PEGASYS 180 microrgrame/0,5ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon cu 1 ml soluție conține peginterferon alfa-2a* 180 micrograme.

Concentrația indică cantitatea părții de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

*Substanța activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol].

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 1 ml conține alcool benzilic 10 mg.

Fiecare flacon de 1 ml conține polisorbat 80 0,05 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluția este limpede și incoloră până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Hepatită B cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienții adulți cu boală hepatică compensată și cu dovada replicării virale, valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT) și cu inflamație hepatică documentată histologic și/sau fibroză (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste

Pegasys este indicat pentru tratamentul HBC cu AgHBe pozitiv, la pacienții fără ciroză hepatică, copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani sau peste, cu dovezi de replicare virală și valori serice persistent crescute ale ALT. În ceea ce privește decizia de a iniția tratamentul la copii și adolescenți vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1.

Hepatită C cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienții cu boală hepatică compensată (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.2 și 5.1.

Adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani sau peste

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul HCC la adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani și peste, care nu au mai fost tratați anterior și care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniția tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creșterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creșterii este nesigură. Decizia de a iniția tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienților cu hepatită B sau C.

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazul în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică – pacienți adulți

Doza recomandată de Pegasys și durata tratamentului, atât pentru HBC cu AgHBe pozitiv, cât și pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni. Pentru informații referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienți adulți

Pacienți adulți care nu au mai fost tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în tabelul 1.

Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys și ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru HCC depinde de genotipul viral. Pacienții infectați cu VHC genotip 1 care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 48 săptămâni.

Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții infectați cu

• genotip 1 cu încărcătura virală inițială mică (LVL) (≤ 800 000 UI/ml) sau
• genotip 4 care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative

ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, toleranța la terapia asociată și factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luați în considerare când se stabilește durata tratamentului. La pacienții cu genotip 1, care prezintă inițial încărcătura virală mare (HVL) (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauție, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influența semnificativ negativ răspunsul viral susținut.

Pacienții infectați cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții selectați, infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial LVL (≤ 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. O durată generală de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o șansă mai mică de răspuns la tratament și poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată și prezența factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienții infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial HVL (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauție, deoarece poate influența negativ semnificativ răspunsul viral susținut (RVS) (vezi tabelul 1).

Pentru pacienții infectați cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1 000/1 200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienților adulți, cu hepatită C cronică

^*RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN-VHC nedetectabil în săptămâna

24;

**RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC negativ) în săptămâna 4

LVL = ≤ 800 000 UI/ml; HVL = > 800 000 UI/ml

(a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1 000/1 200 mg pe zi în funcție de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaște impactul clinic final al duratei inițiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reinițierii tratamentului la pacienții cu recăderi și la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Pacienți adulți tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 micrograme, o dată pe săptămână, administrată subcutanat. La pacienții cu greutate <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral.

Pacienții care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luați în considerare pentru tratament pacienți infectați cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon și ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienți adulți infectați concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienții infectați cu VHC genotip 1 cu greutatea <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg. Pacienților infectați cu alte genotipuri VHC decât genotipul 1 trebuie să li se administreze zilnic 800 mg ribavirină. O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți care nu au mai fost tratați anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreștere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susținut (vezi tabelele 2 și 13).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată, la pacienții adulți cu hepatită C cronică

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susținut la pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%.

O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC care au fost tratați cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) și 70% (59/84) au fost observate la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC genotip 1 și genotip 2/3 care au fost tratați cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți tratați anterior

La pacienții care nu au răspuns la tratament, tratați din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susținut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57), respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți

Generale

Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariției reacțiilor adverse moderate până la severe (clinice și/sau de laborator), scăderea dozei inițiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienții adulți. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme. Când reacțiile adverse se remit, se poate lua în considerare creșterea dozei până la sau aproape de valoarea inițială (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, tabelul 3)

La adulți, reducerea dozei este recomandată dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este de 500 până la < 750 celule/mm³. La pacienții cu NAN < 500 celule/mm³, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile NAN revin la > 1 000 celule/mm³. Inițial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este de 25 000 până la < 50 000 celule/mm³. Este recomandată oprirea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25 000 celule/mm³.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulți sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineața și 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl și ≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecțiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se mențin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate crește la 800 miligrame pe zi, în funcție de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale.

Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți (pentru informații suplimentare vezi și textul de mai sus)

În caz de intoleranță la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcția hepatică

Fluctuațiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcției hepatice sunt frecvente la pacienții cu HCC. La pacienții tratați cu Pegasys s-au observat creșteri ale valorilor ALT peste valoarea inițială (VI), inclusiv la pacienții la care s-a obținut un răspuns virusologic.

În studiile clinice pentru HCC efectuate la pacienții adulți, la 8 dintre cei 451 de pacienți cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creșteri izolate ale ALT (≥ 10 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN] sau ≥ 2 ori față de VI la pacienții cu VI ale ALT ≥ 10 ori față de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creșterea este persistentă, doza trebuie redusă inițial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoțite de creșterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu HBC, creșterile bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depășind uneori de 10 ori LSVN, nu sunt neobișnuite și pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie inițiat dacă valoarea ALT este > 10 ori față de LSVN. În timpul creșterilor bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcției hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creștere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Hepatită B și C cronică – pacienți copii și adolescenți

Pegasys este contraindicat la nou-născuți și copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Pacienții care încep tratamentul înainte de împlinirea vârstei de 18 ani trebuie să mențină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Dozele de Pegasys administrate copiilor și adolescenților se bazează pe suprafața corporală (BSA). Pentru calcularea BSA, se recomandă utilizarea ecuației lui Mosteller:

𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚²) = ඨቆÎ𝑛𝑛ă𝑙𝑙ț𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺 (𝑘𝑘𝑘𝑘)

ቇ

3600

La pacienții cu HBC, durata de tratament recomandată este de 48 săptămâni.

Înainte de a iniția tratamentul pentru HBC, trebuie documentate creșterile persisente ale valorilor serice ale ALT. Rata de răspuns a fost mai mică la pacienții cu o creștere minimă a valorilor ALT la momentul inițial (vezi pct. 5.1).

La pacienții copii și adolescenți cu HCC, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienții infectați cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienții infectați cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni.

Pacienții care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul inițial de 24 săptămâni trebuie să oprească tratamentul deoarece este puțin probabil să prezinte un răspuns virologic susținut în cazul continuării tratamentului.

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 3 și 17 ani cu HBC și care au BSA mai mare de 0,54 m² și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 5 și 17 ani cu HCC și care au BSA mai mare de 0,71 m², dozele de Pegasys recomandate sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Recomandări de doze de Pegasys pentru copii și adolescenți cu hepatită B cronică și hepatită C cronică

La pacienții copii și adolescenți, în funcție de toxicitate, pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozei pentru Pegasys la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică

Recomandările de modificare a dozelor de Pegasys, în cazul apariției toxicităților, la pacienții copii și adolescenți cu HBC și HCC, sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei din cauza toxicităților la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică

Ajustarea dozelor la pacienții copii și adolescenți – terapie asociată Pegasys și ribavirină

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu HCC, doza recomandată de ribavirină se stabilește în funcție de greutatea corporală a pacientului, cu o doză țintă de 15 mg/kg/zi, divizată în două doze zilnice.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare cu comprimate de 200 mg ribavirină este prezentată în tabelul 7. Pacienții sau persoanele care îngrijesc pacienții nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 7: Recomandări privind dozele de ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 5 și 17 ani cu hepatită C cronică

Notă: A.M.-dimineața, P.M.-seara

Este important de reținut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Dacă nu este altfel menționat, abordarea terapeutică a tuturor celorlalte toxicități trebuie să respecte recomandările pentru adulți.

La pacienții copii și adolescenți, toxicitățile asociate tratamentului cu ribavirină, precum anemia rezultată în urma tratamentului, vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere a dozei sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu hepatită C cronică

Notă: A.M.-dimineața, P.M.-seara

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienții în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate de 180 micrograme o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. În cazul pacienților adulți cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza inițială sau de gradul insuficienței renale, pacienții trebuie monitorizați, iar în cazul apariției reacțiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficiență hepatică

În cazul pacienților cu ciroză hepatică compensată (de exemplu, clasificarea Child-Pugh clasa A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace și sigur. Pegasys nu a fost evaluat la pacienții cu ciroză decompensată (de exemplu: clasificarea Child-Pugh clasa B sau clasa C sau cu sângerare din varicele esofagiene) (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienții în clasele A, B și C sau ciroză „ușoară”, „moderată” și „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

*Stadializare conform Trey, Burns și Saunders (1966)

Copii și adolescenți

Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Pegasys al pacienților copii și adolescenți cu HCC cu vârsta cuprinsă între 3 și 5 ani, sau al celor care nu au fost tratați anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienții copii și adolescenți care prezintă co-infecție VHC/HIV sau insuficiență renală.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braț (vezi pct. 5.2).

Pentru prepararea Pegasys trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijește pacientul. Fiecare flacon trebuie utilizat numai de către o singură persoană și este destinat pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul și care nu sunt profesioniști din domeniul sănătății să fie instruite corespunzător. ”Instrucțiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenție de către pacient.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Hepatită autoimună
• Disfuncție hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată
• Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4)
• Pacienții care prezintă co-infecție HIV-VHC, cu ciroză hepatică și scor Child-Pugh > 6, cu excepția cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir și indinavir
• Asocierea cu telbivudină (vezi pct. 4.5)
• Nou-născuți și copii în vârstă de până la 3 ani din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.4 pentru alcool benzilic)
• La copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sistem nervos central (SNC) și tulburări psihice: La unii pacienți s-au observat reacții severe SNC, în special depresie, idei suicidare și tentativă de suicid, în timpul tratamentului cu Pegasys și chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de monitorizare de 6 luni. În cazul administrării de alfa interferoni au fost observate alte reacții SNC, incluzând comportament agresiv (uneori orientat către cei din jur cum este ideația de omucidere), tulburări bipolare, manie, confuzie și alterarea stării mintale. Toți pacienții trebuie atent monitorizați pentru orice semne și simptome de tulburări psihice. Dacă apar simptome ale tulburărilor psihice, gravitatea potențială a acestor reacții adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul și trebuie luată în considerare necesitatea unei abordări terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se identifică ideația suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului și monitorizarea pacientului, cu intervenție psihiatrică, dacă este cazul.

Pacienți cu afecțiuni psihice severe existente sau antecedente de afecțiuni psihice: Dacă tratamentul cu Pegasys este considerat necesar la pacienții cu afecțiuni psihice existente sau antecedente de afecțiuni psihice, tratamentul trebuie inițiat numai după asigurarea unui diagnostic și a unei abordări terapeutice individualizate, adecvate a afecțiunii psihice.

Este contraindicată utilizarea de Pegasys la copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe existente sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienți care utilizează/consumă abuziv o substanță: Pacienții infectați cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanțe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt tratați cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la acești pacienți, prezența tulburărilor psihice asociate și potențialul de consum al altor substanțe trebuie evaluate cu atenție și trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea inițierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătății mintale sau un specialist în dependența de substanțe pentru a evalua, trata și urmări pacientul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului și chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenția precoce în cazul reapariției sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanțe.

Creșterea și dezvoltarea (copii și adolescenți):

În timpul tratamentului cu Pegasys +/- ribavirină, cu durata de până la 48 săptămâni, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, au fost observate frecvent scăderea în greutate și inhibarea creșterii (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Beneficiul așteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenție în funcție de datele de siguranță observate la copii și adolescenți în studiile clinice, pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8 și 5.1). Este important să fie luat în considerare faptul că tratamentul cu Pegasys +/- ribavirină induce o inhibare a creșterii în timpul administrării acestuia, a cărei reversibilitate nu este sigură.

Riscul de inhibare a creșterii trebuie evaluat în funcție de caracteristicile bolii copilului, cum sunt semnele de progresie a bolii (în special fibroză), afecțiuni concomitente care pot influența negativ progresia bolii (cum este infecția concomitentă cu HIV), precum și factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (pentru infecția cu VHB, în special genotipul VHB și valorile ALT; pentru infecția cu VHC, în special genotipul VHC și valorile ARN-VHC) (vezi pct. 5.1).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creșterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creșterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Teste de laborator efectuate înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului

Înaintea inițierii tratamentului cu Pegasys, pentru toți pacienții se recomandă testele hematologice și biochimice standard.

Următoarele valori pot fi considerate ca valori inițiale pentru inițierea tratamentului:

• Numărul de trombocite ≥ 90 000 celule/mm³
• NAN ≥ 1 500 celule/mm³
• Funcția tiroidiană controlată corespunzător (TSH și T4)

Testele hematologice trebuie repetate după 2 și 4 săptămâni, iar testele biochimice trebuie efectuate la 4 săptămâni. În timpul tratamentului, periodic, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv monitorizarea valorilor glicemiei).

În studiile clinice, tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului total de leucocite (WBC) și ale NAN, de obicei începând din primele 2 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Rar, s-au observat scăderi progresive după 8 săptămâni de tratament. Scăderea NAN a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2), atingând valori normale în săptămâna 8 la majoritatea pacienților și revenind la valoarea inițială la toți pacienții după aproximativ 16 săptămâni.

Tratamentul cu Pegasys s-a asociat cu scăderi ale numărului de trombocite, care au revenit la valorile anterioare începerii tratamentului în timpul perioadei de supraveghere post-tratament (vezi pct. 4.8). În unele cazuri poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Apariția anemiei (hemoglobina < 10 g/dl) a fost observată până la 15% dintre pacienții cu HCC, în studiile clinice referitoare la tratamentul asociat cu Pegasys și ribavirină. Frecvența depinde de durata tratamentului și de doza de ribavirină (vezi pct. 4.8). Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la populația de sex feminin.

Este necesară prudență la administrarea Pegasys în asociere cu alte medicamente cu potențial mielosupresiv.

În literatură, a fost raportată apariția pancitopeniei și supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului și a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC și a tratamentului concomitent cu azatioprină și nu a revenit după reintroducerea oricăruia dintre cele două tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea de Pegasys și ribavirină în terapie asociată în tratamentul pacienților cu HCC la care tratamentul inițial nu a dat rezultate, nu a fost studiată adecvat la pacienții la care s-a întrerupt tratamentul înainte de finalizare din cauza reacțiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la acești pacienți trebuie să evalueze atent riscul comparativ cu beneficiul reinițierii tratamentului.

Sistem endocrin

În timpul utilizării interferonilor alfa, inclusiv a Pegasys, s-au raportat anomalii ale funcției tiroidiene sau agravarea unor tulburări tiroidiene preexistente. Înainte de începerea tratamentul cu Pegasys trebuie evaluate valorile TSH și T4. Tratamentul cu Pegasys poate fi inițiat sau continuat dacă valorile TSH pot fi menținute în limite normale prin mijloace farmaceutice. Valorile TSH trebuie determinate în cursul tratamentului dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează o posibilă disfuncție tiroidiană (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Pegasys s-a observat apariția hipoglicemiei, hiperglicemiei și a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8). La pacienții cu astfel de afecțiuni, care nu pot fi controlate eficace prin medicație, nu trebuie inițiat tratamentul cu Pegasys în monoterapie sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină. Pacienții care dezvoltă aceste afecțiuni în timpul tratamentului, care nu pot fi controlate prin medicație, trebuie să întrerupă terapia cu Pegasys sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină.

Aparat cardiovascular

Hipertensiunea arterială, aritmiile supraventriculare, insuficiența cardiacă congestivă, durerea toracică și infarctul miocardic au fost asociate cu tratamentele cu interferon alfa, inclusiv Pegasys. Se recomandă ca la pacienții care au anomalii cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă înaintea începerii tratamentului cu Pegasys. Dacă există orice deteriorare a stării cardiovasculare, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau temporar. La pacienții cu boală cardiovasculară, anemia poate necesita reducerea dozei sau întreruperea administrării ribavirinei (vezi pct. 4.2).

Funcție hepatică

La pacienții la care apar semne de decompensare hepatică în timpul tratamentului, Pegasys trebuie întrerupt temporar. La pacienții tratați cu Pegasys, inclusiv la cei la care s-a obținut răspunsul virusologic, s-a observat creșterea valorilor ALT peste valorile inițiale. Dacă, în ciuda reducerii dozei, creșterea valorilor ALT este progresivă și semnificativă clinic sau este însoțită de bilirubină directă crescută, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

Spre deosebire de HCC, în HBC, exacerbările bolii în timpul tratamentului nu sunt neobișnuite și sunt caracterizate de creșteri tranzitorii și potențial semnificative ale valorilor serice ale ALT. În studiile clinice cu Pegasys în HVB, creșterile marcate ale transaminazei au fost acompaniate de schimbări ușoare ale altor parametrii ai funcției hepatice, fără dovada decompensării hepatice. În aproximativ jumătate din cazurile de creșteri foarte mari, depășind de 10 ori LSVN, doza de Pegasys a fost redusă sau întreruptă până când valorile crescute ale transaminazei au scăzut, în timp ce în restul tratamentului au rămas nemodificate. În toate cazurile s-a recomandat monitorizarea mai frecventă a funcției hepatice.

