PYRUKYND 5 mg + 20 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 5 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 0,3 mg (sub formă de monohidrat).

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 20 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 1,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 50 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 3,4 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 5 mm, inscripționate cu „M5” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, cu un diametru de aproximativ 8 mm, inscripționate cu „M20” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, cu dimensiunea de aproximativ 16 mm x 6,8 mm, inscripționate cu „M50” cu cerneală neagră pe o parte și neinscripționate pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pyrukynd este indicat pentru tratamentul deficitului de piruvat kinază (deficit de PK) la pacienți adulți (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.

Doze

Doza inițială recomandată este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Pentru a crește treptat valoarea hemoglobinei (Hb) și a maximiza efectul, Pyrukynd trebuie titrat prin doze succesive de 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și 50 mg de două ori pe zi, cu creșteri succesive ale dozei la fiecare 4 săptămâni (vezi Tabelul 1). Valoarea Hb și necesitatea transfuziei trebuie evaluate înainte de a crește la următorul nivel de doză, deoarece unii pacienți pot atinge și menține valori normale de Hb la 5 mg de două ori pe zi sau 20 mg de două ori pe zi. Doza maximă recomandată este de 50 mg de două ori pe zi.

Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente).

Tabelul 1: Titrarea dozelor și schema de întreținere

Întreruperea sau încetarea tratamentului

Pentru a minimiza riscul de hemoliză acută, trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Doza trebuie redusă treptat pentru a întrerupe gradual administrarea medicamentului pe o durată de 1-2 săptămâni (vezi Tabelul 2). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 2: Schema de reducere treptată a dozei

N/A: nu este cazul.

Doză omisă

În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor.

Ajustările dozei din cauza evenimentelor adverse

Dacă este necesară o reducere a dozei pentru abordarea terapeutică a evenimentelor adverse și/sau tolerabilitate, doza poate fi redusă la următorul nivel mai mic de doză, 20 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi.

Dacă un pacient trebuie să întrerupă administrarea medicamentului din cauza unui eveniment advers, trebuie urmată schema de reducere treptată a dozei (Tabelul 2). În situațiile în care riscul pentru pacient din cauza evenimentului advers este mai mare decât riscul de hemoliză acută ca urmare a retragerii bruște a medicamentului, tratamentul poate fi întrerupt fără reducere treptată, iar pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută însoțite de agravarea anemiei.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Mitapivatul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hemoliză acută

S-a observat hemoliză acută cu anemie ulterioară după întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8). Trebuie evitată întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd. Se recomandă o reducere treptată a dozei, mai degrabă decât o oprire bruscă (vezi pct. 4.2). Dacă se încetează brusc tratamentul, pacienții trebuie monitorizați pentru semne de hemoliză acută și anemie care pot include, printre alte simptome și semne: icter, icter scleral și urină închisă la culoare.

Eficacitatea între tipurile de mutații

Cele 2 studii clinice de fază 3 ACTIVATE și ACTIVATE-T au exclus pacienții care erau homozigoți pentru mutația R479H sau care aveau 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații

R479H. Este mai puțin probabil ca pacienții cu aceste mutații să răspundă la tratamentul cu Pyrukynd (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie încetat dacă nu se observă beneficii clinice (vezi pct. 4.2).

Interacțiuni medicamentoase

Contraceptive hormonale

Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4) (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea unor metode contracepționale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Administrarea concomitentă de medicamente specifice cu mitapivat poate duce la un risc crescut de reacții adverse sau modificări ale eficacității mitapivatului sau modificări ale eficacității medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Interacțiunile medicamentoase potențiale trebuie luate în considerare ori de câte ori se începe sau se încetează tratamentul cu mitapivat sau alte medicamente administrate concomitent cu mitapivat.

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4. Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra mitapivatului

Inhibitori ai CYP3A4

Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și C_max ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de reacții adverse. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru un risc crescut de reacții adverse (vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4

Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și C_max ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea mitapivatului. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului.

Antiacide

Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH (vezi pct. 5.2), iar administrarea concomitentă cu antiacide (de exemplu, famotidină) poate scădea absorbția mitapivatului (vezi pct. 4.4). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Dacă utilizarea concomitentă a antiacidelor este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului.

Efectele mitapivatului asupra altor medicamente

Substraturi ale CYP3A4

Efectul mitapivatului (100 mg de două ori pe zi) asupra farmacocineticii unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază 1. La starea de echilibru, mitapivat a scăzut ASC (ASC0-t, ASC∞) și C_max ale midazolamului cu 53 % și, respectiv, 37 %. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative cu medicamente care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivat cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus).

Contraceptive hormonale

Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6).

Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C

Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivatului, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]).

Substraturi ale gp-P

Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivatului cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Pyrukynd.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pyrukynd are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă insomnie în timpul tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Evaluarea siguranței Pyrukynd se bazează pe experiența dintr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE) și un studiu clinic cu un singur braț la pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T).

Cea mai frecventă reacție adversă în ambele studii a fost insomnia (19,4 %), iar cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost scăderea estronei (bărbați) (43,5 %) și scăderea estradiolului (bărbați) (8,7 %).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse asociate cu Pyrukynd, așa cum au fost identificate în studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, sunt prezentate mai jos.

Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hemoliză acută

Întreruperea sau încetarea bruscă a tratamentului cu Pyrukynd poate duce la hemoliză acută (vezi pct. 4.4). Pentru recomandări privind întreruperea sau oprirea tratamentului, vezi pct. 4.2.

Într-un studiu de fază 2, 2 din 52 de pacienți (3,8 %) au prezentat hemoliză la oprirea bruscă a Pyrukynd, inclusiv 1 eveniment advers grav de hemoliză acută. La ambii pacienți cărora li s-au administrat o doză inițială de Pyrukynd de 300 mg de două ori pe zi, a fost observată o creștere rapidă și mare a Hb în primele 3 săptămâni de tratament. Aceasta a fost urmată de o încetare bruscă a tratamentului cu Pyrukynd fără reducere treptată, care a dus la hemoliză acută cu anemie. Pacienții care au omis câteva doze de Pyrukynd mai târziu în cursul tratamentului sau la care doza a fost redusă, nu au prezentat evenimente de hemoliză acută.

Modificări ale valorilor hormonilor sexuali

Mitapivatul este un inhibitor slab al aromatazei in vitro. În cadrul ACTIVATE, 1 din 16 bărbați (6,3 %) au prezentat creșteri ale testosteronului peste niveluri normale și 2 din 16 (12,5 %) și 9 din 16 (56,3 %) bărbați au prezentat scăderi ale estradiolului și, respectiv, estronei sub limita inferioară a normalului. În cadrul ACTIVATE-T, 1 din 7 bărbați (14,3 %) au prezentat o scădere a estronei sub limita inferioară a normalului. Aceste modificări ale valorilor hormonilor sexuali au fost menținute pe toată perioada studiului. La pacienții care au încetat tratamentul cu Pyrukynd la sfârșitul perioadei de bază, modificările hormonale au fost reversibile. Analiza hormonilor sexuali la pacientele de sex feminin a fost limitată din cauza variațiilor fiziologice ale valorilor hormonilor sexuali așteptate pe parcursul ciclului menstrual normal și a diferitelor tipuri de contraceptive hormonale utilizate de paciente.

Insomnie

În cadrul ACTIVATE, insomnia a fost raportată cu o incidență similară între pacienții cărora li s-a administrat Pyrukynd și pacienții cărora li s-a administrat placebo și a fost raportată la 6 din 27 (22,2 %) pacienți tratați în cadrul ACTIVATE-T. Într-un studiu de fază 2, 5 din 27 (18,5 %) pacienți tratați cu 50 mg de două ori pe zi și 16 din 25 (64 %) pacienți tratați cu 300 mg de două ori pe zi au manifestat insomnie în perioada de bază.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice la pacienții cu deficit de PK, au fost evaluate doze de mitapivat de până la 300 mg de două ori pe zi. Voluntarilor sănătoși li s-au administrat până la 2500 mg ca doză unică și 700 mg de două ori pe zi timp de 14 zile. Un pacient dintr-un studiu clinic a luat 150 mg de două ori pe zi, o doză mai mare decât doza recomandată în acel studiu (50 mg de două ori pe zi) și nu a prezentat niciun eveniment advers asociat.

