AQUIPTA 10 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AQUIPTA 10 mg comprimate

AQUIPTA 60 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

AQUIPTA 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conține atogepant 10 mg.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Fiecare comprimat conține atogepant 60 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat de 60 mg conține 31,5 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

AQUIPTA 10 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, cu diametrul de 6 mm și gravate cu „A” și „10” pe o față.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la alb-gălbuie, cu dimensiunea de 16 mm x 9 mm și gravate cu „A60” pe o față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

AQUIPTA este indicat pentru:

• tratamentul acut al migrenei cu sau fără aură la adulți
• profilaxia migrenei la adulții care au cel puțin 4 zile cu migrenă pe lună.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza maximă zilnică este de atogepant 60 mg.

Pentru tratamentul acut al migrenei după cum este necesar, doza recomandată este de atogepant 60 mg.

Pentru profilaxia migrenei, doza recomandată este de atogepant 60 mg, administrată o dată pe zi.

Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente.

Doză omisă

Pentru profilaxia migrenei, o doză omisă trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă doza este uitată întreaga zi, doza omisă trebuie sărită și următoarea doză trebuie luată la momentul programat.

Modificări ale dozei

Modificările dozelor în caz de utilizare concomitentă cu anumite medicamente sunt prezentate în Tabelul 1 (vezi pct. 4.5).

Tabelul 1: Modificări ale dozei pentru posibile interacțiuni medicamentoase

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Modelarea farmacocinetică populațională sugerează că nu există diferențe farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic între subiecții vârstnici și cei mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență renală severă [clearance al creatininei (Cl_Cr) 15-29 ml/min] și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (Cl_Cr <15 ml/min), doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. La pacienții cu BRST care efectuează intermitent dializă, AQUIPTA trebuie administrat, de preferință, după ședința de dializă.

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Atogepant trebuie evitat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea atogepant la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

AQUIPTA se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate grave

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, dispneea, erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie și edem facial, au fost raportate la utilizarea AQUIPTA (vezi pct. 4.8). Majoritatea reacțiilor grave au apărut în decurs de 24 de ore de la prima utilizare, cu toate acestea, unele reacții de hipersensibilitate pot apărea la câteva zile după administrare. Pacienții trebuie avertizați cu privire la simptomele asociate cu hipersensibilitatea. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate, întrerupeți AQUIPTA și instituiți terapia adecvată.

Insuficiență hepatică

Atogepant nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Excipienți cu efect cunoscut

AQUIPTA 10 mg comprimate conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

AQUIPTA 60 mg comprimate conține 31,5 mg sodiu pe comprimat, echivalent cu 1,6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Inhibitori ai CYP3A4

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, ritonavir) pot crește semnificativ expunerea sistemică la atogepant. Administrarea concomitentă de atogepant cu itraconazol a dus la o expunere crescută la atogepant (C_max de 2,15 ori și ASC de 5,5 ori) la subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2). Nu se preconizează ca modificările expunerii la atogepant, atunci când acesta este administrat concomitent cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP3A4, să fie semnificative din punct de vedere clinic.

Inhibitori ai transportorilor

Inhibitorii polipeptidei care transportă anioni organici (OATP) (de exemplu, rifampicină, ciclosporină, ritonavir) pot crește semnificativ expunerea sistemică la atogepant. Administrarea concomitentă de atogepant cu o doză unică de rifampicină a dus la o expunere crescută la atogepant (C_max de 2,23 ori și ASC de 2,85 ori) la subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2).

Medicamente administrate concomitent în mod frecvent

Administrarea concomitentă de atogepant cu componentele contraceptivelor orale - etinilestradiol și levonorgestrel, paracetamol, naproxen, sumatriptan sau ubrogepant nu a determinat interacțiuni farmacocinetice semnificative nici pentru atogepant, nici pentru medicamentele administrate concomitent. Administrarea concomitentă cu famotidină sau esomeprazol nu a dus la modificări relevante din punct de vedere clinic ale expunerii la atogepant.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea atogepantului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Atogepant nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Datele farmacocinetice după administrarea unei doze unice au arătat un transfer minim al atogepant în laptele uman (vezi pct. 5.2).

Nu există date privind efectele atogepant asupra sugarului alăptat sau efectele atogepant asupra producției de lapte.

