CADUET 10mg/10mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CADUET 5 mg/10 mg comprimate filmate

CADUET 10 mg/10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formǎ de amlodipină besilat) şi atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formǎ de amlodipinǎ besilat) şi atorvastatină 10 mg (sub formǎ de atorvastatinǎ calcică trihidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

CADUET 5 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albă, ovale, ștanțate cu „CDT 051” pe o față şi netede pe cealaltă faţă.

CADUET 10 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, ștanțate cu „CDT 101” pe o față şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

CADUET este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi (vezi pct. 5.1).

CADUET trebuie utilizat ca adjuvant al măsurilor non-farmacologice utilizate în controlarea factorilor de risc cardiovascular, cum sunt: dietă cu restricţie pentru lipide saturate şi colesterol, exerciţii fizice şi oprirea fumatului, atunci când aceste măsuri nu s-au dovedit eficace.

4.2 Doze și mod de administrare

CADUET se administrează pe cale orală.

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de un comprimat filmat CADUET 5 mg/10 mg, o dată pe zi.

Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un comprimat filmat CADUET 10 mg/10 mg, o dată pe zi.

Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.

CADUET poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, dar nu trebuie utilizat în asociere cu un alt blocant al canalelor de calciu sau o altă statină.

Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţǎ renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: CADUET este contraindicat pacienţilor cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Copii/adolescenţi: La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu CADUET nu au fost stabilite. De aceea, nu se recomandă administrarea CADUET la aceste grupe de vârstă.

Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în asociere cu alte medicamente

Dacă se asociază cu ciclosporină, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg (vezi pct. 4.5). La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomandă la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.3 Contraindicații

CADUET este contraindicat pacienţilor:

• cu hipersensibilitate la dihidropiridine*, la substanţele active amlodipină şi atorvastatină, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• cu boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice de transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului;
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);
• tratați concomitent cu itraconazol, ketoconazol, telitromicină (vezi pct. 4.5).
• cu hipotensiune arterială severă;
• cu șoc (incluzând şoc cardiogenic);
• cu obstrucţia fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt);
• cu insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut;
• tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.

* amlodipina este o dihidropiridină blocant al canalului de calciu

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Insuficienţă cardiacă: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat placebo, pe termen lung, incidenţa edemului pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III şi IV NYHA) a fost mai mare la grupul tratat cu amlodipină faţă de grupul placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficinţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul ulterior de evenimente cardiovasculare şi mortalitate.

Funcţia hepatică: Investigarea funcţiei hepatice trebuie efectuată înaintea iniţierii tratamentului şi apoi periodic, precum şi la pacienţii la care apar semne şi simptome sugestive pentru afectarea ficatului. În cazul creşterii valorilor concentraţiei serice de transaminaze, monitorizarea trebuie continuată până ce valorile revin la normal.

Dacă valorile concentraţiei serice de AST şi ALT se menţin mai mari de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului (LSN), tratamentul trebuie întrerupt.

La pacienţii cu afectare a funcţiei hepatice, timpul de înjumătăţire al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt crescute; nu s-au stabilit recomadări privind dozele.

Datorită atorvastatinei din compoziţie, CADUET trebuie utilizat cu prudenţă de pacienţii care consumă mari cantităţi de alcool etilic, pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau care au antecedente de boli hepatice.

Afectarea musculaturii scheletice: Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, atorvastatina poate afecta musculatura scheletică provocând mialgie, miozită şi miopatie care rar poate evolua către rabdomioliză, caracterizată prin creşterea semnificativă a valorilor concentraţiei plasmatice de CPK (> 10 ori LSN), mioglobinemie şi mioglobinurie. Acestea pot duce la insuficienţă renală, rareori cu evoluţie letală.

La pacienţii asimptomatici trataţi cu statine nu se recomandă controlul regulat al concentraţiei de CPK şi al altor enzime musculare. Monitorizarea CPK este recomandată înaintea începerii tratamentului cu orice statină la pacienţii cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi la cei cu simptome musculare pe durata tratamentului cu o statină (vezi mai jos).

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.