Pacienții cărora li s-a administrat o doză mai mare decât doza maximă recomandată de 50 mg de două ori pe zi în studiile clinice au raportat evenimente adverse în concordanță cu profilul de siguranță al mitapivatului la toți pacienții.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie tratați simptomatic și trebuie să li se acorde măsuri de susținere adecvate, dacă este necesar.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente hematologice, codul ATC: B06AX04

Mecanism de acțiune

Mitapivatul este un activator al piruvat kinazei și acționează prin legarea directă de tetramerul piruvat kinazei. Forma eritrocitelor piruvat kinazei (PKR) este mutată în deficiența de PK, ceea ce duce la niveluri reduse de adenozin trifosfat (ATP), durată de viață scurtă a eritrocitelor și hemoliză cronică. Mitapivatul îmbunătățește homeostazia energetică a eritrocitelor prin creșterea activității PKR.

Efecte farmacodinamice

La voluntarii sănătoși, s-au observat scăderi ale 2,3-difosfogliceratului și creșteri ale concentrațiilor de ATP după administrarea mitapivatului la starea de echilibru. Modificările acestor markeri farmacodinamici nu sunt considerate semnificative pentru evaluarea activității la subiecții cu deficit de PK care trebuie să se bazeze numai pe parametrii clinici.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată în 2 studii clinice multinaționale de fază 3 la pacienți cu deficit de PK: ACTIVATE și ACTIVATE-T.

Pacienți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE)

Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTIVATE) la 80 de pacienți adulți cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat, definiți ca pacienți care nu au avut mai mult de 4 transfuzii în perioada de 52 de săptămâni dinaintea tratamentului și care nu au efectuat nicio transfuzie în perioada de 3 luni dinaintea tratamentului. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense, și o concentrație de Hb mai mică sau egală cu 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl sau ≥ 1,5 g/dl sau ≥ 0,9 mmol/l)la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. Randomizarea a fost stratificată în funcție de media concentrațiilor Hb de selecție (< 85 față de ≥ 85 g/l; < 8,5 față de ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 față de ≥ 5,3 mmol/l) și categoria de mutație a genei PKLR (missense/missense față de missense/non-missense). După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de Pyrukynd timp de 12 săptămâni.

Dintre cei 80 de pacienți cu deficit de PK, 40 de pacienți au fost randomizați la Pyrukynd. Treizeci și cinci din cei 40 de pacienți (87,5 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 24,1 săptămâni (interval între 23,6 și 27,4 săptămâni). Global, 30 de pacienți (75 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de >24 de săptămâni. În rândul celor 80 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 32,5 ani (interval între 18 și 78) și 40 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 87,5 % dintre pacienți, inclusiv 75 % albi, 10 % asiatici, 1,3 % nativi din Hawaii/altă insulă a Pacificului și 1,3 % au fost alte rase.

Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE)

DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, LDH: lactat dehidrogenază.

¹ n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.

² Valoarea Hb inițială în g/dl: mediana 8,51 (interval: 6,4 până la 10,2). Valoarea Hb inițială în mmol/l: mediana 5,28 (interval: 4,0 până la 6,3).

Criteriul final principal de evaluare al răspunsului Hb a fost definit drept o creștere ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) a concentrației de Hb față de valoarea inițială susținută la 2 sau mai multe evaluări programate (Săptămânile 16, 20 și 24) în timpul perioadei cu doză fixă fără transfuzii. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care nu au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE)

IÎ: interval de încredere, Hb: hemoglobină, LDH: lactat dehidrogenază, CMMP: media celor mai mici pătrate.

¹ Toate valorile p sunt bilaterale.

² Diferența ajustată pentru factorii de stratificare a randomizării.

³ Criteriile finale de evaluare secundare sunt modificarea medie față de valoarea inițială în Săptămânile 16, 20 și 24 pentru Hb, bilirubină indirectă, reticulocite, LDH și haptoglobină.

⁴ Diferența ajustată în g/dl este de 1,82 (IÎ 95 %: 1,24, 2,40). Diferența ajustată în mmol/l este de 1,13 (IÎ 95 %: 0,77, 1,49).

În timpul studiului, 2 pacienți (5,0 %) din brațul cu Pyrukynd și 7 pacienți (17,5 %) din brațul cu placebo au primit transfuzii.

Cincisprezece dintre cei 16 pacienți cu un răspuns Hb în cadrul ACTIVATE au continuat într-un studiu de extensie pe termen lung și au fost evaluați pentru menținerea răspunsului. Treisprezece au menținut creșteri ale concentrației de Hb față de valoarea inițială peste pragul de răspuns de ≥ 15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) la ultima evaluare disponibilă a Hb, fără a necesita transfuzii. Durata mediană a răspunsului pentru cei 16 pacienți cu răspuns Hb a fost de 6,9 luni (interval între 3,3 și peste 18,4 luni).

Pacienți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, cu un singur braț (ACTIVATE- T) la 27 de pacienți adulți cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat. Pacienții care au fost transfuzați în mod regulat au fost definiți ca având cel puțin 6 episoade de transfuzii și antecedente de transfuzii care au avut loc, în medie, nu mai frecvent de o dată la 3 săptămâni în timpul perioadei de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Nu au existat limitări ale cantității de unități de eritrocite administrate în perioada de 52 de săptămâni dinaintea acordării consimțământului informat. Pacienții au fost incluși dacă aveau prezența documentată a cel puțin 2 alele mutante în gena PKLR, dintre care cel puțin 1 era o mutație missense. Pacienții homozigoți pentru mutația R479H sau cu 2 mutații non-missense (fără prezența unei alte mutații missense) în gena PKLR au fost excluși deoarece acești pacienți nu au obținut răspuns Hb (modificare față de valoarea inițială a Hb ≥ 1,5 g/dl sau ≥ 1,5 g/dl sau ≥ 0,9 mmol/l) la > 50% din evaluări) în studiul de fază 2 cu doze variabile. După o perioadă de titrare a dozei cu 2 pași succesivi pentru creșterea nivelului dozei până la 50 mg de două ori pe zi, pacienții au continuat să primească o doză fixă de Pyrukynd timp de 24 de săptămâni.

În rândul celor 27 de pacienți tratații, durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 40,3 de săptămâni (interval între 16,3 și 46,3 de săptămâni). Global, 20 de pacienți (74,1 %) au fost expuși la Pyrukynd timp de > 40 de săptămâni. Douăzeci și cinci din cei 27 de pacienți (92,6 %) cărora li s-a administrat Pyrukynd au primit o doză optimizată de 50 mg de două ori pe zi după perioada de titrare a dozei. Vârsta mediană a fost de 36 ani (interval între 18 și 68 de ani) și 25,9 % erau bărbați; rasa a fost raportată la 85,2 % dintre pacienți, inclusiv 74,1 % albi și 11,1% asiatici. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

DEXA: absorpțiometrie cu raze X cu energie duală, RBC: eritrocite.

¹ n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.

² Valoarea Hb inițială în g/dl: mediana 9,10 (interval: de la 7,4 la 10,9). Valoarea Hb inițială în mmol/l: mediana 5,64 (interval: de la 4,6 la 6,8).

Criteriul final principal de evaluare al răspunsului de reducere a transfuziei a fost definit ca o reducere ≥ 33% a numărului de unități de eritrocite transfuzate în timpul perioadei cu doză fixă, comparativ cu povara transfuziei standardizată la 24 de săptămâni din antecedente.

Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate la pacienții cu deficit de PK care au fost transfuzați în mod regulat (ACTIVATE-T)

IÎ: interval de încredere; RBC: eritrocite.

¹ Calculat ca numărul total de unități de eritrocite transfuzate în cele 52 de săptămâni dinainte de acordarea consimțământului informat standardizat la 24 de săptămâni.

² Un pacient cu o reducere ≥ 50% a unităților de eritrocite față de valoarea inițială a fost nerespondent la analiza criteriului final principal de evaluare (răspunsul de reducere a transfuziei), deoarece a primit < 12 săptămâni de tratament în perioada cu doză fixă.

Toți cei 6 subiecți (22,2 %) fără transfuzii în cadrul ACTIVATE-T au continuat să nu primească transfuzii într-un studiu de extensie pe termen lung. Durata mediană a răspunsului pentru cei 6 pacienți a fost de 17,0 luni (interval între peste 11,5 și peste 21,8 luni).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pyrukynd la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul deficienței de PK (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu Pyrukynd nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica mitapivatului a fost caracterizată la adulți sănătoși și la pacienții cu deficit de PK. Mitapivatul este ușor absorbit, distribuit extensiv și prezintă un clearance scăzut după administrare orală.

