VORANIGO 40 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Voranigo 10 mg comprimate filmate

Voranigo 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Voranigo 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține vorasidenib 10 mg (sub formă de acid hemicitric, hemihidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat echivalent cu lactoză 0,60 mg (vezi pct. 4.4).

Voranigo 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține vorasidenib 40 mg (sub formă de acid hemicitric, hemihidrat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat echivalent cu lactoză 2,39 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Voranigo 10 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, de culoare albă până la aproape albă, cu diametru de 6 mm, inscripționate cu „10” pe o față.

Voranigo 40 mg comprimate filmate

Comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu lungime de 14,8 mm și lățime de 6,3 mm, inscripționate cu „40” pe o față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Voranigo administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul astrocitomului sau oligodendrogliomului de gradul 2 predominant fără captare de contrast, cu mutație IDH1 R132 sau IDH2 R172 la pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și mai mare și cu o greutate de cel puțin 40 kg, care au avut doar intervenție chirurgicală și nu au nevoie imediată de radioterapie sau chimioterapie (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua Voranigo, pacienții trebuie să aibă confirmarea unei mutații izocitrat dehidrogenază-1 (IDH1) R132 sau izocitrat dehidrogenază-2 (IDH2) R172, utilizând un test de diagnostic adecvat. Prezența unei mutații IDH1 R132 sau IDH2 R172 trebuie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv in vitro (DIV) marcat CE, cu scopul propus corespunzător. Dacă DIV-ul marcat CE nu este disponibil, mutația IDH1 R132 sau IDH2 R172 trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de Voranigo la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau mai mare este de 40 mg o dată pe zi pentru pacienții care cântăresc cel puțin 40 kg. Nu se poate face recomandare de doză la pacienții cu o greutate mai mică de 40 kg din cauza lipsei datelor clinice la această grupă de pacienți.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.

Doze administrate tardiv sau omise

Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil în decurs de 6 ore după doza omisă. Următoarea doză trebuie luată la ora programată în mod regulat.

Dacă o doză este omisă cu mai mult de 6 ore, aceasta trebuie sărită iar următoarea doză trebuie luată la următoarea oră programată.

Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare

Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine, inclusiv enzimele hepatice, trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi o dată pe lună în primii 2 ani de tratament, și apoi conform indicațiilor clinice. Anumiți pacienți pot necesita monitorizare mai frecventă și continuă (vezi pct. 4.4).

Recomandări privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse

Întreruperea dozei sau reducerea dozei poate fi necesară pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Nivelurile recomandate de reducere a dozei sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei

Modificările recomandate ale dozei de Voranigo precum și gestionarea reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozei de Voranigo și gestionarea reacțiilor adverse

Abrevieri: ALT = Alanin-aminotransferază; AST = Aspartat-aminotransferază; LSN = Limita superioară a valorilor normale

^a Reacții adverse clasificate conform National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versiunea 5.0. ^b Dacă este identificată o etiologie alternativă, se va avea în vedere reluarea tratamentului cu Voranigo în doză redusă (vezi Tabelul 1) după revenirea la Gradul 1 sau la valoarea iniţială.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală (rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) > 40 ml/minut/1,73 m²). Farmacocinetica vorasidenibului și a metabolitului AGI-69460 nu au fost studiate la pacienții cu eGFR ≤ 40 ml/minut/1,73 m² sau cu insuficiență renală care necesită dializă. Vorasidenib nu trebuie utilizat la pacienții cu eGFR ≤ 40 ml/minut/1,73 m² sau care necesită dializă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child Pugh A sau B). Farmacocinetica vorasidenibului și a AGI-69460 nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C). Vorasidenib trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă și acești pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Voranigo se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie luate o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea Voranigo (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă și nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu sunt disponibile date care să confirme o biodisponibilitate similară a medicamentului atunci când se prelucrează comprimatele.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hepatotoxicitate

La pacienții tratați cu vorasidenib în studiul clinic pivot sau în experiența după punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate indusă de medicamente, inclusiv cazuri grave de insuficiență hepatică, necroză hepatică și hepatită acută (vezi pct. 4.8).

