VANFLYTA 17,7 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VANFLYTA 17,7 mg comprimate filmate

VANFLYTA 26,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

VANFLYTA 17,7 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține quizartinib 17,7 mg (sub formă de diclorhidrat).

VANFLYTA 26,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține quizartinib 26,5 mg (sub formă de diclorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

VANFLYTA 17,7 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu diametrul de 8,9 mm și marcate cu „DSC 511” pe o parte.

VANFLYTA 26,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, cu diametrul de 10,2 mm și marcate cu „DSC 512” pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

VANFLYTA este indicat în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu citarabină și antraciclină și chimioterapia standard de consolidare cu citarabină, urmată de un tratament de întreținere cu VANFLYTA în monoterapie pentru pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA) nou diagnosticată, pozitivă la FLT3-ITD.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu VANFLYTA trebuie inițiat de un medic cu experiență în administrarea tratamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua VANFLYTA, pacienții cu LMA trebuie să aibă o confirmare a diagnosticului de LMA cu FLT3-ITD pozitiv prin utilizarea unui dispozitiv medical pentru diagnosticul in vitro (DIV) marcat

CE în conformitate cu scopul propus corespunzător. În cazul în care nu este disponibil un DIV marcat CE, confirmarea de LMA cu FLT3-ITD pozitiv trebuie evaluată cu ajutorul unui alt test validat.

Trebuie efectuate ECG-uri, iar anomaliile electrolitice trebuie corectate înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 4.4).

Doze

VANFLYTA trebuie administrat în asociere cu chimioterapia standard în doză de 35,4 mg (2 × 17,7 mg) o dată pe zi timp de două săptămâni în fiecare ciclu de inducție. Pentru pacienții care obțin remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi), VANFLYTA trebuie administrat în doză zilnică de 35,4 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni, în fiecare ciclu de chimioterapie de consolidare, urmat de un tratament de întreținere cu VANFLYTA în monoterapie în doză de 26,5 mg o dată pe zi. După două săptămâni, doza de întreţinere trebuie crescută la 53 mg (2 × 26,5 mg) o dată pe zi dacă intervalul QT corectat prin formula Fridericia (QTcF) este ≤ 450 ms (vezi Tabelul 2 și pct. 4.4). Tratamentul de întreținere în monoterapie poate fi continuat pentru cel mult 36 cicluri.

Pentru informații suplimentare privind dozajul, vezi Tabelele 1 - 3.

Tabelul 1: Schema terapeutică

^a Pacienții pot primi până la 2 cicluri de inducție.

^b Pacienții pot primi până la 4 cicluri de consolidare.

^c Pentru schema terapeutică 5 + 2 în cadrul ciclului de inducție secundar, administrarea VANFLYTA va începe în ziua 6.

Transplant cu celule stem hematopoietice

Pentru pacienții care continuă cu un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), administrarea VANFLYTA trebuie oprită cu 7 zile înainte de începerea unei scheme de tratament de condiționare. Acesta poate fi reluat după finalizarea transplantului, pe baza numărului de leucocite și la discreția medicului curant, pentru pacienții cu recuperare hematologică suficientă și cu boală grefă contra gazdă (BGCG) de gradul ≤ 2, care nu necesită începerea unei terapii sistemice noi pentru BGCG în decurs de 21 zile, urmând recomandările de dozaj descrise mai sus.

Modificări ale dozei

Administrarea VANFLYTA trebuie începută numai dacă QTcF este ≤ 450 ms (vezi pct. 4.4).

Pentru modificări ale dozei recomandate din cauza reacțiilor adverse, vezi Tabelul 2. Pentru ajustări ale dozei din cauza reacțiilor adverse și/sau administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A, vezi Tabelul 3.

Tabelul 2: Modificări ale dozei recomandate pentru reacții adverse

Gradele de severitate sunt în conformitate cu criteriile terminologice comune privind evenimentele adverse ale

Institutului Naţional de Cancer al SUA, versiunea 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Ajustări ale dozei pentru reacțiile adverse și/sau administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A

Tabelul 3: Ajustări ale dozei în funcție de fază pentru reacții adverse și/sau administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A în timpul tratamentului cu VANFLYTA

Doză omisă sau vărsături

Dacă o doză de VANFLYTA este omisă sau nu este luată la ora obișnuită, pacientul trebuie să ia doza cât mai curând posibil în aceeași zi și să reia programul normal în ziua următoare. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi.

Dacă pacientul prezintă vărsături după administrarea VANFLYTA, nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă, ci va lua următoarea doză a doua zi, la ora obișnuită.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la vârstnici.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Nu se recomandă administrarea VANFLYTA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), întrucât siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate la această grupă de pacienți.