Beneficiile alăptării pentru dezvoltare și sănătate trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru atogepant și orice potențiale reacții adverse asupra sugarului alăptat de la atogepant sau de la afecțiunea maternă subiacentă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul atogepantului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact al tratamentului cu atogepant asupra fertilității femelelor și masculilor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Atogepant nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, poate provoca somnolență la unii pacienți. Pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, până când sunt siguri în mod rezonabil că atogepant nu le afectează negativ performanța.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța a fost evaluată la 3 852 de pacienți cu migrenă, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de atogepant în cadrul studiilor clinice. Dintre aceștia, pentru indicația de profilaxie, cu utilizare zilnică, 1 225 de pacienți au fost expuși la atogepant timp de cel puțin 6 luni și 826 de pacienți au fost expuși timp de 12 luni. Pentru indicația de crize de migrenă, 895 de pacienți au fost expuși la tratament, timp de 24 de săptămâni.

În cadrul studiilor clinice privind profilaxia cu durata de 12 săptămâni, controlate cu placebo, la 678 de pacienți s-a administrat cel puțin o doză de atogepant 60 mg o dată pe zi, iar la 663 de pacienți s-a administrat placebo. În cadrul studiului clinic privind tratamentul acut al migrenei, controlat cu placebo, la 1 195 de pacienți s-a administrat cel puțin o doză de atogepant 60 mg, iar la 1 177 de pacienți s-a administrat placebo; pacienților li s-a administrat atât atogepant, cât și placebo pentru tratarea migrenelor eligibile.

În cadrul studiilor privind profilaxia, controlate cu placebo, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greața (9%), constipația (8%) și fatigabilitatea/somnolența (5%). Majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate ca severitate. Reacția adversă care a condus cel mai frecvent la încetarea tratamentului pentru profilaxie a fost greața (0,4%). Greața (1,3%) a fost cel mai frecvent raportată reacție adversă pentru tratamentul acut.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice și provenite din experiența de după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență, reacțiile cele mai frecvente fiind prezentate primele. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacții adverse identificate pentru atogepant

* Definită în studiile clinice drept scădere în greutate de cel puțin 7% în orice moment.

** În studiile clinice s-au observat cazuri de creșteri ale valorilor serice ale ALT/AST (definite ca ≥ 3 × limita superioară a valorilor normale) asociate temporal cu atogepant, inclusiv cazuri cu un istoric de dispariție a reacției adverse la întreruperea tratamentului - remitere în decurs de 8 săptămâni de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, frecvența totală a creșterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice a fost similară în grupurile cu administrare de atogepant și placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice, atogepant a fost administrat în doze unice de până la 300 mg și în doze repetate de până la 170 mg o dată pe zi. Reacțiile adverse au fost comparabile cu cele observate la doze mai mici și nu au fost identificate toxicități specifice. Nu există un antidot cunoscut pentru atogepant. Tratamentul unui supradozaj trebuie să constea din măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analgezice, antagoniști ai peptidei legate de gena calcitoninei (CGRP), codul ATC: N02CD07

Mecanism de acțiune

Studiile non-clinice de legare la receptor și studiile funcționale in vitro indică o implicare a mai mult de un tip de receptor în efectele farmacologice ale atogepantului. Atogepant prezintă afinitate pentru câțiva receptori din grupul calcitonină/CGRP. Având în vedere concentrațiile plasmatice libere relevante clinic de atogepant (C_max > 20 nM pentru o doză de 60 mg) și faptul că receptorii CGRP și amilin-1 sunt considerați a fi implicați în fiziopatologia migrenei, efectele inhibitoare ale atogepant la nivelul acestor receptori (valoarea K_i 26 pM și, respectiv, 2,4 nM) ar putea avea relevanță clinică. Cu toate acestea, mecanismul precis de acțiune al atogepant în profilaxia sau tratamentul migrenei rămâne să fie stabilit.

Eficacitate și siguranță clinică

Tratamentul acut al migrenei

Eficacitatea AQUIPTA pentru tratamentul acut al migrenei cu sau fără aură la adulți a fost studiată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ECLIPSE). În perioada de tratament în regim orb de 16 săptămâni, 1 328 de subiecți au fost randomizați în 1 din cele 4 grupuri secvențiale pentru tratarea a 4 crize de migrenă eligibile, cu intensitate moderată sau severă a cefaleei, fie cu atogepant 60 mg (3 crize), fie cu placebo (1 criză), într-o ordine specificată în prealabil. Subiecții care au finalizat perioada în regim orb a studiului au utilizat atogepant 60 mg în regim deschis pentru crizele ulterioare, până la sfârșitul săptămânii 24. La aproximativ 22% dintre subiecți, au fost administrate concomitent medicamente pentru profilaxia migrenelor (de exemplu, topiramat, amitriptilină, propranolol). A fost permisă medicația de salvare începând cu 2 ore după administrarea medicamentului de studiu. Utilizarea concomitentă a unui medicament care acționează pe calea CGRP nu a fost permisă, nici pentru tratamentul acut, nici pentru tratamentul preventiv al migrenei.