Hipersensibilitate

Rar, în timpul tratamentului cu interferon alfa au fost observate reacții acute, grave de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie). Dacă acestea apar, administrarea trebuie întreruptă și trebuie instituit imediat tratamentul adecvat. Erupțiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Boală autoimună

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-au raportat dezvoltarea de autoanticorpi și tulburări autoimune. Pacienții predispuși la apariția tulburărilor autoimune pot prezenta un risc crescut. Pacienții cu semne sau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluați cu atenție, iar raportul beneficiu-risc al continuării terapiei cu interferon trebuie reevaluat (vezi, de asemenea, Sistem endocrin la pct. 4.4 și pct. 4.8).

La pacienții cu HCC tratați cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecțiune inflamatoare granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele și tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt și trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Febră/infecții

Deoarece febra se poate asocia cu sindromul pseudogripal raportat frecvent în timpul tratamentului cu interferon, trebuie excluse alte cauze de febră persistentă, în special infecțiile grave (bacteriene, virale, fungice), mai ales la pacienții cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, inclusiv Pegasys, au fost raportate infecții grave (bacteriene, virale, fungice) și sepsis. Terapia antiinfecțioasă adecvată trebuie inițiată imediat și trebuie luată în considerare întreruperea terapiei.

Modificări oculare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, neuropatie optică și obstrucție de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea vederii. Toți pacienții trebuie să fie examinați inițial oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte și complete. Pacienții adulți și copii și adolescenți cu tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu, retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie examinați oftalmologic periodic în timpul tratamentului cu Pegasys. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt la pacienții la care apar tulburări oculare noi sau la care se agravează tulburările oculare.

Modificări pulmonare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-a raportat apariția simptomelor pulmonare incluzând dispnee, infiltrate pulmonare, pneumonie și pneumonită. În cazul unor infiltrate pulmonare persistente sau neexplicate sau a insuficienței respiratorii, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecțiuni cutanate

Utilizarea interferonilor alfa s-a asociat cu exacerbarea sau inducerea psoriazisului și sarcoidozei. Pegasys trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu psoriazis, iar în cazul apariției sau agravării leziunilor psoriazice trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Transplant

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Pegasys și ribavirină nu au fost stabilite la pacienții cu transplant hepatic și alte tipuri de transplant. În cazul administrării Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic sau renal.

Infecție concomitentă HIV-VHC

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament antiretroviral care se administrează concomitent cu tratamentul VHC, pentru conștientizarea și tratarea fenomenelor toxice specifice pentru fiecare medicament și a potențialului de suprapunere a fenomenelor toxice cauzate de Pegasys asociat sau nu cu ribavirină. În studiul NR 15961, pacienții cărora li s-a administrat simultan stavudină și tratament cu interferon asociat sau nu cu ribavirină, incidența pancreatitei și/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienții infectați concomitent cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pot prezenta risc crescut de apariție a acidozei lactice. De aceea, este necesară prudență la asocierea Pegasys și a ribavirinei la terapia HAART (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienții infectați concomitent cu ciroză avansată și care primesc terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică și posibil de deces dacă sunt tratați cu ribavirină în asociere cu interferoni, inclusiv Pegasys. Variabilele inițiale la pacienții cirotici infectați concomitent, care pot fi asociate cu decompensarea hepatică, includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de trombocite și tratament cu didanozină (ddI).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienții infectați concomitent trebuie atent monitorizați, pentru decelarea semnelor și simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, hemoragie variceală, afectarea funcției de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh ≥ 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influențată de factori legați de tratament (de exemplu, hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) și nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt imediat la pacienții cu decompensare hepatică.

La pacienții cu infecție concomitentă cu HIV-VHC, sunt disponibile date limitate privind eficacitatea și siguranța, pentru pacienții cu număr de celule CD4 mai mic decât 200 celule/µl. Prin urmare, este necesară precauție privind administrarea la pacienții cu numărul de celule CD4 mic.

Tulburări dentare și periodontale

La pacienții cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, s-au raportat tulburări dentare și periodontale care pot duce la pierderea dinților. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea Pegasys și ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinților și asupra mucoaselor de la nivelul cavității bucale. Pacienții trebuie să se spele pe dinți minuțios, de două ori pe zi, și să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienți pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacții apar, pacienții trebuie sfătuiți să-și clătească gura minuțios după.

Administrarea peginterferonului ca monoterapie de întreținere de lungă durată (utilizare neaprobată)

Într-un studiu randomizat, controlat, efectuat în SUA (HALT-C) la pacienții cu VHC, cu grade diferite de fibroză, care nu au răspuns la tratament și la care a fost studiat timp de 3,5 ani tratamentul cu 90 µg/săptămână de Pegasys în monoterapie, nu au fost observate reduceri semnificative ale gradului de progresie al fibrozei sau evenimente clinice înrudite.

Excipienți

Acest medicament conține alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice. Administrarea intravenoasă de alcool benzilic a fost asociată cu evenimente adverse grave și deces la nou-născuți (sindrom gasping). Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuți. Poate provoca reacții toxice sau anafilactoide la sugari și la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și numai dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Acest medicament conține polisorbat 80. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecții sănătoși de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei și tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activității metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 și 2D6 ale citocromului P450.

În același studiu, s-a observat creșterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienții tratați concomitent cu teofilină și Pegasys se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale teofilinei și ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacțiunea între teofilină și Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys.

Pacienți infectați numai cu VHC și pacienți infectați numai cu VHB

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienți infectați cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreținere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de 4 săptămâni, a fost asociat cu o concentrație medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât concentrația inițială. Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienții trebuie monitorizați pentru simptome și semne de toxicitate determinate de metadonă. În special la pacienții cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienții tratați cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a și a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depășește riscul potențial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidențiat nicio interacțiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienții infectați cu VHB sau între Pegasys și ribavirină la pacienții infectați cu VHC.

Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecției cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină și alți interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent.

Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacțiune medicamentoasă la 47 de pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina și zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilității mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei și didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficiență hepatică letală, precum și neuropatie periferică, pancreatită și hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică.

Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV deși mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienții cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidențiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potențial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaște dacă peginterferon alfa-2a/metaboliții săi sunt excretați în lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la sugarii alăptați, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilității la femei. La femelele de maimuță s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în asociere cu ribavirină

S-au demonstrat efecte teratogene și/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudență deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienților care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienții sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pegasys are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă amețeli, confuzie, somnolență sau oboseală trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Hepatită B cronică la pacienți adulți

În studiile clinice cu durata tratamentului de 48 de săptămâni și perioadă de monitorizare de 24 de săptămâni, profilul de siguranță pentru Pegasys în HBC a fost similar cu cel observat în HCC. Cu excepția pirexiei, frecvența majorității reacțiilor adverse raportate a fost notabil mai mică la pacienții cu HBC cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, comparativ cu pacienții cu HCC care au urmat tratament cu Pegasys în monoterapie (vezi tabelul 9). Evenimentele adverse au apărut la 88% dintre pacienții tratați cu Pegasys, comparativ cu 53% dintre pacienții din grupul comparator tratați cu lamivudină, în timp ce 6% dintre pacienții care au urmat tratament cu Pegasys și 4% dintre pacienții care au urmat tratament cu lamivudină au prezentat evenimente adverse grave în timpul studiilor clinice. Evenimentele adverse sau valorile anormale ale parametrilor de laborator au dus la retragerea a 5% dintre pacienții care au urmat tratament cu Pegasys, în timp ce, mai puțin de 1% dintre pacienții care au urmat tratament cu lamivudină au întrerupt tratamentul din aceste motive. Procentul de pacienți cu ciroză care au întrerupt tratamentul a fost similar cu cel din populația generală, în fiecare grup de tratament.

Hepatită C cronică la pacienți adulți

Frecvența și severitatea reacțiilor adverse cel mai frecvent raportate cu Pegasys sunt similare cu cele raportate cu interferon alfa-2a (vezi tabelul 9). Cele mai frecvent raportate reacții adverse cu Pegasys 180 micrograme au fost, în general, de severitate ușoară până la moderată și nu au necesitat modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienții care nu au răspuns înainte la tratament

În general, profilul de siguranță pentru Pegasys în asociere cu ribavirina a fost similar la pacienții care nu au răspuns înainte la tratament cu cel de la pacienții care nu au mai fost tratați anterior. Într-un studiu clinic, cu pacienți care nu au răspuns înainte la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuși la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvența retragerii pentru evenimente adverse sau rezultate anormale ale testelor de laborator în urma tratamentului cu Pegasys și ribavirină a fost de 6%, respectiv 7% în brațele de tratament de 48 de săptămâni și de 12%, respectiv 13%, în brațele de tratament de 72 de săptămâni. În mod similar, pentru pacienții cu ciroză sau evoluând spre ciroză, frecvența retragerii din tratamentul cu Pegasys plus ribavirină a fost mai mare în brațele de tratament de 72 de săptămâni (13% și 15%) decât în brațele de tratament de 48 de săptămâni (6% și 6%). Pacienții care au fost retrași din tratamentele anterioare cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină din cauza toxicității hematologice au fost excluși din înrolarea în acest studiu clinic.

Într-un alt studiu clinic, pacienții cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak de la 3 la 6) și numărul inițial al trombocitelor mai mic de 50 000 celule/mm³ au fost tratați timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în timpul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din pacienți au prezentat un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl), neutropenie (30% din pacienți au prezentat NAN < 750 celule/mm³) și trombocitopenie (13% din pacienți au prezentat un număr de trombocite < 50 000 celule/ mm³) (vezi pct. 4.4).

Infecție cronică cu virusul hepatitic C concomitent cu HIV

La pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC, profilele reacțiilor adverse clinice raportate pentru Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost similare celor observate la pacienții monoinfectați cu VHC. La pacienții infectați cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, alte reacții adverse au fost raportate la ≥ 1% până la ≤ 2% dintre pacienți: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoțională, apatie, tinitus, durere faringolaringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită și cromaturie. Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea Pegasys nu a avut efect negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau a perioadei de monitorizare. La pacienții infectați concomitent, cu număr de celule CD4+ < 200/µl, sunt disponibile date de siguranță limitate.

Tabelul reacțiilor adverse

Tabelul 9 rezumă reacțiile adverse raportate la pacienții adulți cu HBC sau HCC cărora li se administrează Pegasys în monoterapie și la pacienții cu HCC cărora li se administrează Pegasys în asociere cu ribavirină. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sunt grupate în funcție de frecvență, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). În raportările spontane ale reacțiilor adverse din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului, frecvența este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 9: Reacții adverse raportate în cazul monoterapiei cu Pegasys pentru pacienții cu HBC sau HCC sau în cazul asocierii cu ribavirina pentru pacienții cu HCC în studiile clinice și în perioada după punerea pe piață

*Aceste reacții adverse sunt frecvente (≥1/100 și <1/10) la pacienții cu HBC care urmează tratament cu Pegasys în monoterapie.

§ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon alfa, în special la pacienții cu factori de risc pentru HAP (cum sunt hipertensiune portală, infecție cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la inițierea tratamentului cu interferon alfa.

Valori ale parametrilor de laborator

Tratamentul cu Pegasys a determinat valori anormale ale testelor de laborator: creștere a ALT, creșterea bilirubinemiei, tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipocalcemie, hipofosfatemie), hiperglicemie, hipoglicemie și valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4). Atât în cazul monoterapiei cu Pegasys, cât și al tratamentului asociat cu ribavirină, până la 2% dintre pacienți au prezentat valori crescute ale ALT, care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu Pegasys a determinat scăderi ale parametrilor hematologici (leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie și ale hemoglobinemiei) care, în general, s-au ameliorat după modificarea dozei și au revenit la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 4-8 săptămâni de la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La pacienții tratați cu Pegasys 180 micrograme și ribavirină 1 000/1 200 miligrame timp de 48 de săptămâni s-a observat neutropenie moderată (număr absolut de neutrofile: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) în 24% din cazuri (216/887) și severă (număr absolut de neutrofile <0,5 x 10⁹/l) în 5% din cazuri (41/887).

Anticorpi anti-interferon

La 1-5% dintre pacienții tratați cu Pegasys au apărut anticorpi neutralizanți anti-interferon. Similar altor interferoni, în HBC s-a observat o incidență mai mare a anticorpilor neutralizanți. Totuși, în nicio afecțiune acest fapt nu a fost corelat cu absența răspunsului terapeutic.

Funcția tiroidiană

Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu valori anormale semnificative clinic ale testelor de laborator care evaluează funcția tiroidiană, modificări care au impus intervenție terapeutică (vezi pct. 4.4). Frecvențele observate (4,9%) la pacienții tratați cu Pegasys/ribavirină (NV15801) sunt similare cu cele observate în cazul altor interferoni.

Valori ale parametrilor de laborator la pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Deși toxicitatea hematologică a neutropeniei, trombocitopeniei și anemiei, a apărut mai frecvent la pacienții infectați cu HIV-VHC, majoritatea au putut fi rezolvate prin modificarea dozei și prin utilizarea factorilor de creștere și, mai puțin frecvent, au necesitat întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm³ a fost observată la 13% și 11% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Scăderea numărului de trombocite sub 50 000 celule/mm³ a fost observată la 10% și 8% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Anemia (hemoglobinemia < 10 g/dl) a fost raportată la 7% și 14% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată.

Copii și adolescenți

Hepatită B cronică

Într-un studiu clinic (YV25718) cu 111 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 3 și 17 ani), tratați cu Pegasys timp de 48 de săptămâni, profilul de siguranță observat la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți cu HBC și la copiii și adolescenții cu HCC.

Valorile medii ale modificărilor, comparativ cu momentul inițial, ale scorurilor Z pentru înălțime și greutate în funcție de vârstă, în săptămâna 48 de tratament, în studiul YV25718, au fost de -0,07 și -0,21 (n=108 și, respectiv, n=106) pentru pacienții tratați cu Pegasys, comparativ cu -0,01 și -0,08 (n=47, fiecare) la pacienții netratați. În săptămâna 48 de tratament cu Pegasys, s-a observat o scădere procentuală a percentilelor de greutate și înălțime cu peste 15 procente peste curbele normative de creștere, la 6% dintre pacienți pentru înălțime și la 13% dintre pacienți pentru greutate, în timp ce scăderea înregistrată la grupul netratat a fost de 2% dintre pacienți pentru înălțime și 9% pentru greutate. Recuperarea creșterii post-tratament a fost observată la majoritatea pacienților în studiile de urmărire pe termen scurt (81% până la 2 ani) și pe termen lung (82% până la 5 ani).

Hepatită C cronică

Într-un studiu clinic cu 114 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 5 și 17 ani), tratați cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (vezi pct. 5.1), a fost necesară modificarea dozei la aproximativ o treime dintre pacienți, cel mai frecvent din cauza apariției neutropeniei și anemiei. În general, profilul de siguranță observat la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți. În studiul pediatric, cele mai răspândite reacții adverse la pacienții tratați cu terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, o perioadă de până la 48 de săptămâni, au fost sindromul asemănător infecției cu virusul gripal (91%), cefaleea (64%), tulburarea gastro-intestinală (56%) și reacția la nivelul locului de administrare (45%). Lista completă a reacțiilor adverse raportate în acest grup de tratament (n=55) este prezentată în tabelul 10. Șapte pacienți care au primit tratament asociat cu Pegasys și ribavirină o perioadă de 48 de săptămâni, au întrerupt tratamentul din motive de siguranță (depresie, evaluare psihiatrică cu rezultate anormale, orbire tranzitorie, exudat retinian, hiperglicemie, diabet zaharat de tip I și anemie). Majoritatea reacțiilor adverse raportate în acest studiu au fost ușoare sau moderate ca severitate. Reacții adverse severe au fost raportate la 2 pacienți din grupul de tratament cu terapie asociată cu Pegasys și ribavirină (hiperglicemie și colecistectomie).

La pacienții copii și adolescenți a fost observată inhibarea creșterii (vezi pct. 4.4). Pacienții copii și adolescenți tratați cu terapia asociată cu Pegasys și ribavirină au prezentat o întârziere în creșterea în greutate și înălțime după 48 de săptămâni de tratament, comparativ cu momentul inițial. Percentilele de “greutate în funcție de vârstă” și “înălțime în funcție de vârstă” ale pacienților din populația normativă au scăzut în timpul tratamentului. După o perioadă de monitorizare de 2 ani după tratament, majoritatea pacienților au revenit la percentilele curbelor normative de creștere pentru greutate și înălțime de la începutul tratamentului (percentila medie de greutate a fost de 64% la momentul inițial și de 60% la 2 ani după tratament; percentila medie de înălțime a fost de 54% la momentul inițial și de 56% la 2 ani după tratament). La finalul tratamentului, 43% dintre pacienți au prezentat o scădere a percentilei de greutate cu 15 percentile sau mai mult, iar 25% (13 din 53) au prezentat o scădere a percentilei de înălțime cu 15 percentile sau mai mult pe curbele normative de creștere. La 2 ani de la terminarea tratamentului, 16% (6 din 38) dintre pacienți au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de greutate inițială și 11% (4 din 38) au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de înălțime inițială.

Un procent de 55% (21 din 38) din subiecții care au finalizat studiul inițial au fost înrolați în programul de monitorizare pe termen lung care s-a extins până la 6 ani după tratament. Studiul a arătat că recuperarea ulterioară tratamentului cu privire la creștere, la 2 ani după tratament, a fost menținută până la 6 ani după tratament. Unii pacienți, a căror înălțime era cu mai mult de 15 percentile sub curba inițială de înălțime la 2 ani după tratament, fie au revenit la percentile de creștere comparabile cu cele de referință la 6 ani după tratament, fie în cazul lor a fost identificat un factor cauzal nelegat de tratament. Volumul de date disponibile nu este suficient pentru a stabili că inhibarea creșterii determinată de expunerea la Pegasys este întotdeauna reversibilă.

