au prezentat activitate crescută a bolii (scor SLEDAI-2K ≥10), 45% au avut boală severă (BILAG A) la nivel de cel puțin 1 sistem sau organ și 50% au avut boală moderată (BILAG B) la nivel de cel puțin 2 sisteme sau organe. Sistemele și organele cel mai frecvent afectate (BILAG A sau B la momentul inițial) au fost musculo-scheletic (95%) și cutaneo-mucos (92%); 2% cardiorespirator și 2% renal. La momentul inițial, 95% dintre pacienți au avut titru pozitiv al anticorpilor ANA și 40% pentru anticorpii anti-ADNdc; 33% dintre pacienți au avut valori scăzute ale C3 și 24% au avut valori scăzute ale C4. Terapia standard pentru LES la momentul inițial a inclus CSO (82%; doză medie zilnică (prednison sau echivalent) de 9,8 mg), imunosupresoare (56%) și antimalarice (80%). În săptămânile 8-40, la pacienții cu o doză inițială de CSO ≥10 mg/zi a fost necesară reducerea treptată a dozei de CSO la ≤7,5 mg/zi, cu excepția cazurilor de agravare a activității bolii.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de scorul SLEDAI-2K la momentul inițial (<10 vs ≥10 puncte), de doza de CSO în ziua 1 (<10 mg/zi vs ≥10 mg/zi prednison sau echivalent) și rezultatele testului de semnătură genetică a interferonului (ridicat vs. scăzut).

Analizele primare au evaluat reducerea activității generale a bolii măsurată prin răspunsul BICLA în săptămâna 52. La analiza intermediară, anifrolumab 120 mg cu administrare subcutanată a demonstrat o reducere semnificativă statistic și clinic a activității generale a bolii comparativ cu placebo.

Tabelul 3 Rata de răspuns BICLA în săptămâna 52

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease

Activity Index 2000

Tuturor pacienților li s-a administrat terapie standard.

* Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au utilizat medicamente restricționate peste pragul permis de protocol sau care au decedat sunt considerați non-respondenți.

ǂ Datele lipsă au fost imputate prin metode de imputare multiplă.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu anifrolumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul lupusului eritematos sistemic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica (FC) anifrolumab a fost studiată la pacienți adulți cu LES după administrarea intravenoasă a unor doze cuprinse între 100 și 1000 mg administrate la interval de 4 săptămâni și după administrarea subcutanată a unor doze săptămânale de 120 mg și la voluntari sănătoși după o singură doză administrată intravenos sau subcutanat.

Anifrolumab prezintă o FC nonliniară în intervalul de doze de la 100 mg la 1000 mg. Expunerea FC a scăzut mai rapid la doze mai mici de 300 mg administrate la interval de 4 săptămâni (doza recomandată pentru administrare intravenoasă).

Absorbție

Conform analizei FC populaționale, după administrarea subcutanată, biodisponibilitatea estimată a anifrolumab a fost aproximativ 75%. Expunerea la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 16 săptămâni de administrare subcutanată.

Distribuție

Conform analizei FC populaționale, volumele de distribuție centrală și periferică estimate pentru anifrolumab au fost de 3,48 l și, respectiv, 1,72 l, pentru un pacient cu greutatea de 68 de kg.

Metabolizare

Anifrolumab este o proteină, prin urmare nu au fost efectuate studii specifice de metabolizare.

Anifrolumab este eliminat pe calea de eliminare mediată de IFNAR țintă și prin sistemul reticuloendotelial, unde se așteaptă ca anifrolumab să fie degradat în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi individuali de enzimele proteolitice care sunt larg răspândite în organism.

Eliminare

Din cauza saturației clearance-ului mediat de IFNAR1 la doze mai mari, creșterea expunerii este mai mare decât direct proporțional cu doza.

Conform modelului pentru analiza de FC populațională, clearance-ul sistemic tipic (Cl) estimat a fost 0,146 l/zi. În urma observațiilor pe termen lung, s-a constatat că clearance-ul anifrolumab s-a menținut constant în anii 2 până la 4 de tratament.

Conform analizei de FC populațională, concentrațiile serice au fost sub nivelul de detectare la majoritatea pacienților (95%) la aproximativ 16 săptămâni după ultima doză de anifrolumab, atunci când anifrolumab a fost administrat pe o perioadă de un an.

Grupe speciale de pacienți

Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește clearance-ul sistemic în funcție de vârstă, rasă, etnie, regiune, sex, status IFN sau greutate corporală care să necesite ajustarea dozei.

Vârstnici

Conform analizei de FC populațională, vârsta (intervalul 18 - 70 de ani) nu a influențat clearance-ul anifrolumab; setul de date pentru FC populațională a inclus 33 de pacienți (3%) cu vârsta ≥65 de ani.

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra anifrolumab. Conform analizei de FC populațională, clearance-ul anifrolumab a fost comparabil la pacienții cu LES, cu o reducere ușoară (60-89 ml/minut/1,73 m²) și moderată a valorilor RFGe (30- 59 ml/minut/1,73 m²) și la pacienții cu funcție renală normală (≥90 ml/minut/1,73 m²). Pacienții cu LES cu scădere severă a valorilor RFGe sau cu boală renală în stadiu terminal (<30 ml/minut/1,73 m²) au fost excluși din studiile clinice; anifrolumab nu este eliminat pe cale renală.