Autoinducerea clearance-ului mitapivatului a fost evidentă la administrarea repetată.

Farmacocinetica mitapivatului a arătat o variabilitate scăzută până la moderată la subiecții adulți sănătoși.

Absorbție

Mitapivatul a fost absorbit cu ușurință după doze unice și multiple, atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu deficit de PK. Valorile mediane ale T_max la starea de echilibru au fost de la 0,5 până la 1 oră după doză în intervalul de doze studiat (5 mg până la 700 mg de două ori pe zi).

Biodisponibilitatea absolută după doza unică a fost de aproximativ 73 %.

Mitapivatul prezintă o solubilitate dependentă de pH. Se observă o solubilitate ridicată până la pH 5,5, cu o solubilitate în scădere la pH mai mare, ceea ce poate scădea absorbția mitapivatului.

Efectul alimentelor

După administrarea unei singure doze la subiecți sănătoși și a unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 calorii totale, cu 500 la 600 calorii din grăsimi, 250 calorii din carbohidrați și 150 calorii din proteine) nu a existat nicio modificare a ASC_inf în timp ce valoarea C_max a mitapivatului a scăzut cu 42 %. Administrarea mitapivatului împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii mitapivatului.

Distribuție

Mitapivatul se leagă puternic de proteine (97,7 %) în plasmă, cu o distribuție scăzută a eritrocitelor. Volumul de distribuție (Vz) mediu a fost de 135 l.

Metabolizare

Studiile in vitro au arătat că mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4. După o doză orală unică de 120 mg de mitapivat marcat radioactiv la subiecții sănătoși, mitapivatul nemodificat a fost componenta principală circulantă.

Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase

Căi metabolice

Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și UGT1A1. Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.

Sisteme transportoare de medicamente

Mitapivat este un substrat pentru gp-P și poate induce și inhiba gp-P.

Eliminare

Mitapivatul are un t1/2 mediu cuprins între 16,2 și 79,3 ore după administrarea unei doze orale unice (5 până la 2500 mg) în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși. Valoarea CL/F mediană derivată din farmacocinetica populațională la starea de echilibru a fost de 11,5, 12,7 și 14,4 l/h pentru schemele cu 5 mg de două ori pe zi, 20 mg de două ori pe zi și, respectiv, 50 mg de două ori pe zi.

După o singură administrare orală de mitapivat marcat radioactiv la subiecți sănătoși, recuperarea totală a dozei radioactive administrate a fost de 89,1 %, cu 49,6 % în urină (2,6 % nemodificat) și 39,6 % în fecale (mai puțin de 1 % nemodificat).

Liniaritate/Non-liniaritate

Valorile ASC și C_max ale mitapivat au crescut proporțional cu doza în intervalul de doză relevant din punct de vedere clinic de 5 până la 50 mg de două ori pe zi la subiecții sănătoși și la pacienții cu deficit de PK.

Grupe speciale de pacienți

Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii mitapivatului în funcție de vârstă, sex, rasă sau greutate corporală.

Vârstnici

Au existat 5 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste cărora li s-a administrat mitapivat în studiile clinice ACTIVATE și ACTIVATE-T. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica la acești pacienți în comparație cu pacienții mai tineri.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh). După administrarea unei singure doze de 50 mg de mitapivat, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au demonstrat o expunere mai mare cu 36% (ASC∞) la mitapivat, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Această diferență de expunere nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Valorile C_max ale mediei geometrice au fost asemănătoare între grupuri. Nu au existat modificări majore privind legarea de proteinele plasmatice sau timpul de înjumătățire prin eliminare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu subiecții de control sănătoși. Mitapivatul nu a fost studiat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh).

Insuficiență renală

Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii mitapivatului au fost evaluate ca parte a analizelor farmacocinetice populaționale. Au fost 24 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 până la ˂ 90 ml/min și 1,73 m²) și 4 cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ˂ 60 ml/min și 1,73 m²). ASC la starea de echilibru a fost similară între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Media geometrică pentru ASC la starea de echilibru de la numărul mic de pacienți cu insuficiență renală moderată a fost mai mare decât cea pentru pacienții cu funcție renală normală, dar în intervalul ASC la starea de echilibru observat la pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica mitapivatului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată.

5.3 Date preclinice de siguranță

Mitapivatul nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici rasH2 atunci când a fost administrat de două ori pe zi timp de minimum 26 de săptămâni până la cea mai mare doză zilnică totală de 500 mg/kg și zi la șoarecii masculi (diferență de 6,4 ori în expunerea umană) și 250 mg/kg și zi la șoareci femele (diferență de 2,6 ori în expunerea la om).

În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolan, au fost observate leziuni proliferative și neoplazice la nivelul ficatului, tiroidei, ovarelor și pancreasului. Descoperirile la nivelul ficatului și tiroidei au fost atribuite inducției enzimei CYP și au fost considerate specifice rozătoarelor. În ovare, s-a observat o incidență crescută și/sau severitate a hiperplaziei granuloasei și/sau a celulelor luteale/granuloase la valori ASC0-12h ale mitapivatului > 100 de ori peste intervalul observat la om la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 50 mg de două ori pe zi. Hiperplazia acinară benignă și adenomul în pancreasul exocrin au fost observate cu o incidență și/sau severitate crescute la masculii din toate grupele de doze (30, 100 și 300 mg/kg și zi): nu a fost stabilit un nivel fără efect. Incidența rezultatelor pancreatice a fost doar în afara intervalului observat istoric în tulpina de testare la 300 mg/kg și zi (de 47 de ori mai mare decât valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Relevanța constatărilor pancreatice pentru om este necunoscută.

Mitapivatul nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames). Mitapivatul nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra micronucleului limfocitelor umane și nici într-un test in vivo de micronucleul al măduvei osoase la șobolan.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală, evenimentele adverse fetale au fost observate la valori ASC0-12 de 63 de ori (șobolani) și de 3,1 ori (iepuri) peste valoarea ASC0-12h la om la DMRO.

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de mitapivat a fost asociată cu evenimente adverse fetale, inclusiv o scădere a numărului mediu și a proporției de fetuși viabili, greutăți fetale medii mai scăzute și malformații externe ale țesuturilor moi și scheletului legate de articolul testat. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) matern și fetal a apărut la o doză de 50 mg/kg și zi (de 13 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la iepure, administrarea orală de mitapivat a dus la o greutate corporală fetală medie mai mică. Nu au fost observate efecte asupra morfologiei fetale. NOAEL matern și fetal a apărut la o doză de 60 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).

La șobolani, mitapivatul a demonstrat că induce mortalitate perinatală în legătură cu distocia indusă de medicamente/nașterea prelungită atât în studiile de dezvoltare pre- și post-natală, cât și în studiile de toxicitate juvenilă la doze ≥ 50 mg/kg și zi (de ≥ 20 de ori mai mari decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie, administrarea orală de mitapivat de două ori pe zi în doze de până la 300 mg/kg și zi la șobolani masculi și 200 mg/kg și zi la femelele de șobolan înainte și în timpul împerecherii și continuând la femele până la organogeneză, nu a dus la evenimente adverse asupra fertilității la animalele masculi sau femele. Au fost observate constatări reversibile legate de organele de reproducere ale masculilor și femelelor, care au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, constatările microscopice reversibile (degenerarea tubulilor seminiferi, retenția spermatidelor, corpuri reziduale atipice în testicule și incidența crescută a resturilor celulare în epididimide), corelate cu constatări anormale la evaluarea spermatozoizilor (scăderea motilității și densității spermatozoizilor, număr crescut de spermatozoizi anormali), au fost observate la valori ASC0-12h ≥ 23 de ori peste expunerea la om la DMRO. La femele, s-a observat o scădere a numărului de stadii estrale înainte de coabitare la valori ale ASC0-12h de 49 de ori peste expunerea la om la DMRO, iar această modificare s-a rezolvat la încetarea administrării dozelor.

În studiile de toxicitate cu doze repetate la șobolanii masculi și femele, s-au observat modificări ale organelor de reproducere care au fost atribuite inhibării aromatazei. La masculi, greutăți mai mici ale glandelor sexuale accesorii și greutăți mai mari ale testiculelor, precum și constatări microscopice în testicul și glandele sexuale accesorii au fost observate la valori ASC0-12h de ≥ 4,7 ori expunerea la om la DMRO. La femele, greutatea ovariană mai mare și greutatea mai mică a uterului și constatările microscopice în ovar și vagin au avut loc la valori ASC0-12h de 3,0 ori expunerea la om. Toate constatările au fost reversibile.