Tabelul 10: Reacții adverse raportate la pacienții copii și adolescenți infectați cu VHC și care au fost repartizați pentru tratamentul cu Pegasys plus ribavirină în studiul clinic NV17424

Valori ale parametrilor de laborator

Scăderi ale hemoglobinei, neutrofilelor și trombocitelor sau creșteri ale valorilor ALT pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). Majoritatea rezultatelor anormale ale testelor de laborator observate în timpul studiilor clinice revin la valorile inițiale la scurt timp după întreruperea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj începând de la două injecții în zile consecutive (în loc de intervalul săptămânal) până la injecții zilnice timp de o săptămână (de exemplu, 1 260 micrograme pe săptămână). Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat evenimente neobișnuite, grave sau care să limiteze tratamentul. Doze săptămânale de până la 540 și 630 micrograme au fost administrate în studii clinice pentru carcinom renal, respectiv pentru leucemie mieloidă cronică. Reacțiile toxice care au limitat doza au fost: oboseală, valori crescute ale enzimelor hepatice, neutropenie și trombocitopenie, concordante cu terapia cu interferoni.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acțiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acțiune antivirală și antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituție de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60 000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20 000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții care obțin un răspuns susținut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale inițiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienții tratați cu asociere de ribavirină și interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

Eficacitate și siguranță clinică

Hepatită B cronică

Predictibilitatea răspunsului

O meta-analiză la nivelul pacienților din 9 studii clinice cu Pegasys (n=1 423), la pacienții cu VHC AgHBe pozitiv și cu AgHBe negativ, a demonstrat că nivelurile de ADN VHB și AgHBs în a 12-a săptămână de tratament sunt predictive pentru rezultatul final al tratamentului în a 24-a săptămână post-tratament, pentru anumite genotipuri. Caracteristicile de funcționare ale acestor biomarkeri sunt prezentate în tabelul 11. Nu poate fi identificat niciun biomarker la momentul închiderii analizei datelor care să optimizeze toate caracteristicile de funcționare (valoare predictivă negativă [VPN], sensibilitate, specificitate) și caracteristicile practice (simplicitate, convenabilitate). Considerentele pentru întreruperea timpurie a tratamentului trebuie evaluate în contextul unei situații clinice particulare.

În cazul pacienților cu AgHbe pozitiv în cadrul infecției cu VHB genotip B și C, valoarea AgHBs > 20 000 UI/ml sau ADN-VHB > 8 log₁₀ UI/ml în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a seroconversiei AgHBe și ADN-VHB < 2 000 UI/ml în a 24-a săptămână post-tratament (VPN > 90%). Pentru genotipurile HBV A și D, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză.

În cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip D, valoarea AgHBs > 20 000 UI/ml sau ADN-VHB > 6,5 log₁₀ UI/ml în săptămâna a 12-adupă începerea tratamentului, este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a valorilor ADN-VHB < 2 000 UI/ml și normalizarea valorilor ALT în a 24-a săptămână post-tratament. Pentru genotipul VHB genotip A, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză. Nu poate fi identificat niciun biomarker cu performanță acceptabilă în cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip B sau C.

Pot fi luați în considerare și alți biomarkeri publicați pe parcursul tratamentului și care prognozează rezultatul final al tratamentului cu Pegasys.

Tabelul 11: Performanța biomarkerilor individuali în a 12-a săptămână de tratament la pacienții cu HBC cu AgHbe pozitiv și AgHBe negativ în funcție de genotip

VPN= valoare predictivă negativă; Sensibilitate = % dintre pacienții care au răspuns la tratament și nu au respectat regula de întrerupere; Specificitate = % dintre pacienții care nu au răspuns la tratament și au respectat regula de întrerupere

Răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv a fost definit ca seroconversia AgHBe (definită ca (a) dispariția AgHBe și prezența anti-HBe) + ADN VHB <2 000 UI/ml la 6 luni post-tratament, iar răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHbe negativ la a fost definit ca ADN VHB < 2 000 UI/ml + normalizarea valorilor ALT la 6 luni post-tratament

Toate studiile clinice au înrolat pacienți cu HBC cu replicare virală activă măsurată prin ADN VHB, valori crescute ale ALT și biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul WV16240 a înrolat pacienți cu AgHBe pozitiv, în timp ce studiul WV16241 a înrolat pacienți cu AgHBe negativ și cu anticorpi anti-HBe pozitivi. În ambele studii, durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de monitorizare fără tratament. Ambele studii au comparat Pegasys plus placebo față de Pegasys plus lamivudină, față de lamivudină în monoterapie. Niciunul dintre pacienții infectați concomitent cu HIV-VHB nu au fost incluși în aceste studii clinice.

Pentru cele două studii, ratele de răspuns la sfârșitul perioadei de monitorizare sunt prezentate în tabelul 12. În studiul WV16240, criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost seroconversia AgHBe și ADN VHB sub 10⁵ multiplicări/ml. În studiul WV16241, criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost normalizarea valorilor ALT și ADN-VHB sub 2 x 10⁴ multiplicări/ml. ADN-VHB a fost măsurat prin testul COBAS AMPLICOR^TM HBV MONITOR (limita de detecție 200 multiplicări/ml).

Un total de 283/1 351 (21%) dintre pacienți au avut fibroză avansată sau ciroză, 85/1351 (6%) dintre pacienți au avut ciroză. Nu a existat diferență în rata de răspuns între acești pacienți și cei fără fibroză avansată sau ciroză.

Tabelul 12: Răspunsurile serologic, virusologic și biochimic în HBC

* Pentru pacienți cu AgHbe pozitiv: ADN VHB < 10⁵ multiplicări/ml

Pentru pacienți cu AgHBe negativ/anticorpi anti-Hbe prezenți: ADN VHB < 2 x 10⁴ multiplicări/ml

# valoarea p (comparativ cu lamivudină) ≤ 0,01 (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel)

Răspunsul histologic a fost similar în cele trei grupuri de tratament din fiecare studiu; cu toate acestea, la pacienții care au avut un răspuns susținut 24 de săptămâni după sfârșitul tratamentului, probabilitatea de a prezenta și îmbunătățire histologică a fost semnificativ mai mare.

Toți pacienții care au finalizat studiile de fază III au fost eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung (WV16866). La pacienții din studiul WV16240 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie și care au fost înrolați în studiul de monitorizare pe termen lung, rata seroconversiei susținute a AgHBe la 12 luni după sfârșitul tratamentului a fost de 48% (73/153). La pacienții din studiul WV16241 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, rata răspunsului ADN VHB și normalizarea valorilor ALT la 12 luni după sfârșitul tratamentului a fost de 42% (41/97), respectiv de 59% (58/99).

Hepatită C cronică

Predictibilitatea răspunsului

Vezi la pct. 4.2, în tabelul 2.

Relația doză-răspuns în cazul monoterapiei

Într-o comparație directă cu doza de 90 micrograme, doza de 180 micrograme s-a asociat cu un răspuns virusologic susținut mai bun la pacienții cu ciroză, dar într-un studiu la pacienți fără ciroză s-au obținut rezultate foarte asemănătoare la doze de 135 micrograme și 180 micrograme.

Studii clinice de confirmare în tratamentul pacienților adulți care nu au mai fost tratați

Toate studiile clinice au înrolat pacienți netratați anterior cu interferon, cu HCC confirmată de valori serice detectabile de ARN VHC, valori crescute ale ALT (cu excepția studiului NR16071) și o biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul NV15495 a înrolat în mod specific pacienți cu diagnostic histologic de ciroză (aproximativ 80%) sau evoluând spre ciroză (aproximativ 20%). Doar pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC au fost incluși în studiul NR15961 (vezi tabelul 21).

Acești pacienți au avut boală HIV stabilă, iar media numărului de celule T CD4 a fost aproximativ de 500 celule/µl.

În cazul pacienților monoinfectați cu VHC și al pacienților infectați concomitent cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului și rezultatele studiului, vezi tabelele 13, 14, 15 respectiv tabelul 21. Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil măsurat prin testul COBAS AMPLICOR^TM HCV, versiunea 2.0 (limita de detecție 100 multiplicări/ml echivalent cu 50 Unități Internaționale/ml) și răspunsul susținut ca o probă negativă la aproximativ 6 luni după sfârșitul tratamentului.

Tabelul 13: Răspunsul virusologic la pacienții cu HCC

^*IÎ 95% pentru diferență: 11% până la 33%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001

^**IÎ 95% pentru diferență: 3% până la 16%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Răspunsurile virusologice ale pacienților monoinfectați cu VHC, tratați cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului și în funcție de genotip, încărcătura virală anterioară tratamentului și răspunsul viral rapid în săptămâna 4 sunt prezentate pe scurt în tabelul 14 și respectiv tabelul 15. Rezultatele studiului NV15942 oferă rațiunea pentru recomandarea schemelor de tratament în funcție de genotipul viral, încărcătura virală inițială și răspunsul viral în săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 14 și 15).

În general, diferența între schemele de tratament nu a fost influențată de prezența sau absența cirozei; de aceea, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici de bază.

Tabelul 14: Răspunsul virusologic susținut în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienți cu HCC

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

* Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg, 48 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%)=1,52 (1,07-2,17); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 * Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 24 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,12 (1,30-3,46); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 săptămâni la pacienții infectați cu genotipul 1 și 4 a fost analizat pe baza răspunsului viral rapid susținut observat la pacienții cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiile NV15942 și ML 17131 (vezi tabelul 15).

Tabelul 15: Răspuns viral susținut pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 1 și 4 după terapia asociată Pegasys cu ribavirină la pacienții infectați cu HCC

Încărcătura virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800 000 UI/ml

^*RVR= răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24.

Datele disponibile, deși limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi tabelul 16).

Tabelul 16: Cazuri de recădere a răspunsului viral la sfârșitul tratamentului pentru pacienții cu răspuns viral rapid

La pacienții cu genotip 2 sau 3, posibilitatea scurtării tratamentului la 16 săptămâni a fost analizată pe baza unui răspuns viral susținut observat la pacienții cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiul NV17317 (vezi tabelul 17).

În studiul NV17317 efectuat la pacienții infectați cu genotipul viral 2 sau 3, toți pacienții au fost tratați cu Pegasys 180 µg administrat s.c. o dată pe săptămână și o doză de ribavirină de 800 mg și au fost repartizați prin randomizare pentru perioade de tratament de 16 sau 24 de săptămâni. În general, durata tratamentului de 16 săptămâni a determinat scăderea răspunsului viral susținut (65%), comparativ cu tratamentul pentru o perioadă de 24 de săptămâni (76%) (p < 0,0001).

Răspunsul viral susținut obținut cu o durată a tratamentului de 16 săptămâni și cu 24 de săptămâni a fost examinat într-o analiză retrospectivă a unui subgrup de pacienți care au prezentat ARN VHC negativ în săptămâna 4 și LVL inițial (vezi tabelul 17).

Tabelul 17: Răspuns viral susținut general și pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 la pacienții infectați cu HCC după terapia asociată Pegasys și ribavirină

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1 000/1 200 mg pe zi în funcție de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Datele arată că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc crescut de recădere (vezi tabelul 18).

Tabelul 18: Recidiva răspunsului viral după sfârșitul tratamentului la pacienții cu genotip 2 sau 3, cu răspuns viral rapid

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

Eficacitatea superioară a Pegasys în comparație cu interferonul alfa-2a s-a demonstrat și în termeni de răspuns histologic, inclusiv la pacienții cu ciroză și/sau infectați concomitent cu HIV-VHC.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienții adulți care nu au răspuns la tratamentul anterior

În studiul MV17150, pacienții care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferonul alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizați în patru tratamente diferite:

• Pegasys 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 60 de săptămâni
• Pegasys 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 36 de săptămâni
• Pegasys 180 µg/săptămână timp de 72 săptămâni
• Pegasys 180 µg/săptămână timp de 48 săptămâni

Tuturor pacienților li s-a administrat ribavirină (1 000 sau 1 200 mg pe zi) în asociere cu Pegasys. Toate brațele de tratament au avut o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 săptămâni.

Regresia multiplă și analiza eșantionului de grup au evaluat influența duratei tratamentului și administrarea dozei de inducție identificând clar durata tratamentului de 72 săptămâni ca obiectiv primar pentru atingerea răspunsului virusologic susținut. Diferențele în răspunsul virusologic susținut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici și cele mai bune răspunsuri la tratamentele anterioare sunt prezentate în tabelul 19.

Tabelul 19: Răspunsul virusologic (RV) și răspunsul virusologic susținut (RVS) la pacienții cu răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, la pacienții care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b și ribavirină.

Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml, Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml.

^a Pacienții care au obținut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 au fost luați în considerare ca având un răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluși din analiză pacienții la care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.

^b Pacienții care au obținut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la finalul urmăririi studiului, au fost luați în considerare ca fiind pacienți care nu au răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienții cu HCC și fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat în monoterapie sau în terapie asociată cu ribavirină, au fost tratați cu Pegasys 180 µg/săptămână și ribavirină 1 000/1 200 mg zilnic. Pacienții care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile după 20 de săptămâni de tratament, au rămas pe tratamentul asociat de Pegasys plus ribavirină pentru un total de 48 de săptămâni și au fost apoi urmăriți pentru 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea pentru răspunsul virusologic susținut a variat în funcție de schema terapeutică anterioară; vezi tabelul 20.

Tabelul 20: Răspunsul virusologic susținut în studiul HALT-C în schema terapeutică anterioară la pacienți care nu au răspuns la tratamentul anterior

Răspunsurile virale ale pacienților infectați concomitent cu HIV-VHC, tratați cu Pegasys în monoterapie și cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului sunt prezentate pe scurt, mai jos, în tabelul 21.

Tabelul 21: Răspunsul viral susținut în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Încărcătura virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800 000 UI/ml

* Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 milioane UI și ribavirină 800 mg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 * Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 milioane UI și ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienții infectați concomitent cu VHC genotip 1 și HIV a comparat tratamentul cu Pegasys 180 micrograme/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1 000 mg (la pacienți cu greutatea <75 kg)/1 200 mg (la pacienți cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de 48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilele de siguranță în ambele grupuri tratate cu ribavirina au fost similare și în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirina și nu au indicat nicio diferență semnificativă, cu excepția unei ușoare accentuări a anemiei în brațul de tratament la care s-a administrat doza mai mare de ribavirină.

Pacienți cu VHC cu valori normale ale ALT

În studiul NR16071, pacienții cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizați să li se administreze Pegasys 180 micrograme pe săptămână și ribavirină 800 miligrame pe zi, timp de 24 sau 48 săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 săptămâni sau fără niciun tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virale susținute (RVS) raportate în brațele de tratament ale acestui studiu au fost similare cu cele corespunzătoare brațelor de tratament din studiul NV15942.

Copii și adolescenți

Hepatită B cronică

Studiul YV25718 a fost efectuat la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani (51% < 12 ani), care nu au fost tratați anterior, cu HBC cu HBeAg pozitiv și ALT > LSVN, dar < 10 x LSVN în două probe de sânge recoltate la distanță ≥ 14 zile în timpul celor 6 luni dinaintea administrării primei dozei de medicament din studiu. Pacienții cu ciroză nu au fost înrolați în acest studiu. Un total de 151 de pacienți fără fibroză avansată au fost randomizați 2:1 în grup de tratament cu Pegasys (grup A, n = 101) sau control netratat (grup B, n = 50). Pacienții cu fibroză avansată au fost introduși în grupul de tratament cu Pegasys (grup C, n = 10). Pacienții din grupurile A și C (n=111) a fost tratați cu Pegasys o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, în funcție de categoriile de BSA, în timp ce pacienții din grupul B au fost monitorizați timp de 48 de săptămâni (perioadă principală de observație). Pacienții din grupul B aveau opțiunea de a trece la tratamentul cu Pegasys după săptămâna 48 a perioadei principale de observație. Toți pacienții au fost monitorizați timp de 24 de săptămâni post-tratament (grupurile A și C) sau după perioada principală de observație (grupul B). După vizita de monitorizare din săptămâna 24, pacienții din grupul A, B și C au intrat întro perioadă îndelungată de monitorizare (timp de 5 ani după încheierea tratamentului). Ratele de răspuns în grupurile A și B, la finalul perioadei de 24 de săptămâni de monitorizare, sunt prezentate în tabelul 22. Eficacitatea răspunsului la tratamentul cu Pegasys în grupul C s-a aliniat cu răspunsurile notate în grupul A. Pentru pacienții copii și adolescenți, eficacitatea a fost stabilită doar în cazul genotipurilor A-D din genotipul VHB.

Tabelul 22: Răspunsuri serologice, virologice și biochimice la pacienții copii și adolescenți cu HBC

* Similar în punctul final cu ADN VHB < 10⁵ copii/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN VHB (UI/ml) = ADN

VHB (copii/ml) / 5,26)

** Pacienții care au trecut la tratamentul cu Pegasys după perioada principală de observație și înainte de monitorizarea din săptămâna 24 au fost considerați non-respondenți.

¹ Testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat pe bază de genotip (A vs. non-A) și ALT inițial (< 5 × LSVN și >= 5 × LSVN) ² Testul exact Fisher

Rata de răspuns a seroconversiei AgHBe a fost mai mică atât la pacienții cu VHB genotip D, cât și la pacienții fără sau cu o creștere minimă a valorilor ALT la momentul inițial (vezi tabelul 23).