Înainte de iniţierea tratamentului

CADUET trebuie recomandat cu prudenţă pacienţilor cu factori predispozanţi la rabdomioliză. Concentraţia de creatinfosfokinază (CPK) trebuie măsurată înainte de iniţierea tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• Insuficienţă renală;
• Hipotiroidism;
• Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
• Antecedente de toxicitate musculară la o statină sau un fibrat;
• Antecedente de boli hepatice şi/sau în cazul consumului cantităţilor mari de alcool;
• La vârstnici (> 70 ani), trebuie luată în considerare necesitatea unei astfel de măsurători, în funcție de prezența factorilor predispozanți pentru rabdomioliză;
• Situaţii în care poate apărea o creştere a nivelurilor plasmatice, cum ar fi interacţiuni (vezi pct. 4.5) şi populaţiile speciale, inclusiv subpopulaţiile genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile tratamentului faţă de posibilele beneficii, fiind recomandată monitorizarea clinică regulată.

Dacă concentraţia bazală a CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Determinarea valorilor creatinfosfokinazei

Valorile concentraţiei plasmatice de creatinfosfokinază (CPK) nu trebuie măsurate după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze care poate determina creşterea acestora, deoarece interpretarea valorilor devine dificilă. Dacă valoarea bazală a concentraţiei de CPK este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), aceasta trebuie sistematic reevaluată după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor. Dacă valoarea bazală a concentraţiei CPK > 5 ori LSN este confirmată, tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului

• Pacienţilor trebuie să li se ceară să raporteze prompt orice durere musculară inexplicabilă, crampe musculare sau stare de slăbiciune musculară, mai ales dacă se acompaniază de stare generală de rău sau febră.
• Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului, trebuie măsurată concentraţia de CPK. Dacă valoarea concentraţiei este semnificativ crescută (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt.
• Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiei CPK sunt crescute dar sunt < 5 x LSN, trebuie avută în vedere posibila întrerupere a tratamentului.
• Dacă simptomele se remit şi valorile CPK revin la normal, reintroducerea CADUET poate fi avută în vedere, la doza cea mai scăzută şi cu monitorizare atentă.
• Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt dacă apar creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale nivelurilor de CPK (> 10 x ULN) sau dacă este diagnosticată sau suspectată rabdomioliza.

Amlodipina nu prezintă nici un efect asupra rezultatelor paramentrilor de laborator.

Medicaţia concomitentă

Nu se recomandă asocierea CADUET cu dantrolen (perfuzie), gemfibrozil şi fibraţi.

Asemănător altor medicamente din clasa statinelor, riscul de rabdomioliză este crescut atunci când se administrează CADUET concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt: inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteine de transport (de ex., ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut de administrarea concomitentă de gemfibrozil şi a altor derivaţi ai acidului fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu boceprevir, telaprevir,elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină, ezetimibă, sau colchicină. Dacă este posibil, trebuie luate în considerare terapiile alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu CADUET este necesară, trebuie luate în considerare beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent, recomandându-se monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Caduet nu trebuie administrat concomitent cu preparate ce conţin acid fusidic sau timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care este considerată esenţială administrarea sistemică de acid fusidic, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat raportări de cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi care primeau concomitent acid fusidic şi statine (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat ajutor medical dacă prezintă orice simptom de atonie, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la şapte zile după întreruperea tratamentului cu acid fusidic.

În cazuri excepţionale, în care este necesară administrarea sistemică îndelungată de acid fusidic, ca de exemplu pentru tratamentul infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente de Caduet şi acid fusidic trebuie să fie evaluată pentru fiecare caz în parte sub supraveghere medicală atentă.

Prevenţia Accidentului Vascular Cerebral prin Reducerea Agresivă a Valorilor Colesterolului

(SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care au suferit recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special la pacienţii care la data înrolării în studiu suferiseră un accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. Pentru pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Boala pulmonară interstiţială: Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabetul zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC30 kg/m², valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă

Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra C_max a atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.