Într-un studiu de toxicologie juvenilă inițiat la șobolani în vârstă de 7 zile și tratați până la maturitatea sexuală, majoritatea constatărilor legate de tratament au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, s-au observat constatări microscopice în testicul începând cu nivelul scăzut al dozei de 30 mg/kg și zi (de 1,5 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO) și maturitate sexuală întârziată, constatări anormale la evaluarea spermei, iar modificări de împerechere și fertilitate au fost observate la ≥ 150 mg/kg și zi (de ≥ 22 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). La femele, s-au observat modificări ale ciclului estral la nivelul ridicat de doză de 200 mg/kg și zi (de 60 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Toate modificările reproductive evaluabile au fost reversibile sau parțial reversibile. Scăderea și creșterea greutăților corporale legate de tratament au fost observate la masculi și, respectiv, la femele, la ≥ 20 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO și nu au fost reversibile la femele. Modificările osoase, inclusiv densitatea și masa osoasă mai scăzute, au fost observate la de ≥ 1,5 și ≥ 20 de ori expunerea la om la masculi și, respectiv, la femele. Aceste modificări au fost complet reversibile la femele; la masculi, acestea au fost complet reversibile la de 1,5 ori expunerea la om și parțial reversibile la niveluri mai mari de expunere.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Manitol (E421)

Stearilfumarat de sodiu

Film

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetină

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Cerneală de tipărire

Șelac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de amoniu (E 527)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Comprimatele de mitapivat sunt furnizate în blistere din PVC/PCTFE/Al, în cutii de carton.

Ambalaje pentru titrarea dozelor și întreținere:

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

Ambalaje pentru reducerea treptată a dozei:

Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Cutie care conține 7 comprimate filmate într-un pliant cu blister.

Pyrukynd 20 mg comprimate filmate + Pyrukynd 5 mg comprimate filmate

Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține:

7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg

7 comprimate filmate de Pyrukynd 5 mg

Pyrukynd 50 mg comprimate filmate + Pyrukynd 20 mg comprimate filmate

Fiecare cutie cu 14 comprimate filmate conține:

7 comprimate filmate de Pyrukynd 50 mg

7 comprimate filmate de Pyrukynd 20 mg

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC

1077XV Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1662/001

EU/1/22/1662/002

EU/1/22/1662/003

EU/1/22/1662/004

EU/1/22/1662/005

EU/1/22/1662/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 09 noiembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pyrukynd 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține mitapivat 100 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 2,99 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albastră, de formă alungită, cu dimensiuni de aproximativ 16 mm x 6,8 mm, având textul „M100” imprimat cu cerneală albastră pe ambele părți.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pyrukynd este indicat la adulți pentru tratamentul anemiei asociate cu alfa-talasemie sau betatalasemie, dependentă de transfuzie și non-dependentă de transfuzie (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.

Doze

Doza recomandată este de 100 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi.

Tratamentul cu Pyrukynd este indicat ca tratament de lungă durată. Tratamentul cu Pyrukynd trebuie întrerupt dacă un pacient nu prezintă o ameliorare a anemiei hemolitice la doza maximă recomandată, pe baza tuturor rezultatelor de laborator și a stării clinice a pacientului, cu excepția cazului în care există o altă explicație pentru eșecul răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente).

Modificarea, întreruperea sau oprirea dozei

Dacă un pacient trebuie să întrerupă sau să oprească administrarea de Pyrukynd din orice motiv, poate fi luată în considerare reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi înainte de întrerupere sau oprire.

Dacă se observă o concentrație a Hb peste limita superioară a normalului (LSN), se poate lua în considerare reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi până când valoarea Hb a pacientului scade la LSN sau mai puțin.

Pentru îndrumări privind întreruperea sau oprirea administrării de Pyrukynd din cauza

„hipertransaminazemiei”, vezi pct. 4.4.

Doză omisă

În cazul în care o doză de Pyrukynd este omisă timp de 4 ore sau mai puțin, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 4 ore, nu trebuie administrată o doză de înlocuire, iar pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată. Ulterior, pacientul trebuie să revină la programul normal de administrare a dozelor.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Există date limitate disponibile la pacienții vârstnici. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Mitapivatul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

Există date limitate disponibile la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se recomandă modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se pot face recomandări privind doza.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Pyrukynd la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Au fost efectuate studii non-clinice la animale tinere (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pyrukynd poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate deoarece nu există date disponibile în prezent care să susțină alte metode de administrare.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hipertransaminazemie

La pacienții cu talasemie tratați cu mitapivat au fost observate leziuni hepatice în primele 6 luni de expunere (vezi pct. 4.8). Testele hepatice trebuie obținute înainte de inițierea tratamentului cu Pyrukynd și lunar după aceea în primele 6 luni și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pyrukynd trebuie întrerupt dacă se observă creșteri semnificative clinic ale valorilor testelor hepatice sau dacă alanin aminotransferaza este > 5 ori LSN. Pyrukynd trebuie întrerupt dacă se suspectează o leziune hepatică din cauza mitapivat.

Interacțiuni medicamentoase

Contraceptive hormonale

Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale citocromului P450 3A4 (CYP3A4) (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.5). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la utilizarea unor metode contracepționale suplimentare sau alternative (vezi pct. 4.6).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Administrarea concomitentă de medicamente specifice cu mitapivat poate duce la un risc crescut de reacții adverse sau modificări ale eficacității mitapivatului sau modificări ale eficacității medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Interacțiunile medicamentoase potențiale trebuie luate în considerare ori de câte ori se începe sau se încetează tratamentul cu mitapivat sau alte medicamente administrate concomitent cu mitapivat.

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Limitarea datelor clinice

Studiile clinice nu au inclus pacienți cu boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4 și este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și uridin-difosfat glucuronoziltransferaza 1A1 (UGT1A1). Mitapivatul poate inhiba CYP3A4. Mitapivatul poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra mitapivatului

Inhibitori ai CYP3A4

Efectul itraconazolului (un inhibitor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Itraconazolul a crescut valorile ASC0-t, ASC∞ și C_max ale mitapivatului de 4,7 ori, de 4,9 ori și, respectiv, de 1,7 ori. Expunerile plasmatice crescute la mitapivat pot crește riscul de reacții adverse. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 este inevitabilă, doza de mitapivat trebuie să fie de 100 mg o dată pe zi, iar pacienții trebuie monitorizați pentru un risc crescut de reacții adverse. Atunci când sunt utilizați cu un inhibitor moderat al CYP3A, pacienții nu trebuie să depășească o doză de 100 mg o dată pe zi.

Inductori ai CYP3A4

Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A4) asupra farmacocineticii unei doze unice de mitapivat a fost evaluat într-un studiu de fază 1. Rifampicina a scăzut valorile ASC0-t, ASC∞ și C_max ale mitapivatului cu 91 %, 91 % și, respectiv, 77 %. Expunerile plasmatice scăzute la mitapivat pot scădea eficacitatea mitapivatului. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 cu mitapivat (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă a unui inductor CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru reducerea eficacității mitapivatului. Pacienții nu trebuie să depășească doza recomandată de 100 mg de două ori pe zi.

Agenți de reducere a acidului gastric

Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic de interacțiune medicament-medicament; cu toate acestea, nu au existat modificări semnificative clinic ale ASC și C_max la starea de echilibru cu administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni la pacienții cu talasemie pe baza analizei FC populaționale.

Efectele mitapivatului asupra altor medicamente

Substraturi ale CYP3A4

Efectul mitapivatului (100 mg de două ori pe zi) asupra farmacocineticii unei singure doze de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază 1. La starea de echilibru, mitapivat a scăzut ASC (ASC0-t, ASC∞) și C_max ale midazolamului cu 53 % și, respectiv, 37 %. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative cu medicamente care nu sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivat cu substraturi sensibile ale CYP3A4 este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus).

Contraceptive hormonale

Mitapivatul poate modifica expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, etinilestradiol) (vezi pct. 4.4) și poate afecta eficacitatea acestora (vezi pct. 4.6).