Enzimele hepatice (inclusiv ALT, AST și gamma-glutamil transferaza (GGT)) și bilirubina totală trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni de tratament, apoi o dată pe lună în primii 2 ani de tratament și ulterior, după cum este indicat clinic. Se recomandă monitorizarea săptămânală pentru creșteri ale ALT sau AST ≤ de 3 ori LSN. Tratamentul trebuie suspendat, doza redusă sau întreruptă definitiv în funcție de severitatea anomaliilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.2).

Risc de carcinogenitate

Constatările la animale pot sugera un risc potențial de carcinogenitate (în special în ficat, vezi pct. 5.3). Nu au fost încă efectuate studii de carcinogenitate, iar datele clinice de siguranță pe termen lung sunt insuficiente. Prin urmare, nu a putut fi exclus un risc de carcinogenitate la om.

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepția la bărbați și femei

Vorasidenib poate dăuna fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Testarea sarcinii este recomandată la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 luni după ultima doză. Femeile care doresc să conceapă un copil trebuie sfătuite să solicite consiliere privind reproducerea.

Vorasidenibul poate scădea concentrațiile contraceptivelor hormonale și, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 luni după ultima doză (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Pacienți de sex masculin

Bărbații care au partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 luni după ultima doză. Bărbaţii trebuie sfătuiți să solicite consiliere privind crio-conservarea spermei înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Insuficiență hepatică

Siguranţa şi eficacitatea vorasidenib nu au fost stabilite la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Vorasidenib trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă preexistentă (clasa Child Pugh C) și acești pacienţi trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficiență renală

Farmacocinetica și siguranța vorasidenibului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală (eGFR ≤ 40 ml/minut/1,73 m²) sau insuficiență renală care necesită dializă. Vorasidenib nu trebuie utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Intoleranța la lactoză

Voranigo conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pe baza experimentelor in vitro, Vorasidenib este un inductor puternic prin activarea receptorului pregnan X (PXR) şi poate afecta expunerea plasmatică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate sau transportate de enzime sau transportori a căror expresie este mediată de PXR.

Efectul altor medicamente asupra vorasidenib

Inhibitori puternici ai CYP1A2

Administrarea concomitentă a vorasidenib cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (fluvoxamină și ciprofloxacină) poate crește concentrațiile plasmatice ale vorasidenib. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP1A2 trebuie evitată și trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt inhibitori puternici ai CYP1A2.

Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă in vivo, administrarea concomitentă a vorasidenib 20 mg cu un inhibitor puternic al CYP1A2 (ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi timp de 14 zile) a crescut concentrația plasmatică maximă (C_max) a vorasidenib cu 29% și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ( ASC) cu 153%.

Inductori moderați ai CYP1A2

Administrarea concomitentă a vorasidenib cu inductori moderați ai CYP1A2 (fenitoină și rifampicină) poate scădea concentrația plasmatică a vorasidenib. În timpul tratamentului cu vorasidenib se recomandă terapii alternative care nu sunt inductori moderați ai CYP1A2.

Medicamente care reduc aciditatea gastrică

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale farmacocineticii vorasidenib după administrarea concomitentă a vorasidenib cu omeprazol, un medicament pentru reducerea acidităţii gastrice.

Efectul vorasidenib asupra altor medicamente

Substraturi ale citocromului P450 (CYP) cu indice terapeutic îngust

Administrarea concomitentă a vorasidenib cu substraturi ale CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (inclusiv, dar fără a se limita la, amitriptilină, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, dosulepin, everolimus, fentanil, fosfenitoină, ifosfamidă, imipramină, fenobarbital, fenitoină, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, trimipramină, acid valproic şi warfarină) poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. Utilizarea concomitentă a substraturilor acestor enzime cu indice terapeutic îngust trebuie evitată la pacienţii trataţi cu vorasidenib.

Substraturi sensibile ale enzimelor CYP fără indice terapeutic îngust

Administrarea concomitentă a vorasidenib cu substraturi sensibile ale CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4 fără indice terapeutic îngust (inclusiv, dar fără a se limita la, bupropionă, buspironă, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinidă, saquinavir, tipranavir şi triazolam) poate scădea concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente. În timpul tratamentului cu vorasidenib se iau în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi sensibile ale acestor enzime.

Interacțiuni cu transportori

In vitro, vorasidenib este un inhibitor al proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) (vezi pct. 5.2). Se recomandă prudenţă în cazul administrării vorasidenib împreună cu substraturi ale BCRP (inclusiv, dar fără a se limita la, rosuvastatină).

Contraceptive hormonale

Vorasidenib poate scădea concentraţiile contraceptivelor hormonale şi, prin urmare, se recomandă utilizarea concomitentă a unei metode contraceptive tip barieră în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 2 luni după ultima doză (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbați și femei

Se recomandă testarea sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de începerea tratamentului cu vorasidenib (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă şi bărbaţii cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 2 luni după ultima doză. Deoarece efectul vorasidenibului asupra metabolismului şi eficacităţii contraceptivelor hormonale cu acţiune sistemică nu a fost investigat, metodele tip barieră trebuie aplicate ca o a doua formă de contracepţie pentru a evita sarcina (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea vorasidenib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra dezvoltării embriofetale (vezi pct. 5.3).

Vorasidenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Femeile aflate la vârsta fertilă sau pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă vorasidenib şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 2 luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu există date la om privind efectul vorasidenib asupra fertilităţii. Au fost observate constatări asupra organelor de reproducere în timpul studiilor de toxicitate după doze repetate la animale femele şi masculi (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor efecte nu este cunoscută. Pacienţii de sex masculin și feminin care intenţionează să conceapă un copil trebuie sfătuiţi să solicite consiliere privind reproducerea, iar bărbații trebuie să ceară sfatul cu privire la crio-conservarea spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vorasidenib nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse, inclusiv anomalii de laborator, au fost creşterea ALT (59,3%), creşterea AST (45,5%), creşterea GGT (37,7%), oboseala (36,5%) şi diareea (24,6%).

Cele mai frecvente reacţii adverse de gradul ≥ 3 au fost creşterea ALT (9,6%), creşterea AST (4,2%) şi creşterea GGT (3,0%).

Reacţii adverse grave de tipul insuficiență hepatică, hepatită autoimună și creştere a ALT au fost raportate fiecare la 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Voranigo.

Întreruperea permanentă a tratamentului cu vorasidenib din cauza creşterii valorilor ALT de grad ≥ 3 sau a hepatitei autoimune a fost raportată la 3,0% și, respectiv, 0,6% dintre pacienţi.

Întreruperile dozei din cauza unei reacții adverse au apărut la 18,6% dintre pacienții tratați cu vorasidenib. Cele mai frecvente reacţii adverse care au necesitat întreruperea administrării au fost creşterea ALT (14,4%) şi creşterea AST (6,0%).

Reducerea dozei de vorasidenib din cauza unei reacții adverse a apărut la 9,6% dintre pacienți. Cea mai frecventă reacţie adversă care a necesitat reducerea dozei a fost creşterea ALT (7,8%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse descrise în această secțiune provin din datele studiului (studiul INDIGO [N=167]) și din experiența după punerea pe piață a medicamentului Voranigo.

Reacţiile adverse raportate la pacienţii trataţi cu vorasidenib sunt enumerate mai jos în Tabelul 3, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă.

Grupele de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10000 până la < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Reacții adverse la medicament raportate la pacienții tratați cu vorasidenib

*Identificate în timpul utilizării după punerea pe piață.

^aAnomaliile de laborator sunt definite ca fiind noi sau agravate cu cel puţin un grad faţă de valoarea iniţială sau nu se cunoaşte valoarea iniţială.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Hepatotoxicitate