Nu au fost realizate studii de interacţiune privind CADUET şi alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipina şi atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos:

Interacţiuni legate de amlodipină

Asocieri nerecomandate

Dantrolen (perfuzie):

La animale, au fost observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkalemia, atunci când au fost administrate verapamil şi dantrolen i.v. . Din cauza riscului de hiperkalemie, este recomandat să fie evitată administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu precum amlodipina la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în gestionarea hipertermiei maligne.

Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită prudenţă

Baclofen:

Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se ajustează dozele.

Inhibitori ai CYP3A4:

Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori potenţi sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate crește semnificativ expunerea la amlodipină rezultând un risc crescut de hipotensiune arterială. Interpretarea clinică a acestor variații PK poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozei.

Inductori ai CYP3A4:

Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, rezultând o ceştere a efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectului de reducere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietăți antihipertensive.

Tacrolimus:

Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Mecanismul inhibitorilor ţintă ai rapamicinei (mTOR):

Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La utilizarea concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR.

În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Asocieri care trebuie avute în vedere

Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): Accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.

Amifostin:

Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.

Antidepresive imipraminice, neuroleptice:

Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):

Risc de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenţa tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea reduce reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice excesive.

Corticosteroizi, tetracosactid:

Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al corticosteroizilor).

Alte medicamente antihipertensive:

Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei. Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.

Sildenafil:

La subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost administrate concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere a tensiunii arteriale.

Ciclosporină:

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicamentoasă dintre ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte populaţii, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentraţiilor minime de ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal, în tratament cu amlodipină iar doza de ciclosporină trebuie redusă după necesităţi.

În studii de interacţiune s-a demonstrat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport poate duce la concentraţii plasmatice ridicate de atorvastatină şi la un risc sporit de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente cu potenţial de a induce miopatie, precum derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină a acestor medicamente nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi maxime mai mici, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4:(de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul administrării eritromicinei în asociere cu statinele. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se cunoaşte că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatina poate duce la o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de atorvastatină, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă o monitorizare adecvată după iniţierea tratamentului sau în urma ajustărilor dozelor inhibitorilor.

Inductori CYP3A4:

Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductorii citocromului P450 3A (de ex., efavirenz, rifamipicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului de interacţiune dublă a rifampicinei (inducţia citocromului P450 3A şi inhibiţia transportorului de captare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă a atorvastatinei cu rifampicină este recomandată, având în vedere că administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei s-a asociat cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuşi, necunoscută, iar în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evaluarea eficacităţii.

Inhibitori de transport:

Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovir sunt ambii inhibitori de transport implicați în metabolizarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP ducând la creșterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare a transportorilor de captare hepatică asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă o reducere a dozei şi monitorizarea clinică în vederea evaluării eficacităţii (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomandă la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil şi alţi fibraţi:

Utilizarea fibraţilor în monoterapie se asociază ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu derivaţi ai acidului fibric. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă:

Utilizarea ezetimibei în monoterapie se asociază cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol:

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina şi colestipolul au fost administrate concomitent decât atunci când aceste medicamente au fost administrate în monoterapie.

Acid fusidic:

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de către administrarea concomitentă sistemică de acid fusidic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este de natură farmacodinamică sau farmacocinetică sau amândouă) nu este cunoscut. Au existat raportări de cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi care primeau această asociere.

La pacienţii în cazul cărora administrarea acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4) .

Colchicină:

Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatina cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină:

Atunci când mai multe doze de digoxină și atorvastatină 10 mg au fost administrate concomitent, concentrațiile de digoxină la starea de echilibru a crescut ușor. Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale:

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretindronă și etinilestradiol.

Warfarină:

Într-un studiu clinic la pacienții care primesc tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere mică de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în termen de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții care iau anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul tratamentului de început, pentru a se asigura că nu apare nici o modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce un timp de protrombină stabil a fost documentat, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate, de obicei, pacienţilor cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.

* Conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină şi metaboliţi).

** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Caduet este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate în perioada fertilă:

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe perioada tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcină:

Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost primite raportări rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG- CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Colesterolul şi derivaţii săi sunt esenţiali dezvoltării fetale, de aceea riscul inhibării HMG-CoA reductazei trebuie să prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine în timpul sarcinii.

CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc să rămână gravide sau care suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până în momentul în care se confirmă că pacienta nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Dacă în timpul tratamentului se descoperă prezenţa sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt imediat.

Alăptare:

Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina (şi metaboliţii săi) sunt excretate în laptele matern. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţii săi activi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de reacţii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu CADUET nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată pe perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitate:

În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

La unii pacienţi trataţi cu blocanţi ai canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice referitoare la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu pe şobolani s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au întreprins studii privind efectul CADUET asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Atorvastatina din componenţa Caduet are efecte neglijabile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amlodipinei din compoziţia CADUET, la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor trebuie avută în vedere posibilitatea de apariţie a ameţelilor (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

CADUET a fost evaluat în privinţa siguranţei în cadrul unor studii de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la 1092 pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială şi dislipidemie concomitente. În studiile clinice utilizând CADUET, nu a fost raportat nici un eveniment advers specific acestei asocieri. Evenimentele adverse au fost limitate la cele raportate anterior pentru amlodipină şi/sau atorvastatină (a se vedea tabelul de mai jos).

În studiile clinice controlate, întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse clinice sau a modificǎrilor datelor de laborator a fost necesară la doar 5,1% dintre pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi atorvastatină, faţă de 4% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo.

Următoarele evenimente adverse, prezentate conform clasificǎrii MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea frecvenţei, corespund amlodipinei şi atorvastatinei ca atare.

Foarte frecvente: > 1/10; frecvente > 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100; rare > 1/10000 şi < 1000; foarte rare: < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

* diabetul zaharat a fost raportat în tratamentul cu anumite statine: frecvenţa acestuia va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², nivel crescut de trigliceride, antecedente de hipertensiune).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există date privind supradozajul cu CADUET la om.

Amlodipină

În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Supradozajul excesiv poate duce la vasodilataţie periferică accentuatǎ, cu hipotensiune arterială sistemică consecutivă marcată şi probabil prelungită. Orice hipotensiune arterială datorată supradozajului cu amlodipină necesită monitorizare într-o unitate de terapie intensivă cu profil cardiologic. Un vasoconstrictor poate fi util în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale.

Amlodipina nu este dializabilă.

Atorvastatină

În cazul supradozajului cu atorvastatină, nu există un tratament specific. În cazul supradozajului, tratamentul trebuie să fie simptomatic, cu instituirea măsurilor de susţinere, în funcţie de caz. Teste funcţionale hepatice şi concentraţia serică de CPK trebuie monitorizate. Deoarece medicamentul se leagǎ în exces de proteinele plasmatice, este de aşteptat ca hemodializa să nu crească semnificativ clearance-ul atorvastatinei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori ai HMG CoA reductazei. Alte combinaţii (atorvastatină şi amlodipină), codul ATC: C10BX03.

CADUET are un mecanism de acţiune dual: antagonist de calciu de tip dihidropiridinic (antagonist al ionilor de calciu sau blocant lent al canalelor ionilor de calciu) prin amlodipină şi inhibitor al reductazei HMG-CoA prin atorvastatinǎ. Amlodipina din compoziţia CADUET inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu în musculatura netedă vasculară şi miocard. Atorvastatina din compoziţia CADUET este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA-reductazei, enzimă responsabilǎ de transformarea 3-hidroxi-3-metilglutaril-conezima A la mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului.

Nu a fost observată nici o diferenţă a efectului amlodipinei din compoziţia CADUET asupra tensiunii arteriale sistolice faţă de amlodipina ca atare.

În acelaşi mod, nu a fost observată nici o diferenţă a efectului atorvastatinei din compoziţia CADUET asupra LDL-colesterolului, faţă de atorvastatina ca atare.

Studiul clinic anglo-scandinav privitor la rezultatele asupra evenimentelor cardiace (The Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid (ASCOT) este un studiu randomizat, cu model 2x2 factorial care a comparat două regimuri de tratament antihipertensiv la un număr total de 19257 de pacienţi (braţul care a primit tratament antihipertensiv – ASCOT-BPLA) şi de asemenea a evaluat efectul adiţiei a 10 mg atorvastatină în comparaţie cu placebo asupra evenimentelor coronariene letale şi non-letale la 10305 de pacienţi (braţul care a primit tratament hipolipemiant – ASCOT-LLA).