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Nu se recomandă administrarea VANFLYTA la pacienții cu insuficiență renală severă

(CLcr < 30 ml/minut, estimată prin formula Cockcroft-Gault), întrucât siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate la această grupă de pacienți.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea VANFLYTA la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

VANFLYTA este pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie administrate la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Sindromul de QT lung congenital (vezi pct. 4.4).
• Alăptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Prelungirea intervalului QT

Quizartinib este asociat cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.8). Prelungirea intervalului QT poate crește riscul de aritmii ventriculare sau de torsadă a vârfurilor. Pacienții cu sindrom de QT lung congenital și/sau cu antecedente de torsadă a vârfurilor au fost excluși din programul de dezvoltare al quizartinibului. VANFLYTA nu trebuie administrat la pacienții cu sindromul de QT lung congenital.

VANFLYTA trebuie administrat cu precauție la pacienții care prezintă risc semnificativ de dezvoltare a prelungirii intervalului QTc. Aceștia includ pacienții cu boală cardiovasculară necontrolată sau semnificativă, (de exemplu, antecedente de bloc cardiac de gradul doi sau trei (fără pacemaker), infarct miocardic în decurs de 6 luni înainte de începerea tratamentului, angină pectorală necontrolată, hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă, antecedente de aritmii ventriculare sau torsadă a vârfurilor semnificative din punct de vedere clinic) și pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT. Concentrațiile electroliților trebuie menținute în cadrul intervalului normal (vezi pct. 4.2).

A nu se începe tratamentul cu VANFLYTA dacă intervalul QTcF este mai mare de 450 ms.

În timpul fazelor de inducție și consolidare, trebuie efectuate ECG-uri înainte de începerea tratamentului și apoi o dată pe săptămână în timpul tratamentului cu quizartinib sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice.

În timpul fazei de întreținere, trebuie efectuate ECG-uri înainte de începerea tratamentului și apoi o dată pe săptămână în prima lună după începerea administrării și după creșterea dozei, iar ulterior, conform indicațiilor clinice. Doza inițială de întreținere nu trebuie crescută dacă intervalul QTcF este mai mare de 450 ms (vezi Tabelul 1).

Se va înceta definitiv administrarea VANFLYTA la pacienții care dezvoltă prelungirea intervalului QTc cu semne sau simptome de aritmie cu risc letal (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea prin ECG a intervalului QT trebuie efectuată mai frecvent la pacienții care prezintă risc semnificativ de dezvoltare a prelungirii intervalului QTc și a torsadei vârfurilor.

Monitorizarea și corectarea hipokaliemiei și hipomagneziemiei trebuie efectuate anterior și în timpul tratamentului cu VANFLYTA. La pacienții care manifestă diaree sau vărsături, monitorizarea electroliților și ECG-urile trebuie efectuate mai frecvent.

Monitorizarea prin ECG în cazul medicamentelor care prelungesc intervalul QT

Pacienții trebuie monitorizați mai frecvent cu ECG în cazul în care este necesară administrarea concomitentă a VANFLYTA cu medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A

Doza de VANFLYTA trebuie redusă la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A, întrucât aceștia pot crește expunerea la quizartinib (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Infecții la pacienții vârstnici

Infecțiile letale au apărut mai frecvent în cazul administrării quizartinibului la pacienții vârstnici (adică, peste 65 de ani), comparativ cu pacienții mai tineri, în special în perioada incipientă a tratamentului. Pacienții cu vârsta peste 65 de ani trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția infecțiilor severe în timpul inducției.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Pe baza datelor la animale, quizartinibul poate cauza vătămare embriofetală atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină în decurs de 7 zile înainte de începerea tratamentului cu VANFLYTA. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu VANFLYTA și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză. Pacienții de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu VANFLYTA și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Card pentru pacienți

Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul despre riscurile tratamentului cu VANFLYTA. Cu fiecare prescripție, se va furniza pacientului un card pentru pacienți (inclus în ambalajul medicamentului).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Quizartinibul și metabolitul său activ, AC886, sunt metabolizați în principal de către CYP3A in vitro.

Efectele altor medicamente asupra VANFLYTA

Inhibitori puternici ai CYP3A/glicoproteinei P (gp P)

Administrarea ketoconazolului (200 mg de două ori pe zi, timp de 28 zile), un inhibitor puternic al CYP3A/gp P, cu o doză unică de VANFLYTA a crescut concentrația plasmatică maximă (C_max) și aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC_inf) a quizartinibului de 1,17 ori și, respectiv, 1,94 ori, și a scăzut C_max și ASC_inf a AC886 de 2,5 ori și, respectiv, cu 1,18 ori, comparativ cu VANFLYTA în monoterapie. La starea de echilibru, s-a estimat că expunerea la quizartinib (C_max și ASC0-24ore) a crescut de 1,86 ori și, respectiv 1,96 ori, iar expunerea la AC886 (C_max și ASC0-24ore) a scăzut de 1,22 ori și, respectiv, 1,17 ori. Expunerea crescută la quizartinib poate crește riscul de toxicitate.