Pacienții cu raportul proteine/creatinină din urină (UPCR) >2 mg/mg au fost excluși din studiile clinice. Conform analizei FC populaționale creșterea UPCR nu a afectat semnificativ clearance-ul anifrolumab.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra anifrolumab.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1, anifrolumab este eliminat în principal prin catabolizare și nu este de așteptat să fie metabolizat prin intermediul enzimelor hepatice, fiind puțin probabil ca modificările funcției hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării anifrolumab. Conform analizei FC populaționale, valorile inițiale ale biomarkerilor funcției hepatice (ALT și AST ≤2,0 × LSVN și bilirubina totală) nu au avut niciun efect clinic relevant asupra clearance-ului anifrolumab.

Interacțiuni

Conform analizei FC populaționale, utilizarea concomitentă de corticosteroizi cu administrare orală, antimalarice, imunosupresoare (inclusiv azatioprină, metotrexat, micofenolat și mizoribină), AINS, inhibitori ai ECA, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, nu a influențat semnificativ FC anifrolumab.

5.3 Date preclinice de siguranță

Date non-clinice

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței sau toxicitatea după doze repetate la maimuțele cynomolgus.

Mutagenitate și carcinogenitate

Anifrolumab este un anticorp monoclonal, prin urmare nu au fost efectuate studii de genotoxicitate și carcinogenitate.

Pe modelele la rozătoare privind blocarea IFNAR1, s-a observat un potențial carcinogen crescut. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Toxicitatea asupra dezvoltării

Într-un studiu care a evaluat dezvoltarea pre- și postnatală, efectuat la maimuțele cynomolgus, s-a înregistrat o incidență crescută a avorturilor embrio-fetale; incidența acestor observații a fost în intervalul valorilor istorice de control și nu a fost semnificativă statistic. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. Nu au fost observate efecte la femele sau asupra dezvoltării postnatale pentru expuneri de până la aproximativ 28 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (MRHD), determinată pe baza ASC. Pe baza datelor disponibile, nu poate fi exclus un efect potențial al anifrolumab asupra concepției și implantării.

Fertilitate

Efectele asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate direct în studiile la animale. În studiul cu doză repetată, pe o durată de 9 luni, nu au existat efecte adverse asociate anifrolumab asupra evaluărilor indirecte ale fertilității masculine sau feminine, pe baza analizei materialului seminal, stadiului spermatogenezei, ciclului menstrual, greutății organelor și a rezultatelor histopatologice la nivelul organelor de reproducere, la maimuțele cynomolgus, la o doză de aproximativ 58 de ori mai mare decât MRHD intravenoasă și la o doză de aproximativ 52 de ori mai mare decât MRHD subcutanată, determinată pe baza ASC.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Clorhidrat de lizină

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

Dacă este necesar, Saphnelo seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut se poate păstra la temperatura camerei (20°C - 25°C) timp de maximum 7 zile, protejat de lumină. Odată ce Saphnelo seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut a atins temperatura camerei, acesta nu trebuie introdus din nou în frigider. A se arunca dacă a fost păstrat la temperatura camerei și nu a fost utilizat în decurs de 7 zile.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela, agita sau expune la surse de căldură.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Seringă preumplută

0,8 ml de soluție într-o seringă de sticlă de tip I prevăzută cu un ac din oțel inoxidabil de calibru 27, de 12,7 mm, protecție rigidă a acului și un opritor pentru piston din cauciuc bromobutilic. Seringa preumplută este prevăzută cu o protecție pentru ac, piston și un suport pentru degete.

Ambalaj cu o seringă preumplută.

Stilou injector (pen) preumplut

0,8 ml de soluție într-o seringă de sticlă de tip I prevăzută cu un ac din oțel inoxidabil de calibru 27, de 12,7 mm, protecție rigidă a acului și un opritor pentru piston din cauciuc bromobutilic. Stiloul injector (pen-ul) preumplut este alcătuit dintr-o seringă și un dispozitiv de injectare manual, mecanic (pe bază de arc).

Mărimi de ambalaj:

• 1 stilou injector (pen) preumplut
• 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute
• Ambalaj multiplu care conține 12 (3 cutii a câte 4) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Este posibil ca nu toate formele de prezentare și mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Acest medicament este pentru o singură utilizare.

1. Scoateți Saphnelo seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut din frigider și lăsați soluția injectabilă să ajungă la temperatura camerei pentru 60 de minute.

2. Înainte de administrare se inspectează vizual soluția injectabilă pentru a observa dacă există particule sau modificări de culoare. A se elimina seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut dacă soluția este tulbure, prezintă modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile.

3. Instrucțiuni suplimentare pentru pregătirea și administrarea Saphnelo cu ajutorul seringii preumplute sau al stiloului injector (pen) preumplut sunt prezentate în „Instrucțiuni de utilizare”.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1623/002 1 seringă preumplută

EU/1/21/1623/003 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/21/1623/004 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

EU/1/21/1623/005 12 (3 x 4) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute (ambalaj multiplu)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 14 februarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.