În studiul INDIGO, dintre cei 167 pacienţi trataţi cu vorasidenib, 18,6% au prezentat creşteri ale ALT > de 3 ori LSN şi 8,4% au prezentat creşteri ale AST > de 3 ori LSN. Dintre aceşti pacienţi, 1,2% au prezentat creşteri concomitente ale ALT sau AST > de 3 ori LSN şi ale bilirubinei totale > de 2 ori LSN. Creşterile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei au fost tranzitorii şi s-au ameliorat sau s-au remis odată cu modificarea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul median până la debutul primului eveniment pentru creșterea valorilor AST și ALT (orice grad) a fost de 85,0 zile (interval: 14 – 451 zile) și, respectiv, 57,0 zile (interval: 1 – 506 zile). Fiecare dintre următoarele reacții adverse, insuficiență hepatică, necroză hepatică și hepatită autoimună, a fost raportată o singură dată în cazul utilizării vorasidenib în studiul INDIGO (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, toxicitatea se poate manifesta ca o exacerbare a reacţiilor adverse asociate cu vorasidenib (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se acorde îngrijiri de susţinere adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu vorasidenib.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; alte medicamente antineoplazice Cod ATC: L01XM04

Mecanism de acțiune

Vorasidenib este un inhibitor care țintește enzimele mutante IDH1 și IDH2. La pacienţii cu astrocitom sau oligodendrogliom, mutaţiile IDH1 şi IDH2 determină supraproducţia metabolitului oncogen 2- hidroxiglutarat (2-HG), determinând o diferenţiere celulară afectată, care contribuie la oncogeneză. Inhibarea de către vorasidenib a proteinelor mutante IDH1 şi IDH2 inhibă producţia anormală de 2-HG, determinând diferenţierea celulelor maligne şi reducerea proliferării acestora. Nu au fost efectuate studii preclinice care investighează capacitatea vorasidenib de a reduce dimensiunea tumorii.

Efecte farmacodinamice

S-a observat că o doză zilnică terapeutică de vorasidenib scade concentrațiile tumorale de 2-HG la subiecții cu gliom cu mutație IDH1 sau IDH2.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea şi siguranţa vorasidenib au fost evaluate în studiul INDIGO, un studiu clinic de fază 3, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat (1:1), multicentric, la 331 adulţi şi adolescenţi ≥ 12 ani, cu greutate ≥ 40 kg. Pacienții eligibili au avut astrocitom sau oligodendrogliom de gradul 2, așa cum este definit de criteriile OMS 2016, cu o mutație IDH1 R132 sau mutație IDH2 R172, au avut o intervenție chirurgicală, inclusiv biopsie, rezecție sub-totală sau rezecție totală ca tratament unic și nu au avut nevoie imediată de chimioterapie sau radioterapie în opinia investigatorului. Au fost înrolaţi pacienţi care au avut boală fără captare de contrast, măsurabilă, evaluabilă prin RMN, confirmată de comitetul independent de evaluare în orb (BIRC). Pacienților cu boală cu captare de contrast confirmată central li s-a permis să se înroleze, cu condiția ca această intensificare să fie minimă, non-nodulară, nemăsurabilă și să nu se fi modificat între cele mai recente 2 scanări. Studiul INDIGO a exclus pacienții care au primit anterior tratament antineoplazic, inclusiv chimioterapie sau radioterapie. Statusul mutaţiei IDH1 sau IDH2 a fost determinat prospectiv utilizând Oncomine Dx Target Test.

Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie vorasidenib 40 mg oral, o dată pe zi, fie placebo corespunzător, până la progresia radiografică a bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de statusul local 1p19q (co-deleție prezentă sau absentă) şi de dimensiunea tumorii la momentul iniţial (diametru ≥ 2 cm sau < 2 cm). Pacienților randomizați să primească placebo li s-a permis să treacă la tratamentul cu vorasidenib după progresia documentată radiografic a bolii, cu condiția să nu aibă nevoie de chimioterapie sau radioterapie imediată în opinia investigatorului.

Obiectivul final de eficacitate principal a fost supraviețuirea în absența progresiei bolii (SFP) determinată radiografic, așa cum a fost evaluată de BIRC conform criteriilor de evaluare în neurooncologie a răspunsului modificat pentru gliomul de grad scăzut (RANO-LGG) (numai progresie radiografică).

Datele demografice ale pacienților și caracteristicile bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. Între cei 168 de pacienți randomizați pentru a li se administra vorasidenib, vârsta medie a fost de 41 ani (interval: 21 până la 71 ani), cu 98,8% cu vârsta cuprinsă între 18 și 64 ani. Un singur pacient pediatric cu vârsta de 16 ani a fost randomizat pentru a primi placebo şi niciun pacient cu vârsta sub 18 ani nu a fost randomizat pentru a i se administra vorasidenib. Majoritatea pacienților au fost bărbați (60,1%), 74,4% au fost de rasă albă, 3,0% de rasă asiatică, 1,2% de rasă neagră, 1,2% de altă rasă, 19,6% fără rasă raportată, 53,6% au avut un scor Karnofsky Performance Status (KPS) de 100, 45,8% au avut un scor KPS de 90-80, iar 0,6% a avut un scor KPS de 70-60. Majoritatea pacienților au avut cel puțin o intervenție chirurgicală anterioară pentru gliom (75%) și 25% au avut ≥ 2 intervenții chirurgicale anterioare. În ambele brațe, 95% dintre pacienți au avut o mutație IDH1 R132 și 5% au avut o mutație IDH2 R172.

Rezultatele de eficacitate pentru SFP sunt rezumate în Tabelul 4 și Figura 1.

Tabelul 4: Rezultate de eficacitate pentru studiul INDIGO (Studiul AG881-C-004)

Abrevieri: IÎ = Interval de încredere; NE = Nu s-a putut evalua;

Setul complet de analiză a inclus toți pacienții care au fost randomizați. ^a Intervalul de încredere de 95% pentru mediană a fost calculat utilizând metoda Brookmeyer și Crowley. ^bEstimat cu modelul de risc proporțional Cox ajustat cu următorii factori de stratificare: statusul 1p19q și dimensiunea tumorii la momentul inițial. ^c Estimat dintr-un test de rang log stratificat unilateral. SFP a fost testată la un nivel α de eficacitate unilateral de 0,000359, pe baza unei limite de eficacitate actualizate corespunzătoare fracției de informație de 82%.

Figura 1: Curbele Kaplan Meier cu privire la supravieţuirea în absența progresiei bolii conform evaluării BIRC în studiul INDIGO

Probabilitatea de supraviețuire fără progresie

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Supraviețuire (luni)

O SFP actualizată prin analiza BIRC, efectuată la 96% (N = 158) dintre evenimente, a confirmat beneficiul vorasidenib comparativ cu placebo (rata de risc: 0,35 [IÎ 95%: 0,25, 0,49]). La 24 luni, rata de supraviețuire fără progresie a fost de 59% (IÎ 95%: 48,4, 67,8) în brațul cu vorasidenib și de 26% (IÎ 95%: 17,9, 35,3) în brațul placebo. Mediana SFP nu a putut fi estimată

(IÎ 95%: 22,1, NE) pentru brațul vorasidenib și a fost de 11,4 (IÎ 95%: 11,1, 13,9) luni pentru brațul placebo.

Copii și adolescenți

Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și mai puțin de 18 ani

Utilizarea vorasidenib la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi mai puţin de 18 ani cu astrocitom sau oligodendrogliom mutant IDH1 sau IDH2 este susţinută de datele farmacocinetice care demonstrează că vârsta nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vorasidenib (vezi pct. 5.2).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica vorasidenib a fost caracterizată la pacienţi cu gliom de grad scăzut cu mutaţie IDH1 sau IDH2 şi la subiecţi sănătoşi. Profilul farmacocinetic al vorasidenib este similar între pacienţii cu gliom de grad scăzut şi subiecţii sănătoşi.

Absorbție

După administrarea unei doze orale unice de 40 mg, timpul mediu până la C_max (T_max) pentru vorasidenib a fost de 2,0 ore, media geometrică a C_max a fost de 75,4 ng/ml (coeficient de variație CV%: 44), iar media geometrică a ASC a fost de 2860 hr*ng/ml (CV%: 56). La starea de echilibru, media geometrică a C_max a vorasidenibului a fost de 133 ng/ml (CV%: 73), iar media geometrică a ASC a fost de 1988 hr*ng/ml (CV%: 95). La majoritatea pacienților, un al doilea vârf al concentrației plasmatice a apărut în decurs de 24 de ore după administrarea medicamentului, dar a fost mai mic decât C_max observată la 2 ore după administrare. Deşi biodisponibilitatea absolută nu a fost determinată în mod direct, se estimează că absorbţia vorasidenib este moderată până la mare pentru comprimatele filmate de 40 mg.

Raporturile de acumulare au fost de aproximativ 3,8 pentru C_max şi 4,4 pentru ASC. Valorile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse după 2-3 săptămâni de la administrarea unei doze zilnice.

Valoarea medie a C_max şi ASC pentru vorasidenib a crescut de 3,1 ori şi, respectiv, de 1,4 ori atunci când vorasidenib a fost administrat împreună cu o masă bogată în grăsimi. Administrarea vorasidenibului împreună cu o masă cu conţinut scăzut de lipide a determinat creşteri ale C_max şi ASC ale vorasidenibului de 2,3 şi, respectiv, de 1,4 ori (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Vorasidenib are un volum aparent mediu de distribuţie de 3930 l (CV%: 40). Volumul de distribuţie al vorasidenibului după o singură microdoză IV de 0,1 mg este de 1110 l. Fracția de proteină plasmatică legată pentru vorasidenib și AGI-69460 a fost de 97%, respectiv 87%. Atât vorasidenibul, cât și AGI - 69460 prezintă legare preferențială de albumina serică față de glicoproteina acidă alfa-1. Raportul dintre sânge şi plasmă al vorasidenibului este de 0,87, pentru AGI-69460 acest raport este de 1,38, iar raportul dintre tumoră şi plasmă la nivel cerebral este de 1,6.

Metabolizare

Vorasidenib este metabolizat în principal de CYP1A2, cu contribuţii neglijabile până la minore din partea CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Căile non-CYP pot contribui cu până la 30% la clearance-ul metabolic hepatic al vorasidenibului.

AGI-69460 este un metabolit activ din aval al vorasidenibului. După o doză unică de 40 mg vorasidenib administrată oral, T_max observat pentru metabolitul AGI-69460 a fost de 336 ore, media geometrică observată C_max a fost de 3,32 ng/ml (CV%: 55,6), iar media geometrică a ASC0-t a fost de 1172 hr*ng/ml (CV%: 61). La starea de echilibru, media geometrică AGI-69460 C_min,ss a fost de 111 ng/ml (CV%: 58), iar media geometrică a ASC0-4 la ciclul 2 ziua 1 a fost de

190 hr*ng/ml (CV%: 90).

Interacțiuni

In vitro, vorasidenib are un efect puternic de inducţie asupra substraturilor sensibile ale CYP3A4 și un efect de inducţie moderat asupra substraturilor sensibile ale CYP2B6 şi CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Datele in vitro indică faptul că vorasidenib este un inhibitor al BCRP. Vorasidenib nu inhibă glicoproteina P (P-gp) şi polipeptidul de transport hepatic al anionilor organici (OATP)1B1. In vitro, AGI-69460 este un inhibitor al BCRP și OATP1B3.

Vorasidenib nu este un substrat al P-gp, BCRP sau transportorilor hepatici OATP1B1 și OATP1B3.

Eliminare

Aproximativ 89% din doza radioactivă de vorasidenib administrată, folosind o formulare de pulbere în capsulă cu o biodisponibilitate absolută de ˂ 34%, a fost recuperată în decurs de 44 zile, 85% în materiile fecale şi 4,5% în urină. Cea mai mare parte a radioactivităţii administrate, care a fost recuperată în materiile fecale, a fost vorasidenib nemodificat (55%), în timp ce, în urină, nu a fost detectat vorasidenib nemodificat.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al vorasidenibului este de 238 ore (CV%: 57), timpul de înjumătățire efectivă este de 63,2 ore (% CV: 75) iar clearance-ul aparent mediu este 14,0 l/h (CV%: 56).

Liniaritate/non-liniaritate

După administrarea Voranigo, C_max şi ASC ale vorasidenibului cresc proporţional între 10 şi 40 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii vorasidenibului la pacienţii în vârstă de până la 75 ani (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Insuficienţa renală (eGFR > 40 ml/minut/1,73 m²) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vorasidenibului. Farmacocinetica vorasidenibului la pacienţii cu eGFR ≤ 40 ml/minut/1,73 m² sau insuficienţă renală care necesită dializă nu este cunoscută.

Insuficiență hepatică

Insuficienţa hepatică moderată (clasa Child Pugh B) nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii vorasidenibului şi AGI-69460. Nu au existat modificări relevante clinic ale concentrațiilor de vorasidenib total sau liber (nelegat) (s-au observat valori similare ale C_max pentru vorasidenib și o creștere de 26,0% a ASC0-t pentru vorasidenib, în timp ce a fost observată o expunere scăzută la AGI-69460) la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată după administrarea unei doze orale unice de vorasidenib 20 mg. Farmacocinetica vorasidenibului şi AGI-69460 la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C) nu este cunoscută (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Altele

Nu s-au observat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii vorasidenibului în funcţie de vârstă (16 până la 75 ani), rasă, etnie şi greutate corporală (43,5 până la 168 kg). S-a observat că pacientele de sex feminin au o expunere la vorasidenib de 1,6 ori mai mare comparativ cu pacienții de sex masculin.

Copii și adolescenți

Datele de farmacocinetică au demonstrat că vârsta nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii vorasidenibului. Expunerea la vorasidenib este de așteptat să fie similară între adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

5.3 Date preclinice de siguranță

Principalele toxicităţi ţintă identificate în timpul studiilor privind toxicitatea după doze repetate se referă la ficat, tractul gastrointestinal, piele, rinichi, muşchi scheletic, organe de reproducere şi glandă mamară.

Vorasidenibul nu a fost genotoxic în testul in vitro al mutaţiei bacteriene inverse (Ames), în testele in vitro ale micronucleului limfocitelor umane şi în testele in vivo ale micronucleului măduvei osoase la şobolan. AGI-69460, metabolitul său principal circulant, nu a fost genotoxic în testul Ames, testul in vitro al micronucleilor limfocitelor umane şi testele in vivo ale micronucleilor şi cometelor din măduva osoasă la şobolan.

În studiul de 13 săptămâni la maimuțe, hiperplazia celulelor Kupffer a fost observată la necropsia primară și s-a agravat după perioada de recuperare la expunerea clinică de 8 ori mai mare. În plus, constatările din studiile de toxicitate la șobolan au sugerat perturbări hormonale. Astfel de constatări pot sugera un potențial risc carcinogen. Nu au fost efectuate încă studii de carcinogenitate cu vorasidenib.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate la animale cu vorasidenib. Efectele asupra organelor de reproducere au fost observate în timpul studiilor de toxicitate cu doze repetate de vorasidenib administrat la șobolani. Efectele adverse asupra organelor reproducătoare feminine au inclus atrofia ovarelor, uterului, colului uterin şi vaginului şi variaţii ale ciclului estral. La șobolanii masculi s-au observat efecte asupra epididimului (resturi celulare), veziculei seminale/prostatei (atrofie) și testiculelor (greutăți, degenerare tubulară). Aceste constatări au fost observate la cea mai mică doză testată de 5 mg/kg/zi în studiul de 13 săptămâni la șobolan, rezultând un nivel de expunere de 26 de ori mai mare decât expunerea la om la o doză zilnică de 50 mg.

Vorasidenibul a determinat toxicitate embrio-fetală la femelele gestante de șobolan și iepure (incidență mai mare a resorbțiilor, osificare întârziată, malformații viscerale la rinichi și testicule la șobolan). Aceste efecte au apărut la doze mai mari comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat doza zilnică terapeutică. Ratele de expunere la NOAEL pentru dezvoltarea embrio-fetală la șobolan și iepure au fost de 8,0 până la 28,5 și, respectiv, 1,1 până la 4,9, în zilele de gestație 6 și 17 pentru șobolan și 6 și 19 pentru iepure.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică

Celuloză microcristalină silicifiată (conține celuloză microcristalină și dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Stearat de magneziu (E470b)

Lauril sulfat de sodiu (E487)

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol (E1521)

Cerneală de imprimare

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hipromeloză (E464)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

36 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon alb din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă (PP) şi căptușeală de etanşare termică prin inducţie din polietilenă (PE), inclusiv trei desicanţi cu silicagel în recipiente din PEÎD. Mărimea ambalajului este de 30 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul cu silicagel găsit în flaconul cu comprimate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/25/1912/001

EU/1/25/1912/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 septembrie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.