Substraturi ale UGT1A1, CYP2B6 și CYP2C

Pe baza datelor in vitro, mitapivatul poate induce UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2) și poate reduce expunerea sistemică la substraturile acestor enzime (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinidă [CYP2C8]; warfarină [CYP2C9]). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale acestor enzime nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale UGT1A1 sau substraturi sensibile ale CYP2B6 sau CYP2C (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați pentru pierderea efectului terapeutic al substraturilor acestor enzime, în special pentru acelea cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, irinotecan [UGT1A1]; ciclofosfamidă [CYP2B6]; acid valproic [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarină, fenitoină [CYP2C9]).

Substraturi ale gp-P

Pe baza datelor in vitro, mitapivat poate induce și inhiba gp-P (vezi pct. 5.2) și poate modifica expunerea sistemică a substraturilor acestui transportor (de exemplu, dabigatran etexilat). Utilizarea concomitentă a mitapivatului cu substraturi ale gp-P nu a fost evaluată într-un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. În timpul tratamentului cu mitapivat, trebuie luate în considerare terapii alternative care nu sunt substraturi ale gp-P (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă de mitapivat cu substraturi ale gp-P este inevitabilă, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul utilizării acelor substraturi cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, colchicină, digoxină).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu Pyrukynd.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu Pyrukynd și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Mitapivatul poate reduce expunerea sistemică la contraceptivele hormonale care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5). Trebuie luate în considerare metode contraceptive suplimentare sau alternative.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea mitapivatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pyrukynd nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă mitapivatul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abține de la tratamentul cu Pyrukynd având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

La om nu există date cu privire la efectul mitapivatului asupra fertilității. Studiile la animale au arătat efecte reversibile asupra organelor de reproducere la masculi și femele (vezi pct. 5.3). În timpul administrării mitapivat, poate exista un impact asupra capacității de a concepe la bărbat și la femeie.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pyrukynd are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă insomnie în timpul tratamentului cu Pyrukynd (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Evaluarea siguranței Pyrukynd se bazează pe experiența din două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo: unul la pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie (ENERGIZE) nedependentă de transfuzie și unul la pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T). În ambele studii, 301 subiecți au utilizat Pyrukynd în perioada de regim dublu-orb și 292 subiecți au avut > 12 luni de expunere la Pyrukynd, cu expunere continuă în timpul perioadei de extensie în regim deschis. Profilul de siguranță pentru Pyrukynd a fost caracterizat luând în considerare datele atât din perioadele de extensie în regim dublu-orb, cât și din cele din regim deschis.

Cele mai frecvente reacții adverse din ambele studii au fost cefaleea (24,9 %) și insomnia (24,3 %) și cele mai frecvente anomalii de laborator observate au fost scăderea estronei (bărbați) (57,8 %), creșterea nivelului de testosteron liber (bărbați) (57,4 %), creșterea nivelului de testosteron în sânge (bărbați) (40,2 %) și scăderea nivelului de estradiol (bărbați) (15,6 %).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse asociate cu Pyrukynd, așa cum au fost identificate în studiile clinice la pacienții cu talasemie, sunt prezentate mai jos sub formă de tabel.

Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și pe categorii de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipertransaminazemie

În studiul ENERGIZE și ENERGIZE-T, 2 din 301 pacienți (0,66 %) tratați cu Pyrukynd au prezentat evenimente adverse sugestive pentru leziuni hepatocelulare în timpul perioadei în regim dublu-orb. Trei pacienți suplimentari au prezentat evenimente adverse sugestive pentru leziuni hepatocelulare în timpul perioadelor de extensie în regim deschis după trecerea de la placebo la Pyrukynd. Pentru 2 dintre cei 5 pacienți, evenimentele au fost grave (necesitând spitalizare), iar pentru restul de 3, evenimentele au fost non-grave. Aceste evenimente au fost caracterizate printr-un timp până la debut în primele 6 luni de tratament cu creșteri maxime ale alanin aminotransferazei > 5×LSN. Toți pacienții au întrerupt tratamentul cu Pyrukynd și aceste evenimente s-au ameliorat la întreruperea tratamentului. Niciunul dintre evenimente nu a dus la insuficiență hepatică, transplant hepatic sau deces.

Modificări ale valorilor hormonilor sexuali

Mitapivatul este un inhibitor slab al aromatazei in vitro. În studiul ENERGIZE, 15 din 46 (32,6 %) de bărbați au prezentat creșteri ale testosteronului peste nivelurile normale și 18 din 46 (39,1 %) și 2 din 46 (4,3 %) de bărbați au prezentat scăderi ale estronei și respectiv ale estradiolului sub limita inferioară a normalului. În studiul ENERGIZE-T, 25 din 79 de bărbați (31,6 %) au prezentat creșteri ale testosteronului peste nivelurile normale și 46 din 79 (58,2 %) și 15 din 79 (19,0 %) de bărbați au prezentat scăderi ale estronei și estradiolului sub limita inferioară a normalului. Aceste modificări ale nivelurilor hormonale au fost menținute în timpul tratamentului cu Pyrukynd. La pacienții care au întrerupt tratamentul cu Pyrukynd, modificările hormonale au fost reversibile. Analiza hormonilor sexuali la paciente a fost limitată din cauza variațiilor fiziologice ale valorilor hormonale preconizate pe parcursul ciclului menstrual normal și a diferitelor tipuri de contraceptive hormonale utilizate de paciente.

Insomnie

În studiul ENERGIZE, insomnia a fost raportată la 35 din 129 (27,1 %) pacienți cărora li s-a administrat Pyrukynd și la 5 din 63 (7,9 %) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În studiul ENERGIZE-T, insomnia a fost raportată la 38 din 172 (22,1 %) pacienți cărora li s-a administrat Pyrukynd și la 8 din 85 (9,4 %) pacienți cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există informații privind supradozajul cu mitapivat.

În caz de supradozaj, pacienții trebuie tratați simptomatic și trebuie să li se acorde măsuri de susținere adecvate, dacă este necesar.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente hematologice, codul ATC: B06AX04

Mecanism de acțiune

Mitapivatul este un activator al piruvat kinazei și acționează prin legarea directă de tetramerul piruvat kinazei.

În talasemie, dezechilibrele din producția lanțului de globină din timpul eritropoiezei duc la creșterea stresului oxidativ, ceea ce duce la eritropoieză și hemoliză ineficiente. Mitapivat îmbunătățește homeostaza energetică, longevitatea eritrocitelor, eritropoieza ineficientă și hemoliza prin creșterea activității piruvat kinazei.

Efecte farmacodinamice

La voluntarii sănătoși și pacienții cu talasemie, s-au observat scăderi ale concentrației de 2,3difosfoglicerat și creșteri ale concentrațiilor ATP după administrarea dozei de mitapivat la starea de echilibru.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată în 2 studii clinice multinaționale de fază 3 la pacienți cu alfa- și beta-talasemie: ENERGIZE și ENERGIZE-T.

Pacienți cu talasemie nedependentă de transfuzie (ENERGIZE)

Eficacitatea Pyrukynd a fost evaluată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, în regim dubluorb, controlat cu placebo (ENERGIZE) la 194 de pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie nedependentă de transfuzie, definită ca având nu mai mult de 5 unități de eritrocite cu transfuzie în perioada de 24 de săptămâni anterioară randomizării și fără transfuzii de eritrocite în intervalul de 8 săptămâni anterior consimțământului informat și în timpul perioadei de selecție. Pacienții au fost incluși dacă au avut un diagnostic documentat de talasemie (beta-talasemie cu sau fără mutații ale genei alfa-globinei, HbE/beta-talasemie sau alfa-talasemie/boală HbH) și o concentrație inițială a Hb ≤ 100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Pacienții au fost excluși dacă aveau boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată. Randomizarea a fost stratificată în funcție de concentrațiile Hb la intrarea în studiu (≤ 90 g/l față de 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl față de 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l față de > 5,6-6,2 mmol/l) și genotipul talasemiei (alfa-talasemie/boala HbH față de beta-talasemie).

Dintre cei 194 de pacienți cu alfa- sau beta-talasemie nedependentă de transfuzie, 130 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 100 mg de Pyrukynd de două ori pe zi în perioada în regim dublu-orb cu durata de 24 de săptămâni. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 24,1 săptămâni (interval între 1,1 și 28,1 săptămâni). În total, 97 (75 %) de pacienți au fost expuși la Pyrukynd timp de > 24 de săptămâni. Dintre cei 194 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 41,0 ani (interval între 18 și 69 ani) și 36,6 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 99 % dintre pacienți: 56,2 % caucazieni, 39,2 % asiatici, 1,0 % negri sau afro-americani, 0,5 % multirasiali și 2,1 % necunoscuți.

Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu talasemie care nu depinde de transfuzie (ENERGIZE)

Hb: hemoglobină, LDH: lactat dehidrogenază, RBC: globule roșii/eritrocite din sânge

¹ n este numărul de pacienți pentru care nu lipsesc date.

² Valoarea Hb inițială în g/dl: mediana 8,40 (interval: 5,3 până la 10,7). Valoarea Hb în mmol/l: mediana 5,21 (interval: 3,3 până la 6,6).

³ Numărul total de unități RBC cu care s-a efectuat transfuzie în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare.

Dintre cei 62 de pacienți randomizați cu alfa-talasemie nedependentă de transfuzii, vârsta mediană a fost de 39,0 ani (interval 18 până la 67) și 17,7 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 98,4 % dintre pacienți: 59,7 % asiatici, 35,5 % caucazieni și 3,2 % necunoscută. În perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare, 95,2 % dintre pacienți nu au efectuat transfuzii de eritrocite, 3,2 % au efectuat transfuzii cu 1-2 unități de eritrocite și 1,6 % au efectuat transfuzii cu 3-5 unități de eritrocite. La momentul inițial, Hb mediană a fost de 87,00 g/l (interval 53,0 până la 103,0) sau 8,70 g/dl (interval 5,3 până la 10,3) sau 5,39 mmol/l (interval 3,3 până la 6,4), reticulocitele mediane (fracția de 1) a fost de 0,04 (interval 0,010 până la 0,221), valoarea mediană a bilirubinei indirecte a fost de 17,74 μmol/l (interval 2,7 până la 155,8), valoarea mediană a LDH a fost de 242,75 U/l (interval 110,0 până la 886,0), și concentrația mediană hepatică de fier a fost de 2,57 mg/g (interval 0,75 până la 14,14). Au existat 16,1 % dintre pacienți cu antecedente de splenectomie, 22,6 % cu antecedente de colecistectomie și 19,4 % cu antecedente de chelare a fierului.

Criteriul final de evaluare primar reprezentat de răspunsul Hb a fost definit ca o creștere ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele eficacității la pacienții cu talasemie nedependentă de transfuzie (ENERGIZE)

IÎ: interval de încredere, Hb: hemoglobină, LS: cele mai mici pătrate

1 Toate valorile p sunt bilaterale și toate rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic.

2 Pentru răspunsul Hb, diferența este ajustată pentru factorii de stratificare de la randomizare, care au inclus concentrațiile Hb (≤ 9,0 g/dl față de 9,1-10,0 g/dl) și genotipul talasemiei (alfa-talasemie/boală HbH față de beta-talasemie). Valoarea p bilaterală se bazează pe metoda ponderată Mantel-Haenszel în funcție de stratul de ajustare pentru factorii de stratificare de la randomizare.

³ Modificarea față de momentul inițial a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24. Diferența ajustată în g/dl este de 0,96 (IÎ 95 %: 0,78, 1,15). Diferența ajustată în mmol/l este de 0,60 (IÎ 95 %: 0,48, 0,71).

⁴ Modificarea față de momentul inițial a scorului mediu al Evaluării funcționale a terapiei pentru boală cronică (FACIT)-Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24. Scorul total FACIT-Oboseală variază între 0 și 52, un scor mai mare indicând o calitate mai bună a vieții legată de sănătate.

Notă: Pentru criteriile finale de evaluare privind modificarea față de intrarea în studiu a concentrației medii de Hb din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 și modificarea față de intrarea în studiu a scorului mediu FACIT- Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24, IÎ 95 % și valorile p bilaterale se bazează pe un model de analiză a covarianței (ANCOVA), care a inclus modificarea față de intrarea în studiu ca variabilă dependentă, grupul de tratament ca variabilă independentă și valoarea inițială și factorii de stratificare ai randomizării drept covariabile.

Majoritatea pacienților din brațul cu Pyrukynd au prezentat o creștere față de intrarea în studiu a valorilor medii ale Hb din Săptămânile 12 până în 24 (Figura 1). Dozarea cu Pyrukynd a dus la creșteri timpurii și susținute ale Hb (Figura 2). În cazul expunerii continue la Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis, creșterile concentrațiilor de Hb au fost susținute, cu o modificare medie în Săptămâna 48 față de momentul inițial de 9,3 g/l (IÎ 95 %: 7,67, 10,97) sau 0,9 g/dl (IÎ 95 %: 0,77, 1,10) sau 0,6 mmol/l (IÎ 95 %: 0,48, 0,68).

Figura 1: Modificarea medie față de intrarea în studiu a hemoglobinei din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 în funcție de pacient – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)

PYRUKYND (N=130) Placebo (N=64) 30

Average Change from Baseline in Hb Concentration

from Week 12 Through Week 24 (g/L)

20

10

α ααα α α α α α α α 0 α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α α

-10

-15

IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL α IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24

Figura 2: Modificarea față de intrarea în studiu a hemoglobinei în timp – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)

10

LS Mean (95% CI) of change from

baseline in Hb (g/L)

5

0

-5

PYRUKYND

Placebo

Dintre cei 55 de pacienți cu răspuns Hb în brațul cu Pyrukynd, creșterea medie a Hb a fost de 15,55 g/l (1,56 g/dl sau 0,96 mmol/l), iar durata mediană a răspunsului a fost de 19,6 săptămâni (interval între 4,0 și 23,4+ săptămâni) în timpul perioadei în regim dublu-orb cu durata de 24 de săptămâni. În cazul expunerii continue la Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis până la un total de 126,1 săptămâni, durata mediană a răspunsului a fost de 32,9 săptămâni (interval 15,4 până la 99,3+ săptămâni).

Pacienții din brațul cu Pyrukynd au prezentat o îmbunătățire comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24 pentru 2 markeri ai hemolizei (bilirubină indirectă [−10,62 µmol/l (IÎ 95 %: −13,74, −7,50)] și lactat dehidrogenază [−24,28 U/L (IÎ 95 %: −45,40, −3,15)]) și 1 marker al eritropoiezei (raportul reticulocite/eritrocite [−0,0135 (IÎ 95 %: −0,0217, 0,0053)]); nu s-a observat nicio îmbunătățire pentru pacienții din brațul cu Pyrukynd în comparație cu placebo în ceea ce privește haptoglobina sau eritropoietina.

În timpul tratamentului cu Pyrukynd, concentrația hepatică de fier a fost evaluată numai în timpul perioadei de extensie în regim deschis. Pacienții tratați cu Pyrukynd au prezentat o îmbunătățire a concentrației hepatice de fier în Săptămâna 48 în timpul perioadei de extensie în regim deschis, cu o modificare medie față de momentul inițial de -0,84 mg/g (IÎ 95 %: -1,33, -0,36).

Pacienții au prezentat oboseală la momentul inițial, reflectată de un scor mediu FACIT-Oboseală de aproximativ 36 în ambele brațe, Pyrukynd și placebo. O proporție mai mare de pacienți din brațul cu Pyrukynd în comparație cu brațul cu placebo au prezentat un prag semnificativ de schimbare al unei persoane pentru scorul FACIT-Oboseală, definit ca o îmbunătățire ≥ 4,5 puncte față de intrarea în studiu a scorului FACIT-Oboseală medie din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 [14,2 % (IÎ 95 %: 1,1, 27,2)] (Figura 3).

Figura 3: Modificarea medie față de momentul inițial a scorului FACIT-Oboseală din Săptămâna 12 până în Săptămâna 24 – toți pacienții randomizați (ENERGIZE)

PYRUKYND (N=130) Placebo (N=64)

40

Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue

30

Score from Week 12 Through Week 24

20

10

0

-10

-15

Notă: linia punctată reprezintă pragul semnificativ de schimbare al unei persoane pentru scorul FACIT- Oboseală.

La momentul inițial, distanța medie a testului de mers de 6 minute (6MWT) a fost de 422 metri în brațul cu Pyrukynd și 412 metri în brațul cu placebo. Pacienții din brațul cu Pyrukynd au prezentat o capacitate de mers îmbunătățită în comparație cu placebo, evaluată prin modificarea distanței 6MWT de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24. Modificarea mediei LS (ES) a fost de 30,48 metri (5,651) în brațul cu Pyrukynd și de 7,11 metri (7,346) în brațul cu placebo. Diferența mediei LS (SE) a fost de 23,36 metri (8,337) (IÎ 95 %: 6,90, 39,83).

Pacienți cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T)

Eficacitatea Pyrukynd a fost studiată într-un studiu clinic multinațional, randomizat, în regim dubluorb, controlat cu placebo (ENERGIZE-T) la 258 de pacienți adulți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie, definit ca având 6 până la 20 de unități de eritrocite cu transfuzie și nu mai mult de o perioadă de 6 săptămâni fără transfuzie în intervalul de 24 de săptămâni anterior randomizării. Pacienții au fost incluși dacă au avut un diagnostic documentat de talasemie (betatalasemie cu sau fără mutații ale genei alfa-globinei, HbE/beta-talasemie sau alfa-talasemie/boală HbH). Pacienții au fost excluși dacă au avut boală cardiacă sau pulmonară activă și/sau necontrolată. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiunea geografică (America de Nord și Europa față de Asia-Pacific față de restul lumii) și genotipul talasemiei (β⁰/β⁰ față de non-β⁰/β⁰).

Dintre cei 258 de pacienți cu alfa- sau beta-talasemie dependentă de transfuzie, 171 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra 100 mg de Pyrukynd de două ori pe zi în perioada în regim dublu-orb cu durata de 48 de săptămâni. Durata mediană a tratamentului cu Pyrukynd a fost de 48,1 săptămâni (interval între 0,3 și 59,9 săptămâni). În total, 104 (60,5 %) pacienți au fost expuși la Pyrukynd timp de > 48 de săptămâni. Dintre cei 258 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 33,5 ani (interval între 18 și 67 ani), iar 47,3 % au fost bărbați; 62,0 % au fost din America de Nord și Europa, 18,2 % au fost din Asia-Pacific și 19,8 % au fost din restul lumii; rasa a fost raportată la 95,7 % dintre pacienți: 60,1 % caucazieni, 30,2 % asiatici, 0,8 % negri sau afro-americani, 0,8 % multirasiali și 3,9 % necunoscuți.

Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Caracteristicile bolii la momentul inițial la pacienții cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE-T)

Hb: hemoglobină, RBC: globule roșii/eritrocite

¹ n este numărul de pacienți fără date lipsă.

² Pragul Hb pretransfuzie este media tuturor concentrațiilor de Hb pretransfuzie pentru transfuziile de eritrocite administrate în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare. Pragul Hb pretransfuzie în g/dl: mediana 8,94 (interval: 5,1 până la 11,8). Pragul Hb pretransfuzie în mmol/l: mediana 5,54 (interval: 3,2 până la 7,3). ² Numărul total de unități de eritrocite cu care s-a efectuat transfuzie în perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare.

Dintre cei 12 pacienți randomizați cu alfa-talasemie dependentă de transfuzii, vârsta medie a fost de 42,0 ani (interval 25 până la 62) și 41,7 % au fost bărbați; rasa a fost raportată la 100 % dintre pacienți: 58,3 % asiatici, 25,0 % caucazieni și 16,7 % necunoscută; 66,7 % au fost din America de Nord și Europa și 33,3 % au fost din Asia-Pacific. În perioada de 24 de săptămâni înainte de randomizare, la 75,0 % dintre pacienți s-au administrat transfuzii ≤ 12 unități RBC, iar la 25,0 % s-au administrat transfuzii cu > 12 unități RBC. La momentul inițial, pragul mediu de Hb pretransfuzie a fost de 79,90 g/l (interval 58,7 până la 91,9) sau 7,99 g/dl (interval 5,9 până la 9,2) sau 4,95 mmol/l (interval 3,6 până la 5,7), iar concentrația mediană hepatică de fier a fost de 6,3 mg/g (interval 1,22 până la 16,11). 25,0 % dintre pacienți aveau antecedente de splenectomie, 16,7 % aveau antecedente de colecistectomie și 100 % aveau antecedente de chelare a fierului.

Rezultatele privind eficacitatea, inclusiv criteriile finale de evaluare primare și secundare care caracterizează durabilitatea efectului Pyrukynd comparativ cu placebo asupra poverii transfuziilor, sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele eficacității la pacienții cu talasemie dependentă de transfuzie (ENERGIZE‐T)

IÎ: interval de încredere, RBC: globule roșii/eritrocite, RRT: răspuns la reducerea transfuziilor

1 Toate valorile p sunt bilaterale și toate rezultatele sunt semnificative din punct de vedere statistic.

2 Diferența este ajustată pentru factorii de stratificare la randomizare, care au inclus regiunea geografică (America de Nord și Europa vs. Asia-Pacific vs restul lumii) și genotipul de talasemie (β0/β0 vs non-β0/β0). Valoarea p bilaterală se bazează pe metoda ponderată Mantel-Haenszel în funcție de stratul de ajustare pentru factorii de stratificare de la randomizare.

În timpul perioadei în regim dublu-orb, 17 (9,9 %) pacienți din brațul cu Pyrukynd și 1 (1,1 %) pacient din brațul cu placebo au atins independența de transfuzii, definită ca fiind lipsa transfuziilor timp de cel puțin 8 săptămâni consecutive până în Săptămâna 48. Trei pacienți din brațul cu Pyrukynd nu au primit nicio transfuzie în timpul perioadei în regim dublu-orb cu durata de 48 de săptămâni. La sfârșitul perioadei în regim dublu-orb, 4 pacienți din brațul cu Pyrukynd au rămas fără transfuzii timp de > 40 de săptămâni, inclusiv 1 pacient timp de 59,9 săptămâni. În cazul expunerii continue la

Pyrukynd în perioada de extensie în regim deschis până la un total de 99,3 săptămâni, 3 pacienți din brațul cu Pyrukynd nu au mai efectuat transfuzii timp de 64,3, 75,0 și 77,1 săptămâni.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pyrukynd la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul alfa-talasemiei sau beta-talasemiei nedependente de transfuzie și dependente de transfuzie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu Pyrukynd nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a stabili dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica miteipivatului a fost caracterizată la adulți sănătoși și la pacienți cu talasemie. Mitapivatul este ușor absorbit, distribuit extensiv și prezintă un clearance scăzut după administrare orală.

Autoinducerea clearance-ului mitapivatului a fost evidentă la administrarea repetată.

Farmacocinetica mitapivatului a arătat o variabilitate scăzută până la moderată la subiecții adulți sănătoși.

Absorbție

Mitapivatul a fost absorbit rapid după doze unice și multiple la subiecți sănătoși și pacienți cu talasemie. Valorile mediane ale T_max la starea de echilibru au fost de la 0,5 până la 1 oră după doză în intervalul de doze studiat (5 mg până la 700 mg de două ori pe zi).

Biodisponibilitatea absolută după doza unică a fost de aproximativ 73 %.

Efectul alimentelor

După administrarea unei singure doze la subiecți sănătoși și a unei mese bogate în grăsimi (aproximativ 900 până la 1000 calorii totale, cu 500 la 600 calorii din grăsimi, 250 calorii din carbohidrați și 150 calorii din proteine) nu a existat nicio modificare a ASC_inf în timp ce valoarea C_max a mitapivatului a scăzut cu 42 %. Administrarea mitapivatului împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii mitapivatului.

Distribuție

Mitapivatul se leagă puternic de proteine (97,7 %) în plasmă, cu o distribuție scăzută a eritrocitelor. Volumul de distribuție (Vz) mediu a fost de 135 l.

Metabolizare

Studiile in vitro au arătat că mitapivatul este metabolizat în principal de CYP3A4. După o doză orală unică de 120 mg de mitapivat marcat radioactiv la subiecții sănătoși, mitapivatul nemodificat a fost componenta principală circulantă.

Studii in vitro privind interacțiunile medicamentoase

Căi metabolice

Mitapivatul induce CYP3A4 și poate induce, de asemenea, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și UGT1A1. Mitapivatul poate inhiba CYP3A4.

Sisteme transportoare de medicamente

Mitapivat este un substrat pentru gp-P și poate induce și inhiba gp-P.

Eliminare

Mitapivatul are un t1/2 mediu cuprins între 16,2 și 79,3 ore după administrarea unei doze orale unice (5 până la 2500 mg) în condiții de repaus alimentar la subiecți sănătoși.

După o singură administrare orală de mitapivat marcat radioactiv la subiecți sănătoși, recuperarea totală a dozei radioactive administrate a fost de 89,1 %, cu 49,6 % în urină (2,6 % nemodificat) și 39,6 % în fecale (mai puțin de 1 % nemodificat).

Grupe speciale de pacienți

Nu s-au observat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii mitapivatului în funcție de vârstă, sex, rasă sau greutate corporală.

Vârstnici

În studiile clinice ENERGIZE și ENERGIZE-T au existat 7 pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste cărora li s-a administrat mitapivat. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește farmacocinetica la acești pacienți în comparație cu pacienții mai tineri.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica mitapivatului a fost studiată la subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh). După administrarea unei singure doze de 50 mg de mitapivat, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au demonstrat o expunere mai mare cu 36 % (AUC∞) la mitapivat, comparative cu subiecții cu funcție hepatica normal. Această diferență de expunere nu este considerate semnificativă din punct de vedere clinic. Valorile C_max ale mediei geometrice au fost asemănătoare între cele două grupuri. Nu au existat modificări majore privind legarea de proteinele plasmatice sau timpul de înjumătățire prin eliminare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu subiecții de control sănătoși. Mitapivatul nu a fost studiat la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh).

Insuficiență renală

Efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii mitapivatului au fost evaluate ca parte a analizelor farmacocinetice populaționale. Au fost 12 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 până la ˂ 90 ml/min și 1,73 m²) și 5 cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la ˂ 60 ml/min și 1,73 m²). ASC la starea de echilibru a fost similară între pacienții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară. Media geometrică pentru ASC la starea de echilibru de la numărul mic de pacienți cu insuficiență renală moderată a fost mai mare decât cea pentru pacienții cu funcție renală normală, dar în intervalul ASC la starea de echilibru observat la pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica mitapivatului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost studiată.

5.3 Date preclinice de siguranță

Mitapivatul nu a fost cancerigen la șoarecii transgenici rasH2 atunci când a fost administrat de două ori pe zi timp de minimum 26 de săptămâni până la cea mai mare doză zilnică totală de 500 mg/kg și zi la șoarecii masculi (diferență de 4,8 ori în expunerea umană) și 250 mg/kg și zi la șoareci femele (diferență de 1,9 ori în expunerea la om).

În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la șobolan, au fost observate leziuni proliferative și neoplazice la nivelul ficatului, tiroidei, ovarelor și pancreasului. Descoperirile la nivelul ficatului și tiroidei au fost atribuite inducției enzimei CYP și au fost considerate specifice rozătoarelor. În ovare, s-a observat o incidență crescută și/sau severitate a hiperplaziei granuloasei și/sau a celulelor luteale/granuloase la valori ASC0-12h ale mitapivatului > 86 de ori peste intervalul observat la om la doza maximă recomandată la om (DMRO) de 100 mg de două ori pe zi. Hiperplazia acinară benignă și adenomul în pancreasul exocrin au fost observate cu o incidență și/sau severitate crescute la masculii din toate grupele de doze (30, 100 și 300 mg/kg și zi): nu a fost stabilit un nivel fără efect. Incidența rezultatelor pancreatice a fost doar în afara intervalului observat istoric în tulpina de testare la 300 mg/kg și zi (de 35 de ori mai mare decât valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Relevanța constatărilor pancreatice pentru om este necunoscută.

Mitapivatul nu a fost mutagen într-un test in vitro de mutație bacteriană inversă (Ames). Mitapivatul nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra micronucleului limfocitelor umane și nici într-un test in vivo de micronucleul al măduvei osoase la șobolan.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală, evenimentele adverse fetale au fost observate la valori ASC0-12 de 48 de ori (șobolani) și de 2,4 ori (iepuri) peste valoarea ASC0-12h la om la DMRO.

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la șobolan, administrarea orală de mitapivat a fost asociată cu evenimente adverse fetale, inclusiv o scădere a numărului mediu și a proporției de fetuși viabili, greutăți fetale medii mai scăzute și malformații externe ale țesuturilor moi și scheletului legate de articolul testat. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) matern și fetal a apărut la o doză de 50 mg/kg și zi (de 10 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de toxicitate embrio-fetală la iepure, administrarea orală de mitapivat a dus la o greutate corporală fetală medie mai mică. Nu au fost observate efecte asupra morfologiei fetale. NOAEL matern și fetal a apărut la o doză de 60 mg/kg și zi (de 1,1 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO).

La șobolani, mitapivatul a demonstrat că induce mortalitate perinatală în legătură cu distocia indusă de medicamente/nașterea prelungită atât în studiile de dezvoltare pre- și post-natală, cât și în studiile de toxicitate juvenilă la doze ≥ 50 mg/kg și zi (de ≥ 15 de ori mai mari decât ASC0-12h la om la DMRO).

Într-un studiu de fertilitate și dezvoltare embrionară timpurie, administrarea orală de mitapivat de două ori pe zi în doze de până la 300 mg/kg și zi la șobolani masculi și 200 mg/kg și zi la femelele de șobolan înainte și în timpul împerecherii și continuând la femele până la organogeneză, nu a dus la evenimente adverse asupra fertilității la animalele masculi sau femele. Au fost observate constatări reversibile legate de organele de reproducere ale masculilor și femelelor, care au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, constatările microscopice reversibile (degenerarea tubulilor seminiferi, retenția spermatidelor, corpuri reziduale atipice în testicule și incidența crescută a resturilor celulare în epididimide), corelate cu constatări anormale la evaluarea spermatozoizilor (scăderea motilității și densității spermatozoizilor, număr crescut de spermatozoizi anormali), au fost observate la valori ASC0-12h ≥ 18 de ori peste expunerea la om la DMRO. La femele, s-a observat o scădere a numărului de stadii estrale înainte de coabitare la valori ale ASC0-12h de 49 de ori peste expunerea la om la DMRO, iar această modificare s-a rezolvat la încetarea administrării dozelor.

În studiile de toxicitate cu doze repetate la șobolanii masculi și femele, s-au observat modificări ale organelor de reproducere care au fost atribuite inhibării aromatazei. La masculi, greutăți mai mici ale glandelor sexuale accesorii și greutăți mai mari ale testiculelor, precum și constatări microscopice în testicul și glandele sexuale accesorii au fost observate la valori ASC0-12h de ≥ 3,5 ori expunerea la om la DMRO. La femele, greutatea ovariană mai mare și greutatea mai mică a uterului și constatările microscopice în ovar și vagin au avut loc la valori ASC0-12h de 3,0 ori expunerea la om. Toate constatările au fost reversibile.

Într-un studiu de toxicologie juvenilă inițiat la șobolani în vârstă de 7 zile și tratați până la maturitatea sexuală, majoritatea constatărilor legate de tratament au fost considerate ca fiind legate de inhibarea aromatazei. La masculi, s-au observat constatări microscopice în testicul începând cu nivelul scăzut al dozei de 30 mg/kg și zi (de 1,1 ori mai mare decât ASC0-12h la om la DMRO) și maturitate sexuală întârziată, constatări anormale la evaluarea spermei, iar modificări de împerechere și fertilitate au fost observate la ≥ 150 mg/kg și zi (de ≥ 17 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). La femele, s-au observat modificări ale ciclului estral la nivelul ridicat de doză de 200 mg/kg și zi (de 45 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO). Toate modificările reproductive evaluabile au fost reversibile sau parțial reversibile. Scăderea și creșterea greutăților corporale legate de tratament au fost observate la masculi și, respectiv, la femele, la ≥ 15 de ori valoarea ASC0-12h la om la DMRO și nu au fost reversibile la femele. Modificările osoase, inclusiv densitatea și masa osoasă mai scăzute, au fost observate la de ≥ 1,1 și ≥ 15 de ori expunerea la om la masculi și, respectiv, la femele. Aceste modificări au fost complet reversibile la femele; la masculi, acestea au fost complet reversibile la de 1,1 ori expunerea la om și parțial reversibile la niveluri mai mari de expunere.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Manitol (E421)

Stearilfumarat de sodiu

Film

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetină

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Macrogol (polietilen glicol) (E1521)

Cerneală de tipărire

Șelac (E904)

FD&C Blue nr. 1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133)

Dioxid de titan (E171)

Hidroxid de amoniu (E 527)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 °C) pentru o singură perioadă de timp de până la 3 luni, după care trebuie eliminat.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Comprimatele filmate de Pyrukynd sunt furnizate în blistere din PVC-PCTFE/Al, în cutii de carton.

Cutie care conține 56 de comprimate filmate în 4 pliante cu blistere, fiecare conținând 14 comprimate filmate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Agios Netherlands B.V.

Zuidplein 36

Regus Amsterdam WTC

1077XV Amsterdam

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1662/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 09 noiembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.