Tabelul 23: Ratele de seroconversie a AgHBe (%) în funcție de genotipul VHB și de valorile ALT la momentul inițial

* În subgrupul de pacienți cu genotip D au fost mai mulți pacienți cu valori ale ALT la momentul inițial < 1,5x LSVN

(13/31), comparativ cu grupurile de pacienți cu alte tipuri de genotip (16/70)

** Pacienții care au trecut la tratamentul cu Pegasys după perioada principală de observație și înainte de monitorizarea din săptămâna 24 au fost considerați non-respondenți.

Analizele exploratorii bazate pe date limitate arată că datele provenite de la pacienții copii și adolescenți cu o scădere mai mare a ADN-VHB în cea de a 12-a săptămână a tratamentului au avut mai multe șanse de a obține seroconversia AgHBe în cea de a 24-a săptămână din perioada de monitorizare (tabelul 24).

Tabelul 24: Ratele de seroconversie a AgHBe (%) în funcție de scăderea ADN-HBV de la momentul inițial până în cea de a 12-a săptămână a tratamentului cu Pegasys la pacienții copii și adolescenți

Hepatită C cronică

În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internațional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de investigator, 65 de copii și adolescenți (6-18 ani) cu infecție cronică cu VHC au fost tratați cu Pegasys 100 µg/m² administrat subcutanat, o dată pe săptămână, și ribavirină 15 mg/kg și zi, timp de 24 săptămâni (la pacienții cu genotip 2 și 3) sau timp de 48 săptămâni (la pacienții cu toate celelalte tipuri de genotip). La adulții cu infecție cronică cu VHC, datele de siguranță preliminare și limitate nu au demonstrat o deviere evidentă de la profilul cunoscut de siguranță al asocierii, dar, important, nu a fost raportat impactul potențial asupra creșterii. Rezultatele de eficacitate au fost similare cu cele raportate la adulți.

În studiul NV17424 (PEDS-C), pacienții copii și adolescenți netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani (55% <12 ani), cu HCC compensată și ARN-VHC detectabil, au fost tratați cu Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m² o dată pe săptămână, o perioadă de 48 de săptămâni, în asociere sau nu cu ribavirină 15 mg/kg și zi. Toți pacienții au fost urmăriți o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Un total de 55 de pacienți au primit inițial tratament asociat de Pegasys plus ribavirină, din care 51% au fost femei, 82% au fost caucazieni și 82% au fost infectați cu genotip VHC 1. Rezultatele studiului de eficacitate pentru acești pacienți sunt prezentate în tabelul 25.

Tabelul 25: Răspunsul viral susținut în studiul NV17424

*Rezultatele indică ARN-VHC nedetectabil definit ca ARN VHC mai puțin de 50 UI/ml la 24 săptămâni post-tratament utilizând testul v2 AMPLICOR VHC.

**Durata tratamentului programat a fost de 48 săptămâni indiferent de genotip.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După o injecție subcutanată unică a 180 micrograme Pegasys la subiecții sănătoși, concentrațiile plasmatice de peginterferon alfa-2a sunt măsurabile în decurs de 3 până la 6 ore. În decurs de 24 ore se atinge aproximativ 80% din concentrația plasmatică maximă. Absorbția Pegasys este susținută, cu concentrațiile plasmatice maxime atinse după 72 până la 96 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a Pegasys este de 84% și este similară cu cea observată cu interferon alfa-2a.

Distribuție

Peginterferonul alfa-2a se găsește, în special, în plasmă și în lichidul extracelular, după cum indică volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (V_d) de 6 până la 14 litri, determinat după administrare intravenoasă la om. Conform studiilor de echilibru a maselor, de distribuție tisulară și de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la șobolani, peginterferonul alfa-2a este distribuit în ficat, rinichi și în măduvă osoasă, pe lângă faptul că se acumulează în concentrații mari în sânge.

Metabolizare

Metabolizarea Pegasys nu este complet caracterizată; cu toate acestea, studiile la șobolani arată că rinichiul este principalul organ de excreție a substanței marcate radioactiv.

Eliminare

La om, clearance-ul sistemic al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătățire plasmatică terminal al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 60 până la 80 ore, la subiecții sănătoși, comparativ cu 3-4 ore pentru interferonul standard. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal după administrare subcutanată la pacienți este mai lung, cu o valoare medie de 160 ore (84 până la 353 ore). Timpul de înjumătățire plasmatică terminal poate să reflecte nu numai faza de eliminare a compusului, ci poate să reflecte și absorbția susținută de Pegasys.

Liniaritate/non-liniaritate

S-au observat creșteri proporționale cu doza ale expunerii la Pegasys la subiecții sănătoși și la pacienții cu hepatită B sau C cronică după administrarea o dată pe săptămână.

La pacienții cu HBC sau HCC, concentrațiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a cresc de 2 până la 3 ori după 6 până la 8 săptămâni de tratament cu doze săptămânale, față de valorile măsurate după administrarea unei singure doze. Nu mai există acumulare plasmatică suplimentară după 8 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Raportul între concentrația plasmatică maximă și cea minimă după 48 de săptămâni de tratament este de aproximativ 1,5 până la 2. Concentrațiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a sunt susținute de-a lungul unei săptămâni întregi (168 ore).

Pacienți cu insuficiență renală

Un studiu clinic a evaluat 50 de pacienți cu HCC cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei de la 30 la 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) tratați prin hemodializă cronică (HC). La pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este similară comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală. La pacienții cu insuficiență renală severă cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este mai mare cu 60% comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală, ca urmare, la pacienții cu insuficiență renală severă este recomandată o doză redusă de Pegasys 135 µg, o dată pe săptămână. La 13 pacienți cu BRST, tratați prin hemodializă cronică (HC), administrarea de Pegasys 135 µg o dată pe săptămână a determinat o expunere plasmatică la peginterferon alfa-2a mai mică cu 34% comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală. Cu toate acestea, mai multe studii independente au demonstrat că doza de 135 µg este sigură, eficace și bine tolerată la pacienții cu BRST (vezi pct. 4.2).

Sex

Farmacocinetica Pegasys după injectarea subcutanată a unei singure doze a fost comparabilă între subiecții sănătoși de sex masculin și feminin.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica Pegasys a fost caracterizată la pacienții copii și adolescenți cu HBC (YV25718), precum și la pacienții cu HCC (NR16141), utilizând farmacocinetica populațională. În ambele studii, clearance-ul aparent al Pegasys și volumul de distribuție aparent au avut valori liniare cu mărimea corpului (și anume, BSA (NR16141) sau greutatea corporală (YV25718)).

În studiul YV25718, 31 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, cu HBC, au participat la substudiul de farmacocinetică și li s-a administrat Pegasys conform schemei de tratament corespunzătoare categoriei de BSA. Pe baza modelului farmacocinetic populațional, media expunerii (ASC) pe durata intervalului de dozaj pentru fiecare categorie de BSA a fost comparabilă cu cea observată la adulții cărora li s-a administrat o doză de 180 µg.

În studiul NR16141, 14 copii cu vârsta între 2 și 8 ani cu HCC au primit Pegasys în monoterapie la o doză de: 180 µg x BSA a copilului/1,73 m². Modelul farmacocinetic dezvoltat pe baza acestui studiu arată o influență liniară a BSA asupra clearance-ului aparent al medicamentului în intervalul de vârstă studiat. Astfel, cu cât BSA a copilului este mai mică, cu atât este mai scăzut clearance-ul medicamentului, iar expunerea rezultată mai mare. Expunerea medie (ASC) în timpul intervalului de dozare se preconizează a fi cu 25% până la 70% mai mare decât cea observată la adulții care au primit o doză fixă de 180 µg.

Vârstnici

La subiecții cu vârsta peste 62 de ani, absorbția Pegasys după o singură injecție subcutanată de 180 micrograme a fost întârziată, dar încă susținută, comparativ cu subiecții sănătoși (t_max de 115 ore față de 82 de ore, la subiecții cu vârsta peste 62 de ani comparativ cu subiecții mai tineri). Valoarea ASC a fost ușor crescută (1 663 față de 1 295 ng/ml și oră), dar concentrațiile plasmatice maxime (9,1 față de 10,3 ng/ml) au fost similare la subiecții peste 62 de ani. Pe baza expunerii la medicament, a răspunsului farmacodinamic și tolerabilității, nu este necesară o doză mai mică de Pegasys la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica Pegasys a fost similară între subiecții sănătoși și pacienții cu hepatită B sau C. S-au observat expuneri și profiluri farmacocinetice comparabile la pacienții cu ciroză (grad A Child-Pugh) și la cei fără ciroză.

Locul administrării

Administrarea subcutanată a Pegasys trebuie limitată la nivelul abdomenului și coapsei, deoarece gradul absorbției, pe baza ASC, a fost cu 20 până la 30% mai mare după injectarea în abdomen și coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile după administrarea Pegasys la nivelul brațului, comparativ cu administrarea în abdomen și coapsă.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile preclinice de toxicitate efectuate cu Pegasys au fost limitate din cauza specificității de specie a interferonilor. Studiile de toxicitate acută și cronică s-au efectuat la maimuța cynomolgus, iar constatările de la animalele care au primit peginterferon au fost similare ca natură cu cele produse de interferonul alfa-2a.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea Pegasys asupra funcției de reproducere. Ca și în cazul altor interferoni alfa, s-a observat prelungirea duratei ciclului menstrual după administrarea peginterferonului alfa-2a la maimuțele femele. Tratamentul cu interferon alfa-2a a dus la creșterea semnificativă statistic a numărului de avorturi la maimuțele rhesus. Cu toate că nu s-au observat efecte teratogene la urmașii născuți la termen, reacțiile adverse la om nu pot fi excluse.

Pegasys plus ribavirină

Când s-a utilizat în asociere cu ribavirină, Pegasys nu a produs la maimuță niciun efect care nu a fost observat anterior în cazul în care fiecare substanță a fost administrată singură. Principala modificare legată de tratament a fost o anemie reversibilă ușoară până la moderată, severitate care a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre cele două substanțe administrate separat.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

1 ml soluție injectabilă în flacon (sticlă de tip I) cu dop (butil cauciuc). Disponibil în cutii cu 1 sau 4 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluția injectabilă este destinată unei singure utilizări. Înaintea administrării, produsul trebuie inspectat vizual pentru a evidenția eventualele particule sau modificări de culoare a soluției.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

pharmaand GmbH

Taborstrasse 1

1020 Wien

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 iunie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pegasys 90 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Pegasys 90 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluție conține peginterferon alfa-2a* 90 micrograme.

Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluție conține peginterferon alfa-2a* 135 micrograme.

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă cu 0,5 ml soluție conține peginterferon alfa-2a* 180 micrograme.

Concentrația indică cantitatea părții de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

*Substanța activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol].

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține alcool benzilic 5 mg.

Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține polisorbat 80 0,025 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluția este limpede și incoloră până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Policitemie vera

Pegasys este indicat în monoterapie la adulți pentru tratamentul policitemiei vera.

Trombocitemie esențială

Pegasys este indicat în monoterapie la adulți pentru tratamentul trombocitemiei esențiale.

Hepatită B cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienții adulți cu boală hepatică compensată și cu dovada replicării virale, valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT) și cu inflamație hepatică documentată histologic și/sau fibroză (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani sau peste

Pegasys este indicat pentru tratamentul HBC cu AgHBe pozitiv, la pacienții necirotici, copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani sau peste, cu dovezi de replicare virală și valori serice persistent crescute ale ALT. În ceea ce privește decizia de a iniția tratamentul la copii și adolescenți vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1.

Hepatită C cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienții cu boală hepatică compensată (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.2 și 5.1.

Adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul HCC la adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani și peste, care nu au mai fost tratați anterior și care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniția tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creșterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creșterii este nesigură. Decizia de a iniția tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienților cu policitemie vera, trombocitemie esențială sau hepatită B sau C.

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazul în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Policitemie vera și trombocitemie esențială – pacienți adulți

Doza trebuie titrată individual cu o doză inițială recomandată de 45 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat cu 45 micrograme pe lună până la stabilizarea parametrilor hematologici. Doza poate fi adaptată și/sau intervalul dintre administrări poate fi prelungit, după cum este necesar pentru pacientul respectiv.

Pentru policitemia vera o stabilizare a parametrilor hematologici se definește printr-o valoare a hematocritului (HCT) < 45% fără flebotomie, o valoare a trombocitelor ≤ 400 x 10⁹/l și a leucocitelor < 10 x 10⁹/l.

Pentru trombocitemia esențială, stabilizarea parametrilor hematologici se definește printr-o valoare a trombocitelor ≤ 400 x 10⁹/l și a leucocitelor < 10 x 10⁹/l.

Doza unică maximă recomandată este de 180 micrograme administrată o dată pe săptămână prin injecție subcutanată.

Dacă în timpul tratamentului apar reacții adverse, doza administrată trebuie redusă sau tratamentul trebuie oprit temporar până la diminuarea reacțiilor adverse; ulterior, tratamentul trebuie reinițiat cu o doză mai mică decât cea care a cauzat reacțiile adverse (vezi pct. 4.4).

Dacă se observă o creștere a parametrilor hematologici (HCT, trombocite, leucocite), doza și/sau intervalul dintre doze trebuie adaptate individual.

Hepatită B cronică - pacienți adulți

Doza recomandată de Pegasys și durata tratamentului, atât pentru HBC cu AgHBe pozitiv, cât și pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni. Pentru informații referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienți adulți

Pacienți adulți care nu au mai fost tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în tabelul 1.

Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys și ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru HCC depinde de genotipul viral. Pacienții infectați cu VHC genotip 1 care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 48 săptămâni.

Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții infectați cu

• genotip 1 cu încărcătura virală inițială mică (LVL) (≤ 800 000 UI/ml) sau
• genotip 4 care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative

ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, toleranța la terapia asociată și factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luați în considerare când se stabilește durata tratamentului. La pacienții cu genotip 1, care prezintă inițial încărcătura virală mare (HVL) (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauție, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influența semnificativ negativ răspunsul viral susținut.

Pacienții infectați cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții selectați, infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial LVL (≤ 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. O durată generală de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o șansă mai mică de răspuns la tratament și poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată și prezența factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienții infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial HVL (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauție, deoarece poate influența negativ semnificativ răspunsul viral susținut (RVS) (vezi tabelul 1).

Pentru pacienții infectați cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1 000/1 200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienților adulți, cu hepatită C cronică

^*RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN-VHC nedetectabil în săptămâna 24;

**RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC negativ) în săptămâna 4

LVL = ≤ 800 000 UI/ml; HVL = > 800 000 UI/ml

(a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1 000/1 200 mg pe zi în funcție de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaște impactul clinic final al duratei inițiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reinițierii tratamentului la pacienții cu recăderi și la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Pacienți adulți tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 micrograme, o dată pe săptămână, administrată subcutanat. La pacienții cu greutate <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral.

Pacienții care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luați în considerare pentru tratament pacienți infectați cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon și ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienți adulți infectați concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienții infectați cu VHC genotip 1 cu greutatea <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg. Pacienților infectați cu alte genotipuri VHC decât genotipul 1 trebuie să li se administreze zilnic 800 mg ribavirină.O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți care nu au mai fost tratați anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreștere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susținut (vezi tabelele 2 și 14).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată la pacienții adulți cu hepatită C cronică

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susținut la pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%.

O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC care au fost tratați cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) și 70% (59/84) au fost observate la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC genotip 1 și genotip 2/3 care au fost tratați cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți tratați anterior

La pacienții care nu au răspuns la tratament, tratați din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susținut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57), respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți

Generale

Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariției reacțiilor adverse moderate până la severe (clinice și/sau de laborator), scăderea dozei inițiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienții adulți. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme. Când reacțiile adverse se remit, se poate lua în considerare creșterea dozei până la sau aproape de valoarea inițială (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, tabelul 3)

La adulți, reducerea dozei este recomandată dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este de 500 până la < 750 celule/mm³. La pacienții cu NAN < 500 celule/mm³, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile NAN revin la > 1 000 celule/mm³. Inițial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este de 25 000 pînă la < 50 000 celule/mm³. Este recomandată oprirea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25 000 celule/mm³.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulți sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineața și 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl și ≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecțiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se mențin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate crește la 800 miligrame pe zi, în funcție de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale.

Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți (pentru informații suplimentare vezi și textul de mai sus)

În caz de intoleranță la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcția hepatică

Fluctuațiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcției hepatice sunt frecvente la pacienții cu HCC. La pacienții tratați cu Pegasys s-au observat creșteri ale valorilor ALT peste valoarea inițială (VI), inclusiv la pacienții la care s-a obținut un răspuns virusologic.

În studiile clinice pentru HCC efectuate la pacienții adulți, la 8 dintre cei 451 de pacienți cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creșteri izolate ale ALT (≥ 10 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN] sau ≥ 2 ori față de VI la pacienții cu VI ale ALT ≥ 10 ori față de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creșterea este persistentă, doza trebuie redusă inițial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoțite de creșterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu HBC, creșterile bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depășind uneori de 10 ori LSVN, nu sunt neobișnuite și pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie inițiat dacă valoarea ALT este > 10 ori față de LSVN. În timpul creșterilor bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcției hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creștere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Hepatită B și C cronică – pacienți copii și adolescenți

Pegasys este contraindicat la nou-născuți și copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Pacienții care încep tratamentul înainte de împlinirea vârstei de 18 ani trebuie să mențină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Dozele de Pegasys administrate copiilor și adolescenților se bazează pe suprafața corporală (BSA). Pentru calcularea BSA, se recomandă utilizarea ecuației lui Mosteller:

𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚²) = ඨቆÎ𝑛𝑛ă𝑙𝑙ț𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺 (𝑘𝑘𝑘𝑘)

ቇ

3600

La pacienții cu HBC, durata de tratament recomandată este de 48 săptămâni.