Efectul atorvastatinei asupra evenimentelor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (ASCOT-LLA) la 10305 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsǎ între 40 şi 79 ani fără antecedente de infarct miocardic sau de tratament pentru angină pectorală, cu valori ale concentraţiei colesterolului total < 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 dintre următorii de risc cardiovascular predefiniţi: sex masculin, vârstă (> 55), fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană prematură la rudele de gradul I, colesterol total/HDL ≥ 6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment vascular cerebral anterior, modificǎri specifice ECG, proteinurie/albuminurie.

Pacienţilor li s-au administrat regimuri de tratament antihipertensiv bazate pe amlodipină (5-10 mg) sau atenolol (50-100 mg). Adiţional, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (TA) (< 140/90 mmHg pentru pacienţii non-diabetici, < 130/80 mmHg pentru pacienţii diabetici) s-a putut adăuga perindopril (4-8 mg) la grupul de tratament cu amlodipină şi bendroflumetiazidă potasică (1,25-2,5 mg) la grupul de tratament cu atenolol. În ambele braţe, tratamentul de linia a treia a fost doxazosin comprimate cu eliberare modificată (GITS). În grupul de tratament cu atorvastatină au fost incluşi 5168 de pacienţi (2584 de pacienţi au primit amlodipină şi 2584 de pacienţi au primit atenolol) şi 5137 de pacienţi în grupul placebo (2554 de pacienţi au primi amlodipină şi 2583 au primit atenolol).

Asocierea de amlodipină cu atorvastatină a determinat reducerea semnificativă a riscului de boală coronariană letală şi infarct miocardic non-letal, care au constituit obiectivul primar compus, cu:

• 53% (interval de încredere 95%: 31% până la 68%, p<0,0001) comparativ cu cu amlodipină + placebo,
• 39% (interval de încredere 95%: 8% până la 59%, p<0,016) comparativ cu cu atenolol

+atorvastatină.

Tensiunea arterială a scăzut în mod semnificativ la ambele regimuri de tratament şi semnificativ mai mult în cazul tratamentului cu amlodipină şi atorvastatină, comparativ cu atenolol şi atorvastatină (- 26,5/-15,6 mmHg faţă de -24,7/-13,6 mmHg). Valorile p pentru diferenţele dintre cele două grupuri au fost 0,0036 (pentru tensiunea arterială sistolică) şi <0,0001 (pentru tensiunea arterială diastolică).

Studiul privitor la prevenirea infarctului miocardic prin tratamen antihipertensiv şi hipolipemiant (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: ALLHAT):

A fost întreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului amlodipinei sau lisinoprilului cu cel al clortalidonei, ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară pânǎ la moderată.

Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani şi peste, a fost randomizat şi a urmat un tratament cu o durată medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin unul din factorii adiţionali de risc coronarian, şi anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocatǎ de aterosclerozǎ (în general, 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%).

Obiectivul primar a fost compus, incluzând boala coronariană sau infarctul miocardic non-letal. 11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins obiectivul primar, faţă de 11,5% din cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65).

Dintre obiectivele secundare:

• Rata mortalităţii globale a fost de 17,3% în grupul cu clortalidonă şi de 16,8% în grupul cu amlodipină (RR al amlodipinei faţă de clortalidonă 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20)
• Incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui obiectiv cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2% faţă de 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001)

Studiul nu a demonstrat superioritatea nici unuia dintre medicamente în raport cu obiectivul primar, o analiză a rezultatelor a posteriori arătând că amlodipina reduce incidenţa obiectivului primar compus din boală coronariană letală şi infarct miocardic non-letal, precum şi a obiectivului secundar, mortalitate globală, într-o măsură similară cu a clortalidonei.

În studiul referitor la prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL) efectul administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 – 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

• La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).

• Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul de accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Datele privind CADUET

După administrarea orală, au fost observate două C_max distincte. Prima, în intervalul de 1-2 ore de la administrare, este atribuitǎ atorvastatinei, cea de-a doua în intervalul 6-12 ore de la administrare, datoratǎ amlodipinei. Viteza şi proporţia absorbţiei (biodisponibilitatea) amlodipinei şi atorvastatinei din compoziţia CADUET nu diferă semnificativ de biodisponibilitatea amlodipinei şi atorvastatinei administrate concomitent sub formă de comprimate cu amlodipină şi comprimate cu atorvastatină.

Biodisponibilitatea amlodipinei din CADUET nu a fost afectată de momentul administrării faţă de mese. Deşi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei atorvastatinei din CADUET cu aproximativ 32% şi, respectiv, 11%, atestate prin C_max şi ASC, scăderi similare ale concentraţiei plasmatice în funcţie de mese au fost observate şi în cazul atorvastatinei, fără reducerea efectului asupra LDLcolesterolului (a se vedea mai jos).

Date privind amlodipina

Absorbţie: După administrarea orală de doze terapeutice de amlodipină ca atare, absorbţia produce concentraţii plasmatice maxime la 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi de 64-80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de prezenţa alimentelor.

Distribuţie: Studiile in vitro cu amlodipină au arătat că la pacienţii hipertensivi aproximativ 97,5% din medicamentul aflat în circulaţie se leagǎ de proteinele plasmatice.

Biotransformare: Amlodipina este transformatǎ în proporţie mare (aproximativ 90%) în metaboliţi inactivi, prin metabolizare hepatică.

Eliminare: Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmaticǎ prin eliminare de aproximativ 30-50 ore. Concentraţia plasmatică în starea de echilibru este atinsă după 7-8 zile de administrare consecutivă. 10% din amlodipina parentală şi 60% din metaboliţii amlodipinei sunt excretaţi prin urină.

Date privind atorvastatina

Absorbţie: Atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă la 1-2 ore. Procentul absorbit creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei (ca medicament parental) este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii de inhibiţie a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică redusă este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau a primului pasaj hepatic. Deşi alimentele scad viteza şi proporţia absorbţiei medicamentului cu aproximativ 25% şi, respectiv, 9%, aşa cum este atestat de C_max şi ASC, reducerea LDL-colesterolului este similară în cazul administrării atorvastinei odată cu alimentele cu administrarea în afara meselor. Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei sunt mai mici (cu aproximativ 30% pentru C_max şi ASC) după administrarea seara, faţă de administrarea dimineaţa. Totuşi, reducerea LDL-colesterolului este aceeaşi, indiferent de momentul zilei la care se face administrarea.

Distribuţie: Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 litri. Atorvastatina este legată în proporţie de > 95% de proteinele plasmatice.

Biotransformare: Atorvastatina este metabolizată în proporţie mare în derivaţi orto- şi parahidroxilaţi şi diferiţi produşi de beta-oxidare. Inhibiţia in vitro a HMG-CoA reductazei de către metaboliţii ortoşi parahidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă a HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare: Atorvastatina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal prin bilă în urma metabolismului hepatic şi/sau extrahepatic. Totuşi, medicamentul nu pare a prezenta un circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore, dar timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii pentru HMG-CoA reductaza este de 20-30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi. După administrarea orală, mai puţin de 2% din doza de atorvastatină se regăseşte în urină.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina P (P-gp) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Date privind amlodipina şi atorvastatina la grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici: Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearence-ul amlodipinei tinde să scadă rezultând creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmaticǎ. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmaticǎ corespund cu cele estimate pentru acest grup de vârstă.

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mai mari (aproximativ cu 40% pentru C_max şi 30% pentru ASC) la subiecţii vârstnici sănătoşi (> 65 de ani), decât la adulţii tineri. Datele clinice sugerează un grad mai mare de scădere a LDL pentru orice doză de atorvastatină la pacienţii vârstnici, faţă de adulţii tineri (vezi pct. 4.2).

Sex: Concentraţiile de atorvastatină la femei diferă (cu aproximativ 20% mai mari pentru C_max şi 10% pentru ASC) faţǎ de cele la bărbaţi. Aceste diferenţe nu au avut semnificaţie clinică în legǎturǎ cu efectul de scădere a concentratiei lipidelor la cele douǎ sexe.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Amlodipina nu este dializabilă. De aceea, pacienţii cu insuficienţă renală pot primi doza iniţială uzuală de amlodipină.