Doza de VANFLYTA trebuie redusă conform tabelului de mai jos dacă nu se poate evita administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A. Pentru mai multe detalii privind ajustări ale dozei, vezi Tabelul 3 la pct. 4.2.

Exemple de inhibitori puternici ai CYP3A/gp P includ: itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, nefazodonă, telitromicină și medicamente antiretrovirale (Anumite medicamente utilizate pentru tratamentul HIV pot crește riscul de apariție a reacțiilor adverse la VANFLYTA [de exemplu, ritonavir] sau reduce eficacitatea acestuia [de exemplu, efavirenz sau etravirină]).

Inhibitori moderați ai CYP3A

Administrarea concomitentă de fluconazol (200 mg de două ori pe zi timp de 28 zile), un inhibitor moderat al CYP3A, cu o doză unică de VANFLYTA, a crescut C_max a quizartinibului și a AC886 de 1,11 ori și, respectiv, 1,02 ori, iar ASC_inf de 1,20 ori și, respectiv, 1,14 ori. Această modificare nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă modificarea dozei.

Inductori puternici sau moderați ai CYP3A

Administrarea concomitentă de efavirenz (tratament de evaluare inițială [„lead-in”]) în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 14 zile), un inductor moderat al CYP3A, cu o doză unică de VANFLYTA, a scăzut C_max și ASC_inf a quizartinibului de aproximativ 1,18 ori și, respectiv, 9,7 ori, comparativ cu VANFLYTA în monoterapie. C_max și ASC_inf a AC886 au scăzut de aproximativ 3,1 ori și, respectiv, 26 ori (vezi pct. 5.2).

Expunerea scăzută la quizartinib poate duce la o eficacitate scăzută. Administrarea concomitentă a VANFLYTA cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată.

Exemple de inductori puternici ai CYP3A4 includ: apalutamidă, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, rifampicină și anumite medicamente pe bază de plante, cum este sunătoarea (cunoscută și sub numele de Hypericum perforatum). Exemple de inductori moderați ai CYP3A4 includ: efavirenz, bosentan, etravirină, fenobarbital și primidonă.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Administrarea concomitentă a VANFLYTA împreună cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT poate crește adițional incidența prelungirii intervalului QT. Exemple de medicamente care prelungesc intervalul QT includ, fără a fi limitate la acestea, azoli antifungici, ondansetron, granisetron, azitromicină, pentamidină, doxiciclină, moxifloxacină, atovaquonă, proclorperazină și tacrolimus. Se impune precauție la administrarea concomitentă a VANFLYTA împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Medicamente care scad aciditatea gastrică

Lansoprazolul, un inhibitor al pompei protonice, a scăzut C_max și ASC_inf a quizartinibului de 1,16 ori și, respectiv, 1,05 ori. Această scădere a absorbției quizartinibului nu a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Nu se recomandă modificarea dozei.

Efectul VANFLYTA asupra altor medicamente

Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P)

Administrarea concomitentă a quizartinibului și dabigatranului etexilat (un substrat al gp-P) a crescut C_max totală și liberă a dabigatranului de 1,12 ori și, respectiv, 1,13 ori, și a crescut ASC_inf totală și liberă a dabigatranului de 1,13 ori și, respectiv, 1,11 ori (vezi pct. 5.2). Quizartinibul este un inhibitor slab al gp-P și nu se recomandă modificarea dozei atunci când se administrează concomitent substraturi ale gp-P și VANFLYTA.

Substraturi ale proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP)

Datele in vitro indică faptul că quizartinibul este un inhibitor al BCRP. Relevanța clinică nu este cunoscută în prezent. Trebuie să se manifeste precauție la administrarea concomitentă a quizartinibului cu medicamente care sunt substraturi ale BCRP.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină în decurs de 7 zile înainte de începerea tratamentului cu VANFLYTA.

Quizartinibul poate cauza vătămare embriofetală atunci când este administrat la femei gravide (vezi pct. 5.3); prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu VANFLYTA și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu VANFLYTA și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea quizartinibului la femeile gravide sunt inexistente. Pe baza descoperirilor la animale, quizartinibul poate cauza toxicitate embriofetală atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3).

VANFLYTA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul. Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă quizartinibul sau metaboliții activi ai acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la copiii alăptați, este obligatoriu ca femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu VANFLYTA și timp de cel puțin 5 săptămâni după ultima doză (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu există date la om cu privire la efectul VANFLYTA asupra fertilității. Pe baza descoperirilor în model animal, fertilitatea feminină și masculină poate fi afectată în timpul tratamentului cu VANFLYTA (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

VANFLYTA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost creșterea alanin aminotransferazei (58,9%), scăderea numărului de trombocite (40,0%), scăderea hemoglobinei (37,4%), diaree (37,0%), greață (34,0%), durere abdominală (29,4%), cefalee (27,5%), vărsături (24,5%) și scăderea numărului de neutrofile (21,9%).

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau 4 au fost scăderea numărului de trombocite (40%), scăderea hemoglobinei (35,5%), scăderea numărului de neutrofile (21,5%), creșterea alaninaminotransferazei (12,1%), bacteriemie (7,2%) și infecții fungice (5,7%). Cele mai frecvente reacții adverse grave în cadrul brațului de tratament cu VANFLYTA au fost neutropenia (3,0%), infecțiile fungice (2,3%) și infecțiile herpetice (2,3%). Reacțiile adverse cu evoluție letală au fost infecțiile fungice (0,8%) și stopul cardiac (0,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu întreruperea dozei de VANFLYTA au fost neutropenia (10,6%), trombocitopenia (4,5%) și prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (2,6%). Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu reducerea dozei au fost neutropenia (9,1%), trombocitopenia (4,5%) și prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (3,8%).

Cea mai frecventă reacție adversă asociată cu oprirea permanentă a tratamentului cu VANFLYTA a fost trombocitopenia (1,1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Siguranța VANFLYTA a fost investigată în cadrul studiului QuANTUM-First, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu LMA recent diagnosticată, cu FLT3-ITD pozitiv.

Reacțiile adverse sunt listate în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). În cadrul fiecărei categorii ASO, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, începând cu cele mai frecvente reacții, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Reacție adversă

Chimioterapie standard = citarabină (citozin arabinozidă) și antraciclină (daunorubicină sau idarubicină).

^a Infecțiile tractului respirator superior includ: infecție a tractului respirator superior, rinofaringită, sinuzită, rinită, amigdalită, laringofaringită, faringită bacteriană, faringoamigdalită, faringită virală și sinuzită acută.

^b Infecțiile fungice includ: candidoză orală, aspergiloză bronhopulmonară, infecție fungică, candidoză vulvovaginală, infecție cu Aspergillus, infecție fungică a tractului respirator inferior, infecție fungică orală, infecție cu Candida, infecție fungică a pielii, mucormicoză, candidoză orofaringiană, aspergiloză orală, infecție hepatică fungică, candidoză hepatosplenică, onicomicoză, fungemie, infecție sistemică cu Candida și micoză sistemică. ^c Infecțiile herpetice includ: herpes oral, herpes zoster, infecții cu virusuri herpetice, herpes simplex, infecție cu virusul herpetic uman 6, herpes genital și dermatită herpetică. ^d Bacteriemia include: bacteriemie, bacteriemie cu Klebsiella, bacteriemie stafilococică, bacteriemie enterococică, bacteriemie streptococică, bacteriemie legată de dispozitive, bacteriemie cu Escherichia, bacteriemie cu Corynebacterium și bacteriemie cu Pseudomonas. ^e Termeni bazați pe datele de laborator. ^f Cefaleea include: cefalee, cefalee de tensiune și migrenă. ^g Un subiect a manifestat două evenimente (fibrilație ventriculară și stop cardiac). ^h Diareea include diaree și diaree hemoragică.

^I Durerea abdominală include: durere abdominală, durere în etajul abdominal superior, disconfort abdominal, durere în etajul abdominal inferior și durere gastro-intestinală. ^j Edemul include edem periferic, edem facial, edem, supraîncărcare cu lichide, edem generalizat, edem periferic, edem localizat și umflare a feței. ^k Interval QT prelungit pe electrocardiogramă include: intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă și interval QT anormal pe electrocardiogramă.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tulburări cardiace

Quizartinib prelungește intervalul QT pe ECG. Au fost raportate reacții adverse de orice grad de prelungire a intervalului QT, apărute în urma tratamentului, la 14,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat VANFLYTA și 3,0% dintre pacienți au prezentat reacții de gradul 3 sau mai mare de severitate. Prelungirea intervalului QT a fost asociată cu reducerea dozei la 10 (3,8%) pacienți, întreruperea dozei la 7 (2,6%) pacienți și oprirea tratamentului la 2 (0,8%) pacienți. QTcF > 500 ms a apărut la 2,3% din pacienți, pe baza analizei la nivel central a datelor ECG. Doi (0,8%) pacienți cărora li s-a administrat VANFLYTA au prezentat stop cardiac cu fibrilație ventriculară înregistrată, unul cu evoluție letală, ambele în contextul unei hipokaliemii severe. Electrocardiogramele, monitorizarea și corectarea hipokaliemiei și hipomagneziemiei trebuie efectuate înainte de și în timpul tratamentului cu VANFLYTA. Pentru modificarea dozei la pacienții cu prelungirea intervalului QT, vezi pct. 4.2.