Pe durata perioadei de studiu dublu-orb, la 1 037 de subiecți au fost tratate 4 crize de migrenă eligibile. Frecvența medie a migrenelor a fost de aproximativ 4 crize de migrenă moderată până la severă pe lună, pe perioada de 3 luni anterioară înrolării.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității a fost absența durerii (definită ca reducere a severității cefaleei de la moderată/severă la fără durere) la 2 ore, în timpul Crizei 1 (Tabelul 3). Obiectivele secundare au inclus absența celui mai supărător simptom identificat de pacient la momentul de evaluare la 2 ore după administrare, ameliorarea durerii (definită ca reducere a severității cefaleei de la moderată/severă la ușoară/fără durere) la 2 ore și absența susținută a durerii de la 2 ore până la 48 de ore. AQUIPTA a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic și relevantă clinic privind aceste obiective, comparativ cu placebo. În plus, au fost demonstrate efecte semnificative statistic pentru obiectivele secundare privind utilizarea medicației de salvare în decurs de 24 de ore și abilitatea de a funcționa normal la momentul de evaluare la 2 ore după administrare.

Tabelul 3: Obiectivele de evaluare a eficacității în timpul Crizei 1, în cadrul ECLIPSE

Un procent mai mare din pacienții tratați cu AQUIPTA 60 mg au obținut absența durerii începând cu 1,5 ore în timpul Crizei 1, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (Figura 1). De asemenea, atogepant a demonstrat un efect relevant și consecvent clinic, 26,3% dintre pacienți obținând absența durerii la 2 ore în cel puțin 2 din 3 crize de migrenă.

Figura 1: Procentul de pacienţi care au obţinut absenţa durerii în decurs de 2 ore pentru Criza 1, în cadrul ECLIPSE

Profilaxia migrenei

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei în cadrul a două studii pivot pe tot spectrul migrenei, în migrenele cronice și cele episodice. Studiul asupra migrenelor episodice (ADVANCE) a înrolat pacienți care au îndeplinit criteriile Clasificării Internaționale a Tulburărilor de tip Cefalee (ICHD) pentru un diagnostic de migrenă cu sau fără aură. Studiul asupra migrenei cronice (PROGRESS) a înrolat pacienți care au îndeplinit și criteriile ICHD pentru migrena cronică. Ambele studii au exclus pacienții cu infarct miocardic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii care avuseseră loc în interval de șase luni înainte de selecție.

Migrenă episodică

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei episodice (4 până la 14 zile cu migrenă pe lună) într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo (ADVANCE). Pacienții au fost randomizați la administrarea de AQUIPTA 60 mg (N = 235) sau placebo (N = 223) o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefalee acută (de exemplu, triptani, derivați de ergotamină, AINS, paracetamol și opioide), după cum a fost necesar. Utilizarea concomitentă a unui medicament care acționează pe calea CGRP nu a fost permisă nici pentru tratamentul acut, nici pentru tratamentul preventiv al migrenei.

În total, 88% dintre pacienți au finalizat perioada de studiu dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni. Pacienții aveau o vârstă medie de 42 de ani (interval: 18 până la 73 de ani), 4% aveau 65 de ani sau mai mult, 89% erau femei și 83% erau caucazieni. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 8 zile cu migrenă pe lună și a fost similară între grupurile de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu migrenă pe lună (ZML) pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Criteriile secundare de evaluare controlate pentru multiplicitate au inclus modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu cefalee pe lună, modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu utilizare acută de medicamente pe lună, proporția de pacienți care au obținut o reducere de cel puțin 50% față de momentul inițial al ZML medii (media pe 3 luni) și mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. S-au demonstrat constatări semnificative statistic pentru AQUIPTA, comparativ cu placebo pentru criteriile principale și secundare de evaluare a eficacității, în cadrul ADVANCE, așa cum se rezumă în Tabelul 4.

Tabelul 4: Criterii de evaluare a eficacității în ADVANCE

Figura 2 arată modificarea medie față de momentul inițial a ZML în cadrul studiului ADVANCE. Pacienții tratați cu AQUIPTA 60 mg o dată pe zi au avut scăderi medii mai mari față de momentul inițial ale ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. AQUIPTA 60 mg o dată pe zi a dus la scăderi semnificative față de momentul inițial ale mediei zilelor cu migrenă pe lună în primul interval de 4 săptămâni, comparativ cu pacienții tratați cu placebo.

Figura 2: Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună în cadrul ADVANCE

Placebo AQUIPTA 60 mg o dată pe zi

Eficacitatea pe termen lung

Eficacitatea a fost susținută timp de până la un an în cadrul unui studiu deschis în care 546 pacienți cu migrenă episodică au fost randomizați pentru a li se administra AQUIPTA 60 mg o dată pe zi. 68% (373/546) dintre pacienți au încheiat perioada de tratament. Reducerea mediei celor mai mici pătrate a numărului de zile cu migrenă pe lună în prima lună (săptămânile 1-4) a fost de -3,8 zile și s-a îmbunătățit până la o reducere a mediei celor mai mici pătrate de -5,2 zile în ultima lună

(săptămânile 49-52). Aproximativ 84%, 70% și 48% dintre pacienți au raportat o reducere de ≥50%, ≥75% și, respectiv, 100% a zilelor cu migrenă pe lună în săptămânile 49-52.

Pacienți cu eșec anterior la 2 până la 4 clase de tratamente profilactice orale

În cadrul studiului ELEVATE, 315 pacienți adulți cu migrenă episodică la care au eșuat anterior 2 până la 4 clase de tratamente profilactice orale (de exemplu, topiramat, antidepresive triciclice, beta-blocante) pe baza eficacității și/sau tolerabilității, au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie atogepant 60 mg (N = 157), fie placebo (N = 158) timp de 12 săptămâni. Rezultatele acestui studiu au fost în concordanță cu principalele constatări ale studiilor anterioare de eficacitate în migrena episodică și au fost semnificative din punct de vedere statistic pentru obiectivele primare și secundare de eficacitate, inclusiv pentru mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. Tratamentul cu atogepant a condus la o reducere cu 4,2 zile a mediei ZML comparativ cu 1,9 zile în grupul cu placebo (p<0,001). 50,6% (78/154) dintre pacienții din grupul cu atogepant au obținut o reducere cu cel puțin 50% față de valoarea inițială a ZML, comparativ cu 18,1% (28/155) din grupul cu placebo [risc relativ (IÎ 95%): 4,82 (2,85, 8,14), p<0,001].

Migrenă cronică

Atogepant a fost evaluat pentru profilaxia migrenei cronice (15 sau mai multe zile cu cefalee pe lună cu cel puțin 8 zile cu migrenă) într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo (PROGRESS). Pacienții au fost randomizați la administrarea de AQUIPTA 60 mg (N = 262) sau placebo (N = 259) o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. Unui subgrup de pacienți (11%) i s-a permis să utilizeze concomitent un medicament pentru profilaxia migrenei (de exemplu, amitriptilină, propranolol, topiramat). Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefalee acută (de exemplu, triptani, derivați de ergotamină, AINS, paracetamol și opioide), după cum a fost necesar. De asemenea, au fost înrolați și pacienți cu cefalee asociată cu utilizarea acută excesivă de medicamente și cu utilizarea excesivă de medicamente. Utilizarea concomitentă a unui medicament care acționează pe calea CGRP nu a fost permisă nici pentru tratamentul acut, nici pentru tratamentul preventiv al migrenei.

În total, 463 (89%) dintre pacienți au finalizat studiul dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni. Pacienții aveau o vârstă medie de 42 de ani (interval: 18 până la 74 de ani), 3% aveau 65 de ani sau mai mult, 87% erau femei și 59% erau albi. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 19 zile cu migrenă pe lună și a fost similară între grupurile de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de momentul inițial a mediei ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. Criteriile secundare de evaluare controlate pentru multiplicitate au inclus modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu cefalee pe lună, modificarea față de momentul inițial a mediei zilelor cu utilizare acută de medicamente pe lună, proporția de pacienți care au obținut o reducere de cel puțin 50% față de momentul inițial al ZML medii (media pe 3 luni) și mai mulți parametri ai rezultatelor raportate de pacient privind desfășurarea activităților. S-au demonstrat constatări semnificative statistic pentru AQUIPTA, comparativ cu placebo pentru criteriile principale și secundare de evaluare a eficacității, în cadrul PROGRESS, așa cum se rezumă în Tabelul 5.

Tabelul 5: Criteriile de evaluare a eficacității în PROGRESS

Figura 3 arată modificarea medie față de momentul inițial a ZML în cadrul studiului PROGRESS. Pacienții tratați cu AQUIPTA 60 mg o dată pe zi au avut o scădere medie mai mare față de momentul inițial a ZML pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Figura 3: Modificarea față de momentul inițial a zilelor cu migrenă pe lună în cadrul PROGRESS

Placebo AQUIPTA 60 mg o dată pe zi

Tolerabilitatea și eficacitatea, comparativ cu topiramat

În studiul TEMPLE, 540 de pacienți adulți cu migrenă episodică sau cronică au fost randomizați și li s-a administrat fie atogepant 60 mg o dată pe zi (N = 273), fie topiramat 50 mg până la 100 mg pe zi (N = 267), timp de 24 de săptămâni, în faza în regim dublu-orb, pentru a evalua tolerabilitatea, siguranța și eficacitatea. Atogepant a demonstrat tolerabilitate superioară față de topiramat pe baza ratei de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse (atogepant: 12,1%, topiramat: 29,6%; p<0,0001; obiectiv primar). 64,1% dintre pacienții din grupul cu atogepant au obținut o reducere cu cel puțin 50% a ZML în timpul lunilor 4 până la 6 ale studiului, comparativ cu 39,3% în grupul cu topiramat (p<0,0001).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu AQUIPTA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul acut și profilaxia cefaleei migrenoase (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea pe cale orală, atogepant este absorbit, cu concentrații plasmatice maxime la aproximativ 1 până la 2 ore. După administrarea unei doze zilnice, atogepant are o farmacocinetică proporțională cu doza până la 170 mg (de aproximativ 3 ori doza recomandată maximă), fără acumulare.

Efectul alimentelor

Atunci când atogepant a fost administrat împreună cu alimente cu conținut lipidic crescut, valorile ASC și C_max au scăzut cu aproximativ 18% și, respectiv, 22%, fără niciun efect asupra timpului median până la atingerea concentrației plasmatice maxime a atogepantului. În studiile clinice privind eficacitatea, atogepant a fost administrat fără a se ține cont de consumul de alimente.

Distribuție

Legarea atogepantului de proteinele plasmatice nu a fost dependentă de concentrația plasmatică în intervalul de la 0,1 la 10 µM; fracția nelegată de atogepant a fost de aproximativ 4,7% în plasma umană. Volumul de distribuție mediu aparent al atogepantului (V_z/F) după administrarea orală este de aproximativ 292 l.

Metabolizare

Atogepant este eliminat în principal prin metabolizare, îndeosebi prin intermediul CYP3A4. Compusul principal (atogepant) și un metabolit glucuronoconjugat (M23) au fost componentele circulante cele mai răspândite în plasma umană.

Inductori CYP3A4

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de atogepant cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a dus la o scădere semnificativă a expunerii (C_max cu 30% și ASC cu 60%) la atogepant la subiecții sănătoși.

La starea de echilibru, administrarea concomitentă de atogepant cu topiramat, un inductor slab al CYP3A4, a dus la o scădere a expunerii (C_max cu 24% și ASC cu 25%) la atogepant.

In vitro, atogepant nu este un inhibitor pentru CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A sau UGT1A1 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. De asemenea, atogepant nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Eliminare

Timpul de înjumătățire prin eliminare al atogepantului este de aproximativ 11 ore. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) mediu al atogepantului este de aproximativ 19 l/oră. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-atogepant 50 mg la subiecții de sex masculin sănătoși, 42% și 5% din doză au fost recuperate sub formă de atogepant nemodificat în materiile fecale și, respectiv, în urină.

Transportori

Atogepant este un substrat al gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 și OAT1. Pe baza unui studiu clinic de interacțiune cu un inhibitor puternic al OATP, se recomandă ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai OATP. Atogepant nu este un substrat al OAT3, OCT2 sau MATE1.

Atogepant nu este un inhibitor pentru gp-P, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 sau MRP4 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Atogepant este un inhibitor slab al OATP1B1, OATP1B3, OCT1 și MATE1, dar nu se preconizează interacțiuni relevante din punct de vedere clinic.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Calea de eliminare renală joacă un rol minor în clearance-ul atogepantului. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu există nicio diferență semnificativă în farmacocinetica atogepantului la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (Cl_Cr 30-89 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (Cl_Cr ≥90 ml/min). Întrucât pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST; Cl_Cr < 30 ml/min) nu au fost studiați, se recomandă utilizarea de atogepant 10 mg la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A), moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) sau severă (clasificarea Child-Pugh clasa C), expunerea totală la atogepant a crescut cu 24%, 15% și, respectiv, 38%. Cu toate acestea, expunerea la atogepant nelegat a fost de aproximativ 3 ori mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Administrarea AQUIPTA la pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie evitată.

Transferul în laptele uman

Într-un studiu efectuat la 12 femei sănătoase care alăptează, cărora li s-a administrat oral o doză unică de atogepant 60 mg între 1 și 6 luni postpartum, concentrațiile maxime ale atogepant în laptele uman au apărut între 1 și 3 ore după administrare. C_max și ASC ale atogepant în laptele uman au fost semnificativ mai mici, cu aproximativ 93% comparativ cu plasma femeilor. Doza relativă medie pentru sugar a fost de aproximativ 0,19% (interval 0,06 până la 0,33%) din doza ajustată în funcţie de greutatea maternă, cu un raport mediu lapte-plasmă de 0,08 (0,02 până la 0,10). Cantitatea cumulată de atogepant excretată în laptele uman în decurs de 24 de ore a fost minimă, de mai puţin de 0,01 mg.

Alte grupe speciale de pacienți

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, sexul, rasa și greutatea corporală nu au avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii (C_max și ASC) atogepantului. Prin urmare, nu se justifică ajustarea dozei pe baza acestor factori.

5.3 Date preclinice de siguranță

În ciuda diferențelor pronunțate între specii în ceea ce privește afinitatea atogepant pentru receptorii CGRP, datele non-clinice nu relevă niciun pericol special al atogepant la om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, fototoxicitate sau potențial carcinogen.

Deteriorarea fertilității

Administrarea de atogepant pe cale orală la șobolani masculi și femele, înainte și în timpul împerecherii, și continuarea administrării la femele până în ziua 7 a gestației, nu a dus la niciun efect advers asupra fertilității sau a performanței reproductive. Expunerile plasmatice (ASC) sunt de până la aproximativ 15 ori mai mari decât la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Toxicologie asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Administrarea de atogepant pe cale orală la femelele gestante de șobolan și iepure, în timpul perioadei de organogeneză, a dus la scăderea greutății corporale fetale la șobolani și la o incidență crescută a variațiilor fetale viscerale și scheletice la dozele asociate cu toxicitatea maternă minimă. La doza fără efect în ceea ce privește reacțiile adverse asupra dezvoltării embriofetale, expunerea plasmatică (ASC) a fost de aproximativ 4 ori mai mare la șobolan și de 3 ori mai mare la iepure decât la om, la DMRO de 60 mg/zi.

Administrarea de atogepant pe cale orală la șobolani în timpul gestației și lactației a dus la scăderea semnificativă a greutății corporale a puilor, fără evenimente adverse, această greutate scăzută persistând până la vârsta adultă. Expunerea plasmatică (ASC) la doza fără efect pentru dezvoltarea pre- și post-natală a fost de aproximativ 5 ori mai mare decât la om, la DMRO. La femelele de șobolan care alăptează, administrarea de atogepant pe cale orală a dus la concentrații de atogepant în lapte de aproximativ 2 ori mai mari decât cele din plasma maternă.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Copolimer polivinilpirolidonă/acetat de vinil

Vitamină E polietilenglicol succinat

Manitol

Celuloză microcristalină

Clorură de sodiu

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal

Stearil fumarat de sodiu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

AQUIPTA 10 mg comprimate

Blistere din folie de aluminiu și PVC/PE/PCTFE, fiecare conținând 7 comprimate.

Ambalaje care conțin 7, 28 sau 98 de comprimate.

AQUIPTA 60 mg comprimate

Blistere din folie de aluminiu și PVC/PE/PCTFE conținând 2 comprimate.

Ambalaje care conțin 2 comprimate.

Blistere din folie de aluminiu și PVC/PE/PCTFE, fiecare conținând 7 comprimate.

Ambalaje care conțin 7, 28 sau 98 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1750/001

EU/1/23/1750/002

EU/1/23/1750/003

EU/1/23/1750/004

EU/1/23/1750/005

EU/1/23/1750/006

EU/1/23/1750/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 11 august 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.