Înainte de a iniția tratamentul pentru HBC, trebuie documentate creșterile persisente ale valorilor serice ale ALT. Rata de răspuns a fost mai mică la pacienții cu o creștere minimă a valorilor ALT la momentul inițial (vezi pct. 5.1).

La pacienții copii și adolescenți cu HCC, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienții infectați cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienții infectați cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni.

Pacienții care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul inițial de 24 săptămâni trebuie să oprească tratamentul deoarece este puțin probabil să prezinte un răspuns virologic susținut în cazul continuării tratamentului.

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 3 și 17 ani cu HBC și care au BSA mai mare de 0,54 m² și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 5 și 17 ani cu HCC și care au BSA mai mare de 0,71 m², dozele de Pegasys recomandate sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Recomandări de doze de Pegasys pentru copii și adolescenți cu hepatită B cronică și hepatită C cronică

La pacienții copii și adolescenți, în funcție de toxicitate, pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozei de Pegasys la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică

Recomandările de modificare a dozelor de Pegasys în cazul apariției toxicităților, la pacienții copii și adolescenți cu HBC și HCC, sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei din cauza toxicităților la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică

Ajustarea dozelor la pacienții copii și adolescenți – terapie asociată Pegasys și ribavirină

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu HCC, doza recomandată de ribavirină se stabilește în funcție de greutatea corporală a pacientului, cu o doză țintă de 15 mg/kg/zi, divizată în două doze zilnice.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare cu comprimate de 200 mg ribavirină este prezentată în tabelul 7. Pacienții sau persoanele care îngrijesc pacienții nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 7: Recomandări cu privire la doze pentru ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani, cu hepatită C cronică

Notă: A.M.- dimineata, P.M.- seara

Este important de reținut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Dacă nu este altfel menționat, abordarea terapeutică a tuturor celorlalte toxicități trebuie să respecte recomandările pentru adulți.

La pacienții copii și adolescenți, toxicitățile asociate tratamentului cu ribavirină, precum anemia rezultată în urma tratamentului, vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere a dozei sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu hepatită C cronică

Notă: A.M - dimineata, P.M.- seara

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienții în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate pentru PEG-IFN-α-2a (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. În cazul pacienților adulți cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza inițială sau de gradul insuficienței renale, pacienții trebuie monitorizați, iar în cazul apariției reacțiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficiență hepatică

În cazul pacienților cu ciroză compensată (de exemplu, clasificarea Child-Pugh clasa A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace și sigur. Nu este necesară ajustarea dozei de PEG-IFN-α-2a la pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară. Pegasys nu a fost evaluat la pacienții cu ciroză hepatică decompensată (de exemplu: clasificarea Child-Pugh clasa B sau clasa C sau cu sângerare din varicele esofagiene) și este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienții în grupele A, B și C sau ciroză „ușoară”, „moderată” și „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

*Stadializare conform Trey, Burns și Saunders (1966)

Copii și adolescenți (neoplasme mieloproliferative)

Pegasys este contraindicat la nou-născuți și copii cu vârsta până la 3 ani din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Siguranța și eficacitatea Pegasys la copii și adolescenți cu neoplasme mieloproliferative nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Pegasys al pacienților copii și adolescenți cu HCC cu vârsta cuprinsă între 3 și 5 ani, sau al celor care nu au fost tratați anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienții copii și adolescenți care prezintă co-infecție VHC/HIV sau insuficiență renală.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braț (vezi pct. 5.2).

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijește pacientul. Fiecare seringă trebuie utilizată numai de către o singură persoană și este destinată pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul și care nu sunt profesioniști din domeniul sănătății să fie instruite corespunzător. ”Instrucțiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenție de către pacient.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Boli autoimune în antecedente sau în prezent
• Boală tiroidiană preexistentă, exceptând cazul în care poate fi controlată cu tratament convențional
• Disfuncție hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată
• Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în ultimele 6 luni (vezi pct. 4.4)
• Pacienții cu co-infecție HIV-VHC, cu ciroză hepatică și scor Child-Pugh > 6, cu excepția cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir și indinavir
• Asocierea cu telbivudină (vezi pct. 4.5)
• Nou-născuți și copii în vârstă de până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic(vezi pct. 4.4 pentru alcool benzilic)
• La copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sistem nervos central (SNC) și tulburări psihice: La unii pacienți s-au observat reacții severe SNC, în special depresie, idei suicidare și tentativă de suicid, în timpul tratamentului cu Pegasys și chiar după întreruperea tratamentului, în principal în perioada de monitorizare de 6 luni. În cazul administrării de alfa interferoni au fost observate alte reacții SNC, incluzând comportament agresiv

(uneori orientat către cei din jur cum este ideația de omucidere), tulburări bipolare, manie, confuzie și alterarea stării mintale. Toți pacienții trebuie atent monitorizați pentru orice semne și simptome de tulburări psihice. Dacă apar simptome ale tulburărilor psihice, gravitatea potențială a acestor reacții adverse trebuie avută în vedere de medicul care prescrie medicamentul și trebuie luată în considerare necesitatea unei abordări terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se identifică ideația suicidară, este recomandată întreruperea tratamentului și monitorizarea pacientului, cu intervenție psihiatrică, dacă este cazul.

Pacienți cu afecțiuni psihice severe existente sau antecedente de afecțiuni psihice: Dacă tratamentul cu Pegasys este considerat necesar la pacienții cu afecțiuni psihice existente sau antecedente de afecțiuni psihice, tratamentul trebuie inițiat numai după asigurarea unui diagnostic și a unei abordări terapeutice individualizate, adecvate a afecțiunii psihice.

Este contraindicată utilizarea de Pegasys la copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe existente sau în antecedente (vezi pct. 4.3).

Pacienți care utilizează/consumă abuziv o substanță: Pacienții infectați cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanțe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt tratați cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la acești pacienți, prezența tulburărilor psihice asociate și potențialul de consum al altor substanțe trebuie evaluate cu atenție și trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea inițierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătății mintale sau un specialist în dependența de substanțe pentru a evalua, trata și urmări pacientul. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului și chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenția precoce în cazul reapariției sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanțe.

Creșterea și dezvoltarea (copii și adolescenți):

În timpul tratamentului cu Pegasys +/- ribavirină, cu durata de până la 48 săptămâni, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, au fost observate frecvent scăderea în greutate și inhibarea creșterii (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Beneficiul așteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenție în funcție de datele de siguranță observate la copii și adolescenți în studiile clinice, pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.8 și 5.1). Este important să fie luat în considerare faptul că tratamentul cu Pegasys +/- ribavirină induce o inhibare a creșterii în timpul administrării acestuia, a cărei reversibilitate nu este sigură.

Riscul de inhibare a creșterii trebuie evaluat în funcție de caracteristicile bolii copilului, cum sunt semnele de progresie a bolii (în special fibroză), afecțiuni concomitente care pot influența negativ progresia bolii (cum este infecția concomitentă cu HIV), precum și factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (pentru infecția cu VHB, în special genotipul VHB și valorile ALT; pentru infecția cu VHC, în special genotipul VHC și valorile ARN-VHC) (vezi pct. 5.1).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creșterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creșterii. Nu sunt disponibile date despre efectele pe termen lung asupra maturării sexuale.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Teste de laborator efectuate înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului

Înaintea inițierii tratamentului cu Pegasys, pentru toți pacienții se recomandă testele hematologice și biochimice standard.

Următoarele valori pot fi considerate ca valori inițiale pentru inițierea tratamentului:

• Numărul de trombocite ≥ 90 000 celule/mm³
• NAN ≥ 1 500 celule/mm³
• Funcția tiroidiană controlată corespunzător (TSH și T4)

Testele hematologice trebuie repetate după 2 și 4 săptămâni, iar testele biochimice trebuie efectuate la 4 săptămâni. În timpul tratamentului, periodic, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv monitorizarea valorilor glicemiei).

În studiile clinice, tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului total de leucocite (WBC) și ale NAN, de obicei începând din primele 2 săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8). Rar, s-au observat scăderi progresive după 8 săptămâni de tratament. Scăderea NAN a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2), atingând valori normale în săptămâna 8 la majoritatea pacienților și revenind la valoarea inițială la toți pacienții după aproximativ 16 săptămâni.

Tratamentul cu Pegasys s-a asociat cu scăderi ale numărului de trombocite, care au revenit la valorile anterioare începerii tratamentului în timpul perioadei de supraveghere post-tratament (vezi pct. 4.8). În unele cazuri poate fi necesară modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Apariția anemiei (hemoglobina < 10 g/dl) a fost observată până la 15% dintre pacienții cu HCC, în studiile clinice referitoare la tratamentul asociat cu Pegasys și ribavirină. Frecvența depinde de durata tratamentului și de doza de ribavirină (vezi pct. 4.8). Riscul dezvoltării anemiei este mai mare la populația de sex feminin.

Este necesară prudență la administrarea Pegasys în asociere cu alte medicamente cu potențial mielosupresiv.

În literatură, a fost raportată apariția pancitopeniei și supresia măduvei osoase, în decurs de 3 până la 7 săptămâni după administrarea peginterferonului și a ribavirinei concomitent cu azatioprina. Această mielotoxicitate a fost reversibilă în decurs de 4 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului antiviral al HVC și a tratamentului concomitent cu azatioprină și nu a revenit după reintroducerea oricăruia dintre cele două tratamente în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea de Pegasys și ribavirină în terapie asociată în tratamentul pacienților cu HCC la care tratamentul inițial nu a dat rezultate, nu a fost studiată adecvat la pacienții la care s-a întrerupt tratamentul înainte de finalizare, din cauza reacțiilor adverse hematologice. Medicii care iau în considerare tratamentul la acești pacienți trebuie să evalueze atent riscul comparativ cu beneficiul reinițierii tratamentului.

Sistem endocrin

În timpul utilizării interferonilor alfa, inclusiv a Pegasys, s-au raportat anomalii ale funcției tiroidiene sau agravarea unor tulburări tiroidiene preexistente. Înainte de începerea tratamentul cu Pegasys trebuie evaluate valorile TSH și T4. Tratamentul cu Pegasys poate fi inițiat sau continuat dacă valorile TSH pot fi menținute în limite normale prin mijloace farmaceutice. Valorile TSH trebuie determinate în cursul tratamentului dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează o posibilă disfuncție tiroidiană (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Pegasys s-a observat apariția hipoglicemiei, hiperglicemiei și a diabetului zaharat (vezi pct. 4.8). La pacienții cu astfel de afecțiuni, care nu pot fi controlate eficace prin medicație, nu trebuie inițiat tratamentul cu Pegasys în monoterapie sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină. Pacienții care dezvoltă aceste afecțiuni în timpul tratamentului, care nu pot fi controlate prin medicație, trebuie să întrerupă terapia cu Pegasys sau tratamentul cu Pegasys asociat cu ribavirină (vezi pct. 4.3).

Aparat cardiovascular

Hipertensiunea arterială, aritmiile supraventriculare, insuficiența cardiacă congestivă, durerea toracică și infarctul miocardic au fost asociate cu tratamentele cu interferon alfa, inclusiv Pegasys. Se recomandă ca la pacienții care au anomalii cardiace preexistente să se efectueze o electrocardiogramă înaintea începerii tratamentului cu Pegasys. Dacă există orice deteriorare a stării cardiovasculare, tratamentul trebuie întrerupt definitiv sau temporar. La pacienții cu boală cardiovasculară, anemia poate necesita reducerea dozei sau întreruperea administrării ribavirinei (vezi pct. 4.2).

Funcție hepatică

La pacienții la care apar semne de decompensare hepatică în timpul tratamentului, Pegasys trebuie întrerupt temporar. La pacienții tratați cu Pegasys, inclusiv la cei cu HCC și HBC la care s-a obținut răspunsul virusologic, s-a observat creșterea valorilor ALT peste valorile inițiale. Valorile enzimelor hepatice și funcția hepatică trebuie controlate periodic la pacienții cu tratament de lungă durată cu Pegasys. Dacă, în ciuda reducerii dozei, creșterea valorilor ALT este progresivă și semnificativă clinic sau este însoțită de bilirubină directă crescută, tratamentul trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

Spre deosebire de HCC, în HBC, exacerbările bolii în timpul tratamentului nu sunt neobișnuite și sunt caracterizate de creșteri tranzitorii și potențial semnificative ale valorilor serice ale ALT. În studiile clinice cu Pegasys în HVB, creșterile marcate ale transaminazei au fost acompaniate de schimbări ușoare ale altor parametrii ai funcției hepatice, fără dovada decompensării hepatice. În aproximativ jumătate din cazurile de creșteri foarte mari, depășind de 10 ori LSVN, doza de Pegasys a fost redusă sau întreruptă până când valorile crescute ale transaminazei au scăzut, în timp ce în restul tratamentului au rămas nemodificate. În toate cazurile s-a recomandat monitorizarea mai frecventă a funcției hepatice.

Hipersensibilitate

Rar, în timpul tratamentului cu interferon alfa au fost observate reacții acute, grave de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie). Dacă acestea apar, administrarea trebuie întreruptă și trebuie instituit imediat tratamentul adecvat. Erupțiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Boală autoimună

În timpul tratamentului cu interferoni alfa s-au raportat dezvoltarea de autoanticorpi și tulburări autoimune. Pacienții predispuși la apariția tulburărilor autoimune pot prezenta un risc crescut. Pacienții cu semne sau simptome compatibile cu tulburările autoimune trebuie evaluați cu atenție, iar raportul beneficiu-risc al continuării terapiei cu interferon trebuie reevaluat (vezi, de asemenea, Sistem endocrin la pct. 4.4 și pct. 4.8).

La pacienții cu HCC tratați cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecțiune inflamatoare granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele și tegumentul. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt și trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Febră/infecții

Deoarece febra se poate asocia cu sindromul pseudogripal raportat frecvent în timpul tratamentului cu interferon, trebuie excluse alte cauze de febră persistentă, în special infecțiile grave (bacteriene, virale, fungice), mai ales la pacienții cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, inclusiv Pegasys, au fost raportate infecții grave (bacteriene, virale, fungice) și sepsis. Terapia antiinfecțioasă adecvată trebuie inițiată imediat și trebuie luată în considerare întreruperea terapiei.

Modificări oculare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-au raportat cazuri rare de retinopatie, incluzand hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, neuropatie optică și obstrucție de arteră sau venă retiniană, care pot determina pierderea vederii. Toți pacienții trebuie să fie examinați inițial oftalmologic. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea vederii trebuie supus unei examinări oftalmologice prompte și complete. Pacienții adulți și copii și adolescenți cu tulburări oftalmologice preexistente (de exemplu, retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie examinați oftalmologic periodic în timpul tratamentului cu Pegasys. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt la pacienții la care apar tulburări oculare noi sau la care se agravează tulburările oculare.

Modificări pulmonare

În timpul tratamentului cu Pegasys s-a raportat apariția simptomelor pulmonare incluzând dispnee, infiltrate pulmonare, pneumonie și pneumonită. În cazul unor infiltrate pulmonare persistente sau neexplicate sau a insuficienței respiratorii, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecțiuni cutanate

Utilizarea interferonilor alfa s-a asociat cu exacerbarea sau inducerea psoriazisului și sarcoidozei. Pegasys trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu psoriazis, iar în cazul apariției sau agravării leziunilor psoriazice trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Transplant

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Pegasys și ribavirină nu au fost stabilite la pacienții cu transplant hepatic și alte tipuri de transplant. În cazul administrării Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost raportat rejetul de grefă în transplantul hepatic sau renal.

Infecție concomitentă HIV-VHC

Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament antiretroviral care se administrează concomitent cu tratamentul VHC, pentru conștientizarea și tratarea fenomenelor toxice specifice pentru fiecare medicament și a potențialului de suprapunere a fenomenelor toxice cauzate de Pegasys asociat sau nu cu ribavirină. În studiul NR 15961, pacienții cărora li s-a administrat simultan stavudină și tratament cu interferon asociat sau nu cu ribavirină, incidența pancreatitei și/sau a acidozei lactice a fost de 3% (12/398).

Pacienții infectați concomitent cu HIV cărora li se administrează terapie antiretrovirală foarte activă (HAART) pot prezenta risc crescut de apariție a acidozei lactice. De aceea, este necesară prudență la asocierea Pegasys și a ribavirinei la terapia HAART (vezi RCP pentru ribavirină).

Pacienții infectați concomitent cu ciroză avansată și care primesc terapie HAART pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de decompensare hepatică și posibil de deces dacă sunt tratați cu ribavirină în asociere cu interferoni, inclusiv Pegasys. Variabilele inițiale la pacienții cirotici infectați concomitent, care pot fi asociate cu decompensarea hepatică, includ: bilirubină serică crescută, hemoglobină scăzută, fosfatază alcalină crescută sau număr scăzut de trombocite și tratament cu didanozină (ddI).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului, pacienții infectați concomitent trebuie atent monitorizați, pentru decelarea semnelor și simptomelor de decompensare hepatică (incluzând ascită, encefalopatie, hemoragie variceală, afectarea funcției de sinteză hepatică; de exemplu, scor Child-Pugh ≥ 7). Clasificarea Child-Pugh poate fi influențată de factori legați de tratament (de exemplu hiperbilirubinemia indirectă, scăderea albuminemiei) și nu este neaparat determinată de decompensarea hepatică. Tratamentul cu Pegasys trebuie întrerupt imediat la pacienții cu decompensare hepatică.

La pacienții cu infecție concomitentă cu HIV-VHC, sunt disponibile date limitate privind eficacitatea și siguranța, pentru pacienții cu număr de celule CD4 mai mic decât 200 celule/µl. Prin urmare, este necesară precauție privind administrarea la pacienții cu numărul de celule CD4 mic.

Tulburări dentare și periodontale

La pacienții cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, s-au raportat tulburări dentare și periodontale care pot duce la pierderea dinților. În plus, în timpul tratamentului de lungă durată cu asocierea Pegasys și ribavirină, uscăciunea gurii poate avea un efect negativ asupra dinților și asupra mucoaselor de la nivelul cavității bucale. Pacienții trebuie să se spele pe dinți minuțios, de două ori pe zi, și să facă examinări dentare regulate. În plus, unii pacienți pot prezenta vărsături. Dacă aceste reacții apar, pacienții trebuie sfătuiți să-și clătească gura minuțios după.

Excipienți

Acest medicament conține alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate cauza reacții alergice. Administrarea intravenoasă de alcool benzilic a fost asociată cu evenimente adverse grave și deces la nou-născuți (sindrom gasping). Nu trebuie administrat la prematuri sau nou-născuți. Poate provoca reacții toxice sau anafilactoide la sugari și la copiii cu vârsta sub 3 ani.

Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și numai dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Acest medicament conține polisorbat 80. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecții sănătoși de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei și tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activității metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 și 2D6 ale citocromului P450.

În același studiu, s-a observat creșterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienții tratați concomitent cu teofilină și Pegasys se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale teofilinei și ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacțiunea între teofilină și Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys.

Pacienți infectați numai cu VHC și pacienți infectați numai cu VHB

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienți infectați cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreținere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de 4 săptămâni, a fost asociat cu o concentrație medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât concentrația inițială. Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienții trebuie monitorizați pentru simptome și semne de toxicitate determinate de metadonă. În special, la pacienții cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare.

Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienții tratați cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a și a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depășește riscul potențial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidențiat nicio interacțiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienții infectați cu VHB sau între Pegasys și ribavirină la pacienții infectați cu VHC.

Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecției cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină și alți interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent.

Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacțiune medicamentoasă la 47 de pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina și zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilității mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei și didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficiență hepatică letală, precum și neuropatie periferică, pancreatită și hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică.

Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV, deși mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienții cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidențiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potențial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaște dacă peginterferon alfa-2a/metaboliții săi sunt excretați în lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la sugarii alăptați, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilității la femei. La femelele de maimuță s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în asociere cu ribavirină

S-au demonstrat efecte teratogene și/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudență deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienților care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienții sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pegasys are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă amețeli, confuzie, somnolență sau oboseală trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Policitemie vera și trombocitemie esențială

Rezultatele provenite din studii clinice și analize retrospective, efectuate la pacienți cu policitemie vera și trombocitemie esențială, nu au evidențiat reacții adverse suplimentare față de cele observate la pacienții cu HCB sau HCC și de cele prezentate în Tabelul 9.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt simptome asemănătoare gripei, reacții la locul de administrare a injecției, neuropatii senzoriale periferice, tulburări de vedere, depresie de gradul 1/2, leucopenie, creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice ASAT, hipertensiune arterială, oboseală, limfopenie, anemie și limfocitopenie, diaree, greață, cefalee, durere musculo-scheletică, toxicitate cutanată, astenie și simptome gastro-intestinale.

Hepatită B cronică la pacienți adulți

În studiile clinice cu durata tratamentului de 48 de săptămâni și perioadă de monitorizare de 24 de săptămâni, profilul de siguranță pentru Pegasys în HBC a fost similar cu cel observat în HCC. Cu excepția pirexiei, frecvența majorității reacțiilor adverse raportate a fost notabil mai mică la pacienții cu HBC cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, comparativ cu pacienții cu HCC care au urmat tratament cu Pegasys în monoterapie (vezi tabelul 9). Evenimentele adverse au apărut la 88% dintre pacienții tratați cu Pegasys, comparativ cu 53% dintre pacienții din grupul comparator tratați cu lamivudină, în timp ce 6% dintre pacienții care au urmat tratament cu Pegasys și 4% dintre pacienții care au urmat tratament cu lamivudină au prezentat evenimente adverse grave în timpul studiilor clinice. Evenimentele adverse sau valorile anormale ale parametrilor de laborator au dus la retragerea a 5% dintre pacienții care au urmat tratament cu Pegasys, în timp ce, mai puțin de 1% dintre pacienții care au urmat tratament cu lamivudină au întrerupt tratamentul din aceste motive. Procentul de pacienți cu ciroză care au întrerupt tratamentul a fost similar cu cel din populația generală, în fiecare grup de tratament.

Hepatită C cronică la pacienți adulți

Frecvența și severitatea reacțiilor adverse cel mai frecvent raportate cu Pegasys sunt similare cu cele raportate cu interferon alfa-2a (vezi tabelul 9). Cele mai frecvent raportate reacții adverse cu Pegasys 180 micrograme au fost, în general, de severitate ușoară până la moderată și nu au necesitat modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienții care nu au răspuns înainte la tratament

În general, profilul de siguranță pentru Pegasys în asociere cu ribavirina a fost similar la pacienții care nu au răspuns înainte la tratament cu cel de la pacienții care nu au mai fost tratați anterior. Într-un studiu clinic, cu pacienți care nu au răspuns înainte la tratamentul cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină, expuși la tratament pentru 48 sau 72 de săptămâni, frecvența retragerii pentru evenimente adverse sau rezultate anormale ale testelor de laborator în urma tratamentului cu Pegasys și ribavirină a fost de 6%, respectiv 7% în brațele de tratament de 48 de săptămâni și de 12%, respectiv 13%, în brațele de tratament de 72 de săptămâni. În mod similar pentru pacienții cu ciroză sau evoluând spre ciroză, frecvența retragerii din tratamentul cu Pegasys plus ribavirină a fost mai mare în brațele de tratament de 72 de săptămâni (13% și 15%) decât în brațele de tratament de 48 de săptămâni (6% și 6%). Pacienții care au fost retrași din tratamentele anterioare cu interferon alfa-2b pegilat/ribavirină din cauza toxicității hematologice au fost excluși din înrolarea în acest studiu clinic.

Într-un alt studiu clinic, pacienții cu fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratament (scorul Ishak de la 3 la 6) și numărul inițial al trombocitelor mai mic de 50 000 celule/mm³ au fost tratați timp de 48 de săptămâni. Rezultatele anormale hematologice ale testelor de laborator, observate în timpul primelor 20 de săptămâni ale studiului clinic, au inclus anemie (26% din pacienți au prezentat un nivel al hemoglobinei < 10 g/dl), neutropenie (30% din pacienți au prezentat NAN < 750 celule/mm³) și trombocitopenie (13% din pacienți au prezentat un număr de trombocite < 50 000 celule/ mm³) (vezi pct. 4.4).

Infecție cronică cu virusul hepatitic C concomitent cu HIV

La pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC, profilele reacțiilor adverse clinice raportate pentru Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, au fost similare celor observate la pacienții monoinfectați cu VHC. La pacienții infectați cu HIV-VHC, cărora li se administrează terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, alte reacții adverse au fost raportate la ≥ 1% până la ≤ 2% dintre pacienți: hiperlactacidemie/acidoză lactică, gripă, pneumonie, labilitate emoțională, apatie, tinitus, durere faringolaringiană, cheilită, lipodistrofie dobândită și cromaturie. Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu scăderi ale numărului absolut de celule CD4+ în cursul primelor 4 săptămâni, fără reducerea procentului de celule CD4+. Scăderea numărului de celule CD4+ a fost reversibilă după reducerea dozei sau întreruperea terapiei. Utilizarea Pegasys nu a avut efect negativ observabil asupra controlului viremiei HIV în timpul terapiei sau a perioadei de monitorizare. La pacienții infectați concomitent, cu număr de celule CD4+ < 200/µl, sunt disponibile date de siguranță limitate.

Tabelul reacțiilor adverse

Tabelul 9 rezumă reacțiile adverse raportate la pacienții adulți cu HBC sau HCC cărora li se administrează Pegasys în monoterapie și la pacienții cu HCC cărora li se administrează Pegasys în asociere cu ribavirină. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sunt grupate în funcție de frecvență, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). În raportările spontane ale reacțiilor adverse din experiența ulterioară punerii pe piață a medicamentului, frecvența este necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 9: Reacții adverse raportate în cazul monoterapiei cu Pegasys sau în cazul asocierii cu ribavirina în studiile clinice și în perioada după punerea pe piață

*Aceste reacții adverse sunt frecvente (≥1/100 și <1/10) la pacienții cu HBC care urmează tratament cu Pegasys în monoterapie.

§ Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon alfa, în special la pacienții cu factori de risc pentru HAP (cum sunt hipertensiune portală, infecție cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la inițierea tratamentului cu interferon alfa.

Valori ale parametrilor de laborator

Tratamentul cu Pegasys a determinat valori anormale ale testelor de laborator: creștere a ALT, creșterea bilirubinemiei, tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipocalcemie, hipofosfatemie), hiperglicemie, hipoglicemie și valori crescute ale trigliceridemiei (vezi pct. 4.4). Atât în cazul monoterapiei cu Pegasys, cât și al tratamentului asociat cu ribavirină, până la 2% dintre pacienți au prezentat valori crescute ale ALT, care au determinat modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu Pegasys a determinat scăderi ale parametrilor hematologici (leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie și ale hemoglobinemiei) care, în general, s-au ameliorat după modificarea dozei și au revenit la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 4-8 săptămâni de la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

La pacienții tratați cu Pegasys 180 micrograme și ribavirină 1 000/1 200 miligrame timp de 48 de săptămâni s-a observat neutropenie moderată (număr absolut de neutrofile: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) în 24% din cazuri (216/887) și severă (număr absolut de neutrofile <0,5 x 10⁹/l) în 5% din cazuri (41/887).

Anticorpi anti-interferon

La 1-5% dintre pacienții tratați cu Pegasys au apărut anticorpi neutralizanți anti-interferon. Similar altor interferoni, în HBC s-a observat o incidență mai mare a anticorpilor neutralizanți. Totuși, în nicio afecțiune acest fapt nu a fost corelat cu absența răspunsului terapeutic.

Funcția tiroidiană

Tratamentul cu Pegasys a fost asociat cu valori anormale semnificative clinic ale testelor de laborator care evaluează funcția tiroidiană, modificări care au impus intervenție terapeutică (vezi pct. 4.4). Frecvențele observate (4,9%) la pacienții tratați cu Pegasys/ribavirină (NV15801) sunt similare cu cele observate în cazul altor interferoni.

Valori ale parametrilor de laborator la pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Deși toxicitatea hematologică a neutropeniei, trombocitopeniei și anemiei, a apărut mai frecvent la pacienții infectați cu HIV-VHC, majoritatea au putut fi rezolvate prin modificarea dozei și prin utilizarea factorilor de creștere și, mai puțin frecvent, au necesitat întreruperea prematură a tratamentului. Scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm³ a fost observată la 13% și 11% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Scăderea numărului de trombocite sub 50 000 celule/mm³ a fost observată la 10% și 8% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată. Anemia (hemoglobinemia < 10 g/dl) a fost raportată la 7% și 14% dintre pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie, respectiv în terapie asociată.

Copii și adolescenți

Hepatită B cronică

Într-un studiu clinic (YV25718) cu 111 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 3 și 17 ani), tratați cu Pegasys timp de 48 de săptămâni, profilul de siguranță observat la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți cu HBC și la copiii și adolescenții cu HCC.

Valorile medii ale modificărilor, comparativ cu momentul inițial, ale scorurilor Z pentru înălțime și greutate în funcție de vârstă, în săptămâna 48 de tratament, în studiul YV25718, au fost de -0,07 și - 0,21 (n=108 și, respectiv, n=106) pentru pacienții tratați cu Pegasys, comparativ cu -0,01 și -0,08 (n=47, fiecare) la pacienții netratați. În săptămâna 48 de tratament cu Pegasys, s-a observat o scădere procentuală a percentilelor de greutate și înălțime cu peste 15 procente peste curbele normative de creștere, la 6% dintre pacienți pentru înălțime și la 13% dintre pacienți pentru greutate, în timp ce scăderea înregistrată la grupul netratat a fost de 2% dintre pacienți pentru înălțime și 9% pentru greutate. Recuperarea creșterii post-tratament a fost observată la majoritatea pacienților în studiile de urmărire pe termen scurt (81% până la 2 ani) și pe termen lung (82% până la 5 ani).

Hepatită C cronică

Într-un studiu clinic cu 114 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 5 și 17 ani), tratați cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (vezi pct. 5.1), a fost necesară modificarea dozei la aproximativ o treime dintre pacienți, cel mai frecvent din cauza apariției neutropeniei și anemiei. În general, profilul de siguranță observat la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți. În studiul pediatric, cele mai răspândite reacții adverse la pacienții tratați cu terapie asociată cu Pegasys și ribavirină, o perioadă de până la 48 de săptămâni, au fost sindromul asemănător infecției cu virusul gripal (91%), cefaleea (64%), tulburarea gastro-intestinală (56%) și reacția la nivelul locului de administrare (45%). Lista completă a reacțiilor adverse raportate în acest grup de tratament (n = 55) este prezentată în tabelul 10. Șapte pacienți care au primit tratament asociat cu Pegasys și ribavirină o perioadă de 48 de săptămâni, au întrerupt tratamentul din motive de siguranță (depresie, evaluare psihiatrică cu rezultate anormale, orbire tranzitorie, exudat retinian, hiperglicemie, diabet zaharat de tip I și anemie). Majoritatea reacțiilor adverse raportate în acest studiu au fost ușoare sau moderate ca severitate. Reacții adverse severe au fost raportate la 2 pacienți din grupul de tratament cu terapie asociată cu Pegasys și ribavirină (hiperglicemie și colecistectomie).

La pacienții copii și adolescenți a fost observată inhibarea creșterii (vezi pct. 4.4). Pacienții copii și adolescenți tratați cu terapia asociată cu Pegasys și ribavirină au prezentat o întârziere în creșterea în greutate și înălțime după 48 de săptămâni de tratament, comparativ cu momentul inițial. Percentilele de “greutate în funcție de vârstă” și “înălțime în funcție de vârstă” ale pacienților din populația normativă au scăzut în timpul tratamentului. După o perioadă de monitorizare de 2 ani după tratament, majoritatea pacienților au revenit la percentilele curbelor normative de creștere pentru greutate și înălțime de la începutul tratamentului (percentila medie de greutate a fost de 64% la momentul inițial și de 60% la 2 ani după tratament; percentila medie de înălțime a fost de 54% la momentul inițial și de 56% la 2 ani după tratament). La finalul tratamentului, 43% dintre pacienți au prezentat o scădere a percentilei de greutate cu 15 percentile sau mai mult, iar 25% (13 din 53) au prezentat o scădere a percentilei de înălțime cu 15 percentile sau mai mult pe curbele normative de creștere. La 2 ani de la terminarea tratamentului, 16% (6 din 38) dintre pacienți au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de greutate inițială și 11% (4 din 38) au rămas 15 percentile sau mai mult sub curba lor de înălțime inițială.

Un procent de 55% (21 din 38) din subiecții care au finalizat studiul inițial au fost înrolați în programul de monitorizare pe termen lung care s-a extins până la 6 ani după tratament. Studiul a arătat că recuperarea ulterioară tratamentului cu privire la creștere, la 2 ani după tratament, a fost menținută până la 6 ani după tratament. Unii pacienți, a căror înălțime era cu mai mult de 15 percentile sub curba inițială de înălțime la 2 ani după tratament, fie au revenit la percentile de creștere comparabile cu cele de referință la 6 ani după tratament, fie în cazul lor a fost identificat un factor cauzal nelegat de tratament. Volumul de date disponibile nu este suficient pentru a stabili că inhibarea creșterii determinată de expunerea la Pegasys este întotdeauna reversibilă.

Tabelul 10: Reacții adverse raportate la pacienții copii și adolescenți infectați cu VHC și care au fost repartizați pentru tratamentul cu Pegasys plus ribavirină în studiul clinic NV17424

Valori ale parametrilor de laborator

Scăderi ale hemoglobinei, neutrofilelor și trombocitelor sau creșteri ale valorilor ALT pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). Majoritatea rezultatelor anormale ale testelor de laborator observate în timpul studiilor clinice revin la valorile inițiale la scurt timp după întreruperea tratamentului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj începând de la două injecții în zile consecutive (în loc de intervalul săptămânal) până la injecții zilnice timp de o săptămână (de exemplu, 1 260 micrograme pe săptămână). Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat evenimente neobișnuite, grave sau care să limiteze tratamentul. Doze săptămânale de până la 540 și 630 micrograme au fost administrate în studii clinice pentru carcinom renal, respectiv pentru leucemie mieloidă cronică. Reacțiile toxice care au limitat doza au fost: oboseală, valori crescute ale enzimelor hepatice, neutropenie și trombocitopenie, concordante cu terapia cu interferoni.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acțiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acțiune antivirală și antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituție de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60 000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20 000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții care obțin un răspuns susținut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale inițiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienții tratați cu asociere de ribavirină și interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

Eficacitate și siguranță clinică

Policitemie vera și trombocitemie esențială

Rezultatele de eficacitate se bazează în principal pe datele bibliografice provenite din două studii în regim deschis, prospective, inițiate de investigator, MPD-RC 112 și MPD-RC 111.

Studiul MPD-RC 112

Studiul multicentric de fază III randomizat, inițiat de investigator, în regim deschis, realizat de Consorțiul de Cercetare a Tulburărilor Mieloproliferative (Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC) a comparat hidroxiureea (HU) cu PEG-IFN-α-2a la pacienți cu risc crescut, cu trombocitoză esențială (TE; n=81), netratați anterior (NA) sau cu policitemie vera (PV; n=87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Criteriul final principal de evaluare l-a reprezentat rata de răspuns complet (RC) conform criteriilor European LeukaemiaNet (ELN) la 12 luni de tratament. RC a fost definit ca un număr de trombocite < 400 x 10⁹/l, HCT < 45% fără flebotomie la pacienții cu PV exclusiv, număr de leucocite < 10 x 10⁹/l, remisiunea splenomegaliei și remisiunea simptomelor asociate bolii (tulburări microvasculare, cefalee și prurit). PEG-IFN-α-2a a fost autoadministrat s.c. în doză de 45 micrograme/săptămână și titrat în trepte a câte 45 micrograme lunar până la o doză maximă de 180 micrograme/săptămână. Administrarea HU a fost inițiată cu doza de 500 mg de două ori pe zi. În total, 168 pacienți au fost înrolați și randomizați la grupurile de tratament (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a). La momentul inițial, vârsta medie era 63, respectiv 60 ani, iar durata medie a TE/PV era 3,1, respectiv 2,6 luni în grupul cu HU, respectiv cu PEG-IFN-α-2a. Durata mediană a tratamentului a fost 81,0 săptămâni în grupul cu HU, respectiv 94,6 săptămâni în grupul cu PEG-IFN-α-2a. 74% dintre pacienții cărora li s-a administrat HU și 87% dintre pacienții cărora li s-a administrat PEG-IFN-α-2a au fost tratați timp de 12 luni sau mai mult. Tabelul 11 prezintă răspunsul în funcție de grupul de tratament.

Tabelul 11: Răspuns în funcție de grupul de tratament după 12 luni în studiul MPD-RC 112

Studiul MPD-RC 111

Acest studiu multicentric de fază II, în regim deschis, cu un singur grup de tratament, realizat de asemenea de MPD-RC, a evaluat răspunsul hematologic la PEG-IFN-α-2a la 50 pacienți cu PV și 65 pacienți cu TE care prezentau rezistență sau intoleranță la HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Criteriul final principal de evaluare l-a reprezentat rata de RC sau RP la 12 luni de tratament conform criteriilor ELN. PEG-IFN-α-2a a fost autoadministrat s.c. în doză de 45 micrograme/săptămână și titrat în trepte a câte 45 micrograme lunar, până la o doză maximă de 180 micrograme/săptămână. Durata mediană a tratamentului a fost 78,5 luni la pacienții cu TE, respectiv 82 luni la pacienții cu PV.

La pacienții cu TE, RC și RP la 12 luni au fost observate la 28 (43,1%), respectiv 17 (26,2%) pacienți, pentru o rată de răspuns global (RRG) de 69,2% (IÎ 95%, 56,6%-80,0%). La pacienții cu PV, 11 (22%) au atins un RC și 19 (38%) un RP, pentru o RRG de 60% (IÎ 95%, 45,2%-73,6%).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pegasys la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul policitemiei vera și al trombocitemiei esențiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Hepatită B cronică

Predictibilitatea răspunsului

O meta-analiză la nivelul pacienților din 9 studii clinice cu Pegasys (n=1 423), la pacienții cu VHC AgHBe pozitiv și cu AgHBe negativ, a demonstrat că nivelurile de ADN VHB și AgHBs în a 12-a săptămână de tratament sunt predictive pentru rezultatul final al tratamentului în a 24-a săptămână post-tratament, pentru anumite genotipuri. Caracteristicile de funcționare ale acestor biomarkeri sunt prezentate în tabelul 12. Nu poate fi identificat niciun biomarker la momentul închiderii analizei datelor care să optimizeze toate caracteristicile de funcționare (valoare predictivă negativă [VPN], sensibilitate, specificitate) și caracteristicile practice (simplicitate, convenabilitate). Considerentele pentru întreruperea timpurie a tratamentului trebuie evaluate în contextul unei situații clinice particulare.

În cazul pacienților cu AgHbe pozitiv în cadrul infecției cu VHB genotip B și C, valoarea AgHBs > 20 000 UI/ml sau ADN-VHB > 8 log₁₀ UI/ml în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a seroconversiei AgHBe și ADN-VHB < 2 000 UI/ml în a 24-a săptămână post-tratament (VPN > 90%). Pentru genotipurile HBV A și D, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză.

În cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip D, valoarea AgHBs > 20 000 UI/ml sau ADN-VHB > 6,5 log₁₀ UI/ml în săptămâna a 12-a după începerea tratamentului, este asociată cu o probabilitate mai ridicată de eșec de obținere a valorilor ADN-VHB < 2 000 UI/ml și normalizarea valorilor ALT în a 24-a săptămână post-tratament. Pentru genotipul VHB genotip A, mărimea subgrupei a fost insuficientă pentru analiză. Nu poate fi identificat niciun biomarker cu performanță acceptabilă în cazul pacienților cu AgHbe negativ în cadrul infecției cu VHB genotip B sau C.

Pot fi luați în considerare și alți biomarkeri publicați pe parcursul tratamentului și care prognozează rezultatul final al tratamentului cu Pegasys.

Tabelul 12: Performanța biomarkerilor individuali în a 12-a săptămână de tratament la pacienții cu HBC cu AgHbe pozitiv și AgHBe negativ în funcție de genotip

VPN= valoare predictivă negativă; Sensibilitate = % dintre pacienții care au răspuns la tratament și nu au respectat regula de întrerupere; Specificitate = % dintre pacienții care nu au răspuns la tratament și au respectat regula de întrerupere

Răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHBe pozitiv a fost definit ca seroconversia AgHBe (definită ca (a) dispariția AgHBe și prezența anti-HBe) + ADN VHB <2 000 UI/ml la 6 luni post-tratament, iar răspunsul la tratament în cazul pacienților cu AgHbe negativ la a fost definit ca ADN VHB < 2 000 UI/ml + normalizarea valorilor ALT la 6 luni post-tratament.

Toate studiile clinice au înrolat pacienți cu HBC cu replicare virală activă măsurată prin ADN VHB, valori crescute ale ALT și biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul WV16240 a înrolat pacienți cu AgHBe pozitiv, în timp ce studiul WV16241 a înrolat pacienți cu AgHBe negativ și cu anticorpi anti-HBe pozitivi. În ambele studii, durata tratamentului a fost de 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de monitorizare fără tratament. Ambele studii au comparat Pegasys plus placebo față de Pegasys plus lamivudină, față de lamivudină în monoterapie. Niciunul dintre pacienții infectați concomitent cu HIV-VHB nu au fost incluși în aceste studii clinice.

Pentru cele două studii, ratele de răspuns la sfârșitul perioadei de monitorizare sunt prezentate în tabelul 13. În studiul WV16240, criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost seroconversia AgHBe și ADN VHB sub 10⁵ multiplicări/ml. În studiul WV16241, criteriile finale principale de evaluare a eficacității au fost normalizarea valorilor ALT și ADN-VHB sub 2 x 10⁴ multiplicări/ml. ADN-VHB a fost măsurat prin testul COBAS AMPLICOR^TM HBV MONITOR (limita de detecție 200 multiplicări/ml).

Un total de 283/1 351 (21%) dintre pacienți au avut fibroză avansată sau ciroză, 85/1 351 (6%) dintre pacienți au avut ciroză. Nu a existat diferență în rata de răspuns între acești pacienți și cei fără fibroză avansată sau ciroză.

Tabelul 13: Răspunsurile serologic, virusologic și biochimic în HBC

* Pentru pacienți cu AgHbe pozitiv: ADN VHB < 10⁵ multiplicări/ml

Pentru pacienți cu AgHBe negativ/anticorpi anti-Hbe prezenți: ADN VHB < 2 x 10⁴ multiplicări/ml

# valoarea p (comparativ cu lamivudină) ≤ 0,01 (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel)

Răspunsul histologic a fost similar în cele trei grupuri de tratament din fiecare studiu; cu toate acestea, la pacienții care au avut un răspuns susținut 24 de săptămâni după sfârșitul tratamentului, probabilitatea de a prezenta și îmbunătățire histologică a fost semnificativ mai mare.

Toți pacienții care au finalizat studiile de fază III au fost eligibili pentru intrarea într-un studiu de monitorizare pe termen lung (WV16866). La pacienții din studiul WV16240 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie și care au fost înrolați în studiul de monitorizarepe termen lung, rata seroconversiei susținute a AgHBe la 12 luni după sfârșitul tratamentului a fost de 48% (73/153). La pacienții din studiul WV16241 cărora li s-a administrat Pegasys în monoterapie, rata răspunsului ADN VHB și normalizarea valorilor ALT la 12 luni după sfârșitul tratamentului a fost de 42% (41/97), respectiv de 59% (58/99).

Hepatită C cronică

Predictibilitatea răspunsului

Vezi la pct. 4.2, în tabelul 2.

Relația doză-răspuns în cazul monoterapiei

Într-o comparație directă cu doza de 90 micrograme, doza de 180 micrograme s-a asociat cu un răspuns virusologic susținut mai bun la pacienții cu ciroză, dar într-un studiu la pacienți fără ciroză s-au obținut rezultate foarte asemănătoare la doze de 135 micrograme și 180 micrograme.

Studii clinice de confirmare în tratamentul pacienților adulți care nu au mai fost tratați

Toate studiile clinice au înrolat pacienți netratați anterior cu interferon, cu HCC confirmată de valori serice detectabile de ARN VHC, valori crescute ale ALT (cu excepția studiului NR16071) și o biopsie hepatică concordantă cu hepatita cronică. Studiul NV15495 a înrolat în mod specific pacienți cu diagnostic histologic de ciroză (aproximativ 80%) sau evoluând spre ciroză (aproximativ 20%). Doar pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC au fost incluși în studiul NR15961 (vezi tabelul 22).

Acești pacienți au avut boală HIV stabilă, iar media numărului de celule T CD4 a fost aproximativ de 500 celule/µl.

În cazul pacienților monoinfectați cu VHC și al pacienților infectați concomitent cu HIV-VHC, pentru schemele de tratament, durata tratamentului și rezultatele studiului, vezi tabelele 14, 15, 16, respectiv tabelul 22. Răspunsul virusologic a fost definit ca ARN VHC nedetectabil măsurat prin testul COBAS AMPLICOR^TM HCV, versiunea 2.0 (limita de detecție 100 multiplicări/ml echivalent cu 50 Unități Internaționale/ml) și răspunsul susținut ca o probă negativă la aproximativ 6 luni după sfârșitul tratamentului.

Tabelul 14: Răspunsul virusologic la pacienții cu HCC

^*IÎ 95% pentru diferență: 11% până la 33%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001

^**IÎ 95% pentru diferență: 3% până la 16%; valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Răspunsurile virusologice ale pacienților monoinfectați cu VHC, tratați cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului și în funcție de genotip, încărcătura virală anterioară tratamentului și răspunsul viral rapid în săptămâna 4 sunt prezentate pe scurt în tabelul 15 și respectiv tabelul 16. Rezultatele studiului NV15942 oferă rațiunea pentru recomandarea schemelor de tratament în funcție de genotipul viral, încărcătura virală inițială și răspunsul viral în săptămâna 4 (vezi tabelele 1, 15 și 16).

În general, diferența între schemele de tratament nu a fost influențată de prezența sau absența cirozei; de aceea, recomandările de tratament pentru genotipul 1, 2 sau 3 sunt independente de aceste caracteristici de bază.

Tabelul 15: Răspunsul virusologic susținut în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienți cu HCC

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

* Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg, 48 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 1,52 (1,07-2,17); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 * Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 48 săptămâni comparativ cu Pegasys 180 µg și ribavirină 1 000/1 200 mg, 24 săptămâni: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,12 (1,30-3,46); valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002

Posibilitatea scurtării duratei tratamentului la 24 săptămâni la pacienții infectați cu genotipul 1 și 4 a fost analizat pe baza răspunsului viral rapid susținut observat la pacienții cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiile NV15942 și ML 17131 (vezi tabelul 16).

Tabelul 16: Răspuns viral susținut pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 1 și 4 după terapia asociată Pegasys cu ribavirină la pacienții infectați cu HCC

Încărcătura virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800 000 UI/ml

^*RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN VHC nedetectabil în săptămâna 24.

Datele disponibile, deși limitate, au arătat că scurtarea duratei tratamentului la 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere (vezi tabelul 17).

Tabelul 17: Cazuri de recădere a răspunsului viral la sfârșitul tratamentului pentru pacienții cu răspuns viral rapid

La pacienții cu genotip 2 sau 3, posibilitatea scurtării tratamentului la 16 săptămâni a fost analizată pe baza unui răspuns viral susținut observat la pacienții cu răspuns viral rapid în săptămâna 4, în studiul NV17317 (vezi tabelul 18).

În studiul NV17317 efectuat la pacienții infectați cu genotipul viral 2 sau 3, toți pacienții au fost tratați cu Pegasys 180 µg administrat s.c. o dată pe săptămână și o doză de ribavirină de 800 mg și au fost repartizați prin randomizare pentru perioade de tratament de 16 sau 24 de săptămâni. În general, durata tratamentului de 16 săptămâni a determinat scăderea răspunsului viral susținut (65%), comparativ cu tratamentul pentru o perioadă de 24 de săptămâni (76%) (p < 0,0001).

Răspunsul viral susținut obținut cu o durată a tratamentului de 16 săptămâni și cu 24 de săptămâni a fost examinat într-o analiză retrospectivă a unui subgrup de pacienți care au prezentat ARN VHC negativ în săptămâna 4 și LVL inițial (vezi tabelul 18).

Tabelul 18: Răspuns viral susținut general și pe baza răspunsului viral rapid în săptămâna 4 pentru genotipul 2 sau 3 la pacienții infectați cu HCC după terapia asociată Pegasys și ribavirină

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu 1 000/1 200 mg pe zi în funcție de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Datele arată că scurtarea duratei tratamentului la 16 săptămâni este asociată cu un risc crescut de recădere (vezi tabelul 19).

Tabelul 19: Recidiva răspunsului viral după sfârșitul tratamentului la pacienții cu genotip 2 sau 3, cu răspuns viral rapid

Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml

RVR = răspuns viral rapid (ARN VHC nedetectabil) la săptămâna 4

Eficacitatea superioară a Pegasys în comparație cu interferonul alfa-2a s-a demonstrat și în termeni de răspuns histologic, inclusiv la pacienții cu ciroză și/sau infectați concomitent cu HIV-VHC.

Tratamentul hepatitei C cronice la pacienții adulți care nu au răspuns la tratamentul anterior În studiul MV17150, pacienții care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferonul alfa-2b pegilat plus ribavirină au fost randomizați în patru tratamente diferite:

• Pegasys 360 µg/săptămână, timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 60 de săptămâni
• Pegasys 360 µg/ săptămână timp de 12 săptămâni, urmat de 180 µg/săptămână pentru următoarele 36 de săptămâni
• Pegasys 180 µg/săptămână timp de 72 săptămâni
• Pegasys 180 µg/săptămână timp de 48 săptămâni

Tuturor pacienților li s-a administrat ribavirină (1 000 sau 1 200 mg pe zi) în asociere cu Pegasys. Toate brațele de tratament au avut o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 săptămâni.

Regresia multiplă și analiza eșantionului de grup au evaluat influența duratei tratamentului și administrarea dozei de inducție identificând clar durata tratamentului de 72 săptămâni ca obiectiv primar pentru atingerea răspunsului virusologic susținut. Diferențele în răspunsul virusologic susținut (RVS), bazate pe durata tratamentului, factorii demografici și cele mai bune răspunsuri la tratamentele anterioare sunt prezentate în tabelul 20.

Tabelul 20: Răspunsul virusologic (RV) și răspunsul virusologic susținut (RVS) la pacienții cu răspuns virusologic la săptămâna 12 după tratamentul cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, la pacienții care nu au răspuns la tratamentele anterioare cu peginterferon alfa-2b și ribavirină.

Încărcătură virală mare = > 800 000 UI/ml, Încărcătură virală mică = ≤ 800 000 UI/ml.

^a Pacienții care au obținut supresia virală (ARN VHC nedetectabil, <50 UI/ml) la săptămâna 12 au fost luați în considerare ca având un răspuns virusologic la săptămâna 12. Au fost excluși din analiză pacienții la care au lipsit rezultatele ARN VHC la săptămâna 12.

^b Pacienții care au obținut supresia virală la săptămâna 12, dar la care au lipsit rezultatele ARN VHC la finalul urmăririi studiului, au fost luați în considerare ca fiind pacienți care nu au răspuns la tratament.

În studiul HALT-C, pacienții cu HCC și fibroză avansată sau ciroză care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa sau interferon alfa pegilat în monoterapie sau în terapie asociată cu ribavirină, au fost tratați cu Pegasys 180 µg/săptămână și ribavirină 1 000/1 200 mg zilnic. Pacienții care au atins niveluri de ARN VHC nedetectabile după 20 de săptămâni de tratament au rămas pe tratamentul asociat de Pegasys plus ribavirină pentru un total de 48 de săptămâni și au fost apoi urmăriți pentru 24 de săptămâni după încheierea tratamentului. Probabilitatea pentru răspunsul virusologic susținut a variat în funcție de schema terapeutică anterioară; vezi tabelul 21.

Tabelul 21: Răspunsul virusologic susținut în studiul HALT-C în schema terapeutică anterioară la pacienți care nu au răspuns la tratamentul anterior

Răspunsurile virale ale pacienților infectați concomitent cu HIV-VHC, tratați cu Pegasys în monoterapie și cu Pegasys și ribavirină în terapie asociată, în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului sunt prezentate pe scurt, mai jos, în tabelul 22.

Tabelul 22: Răspunsul viral susținut în funcție de genotip și încărcătura virală anterioară tratamentului după administrarea Pegasys în terapie asociată cu ribavirină la pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC

Încărcătura virală mică = ≤ 800 000 UI/ml; Încărcătura virală mare = > 800 000 UI/ml

* Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg comparativ cu interferon alfa-2a 3 milioane UI și ribavirină 800 mg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 * Pegasys 180 µg și ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 milioane UI și ribavirină 800 mg comparativ cu Pegasys 180 µg: raportul riscurilor (IÎ 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valoarea p (testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

Un studiu ulterior (NV18209) efectuat la pacienții infectați concomitent cu VHC genotip 1 și HIV a comparat tratamentul cu Pegasys 180 micrograme/săptămână cu ribavirină 800 mg sau 1 000 mg (la pacienți cu greutatea <75 kg)/1 200 mg (la pacienți cu greutatea ≥75 kg) administrat zilnic timp de 48 de săptămâni. Studiul nu a fost conceput cu putere statistică referitor la eficacitate. Profilele de siguranță în ambele grupuri tratate cu ribavirina au fost similare și în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirina și nu au indicat nicio diferență semnificativă, cu excepția unei ușoare accentuări a anemiei în brațul de tratament la care s-a administrat doza mai mare de ribavirină.

Pacienți cu VHC cu valori normale ale ALT

În studiul NR16071, pacienții cu VHC cu valori normale ale ALT au fost randomizați să li se administreze Pegasys 180 micrograme pe săptămână și ribavirină 800 miligrame pe zi, timp de 24 sau 48 săptămâni, urmate de o perioadă de monitorizare fără tratament de 24 săptămâni sau fără niciun tratament timp de 72 de săptămâni. Răspunsurile virale susținute (RVS) raportate în brațele de tratament ale acestui studiu au fost similare cu cele corespunzătoare brațelor de tratament din studiul NV15942.

Copii și adolescenți

Hepatită B cronică

Studiul YV25718 a fost efectuat la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani (51% < 12 ani), care nu au fost tratați anterior, cu HBC cu HBeAg pozitiv și ALT > LSVN, dar < 10 x LSVN în două probe de sânge recoltate la distanță ≥ 14 zile în timpul celor 6 luni dinaintea administrării primei dozei de medicament din studiu. Pacienții cu ciroză nu au fost înrolați în acest studiu. Un total de 151 de pacienți fără fibroză avansată au fost randomizați 2:1 în grup de tratament cu Pegasys (grup A, n = 101) sau control netratat (grup B, n = 50). Pacienții cu fibroză avansată au fost introduși în grupul de tratament cu Pegasys (grup C, n = 10). Pacienții din grupurile A și C (n=111) a fost tratați cu Pegasys o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, în funcție de categoriile de BSA, în timp ce pacienții din grupul B au fost monitorizați timp de 48 de săptămâni (perioadă principală de observație). Pacienții din grupul B aveau opțiunea de a trece la tratamentul cu Pegasys după săptămâna 48 a perioadei principale de observație. Toți pacienții au fost monitorizați timp de 24 de săptămâni post-tratament (grupurile A și C) sau după perioada principală de observație (grupul B). După vizita de monitorizare din săptămâna 24, pacienții din grupul A, B și C au intrat întro perioadă îndelungată de monitorizare (timp de 5 ani după încheierea tratamentului). Ratele de răspuns în grupurile A și B, la finalul perioadei de 24 de săptămâni de monitorizare, sunt prezentate în tabelul 23. Eficacitatea răspunsului la tratamentul cu Pegasys în grupul C s-a aliniat cu răspunsurile notate în grupul A. Pentru pacienții copii și adolescenți, eficacitatea a fost stabilită doar în cazul genotipurilor A-D din genotipul VHB.

Tabelul 23: Răspunsuri serologice, virologice și biochimice la pacienții copii și adolescenți cu HBC

* Similar în punctul final cu ADN VHB < 10⁵ copii/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN-VHB (UI/ml) =

ADN-VHB (copii/ml) /5,26)

** Pacienții care au trecut la tratamentul cu Pegasys după perioada principală de observație și înainte de monitorizarea din săptămâna 24 au fost considerați non-respondenți.

¹Testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat pe bază de genotip (A vs. non-A) și ALT inițial (< 5 × LSVN și >= 5 × LSVN) ²Testul exact Fisher

Rata de răspuns a seroconversiei AgHBe a fost mai mică atât la pacienții cu VHB genotip D, cât și la pacienții fără sau cu o creștere minimă a valorilor ALT la momentul inițial (vezi tabelul 24).

Tabelul 24: Ratele de seroconversie a AgHBe (%) în funcție de genotipul VHB și de valorile ALT la momentul inițial

* În subgrupul de pacienți cu genotip D au fost mai mulți pacienți cu valori ale ALT la momentul inițial < 1,5x LSVN

(13/31), comparativ cu grupurile de pacienți cu alte tipuri de genotip (16/70)

** Pacienții care au trecut la tratamentul cu Pegasys după perioada principală de observație și înainte de monitorizarea din săptămâna 24 au fost considerați non-respondenți.

Analizele exploratorii bazate pe date limitate arată că datele provenite de la pacienții copii și adolescenți cu o scădere mai mare a ADN-VHB în cea de a 12-a săptămână a tratamentului au avut mai multe șanse de a obține seroconversia AgHBe în cea de a 24-a săptămână din perioada de monitorizare (tabelul 25).

Tabelul 25: Ratele de seroconversie a AgHBe (%) în funcție de scăderea ADN-HBV de la momentul inițial până în cea de a 12-a săptămână a tratamentului cu Pegasys la pacienții copii și adolescenți

Hepatită C cronică

În studiul CHIPS (Studiul Pediatric Internațional privind Hepatita C cronică), sponsorizat de investigator, 65 de copii și adolescenți (6-18 ani) cu infecție cronică cu VHC au fost tratați cu Pegasys 100 µg/m² administrat subcutanat, o dată pe săptămână și ribavirină 15 mg/kg și zi, timp de 24 săptămâni (la pacienții cu genotip 2 și 3) sau timp de 48 săptămâni (la pacienții cu toate celelalte tipuri de genotip). La adulții cu infecție cronică cu VHC, datele de siguranță preliminare și limitate nu au demonstrat o deviere evidentă de la profilul cunoscut de siguranță al asocierii, dar, important, nu a fost raportat impactul potențial asupra creșterii. Rezultatele de eficacitate au fost similare cu cele raportate la adulți.

În studiul NV17424 (PEDS-C), pacienții copii și adolescenți netratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani (55% <12 ani), cu HCC compensată și ARN-VHC detectabil, au fost tratați cu Pegasys 180 µg x BSA/1,73 m² o dată pe săptămână, o perioadă de 48 de săptămâni, în asociere sau nu cu ribavirină 15 mg/kg și zi. Toți pacienții au fost urmăriți o perioadă de 24 de săptămâni după tratament. Un total de 55 de pacienți au primit inițial tratament asociat de Pegasys plus ribavirină, din care 51% au fost femei, 82% au fost caucazieni și 82% au fost infectați cu genotip VHC 1. Rezultatele studiului de eficacitate pentru acești pacienți sunt prezentate în tabelul 26.

Tabelul 26: Răspunsul viral susținut în studiul NV17424

*Rezultatele indică ARN-VHC nedetectabil definit ca ARN-VHC mai puțin de 50 UI/ml la 24 săptămâni post-tratament utilizând testul v2 AMPLICOR VHC.

**Durata tratamentului programat a fost de 48 săptămâni indiferent de genotip.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După o injecție subcutanată unică a 180 micrograme Pegasys la subiecții sănătoși, concentrațiile plasmatice de peginterferon alfa-2a sunt măsurabile în decurs de 3 până la 6 ore. În decurs de 24 ore se atinge aproximativ 80% din concentrația plasmatică maximă. Absorbția Pegasys este susținută, cu concentrațiile plasmatice maxime atinse după 72 până la 96 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a Pegasys este de 84% și este similară cu cea observată cu interferon alfa-2a.

Distribuție

Peginterferonul alfa-2a se găsește, în special, în plasmă și în lichidul extracelular, după cum indică volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (V_d) de 6 până la 14 litri, determinat după administrare intravenoasă la om. Conform studiilor de echilibru a maselor, de distribuție tisulară și de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la șobolani, peginterferonul alfa-2a este distribuit în ficat, rinichi și în măduvă osoasă, pe lângă faptul că se acumulează în concentrații mari în sânge.

Metabolizare

Metabolizarea Pegasys nu este complet caracterizată; cu toate acestea, studiile la șobolani arată că rinichiul este principalul organ de excreție a substanței marcate radioactiv.

Eliminare

La om, clearance-ul sistemic al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ. După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătățire plasmatică terminal al peginterferonului alfa-2a este de aproximativ 60 până la 80 ore, la subiecții sănătoși, comparativ cu 3-4 ore pentru interferonul standard. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal după administrare subcutanată la pacienți este mai lung, cu o valoare medie de 160 ore (84 până la 353 ore).

Timpul de înjumătățire plasmatică terminal poate să reflecte nu numai faza de eliminare a compusului, ci poate să reflecte și absorbția susținută de Pegasys.

Liniaritate/non-liniaritate

S-au observat creșteri proporționale cu doza ale expunerii la Pegasys la subiecții sănătoși și la pacienții cu hepatită B sau C cronică după administrarea o dată pe săptămână.

La pacienții cu HBC sau HCC, concentrațiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a cresc de 2 până la 3 ori după 6 până la 8 săptămâni de tratament cu doze săptămânale, față de valorile măsurate după administrarea unei singure doze. Nu mai există acumulare plasmatică suplimentară după 8 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Raportul între concentrația plasmatică maximă și cea minimă după 48 de săptămâni de tratament este de aproximativ 1,5 până la 2. Concentrațiile plasmatice ale peginterferonului alfa-2a sunt susținute de-a lungul unei săptămâni întregi (168 ore).

Pacienți cu insuficiență renală

Un studiu clinic a evaluat 50 de pacienți cu HCC cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei de la 30 la 50 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) tratați prin hemodializă cronică (HC). La pacienții cu insuficiență renală moderată cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este similară comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală. La pacienții cu insuficiență renală severă cărora li se administrează Pegasys 180 µg o dată pe săptămână, expunerea plasmatică la peginterferon alfa-2a este mai mare cu 60% comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală, ca urmare, la pacienții cu insuficiență renală severă este recomandată o doză redusă de Pegasys 135 µg, o dată pe săptămână. La 13 pacienți cu BRST, tratați prin hemodializă cronică (HC), administrarea de Pegasys 135 µg o dată pe săptămână a determinat o expunere plasmatică la peginterferon alfa-2a mai mică cu 34% comparativ cu cea de la pacienții cu funcția renală normală. Cu toate acestea, mai multe studii independente au demonstrat că doza de 135 µg este sigură, eficace și bine tolerată la pacienții cu BRST (vezi pct. 4.2).

Sex

Farmacocinetica Pegasys după injectarea subcutanată a unei singure doze a fost comparabilă între subiecții sănătoși de sex masculin și feminin.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica Pegasys a fost caracterizată la pacienții copii și adolescenți cu HBC (YV25718), precum și la pacienții cu HCC (NR16141), utilizând farmacocinetica populațională. În ambele studii, clearance-ul aparent al Pegasys și volumul de distribuție aparent au avut valori liniare cu mărimea corpului (și anume, BSA (NR16141) sau greutatea corporală (YV25718)).

În studiul YV25718, 31 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani, cu HBC, au participat la substudiul de farmacocinetică și li s-a administrat Pegasys conform schemei de tratament corespunzătoare categoriei de BSA. Pe baza modelului farmacocinetic populațional, media expunerii (ASC) pe durata intervalului de dozaj pentru fiecare categorie de BSA a fost comparabilă cu cea observată la adulții cărora li s-a administrat o doză de 180 µg.

În studiul NR16141, 14 copii cu vârsta între 2 și 8 ani cu HCC au primit Pegasys în monoterapie la o doză de: 180 µg x BSA a copilului/1,73 m². Modelul farmacocinetic dezvoltat pe baza acestui studiu arată o influență liniară a BSA asupra clearance-ului aparent al medicamentului în intervalul de vârstă studiat. Astfel, cu cât BSA a copilului este mai mică, cu atât este mai scăzut clearance-ul medicamentului, iar expunerea rezultată mai mare. Expunerea medie (ASC) în timpul intervalului de dozare se preconizează a fi cu 25% până la 70% mai mare decât cea observată la adulții care au primit o doză fixă de 180 µg.

Parametrii farmacocinetici ai Pegasys nu au fost caracterizați la pacienți copii și adolescenți cu policitemie vera și trombocitemie esențială.

Vârstnici

La subiecții cu vârsta peste 62 de ani, absorbția Pegasys după o singură injecție subcutanată de 180 micrograme a fost întârziată, dar încă susținută, comparativ cu subiecții sănătoși (t_max de 115 ore față de 82 de ore, la subiecții cu vârsta peste 62 de ani comparativ cu subiecții mai tineri). Valoarea ASC a fost ușor crescută (1 663 față de 1 295 ng/ml și oră), dar concentrațiile plasmatice maxime (9,1 față de 10,3 ng/ml) au fost similare la subiecții peste 62 de ani. Pe baza expunerii la medicament, a răspunsului farmacodinamic și tolerabilității, nu este necesară o doză mai mică de Pegasys la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica Pegasys a fost similară între subiecții sănătoși și pacienții cu hepatită B sau C. S-au observat expuneri și profiluri farmacocinetice comparabile la pacienții cu ciroză (grad A Child-Pugh) și la cei fără ciroză.

Locul administrării

Administrarea subcutanată a Pegasys trebuie limitată la nivelul abdomenului și coapsei, deoarece gradul absorbției, pe baza ASC, a fost cu 20 până la 30% mai mare după injectarea în abdomen și coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile după administrarea Pegasys la nivelul brațului, comparativ cu administrarea în abdomen și coapsă.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile preclinice de toxicitate efectuate cu Pegasys au fost limitate din cauza specificității de specie a interferonilor. Studiile de toxicitate acută și cronică s-au efectuat la maimuța cynomolgus, iar constatările de la animalele care au primit peginterferon au fost similare ca natură cu cele produse de interferonul alfa-2a.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea Pegasys asupra funcției de reproducere. Ca și în cazul altor interferoni alfa, s-a observat prelungirea duratei ciclului menstrual după administrarea peginterferonului alfa-2a la maimuțele femele. Tratamentul cu interferon alfa-2a a dus la creșterea semnificativă statistic a numărului de avorturi la maimuțele rhesus. Cu toate că nu s-au observat efecte teratogene la urmașii născuți la termen, reacțiile adverse la om nu pot fi excluse.

Pegasys plus ribavirină

Când s-a utilizat în asociere cu ribavirină, Pegasys nu a produs la maimuță niciun efect care nu a fost observat anterior în cazul în care fiecare substanță a fost administrată singură. Principala modificare legată de tratament a fost o anemie reversibilă ușoară până la moderată, severitate care a fost mai mare decât cea produsă de fiecare dintre cele două substanțe administrate separat.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Alcool benzilic

Acetat de sodiu

Acid acetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Pegasys 90 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

3 ani

Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

4 ani

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,5 ml soluție injectabilă în seringă preumplută (sticlă siliconată de tip I) cu piston și dop (cauciuc butilic laminat cu fluororezină pe fețele laterale ale produsului), prevăzută cu ac.

Pegasys 90 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradații corespunzătoare pentru doze de 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg și 10 µg. Disponibil în cutii cu 1 seringă preumplută.

Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradații corespunzătoare pentru doze de 135 µg, 90 µg și 45 µg. Disponibil în cutii cu 1, 4 sau un ambalaj multiplu cu 12 (2 cutii a câte 6) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringa este marcată cu gradații corespunzătoare pentru doze de 180 µg, 135 µg și 90 µg. Disponibil în cutii cu 1, 4 sau un ambalaj multiplu cu 12 (2 cutii a câte 6) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluția injectabilă este destinată unei singure utilizări. Înaintea administrării, produsul trebuie inspectat vizual pentru a evidenția eventualele particule sau modificări de culoare a soluției.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

pharmaand GmbH

Taborstrasse 1

1020 Wien

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pegasys 90 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 iunie 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.