Alte grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Infecțiile letale au apărut mai frecvent în cazul administrării quizartinibului la pacienții vârstnici (adică la cei cu vârsta peste 65 ani), comparativ cu pacienții mai tineri (13% comparativ cu 5,7%), în special la începutul perioadei de tratament.

Pacienții cu vârsta peste 65 ani trebuie strict monitorizați pentru apariția infecțiilor severe în timpul inducției.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există niciun antidot cunoscut pentru supradozajul cu VANFLYTA. În cazul unui supradozaj substanțial, trebuie asigurate măsuri de susținere, după cum este cazul, cu întreruperea tratamentului, evaluarea hematologică și monitorizarea ECG, precum și verificarea atentă a concentrațiilor serice ale electroliților și a medicamentelor administrate concomitent, care pot predispune pacienții la prelungirea intervalului QT și/sau la torsada vârfurilor. Pacienților trebuie să li se asigure tratament simptomatic și de susținere (vezi pct. 4.2 și 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EX11

Mecanism de acțiune

Quizartinibul este un inhibitor al receptorului de tirozin kinază FLT3. Quizartinibul și metabolitul său activ major AC886 se leagă în mod competitiv de situsul de legare FLT3 al adenozin trifosfatului (ATP), cu afinitate crescută. Quizartinibul și AC886 inhibă activitatea kinazei FLT3, prevenind autofosforilarea receptorului, prin aceasta inhibând semnalizarea ulterioară a receptorului FLT3 și blocând proliferarea celulară dependentă de FLT3-ITD.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiacă

Analiza expunere-răspuns a QuANTUM-First a prezis o prelungire a intervalului QTcF dependentă de concentrație de 24,1 ms [limita superioară a intervalului de încredere bilateral de 90% (IÎ): 26,6 ms] la starea de echilibru C_max a quizartinibului (53 mg) în timpul tratamentului de întreținere.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța quizartinibului comparativ cu placebo au fost investigate în cadrul studiului QuANTUM-First, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III. În cadrul studiului au fost înrolați 539 pacienți adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 ani (25% aveau 65 ani sau peste), care fuseseră diagnosticați recent cu LMA cu FLT3-ITD pozitiv, determinată prospectiv printrun test de studiu clinic. Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a primi VANFLYTA 35,4 mg o dată pe zi (n = 268) sau placebo (n = 271) timp de două săptămâni în cadrul fiecărui ciclu, în asociere cu chimioterapia standard (inducție urmată de consolidare pentru pacienții cu răspuns terapeutic), urmată de un tratament de întreţinere cu VANFLYTA în monoterapie (26,5 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni și ulterior 53 mg o dată pe zi) sau placebo pentru cel mult 36 cicluri (28 zile/ciclu).

Pacienții au primit până la 2 cicluri de chimioterapie de inducție, fie cu daunorubicină în zilele 1, 2 și 3, fie cu idarubicină în zilele 1, 2 și 3 și citarabină timp de 7 zile, urmate de terapie post-remisiune care a constat în cel mult 4 cicluri de chimioterapie de consolidare și/sau TCSH. Chimioterapia de consolidare a constat în administrarea citarabinei în zilele 1, 3 și 5. La pacienții din brațul de tratament cu VANFLYTA care au continuat cu TCSH s-a oprit administrarea tratamentului de studiu cu 7 zile înaintea începerii unei scheme de tratament de condiționare. Consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului privind recomandările de dozaj pentru daunorubicină, idarubicină și citarabină.

Cele două grupuri de tratament randomizate au fost bine echilibrate în ceea ce privește datele demografice de bază, caracteristicile bolii și factorii de stratificare. Dintre cei 539 pacienți, vârsta mediană a fost de 56 ani (interval 20-75 ani), 26,1% dintre pacienții din grupul cu quizartinib și 24% dintre pacienții din grupul cu placebo aveau 65 ani sau peste; 54,5% erau femei și 45,5% bărbați; 59,7% erau de rasă albă, 29,3% erau asiatici, 1,3% erau de rasă neagră sau afro-americani și 9,7% erau de alte rase Optzeci și patru la sută dintre pacienți au prezentat un status de performanță conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) la momentul inițial de 0 sau 1. Majoritatea pacienților (72,4%) aveau un status de risc citogenetic intermediar la momentul inițial. Frecvența alelei cu variantă FLT3-ITD (VAF) a fost de 3-25% la 35,6% din pacienți, peste 25-50% la 52,1% din pacienți și peste 50% la 12,1% din pacienți.

Măsura eficacității primare a fost supravieţuirea globală (SG) definită prin timpul de la randomizare la decesul din orice cauză.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG pentru brațul de tratament cu quizartinib (vezi Tabelul 5 și Figura 1). Durata mediană de monitorizare a studiului a fost de 39,2 luni.

S-a observat o diferență între brațul cu quizartinib și brațul cu placebo în ceea ceprivește estimările ratelor de supraviețuire (IÎ 95%) în punctele temporale de referință de la 12, 24, 36 și 48 luni (vezi Tabelul 5).

Rata de remisiune completă (RC) [IÎ 95%] pentru quizartinib a fost de 54,9 % (147/268) [48,7, 60,9] față de 55,4 % (150/271) [49,2, 61,4] pentru placebo.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea provenite din QuANTUM-First (populația cu intenție de tratament)

IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil

^a Estimare Kaplan-Meier ^b Raportul riscului (RR) a fost bazat pe modelul de regresie stratificată Cox.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală în studiul QuANTUM-First

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VANFLYTA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în leucemia mieloidă acută (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica quizartinibului și a metabolitului său activ AC886 a fost evaluată la subiecți adulți sănătoși (doză unică) și la pacienți cu LMA nou diagnosticată (stare de echilibru).

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a quizartinibului sub formă de comprimate a fost de 71%. După administrarea orală în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși, timpul necesar pentru atingerea concentrației maxime (t_max median) al quizartinibului și AC886 măsurat după administrarea dozei a fost de aproximativ 4 ore (interval cuprins între 2 și 8 ore) și, respectiv, de 5 - 6 ore (interval cuprins între 4 și 120 ore).

Administrarea quizartinibului cu alimente la subiecții sănătoși a scăzut C_max a quizartinibului de 1,09 ori, a crescut ASC_inf de 1,08 ori și t_max a fost întârziat cu două ore. Aceste modificări privind expunerea nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. VANFLYTA poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pe baza unui model farmacocinetic populațional la pacienții nou diagnosticați cu LMA, la 35,4 mg/zi, la starea de echilibru în timpul tratamentului de inducție, media geometrică (%CV) a C_max a quizartinibului și AC886 a fost estimată la 140 ng/ml (71 %) și 163 ng/ml (52 % ), respectiv, iar media geometrică (%CV) a ASC0-24h a fost de 2 680 ng•h/ml (85 %) și, respectiv, 3 590 ng•h/ml (51 %).

În timpul terapiei de consolidare la 35,4 mg/zi, la starea de echilibru, media geometrică (%CV) a C_max a quizartinibului și AC886 a fost estimată la 204 ng/ml (64 %) și, respectiv, 172 ng/ml (47 %) și media geometrică (%CV) ) a ASC0-24h a fost de 3 930 ng•h/ml (78 %) și, respectiv, 3 800 ng•h/ml (46 %).

În timpul terapiei de menținere, la 53 mg/zi, la starea de echilibru, media geometrică (%CV) a C_max a quizartinibului și AC886 a fost estimată la 529 ng/ml (60%) și, respectiv, 262 ng/ml (48%), iar media geometrică (%CV) a ASC0-24ore a fost de 10 200 ng•oră/ml (75%) și, respectiv, 5 790 ng•oră/ml (46%).

Distribuție

Legarea in vitro a quizartinibului și AC886 la proteinele plasmatice umane a fost mai mare sau egală cu 99%.

Raportul sânge-plasmă al quizartinibului și AC886 este dependent de concentrație, indicând saturarea distribuției în eritrocite. La concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic, raportul sânge-plasmă este de aproximativ 1,3 pentru quizartinib și de aproximativ 2,8 pentru AC886. Raportul sânge-plasmă al AC886 depinde, de asemenea, de hematocrit, cu o tendință de creștere la concentrații mai mari ale hematocritului.

S-a estimat că media geometrică (%CV) a volumului de distribuție al quizartinibului la subiecții sănătoși este de 275 l (17%).

Metabolizare

Quizartinibul este metabolizat în principal de CYP3A4 și CYP3A5 in vitro prin căi oxidative care produc metabolitul activ AC886, care este în continuare metabolizat de CYP3A4 și CYP3A5.

Raportul ASC0-24ore între AC886 și quizartinib la starea de echilibru în timpul tratamentului de întreținere a fost de 0,57.

Eliminare

La pacienții cu LMA recent diagnosticată, timpii de înjumătățire (t1/2) efectivi medii (DS) pentru quizartinib și AC886 sunt de 81 ore (73) și, respectiv, 136 ore (113). Raporturile de acumulare medii (DS) (ASC0-24ore) pentru quizartinib și AC886 au fost de 5,4 (4,4) și, respectiv, de 8,7 (6,8).

Quizartinibul și metaboliții acestuia sunt eliminați în principal pe cale hepatobiliară, cu excreție în principal prin materii fecale (76,3% din doza radioactivă administrată pe cale orală). Quizartinibul prezent sub formă nemodificată în materii fecale a reprezentat aproximativ 4% din doza radioactivă administrată pe cale orală. Excreția renală reprezintă o cale minoră de eliminare a dozei radioactive administrate (< 2%).

S-a estimat că media geometrică (%CV) a clearance-ului corporal total (CL) al quizartinibului la subiecții sănătoși a fost de 2,23 l/oră (29%).

Liniaritate/Non-liniaritate

Quizartinibul și AC886 au evidențiat o cinetică liniară în intervalul de doze cuprins între 26,5 mg și 79,5 mg la subiecții sănătoși și între 17,7 mg și 53 mg la pacienții cu LMA.

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Vârsta (cuprinsă între 18 și 91 ani), rasa, sexul, greutatea corporală sau insuficiența renală (CLcr cuprins între 30 și 89 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault) nu au avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la quizartinib și AC886, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale.

Studii privind interacțiunile cu alte medicamente

Transportori

Studiile in vitro au demonstrat că quizartinibul este un substrat pentru gp-P, dar nu și pentru BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 sau MRP2. AC886 este un substrat pentru BCRP, dar nu și pentru OATP1B1, OATP1B3, MATE1 sau MRP2. Cu toate acestea, administrarea unei doze unice de quizartinib împreună cu ketoconazol, un inhibitor puternic atât al CYP3A cât și al gp-P, a crescut C_max a quizartinibului de aproximativ 1,17 ori, ceea ce sugerează faptul că efectul gp-P este minim. Deoarece este necesară o ajustare a dozei pentru inhibitorii puternici ai CYP3A administrați concomitent, dintre care mulți inhibă de asemenea gp-P, nu este necesară o ajustare specifică a dozei pentru inhibitorii gp-P.

Substraturi ale proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP)

Quizartinibul inhibă BCRP, cu o valoare estimată a concentrației inhibitorii 50% (CI50) in vitro de 0,813 μM. Întrucât nu sunt disponibile date clinice, nu se poate exclude posibilitatea ca quizartinibul să inhibe acest transportor la dozele recomandate.

Substraturi ale uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT)1A1

Quizartinibul inhibă UGT1A1 cu o valoare estimată a Ki in vitro de 0,78 μM. Pe baza unei analize farmacocinetice bazate pe fiziologie (PBPK), s-a anticipat că quizartinibul va crește C_max și ASC_inf a raltegravirului (un substrat al UGT1A1) de 1,03 ori, ceea ce nu a fost considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

În cadrul unui studiu de fază 1 cu doză unică (26,5 mg), farmacocinetica quizartinibului și a AC886 a fost evaluată la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child- Pugh clasa B) și comparată cu cea de la subiecți cu funcție hepatică normală. Expunerea (C_max și ASC_inf) quizartinibului și a AC886 a fost similară (diferență ≤ 30%) în cadrul tuturor grupurilor. Legarea de proteinele plasmatice a quizartinibului și a AC886 nu este afectată de insuficiența funcției hepatice. Așadar, insuficiența hepatică nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la quizartinib și AC886.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) nu au fost incluși în studiile clinice; prin urmare, VANFLYTA nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți.

Insuficiență renală

O analiză farmacocinetică populațională la pacienții cu LMA și insuficiență renală ușoară până la moderată (CLcr cuprins între 30 și 89 ml/minut) a arătat că funcția renală nu a afectat clearance-ul quizartinibului și al AC886. Prin urmare, insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la quizartinib și AC886. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) nu au fost incluși în studiile clinice și, prin urmare, VANFLYTA nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți.

5.3 Date preclinice de siguranță

În studiile de genotoxicitate, quizartinibul a fost mutagen în testul de mutație bacteriană inversă, dar nu în testul de mutație pe celule de mamifer (timidin-kinaza în limfom la șoarece) sau într-un test in vivo de mutație la rozătoare transgenice. Quizartinibul nu a fost clastogen și nu a indus poliploidie în cadrul unui test privind aberațiile cromozomiale și nu a fost clastogen sau aneugenic într-un test pe micronuclei de măduvă osoasă efectuat la șobolan cu doză unică. Un test in vivo cu micronuclei din măduvă osoasă la șobolan a fost echivoc după un dozaj repetat de 28 zile. După o doză unică mai mare, rezultatul a fost negativ.

Nu s-au efectuat studii cu quizartinib privind fertilitatea la animale. Cu toate acestea, au fost observate reacții adverse asupra sistemelor de reproducere masculine și feminine, în studiile privind toxicitatea după doze repetate la șobolani și maimuțe. La șobolanii femele, au fost observate chisturi ovariene și modificări ale mucoasei vaginale la doze de aproximativ 10 ori mai mari decât doza recomandată la om (DRO), pe baza ASC. Descoperirile la maimuțe femele au inclus atrofia uterului, ovarelor și vaginului; observată la doze de aproximativ 0,3 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. Nivelurile corespunzătoare fără efecte adverse observate (NOAEL) pentru aceste modificări au fost de 1,5 ori și, respectiv, de 0,1 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. La șobolanii masculi, au fost observate degenerarea tubulară seminiferă testiculară și incapacitatea ejaculării spermei la doze de aproximativ 8 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. Descoperirile la maimuțe masculi au inclus depleția celulelor germinale de la nivelul testiculelor; observată la doze de aproximativ 0,5 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. NOAEL corespunzătoare pentru aceste modificări au fost de 1,4 ori și, respectiv, de 0,1 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. După o perioadă de recuperare de patru săptămâni, toate aceste descoperiri, cu excepția modificărilor mucoasei vaginale la șobolanii femele, au fost reversibile.

În studiile privind toxicitatea embriofetală, au fost observate letalitate embriofetală și creșterea avorturilor post-implantare la doze toxice materne. Fetotoxicitatea (greutate fetală scăzută, efecte asupra osificării scheletice) și teratogenitatea (anomalii fetale, inclusiv edem) au fost observate la doze de aproximativ 3 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. NOAEL au fost de 0,5 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. Quizartinibul este considerat a fi potențial teratogen.

Studii toxicologice la animale

În studiile de toxicitate la doze repetate, s-a observat toxicitate hematopoietică și a organelor limfoide, inclusiv scăderea numărului de celule din sângele periferic și hipocelularitatea măduvei osoase; toxicitate hepatică, inclusiv aminotransferaze crescute, necroză hepatocelulară și depunere de cristale birefringente (la câini); și toxicitate renală, inclusiv bazofilie tubulară și depunere de cristale birefringente (la șobolani masculi). Aceste modificări au fost observate la o valoare de aproximativ 0,4 ori, 0,4 ori și, respectiv, de 9 ori mai mari decât DRO pe baza ASC. NOAEL corespunzătoare au fost de aproximativ 1,5 ori, 0,1 ori și, respectiv, de 1,5 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au evidențiat că quizartinibul poate prezenta un risc pentru compartimentul acvatic.

Studii farmacologice in vitro privind siguranța la animale

În studiile farmacologice privind siguranța cardiovasculară efectuate la maimuțele cynomolgus, quizartinibul a determinat prelungirea intervalului QT la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât DRO de 53 mg/zi pe baza C_max. NOAEL au fost de aproximativ 0,4 ori mai mari decât DRO pe baza C_max. Quizartinibul a inhibat în principal I_Ks cu o inhibiție maximă de 67,5% la 2,9 µM. Inhibiția maximă a I_Ks de către AC886 a fost de 26,9% la 2,9 µM. Quizartinib și AC886 la 3 μM au inhibat în mod semnificativ statistic curenții hERG cu 16,4% și, respectiv, 12,0%. Nici quizartinibul și nici AC886 nu au inhibat I_Na, INa-L și ICa-L la niciuna dintre concentrațiile testate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

VANFLYTA 17,7 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Hidroxipropilbetadex

Celuloză microcristalină (E460)

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză (E464)

Talc (E553b)

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

VANFLYTA 26,5 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Hidroxipropilbetadex

Celuloză microcristalină (E460)

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză (E464)

Talc (E553b)

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din Al/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

VANFLYTA 17,7 mg comprimate filmate

Cutii care conțin 14 x 1 sau 28 x 1 comprimate filmate.

VANFLYTA 26,5 mg comprimate filmate

Cutii care conțin 14 x 1, 28 x 1, sau 56 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 München

Germania

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1768/001-005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 06 noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.