În studiile cu atorvastatină, boala renală nu influenţează concentraţiile plasmatice sau scăderea LDLcolesterolului de către atorvastatină şi, de aceea, nu este necesară ajustarea dozei de atorvastatină la pacienţii cu disfuncţie renală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance scăzut al amlodipinei, cu creşterea consecutivă a ASC cu aproximativ 40-60%. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă, răspunsul terapeutic la atorvastatină nu este afectat, dar expunerea la medicament este mult crescută. Concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt mult crescute (de aproximativ 16 ori pentru C_max şi 11 ori pentru ASC) la pacienţii cu boli hepatice induse de alcoolismul cronic (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1: Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv atorvastatina, angajează transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1, există riscul de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul din gena care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asociază cu o expunere la atorvastatină de 2,4 ori mai mare (ASC) decât la persoanele fără această variantă de genotip (c.521TT). O captare hepatică deficitară din motive genetice a atorvastatinei este, de asemenea, posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele potenţiale asupra eficacităţii nu sunt cunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu a fost realizat nici un studiu non-clinic privind combinaţia fixă de amlodipină cu atorvastatină. Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă, farmacologice, de toxicitate la doze repetate, genotoxicitate sau potenţial carcinogenic. În studii de toxicitate cu amlodipină, asupra reproducerii, la şobolani s-a observat creşterea duratei parturiţiei şi o rată mai mare a mortalităţii perinatale.

Atorvastatina nu a fost genotoxică (in vitro şi in vivo) şi nu a manifestat efecte carcinogenice la şobolani. Într-un studiu cu durata de 2 ani la şoareci, incidenţa adenomului hepatocelular la masculi şi a carcinomului hepatocelular la femele a crescut la doza maximă administrată, pentru care expunerea sistemică a fost de 6 până la de 11 ori mai mare decât cea mai mare doză la om, pe baza ASC (0-24). Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze de atorvastatină mai mari de 20 mg/kg/zi (expunerea clinică sistemică). La femelele de şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost similare cu cele din lapte. Atorvastatina nu a avut nici un efect asupra fertilităţii la masculi sau femele la doze de până la 175 şi respectiv 225 mg/kg/zi şi nu a a fost teratogenică.

Toxicologia reproducerii

Studiile de reproducere la șobolani și șoareci au demonstrat întârzierea datei de naştere, durată prelungită a sarcinii și scăderea supraviețuirii puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată pentru om pe baza mg/kg.

Afectarea fertilităţii

Nu a existat nici un efect asupra fertilității șobolanilor tratați cu amlodipină (masculi pentru 64 zile și femei 14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori * doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe bază mg/m²). Într-un alt studiu la șobolan în care șobolanii masculi au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile la o doză comparabilă cu doza la om pe baza mg/kg, au fost identificate scăderi ale concentraţiilor plasmatice de hormoni foliculostimulanţi şi testosteron, precum şi scăderea densității spermei și a numărului de spermatide mature și celule Sertoli.

Carcinogeneza, mutageneza

Șobolani și șoareci tratați cu amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentrații calculate pentru a oferi niveluri de zi cu zi de dozare de 0,5, 1,25, și 2,5 mg/kg şi zi, nu au indicat nici o dovadă de carcinogenitate. Cea mai mare doză (pentru șoareci, similar cu, și pentru șobolani de două ori doza clinică maximă recomandată de 10 mg pe mg/m² *) a fost aproape de a doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu și pentru șobolani.

Studiile de mutagenitate nu au relevat efecte asociate consumului de produs la nivelul genelor sau ale cromozomilor.

* Pe baza greutății unui pacient de 50 kg

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu:

carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.

Film:

Opadry II White 85F28751 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3000, talc)

Nucleu:

carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.

Film:

Opadry II Blue 85F10919 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3000, talc, lac indigo carmin (E132))

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se pǎstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/PVC-Al a câte 10 comprimate filmate

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

12003/2019/01

12004/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie, 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .