ELAHERE 5 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ELAHERE 5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține mirvetuximab soravtansine 5 mg.

Un flacon conține mirvetuximab soravtansine 100 mg în 20 ml.

Mirvetuximab soravtansine este un conjugat anticorp-medicament (CAM) care țintește FRα. CAM constă dintr-un anticorp monoclonal anti-FRα de subtip IgG1 produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc și atașat printr-un liant clivabil (ester al acidului butanoic, 4-(2-piridinilditio)-2-sulfo-1-(2,5-dioxo-1-pirolidinil)) la un maitansinoid DM4, un agent anti-tubulină. Mirvetuximab soravtansine conține în medie 3,4 molecule de încărcare DM4 legate de anticorpul anti-FRα.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține 2,11 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție transparentă până la ușor opalescentă, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ELAHERE în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu cancer ovarian epitelial, al trompelor uterine sau peritoneal primar, seros de grad înalt, rezistent la terapia pe bază de săruri de platină, cu receptor de folat alfa (FRα) pozitiv, cărora li s-au administrat una până la trei scheme anterioare de tratament sistemic (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu ELAHERE trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Selecția pacientelor

Pacientele eligibile trebuie să aibă statusul tumoral FRα definit ca ≥75% de celule tumorale viabile care demonstrează o colorație moderată (2+) și/sau puternică (3+) la nivelul membranei prin imunohistochimie (IHC), evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical de diagnostic in vitro (DIV) cu marcaj CE, cu scopul vizat corespunzător. Dacă nu este disponibil un DIV cu marcaj CE, trebuie utilizat un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de ELAHERE este de 6 mg/kg greutate corporală ideală ajustată (GCIA), administrată o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 zile) sub formă de perfuzie intravenoasă, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozarea pe baza GCIA reduce variabilitatea expunerii pentru pacientele care sunt fie subponderale, fie supraponderale.

Doza totală de ELAHERE este calculată pe baza GCIA a fiecărei paciente utilizând următoarea formulă:

GCI la femei [Greutatea corporală ideală (kg)] = 0,9*înălțime (cm) – 92

GCIA = GCI (kg) + 0,4*[Greutatea actuală (kg) – GCI]

De exemplu, pentru o pacientă de sex feminin care are o înălțime de 165 cm și o greutate de

80 kg

Premedicație

Premedicație pentru reacții legate de perfuzie (RLP), greață și vărsături

Administrați premedicația din tabelul 1 înainte de fiecare perfuzie de ELAHERE pentru a reduce incidența și severitatea RLP, a greții și a vărsăturilor.

Tabelul 1: Premedicație înainte de fiecare perfuzie de ELAHERE

Pentru pacientele care prezintă greață și/sau vărsături, se poate lua în considerare administrarea ulterioară de antiemetice suplimentare, după caz.

Pentru pacientele care prezintă o RLP de grad ≥2, trebuie luată în considerare premedicația suplimentară cu dexametazonă 8 mg de două ori pe zi (BID) (sau echivalent) în ziua precedentă administrării ELAHERE.

Examen oftalmologic și premedicație

Examen oftalmologic: Trebuie efectuat un examen oftalmologic, inclusiv examenul acuității vizuale și examenul cu lampa cu fantă, înainte de inițierea tratamentului cu ELAHERE și dacă pacienta dezvoltă simptome oculare noi sau agravarea acestora înainte de următoarea doză. La pacientele cu reacții adverse oculare de grad ≥2, trebuie efectuate examene oftalmologice suplimentare cel puțin o dată la două cicluri și conform indicațiilor clinice până la remitere sau revenirea la nivelul inițial.

Corticosteroizi oftalmici topici: Pentru pacientele la care se constată semne de reacții adverse corneene de grad ≥2 (keratopatie) la examinarea cu lampa cu fantă, se recomandă profilaxia secundară cu corticosteroizi oftalmici topici pentru ciclurile ulterioare de tratament cu ELAHERE, cu excepția cazului în care oftalmologul pacientei stabilește că riscurile depășesc beneficiile unui astfel de tratament.

• Pacientele trebuie instruite să utilizeze picături oftalmice cu corticosteroizi în ziua perfuziei și în următoarele 7 zile ale fiecărui ciclu ulterior de tratament cu ELAHERE (vezi tabelul 3).
• Pacientele trebuie sfătuite să aștepte cel puțin 15 minute după administrarea de corticosteroizi oftalmici topici înainte de a instila picături oftalmice lubrifiante.

În timpul tratamentului cu corticosteroizi oftalmici topici, trebuie efectuate periodic măsurarea presiunii intraoculare și o biomicroscopie oculară.

Picături oftalmice lubrifiante: Se recomandă ca pacientele să fie instruite să utilizeze picături oftalmice lubrifiante pe toată durata tratamentului cu ELAHERE.

Modificările dozei

Înainte de începerea fiecărui ciclu, pacienta trebuie sfătuită să raporteze orice simptome noi sau agravare a simptomelor medicului curant sau persoanei calificate.

La pacientele care prezintă simptome oculare noi sau care se agravează, trebuie efectuat un examen oftalmologic înainte de administrarea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze raportul examenului oftalmologic al pacientei înainte de administrarea dozei și să stabilească doza de ELAHERE pe baza severității constatărilor la ochiul cel mai sever afectat.

Tabelul 2 și tabelul 3 prezintă reducerile și modificările de doză pentru reacții adverse. Schema de administrare trebuie menținută la un interval de 3 săptămâni între doze.

Tabelul 2: Schema de reducere a dozei

* Întrerupeți definitiv administrarea la pacientele care nu pot tolera 4 mg/kg GCIA.

Tabelul 3: Modificări ale dozei pentru reacții adverse

*: Cu excepția cazului în care se specifică altfel, Criteriile de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (NCI CTCAE), versiunea 5.0.

Grupe speciale de paciente

Copii și adolescenți

ELAHERE nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru tratamentul cancerului ovarian epitelial, al trompelor uterine sau al cancerului peritoneal primar (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei de ELAHERE la pacientele cu vârsta ≥65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei de ELAHERE la pacientele cu insuficiență renală ușoară până la moderată [clearance-ul creatininei (ClCr) 30 până la <90 ml/minut]. ELAHERE nu a fost evaluat la pacientele cu insuficiență renală severă (ClCr 15 până la <30 ml/minut) sau cu insuficiență renală în stadiu terminal și nu poate fi determinată necesitatea potențială de ajustare a dozei la aceste paciente (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei de ELAHERE la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară [bilirubină totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferază (AST) > LSVN sau bilirubină totală >1 până la 1,5 ori LSVN și orice valoare a AST] (vezi pct. 5.2).

ELAHERE trebuie evitat la pacientele cu insuficiență hepatică moderată până la severă (bilirubină totală >1,5 LSVN cu orice valoare a AST).

Mod de administrare

ELAHERE se administrează ca perfuzie intravenoasă la o viteză de 1 mg/minut. Dacă este bine tolerat după 30 minute, viteza de perfuzare poate fi crescută la 3 mg/minut. Dacă este bine tolerat după 30 minute la 3 mg/minut, viteza de perfuzare poate fi crescută la 5 mg/minut.

Pentru incompatibilități, vezi pct. 6.2.

ELAHERE necesită diluare cu 5% glucoză pentru perfuzie intravenoasă. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

ELAHERE trebuie administrat numai ca perfuzie intravenoasă, utilizând un filtru de linie din polietersulfonă (PES) de 0,2 sau 0,22 µm (vezi procedurile speciale de manipulare și eliminare la pct. 6.6).

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Acest medicament conține o componentă citotoxică, care este atașată covalent la anticorpul monoclonal (vezi procedurile speciale de manipulare și eliminare la pct. 6.6).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Tulburări oculare

Mirvetuximab soravtansine poate provoca reacții adverse oculare severe, inclusiv tulburări de vedere (predominant vedere încețoșată), keratopatie (tulburări corneene), uscăciune a ochilor, fotofobie și durere oculară (vezi pct. 4.7 și 4.8).

Pacientele trebuie să fie trimise la un oftalmolog pentru un examen oftalmologic înainte de inițierea tratamentului cu mirvetuximab soravtansine.

Înainte de începerea fiecărui ciclu, pacienta trebuie sfătuită să raporteze orice simptome oculare noi sau care se agravează medicului curant sau persoanei calificate.

Dacă apar simptome oculare, trebuie efectuat un examen oftalmologic, trebuie revizuit raportul oftalmologic al pacientei și doza de mirvetuximab soravtansine poate fi modificată în funcție de severitatea constatărilor (vezi pct. 4.2).

Se recomandă utilizarea picăturilor oftalmice lubrifiante în timpul tratamentului cu mirvetuximab soravtansine. La pacientele care prezintă reacții adverse corneene de grad ≥2, se recomandă administrarea de corticosteroizi oftalmici topici pentru ciclurile ulterioare de mirvetuximab soravtansine (vezi pct. 4.2).

Medicul trebuie să monitorizeze pacientele pentru toxicitate oculară și să întrerupă, să reducă sau să întrerupă definitiv mirvetuximab soravtansine în funcție de severitatea și persistența reacțiilor adverse oculare (vezi pct. 4.2).

Pacientele trebuie sfătuite să evite utilizarea lentilelor de contact în timpul tratamentului cu mirvetuximab soravtansine, cu excepția cazului în care purtarea acestora este indicată de către un profesionist din domeniul sănătății.

Pneumonită

La pacientele tratate cu mirvetuximab soravtansine poate apărea boala pulmonară interstițială (BPI) severă, inclusiv pneumonita, care pune viața în pericol sau este letală (vezi pct. 4.8).

Pacientele trebuie monitorizate pentru semne și simptome pulmonare de pneumonită, care pot include hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrate interstițiale la examenele radiologice. Cauzele infecțioase, neoplazice și de altă natură pentru astfel de simptome trebuie excluse prin investigații adecvate.

Tratamentul cu mirvetuximab soravtansine trebuie întrerupt la pacientele care dezvoltă pneumonită persistentă sau recurentă de gradul 2 până când simptomele se remit la gradul ≤1 și trebuie luată în considerare reducerea dozei. Tratamentul cu mirvetuximab soravtansine trebuie întrerupt definitiv la toate pacientele cu pneumonită de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.2). Pacientele care sunt asimptomatice pot continua administrarea de mirvetuximab soravtansine cu monitorizare atentă.

Neuropatie periferică

În cazul administrării de mirvetuximab soravtansine a apărut neuropatie periferică, inclusiv reacții de gradul ≥3 (vezi pct. 4.8).

Pacientele trebuie monitorizate pentru semne și simptome de neuropatie, cum ar fi parestezii, furnicături sau senzație de arsură, durere neuropată, slăbiciune musculară sau disestezie. Pentru pacientele care prezintă neuropatie periferică nou apărută sau care se agravează, doza de mirvetuximab soravtansine trebuie întreruptă, redusă sau întreruptă definitiv în funcție de severitatea neuropatiei periferice (vezi pct. 4.2).

Toxicitate embriofetală

Pe baza mecanismului său de acțiune, mirvetuximab soravtansine ar putea provoca leziuni embriofetale atunci când este administrat unei paciente gravide, deoarece conține un compus genotoxic (DM4) și afectează celulele aflate în diviziune activă.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu mirvetuximab soravtansine și timp de 7 luni după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 2,11 mg de polisorbat 20 per fiecare flacon.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu ELAHERE.

DM4 este un substrat al CYP3A4. Utilizarea concomitentă a ELAHERE cu inhibitori puternici ai CYP3A4 poate crește expunerea la DM4 neconjugat (vezi pct. 5.2), ceea ce poate crește riscul de reacții adverse la ELAHERE (vezi pct. 4.8). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ceritinib, claritromicină, cobicistat, idelalisib, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, posaconazol, ritonavir, telitromicină, voriconazol), pacientele trebuie monitorizate îndeaproape pentru reacții adverse. Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină), pot reduce expunerea la DM4 neconjugat.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția

Starea de graviditate la pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu mirvetuximab soravtansine.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu mirvetuximab soravtansine și timp de 7 luni după ultima doză.

Sarcina

Pe baza mecanismului său de acțiune, mirvetuximab soravtansine poate provoca leziuni embrio-fetale atunci când este administrat unei paciente gravide, deoarece conține un compus genotoxic (DM4) și afectează celulele aflate în diviziune activă (vezi pct. 5.1 și 5.3). Se cunoaște că imunoglobulina umană G (IgG) traversează bariera placentară; prin urmare, mirvetuximab soravtansine are potențialul de a fi transmis de la pacienta gravidă la fătul aflat în curs de dezvoltare. Nu sunt disponibile date la om privind utilizarea mirvetuximab soravtansine la pacientele gravide pentru a informa cu privire la un risc asociat medicamentului. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere sau dezvoltării la animale cu mirvetuximab soravtansine.

Administrarea ELAHERE la pacientele gravide nu este recomandată, iar pacientele trebuie informate cu privire la posibilele riscuri asupra fătului, dacă rămân gravide sau plănuiesc să rămână gravide. Pacientele care rămân gravide trebuie să se adreseze imediat medicului. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ELAHERE sau în decurs de 7 luni după ultima doză, se recomandă monitorizarea atentă.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă mirvetuximab soravtansine/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar, deoarece se cunoaște că imunoglobulina umană G (IgG) trece în laptele matern. ELAHERE nu trebuie utilizat în timpul alăptării și timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea cu mirvetuximab soravtansine sau DM4. Nu există date cu privire la efectele ELAHERE asupra fertilității umane. Cu toate acestea, având în vedere că mecanismul de acțiune al ELAHERE conduce la perturbarea microtubulilor și la moartea celulelor cu divizare rapidă, există potențialul de apariție a efectelor asupra fertilității legate de medicament.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

ELAHERE are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care pacientele prezintă tulburări de vedere, neuropatie periferică, fatigabilitate sau amețeli în timpul tratamentului cu mirvetuximab soravtansine, acestea trebuie să fie instruite să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la confirmarea remiterii complete a simptomelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse cu mirvetuximab soravtansine au fost vedere încețoșată (43%), greață (41%), diaree (39%), fatigabilitate (35%), durere abdominală (30%), keratopatie (29%), uscăciunea ochilor (27%), constipație (26%), vărsături (23%), scăderea poftei de mâncare (22%), neuropatie periferică (20%), cefalee (19%), astenie (18%), AST crescută (16%) și artralgie (16%).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse grave au fost pneumonită (4%), obstrucție a intestinului subțire (3%), obstrucție intestinală (3%), efuziune pleurală (2%), durere abdominală (2%), deshidratare (1%), constipație (1%), greață (1%), ascită (1%) și trombocitopenie (<1%).

Reacțiile adverse care au condus cel mai frecvent la reducerea sau întârzierea dozei au fost vedere încețoșată (17%), keratopatie (10%), uscăciunea ochilor (5%), neutropenie (5%), keratită (4%), cataractă (3%), acuitate vizuală redusă (3%), trombocitopenie (3%), neuropatie periferică (3%) și pneumonită (3%).

Întreruperea definitivă a tratamentului din cauza unei reacții adverse a apărut la 12% dintre pacientele cărora li s-a administrat mirvetuximab soravtansine, incluzând cel mai frecvent tulburări gastrointestinale (4%), tulburări respiratorii, toracice și mediastinale (3%), tulburări hematologice și limfatice (1%), tulburări ale sistemului nervos (1%) și tulburări oculare (1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe datele reunite din 4 studii clinice care au inclus 682 paciente cu cancer ovarian epitelial, al trompelor uterine sau cancer peritoneal primar (denumite colectiv cancer ovarian epitelial (COE)) tratate cu mirvetuximab soravtansine 6 mg/kg GCIA administrat o dată la fiecare 3 săptămâni. Durata mediană a tratamentului cu mirvetuximab soravtansine a fost de 19,1 săptămâni (interval: 3, 132 săptămâni).

Frecvențele reacțiilor adverse din studiile clinice se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de toate cauzele, pentru care, după o evaluare amănunțită, o relație de cauzalitate între medicament și evenimentul advers reprezintă cel puțin o posibilitate rezonabilă.

Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Lista tabelară a reacțiilor adverse de toate gradele la pacientele tratate cu mirvetuximab soravtansine în studiile clinice

¹ Termenul grupat de neuropatie periferică include hipoestezie, neuropatie periferică, neurotoxicitate, parestezie, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzorio-motorie periferică, neuropatie senzorială periferică și polineuropatie (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

² Termenul grupat keratopatie include chist cornean, depuneri corneene, tulburare corneană, microchisturi epiteliale corneene, defect de epiteliu cornean, eroziune corneană, opacitate corneană, pigmentare corneană, keratită, keratită interstițială, keratopatie, deficiență de celule stem de la nivelul limbului și keratită punctată (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

³ Termenul grupat de cataractă include cataractă, cataractă corticală și cataractă nucleară (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

⁴ Termenul grupat de eveniment de vedere încețoșată include tulburare de acomodare, diplopie, hipermetropie, prezbiopie, tulburare de refracție, vedere încețoșată, tulburări de vedere, acuitate vizuală redusă și corpi vitroși flotanți (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

⁵ Termenul grupat de uscăciune a ochilor include uscăciune a ochilor și lăcrimare diminuată (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

⁶ Termenul grupat de disconfort ocular include iritație oculară, prurit ocular, senzație de corp străin în ochi și disconfort ocular (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

⁷ Termenul grupat de pneumonită include boală pulmonară interstițială, pneumonie în organizare, pneumonită, fibroză pulmonară și insuficiență respiratorie (vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate).

⁸ Termenul grupat de durere abdominală include disconfort abdominal, durere abdominală, durere abdominală inferioară și durere abdominală superioară.

⁹ Termenul grupat de reacție legată de perfuzie/hipersensibilitate include hipersensibilitate (termen SMQ îngust) și îmbujorare, eritem, eritemul pleoapei.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tulburări oculare

Reacțiile adverse oculare (termeni grupați) au apărut la 59% dintre pacientele cu COE tratate cu mirvetuximab soravtansine. Unsprezece la sută (11%) dintre paciente au prezentat reacții adverse oculare de gradul 3 și <1% au prezentat evenimente de gradul 4. Cele mai frecvente reacții adverse oculare de gradul ≥3 au fost vederea încețoșată și keratopatia (ambele 5%, termeni grupați) și cataracta (4%).

Timpul median până la apariția primei reacții adverse oculare a fost de 5,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 68,6). Dintre pacientele care au prezentat reacții oculare, 53% au avut o remitere completă (gradul 0) și 38% au avut o ameliorare parțială (definită ca o scădere a severității cu unul sau mai multe grade față de cel mai sever grad). La ultima monitorizare, 0,3% (2/682) dintre paciente au prezentat evenimente adverse oculare de gradul ≥3 (1 pacientă cu scăderea acuității vizuale de gradul 3 și 1 pacientă cu cataractă de gradul 4).

Reacțiile adverse oculare au condus la întârzieri ale dozei la 24% dintre paciente și la reduceri ale dozei la 15% dintre paciente. Reacțiile adverse oculare au condus la întreruperea definitivă a tratamentului cu mirvetuximab soravtansine la 1% dintre paciente.

Pneumonită

Pneumonita (termeni grupați) a apărut la 10% dintre pacientele cu COE tratate cu mirvetuximab soravtansine, inclusiv la 0,9% (6/682) paciente cu evenimente de gradul 3 și la 0,2% (1/682) paciente cu un eveniment de gradul 4. Două paciente (0,3%) au decedat din cauza insuficienței respiratorii. O pacientă (0,2%) a decedat din cauza insuficienței respiratorii în contextul unei pneumonite de gradul 1 și al unor metastaze pulmonare confirmate la autopsie. O pacientă (0,2%) a decedat din cauza insuficienței respiratorii de etiologie necunoscută fără pneumonită concomitentă.

Timpul median până la debutul pneumonitei a fost de 18,1 săptămâni (interval: 1,6 până la 97,0). Pneumonita a dus la întârzierea dozei de mirvetuximab soravtansine la 3%, reduceri ale dozei la 1% și întreruperea definitivă a tratamentului la 3% dintre paciente.

Neuropatie periferică

Neuropatia periferică (termeni grupați) a apărut la 36% dintre pacientele cu COE tratate cu mirvetuximab soravtansine în cadrul studiilor clinice; 3% dintre paciente au prezentat neuropatie periferică de gradul 3.

Timpul median până la apariția neuropatiei periferice a fost de 5,9 săptămâni (interval: 0,1 până la 126,7). Neuropatia periferică a determinat întârzierea dozei de mirvetuximab soravtansine la 2%, reduceri ale dozei la 4% și a dus la întreruperea definitivă a tratamentului la 0,7% dintre paciente.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament/antidot cunoscut disponibil pentru supradozajul de mirvetuximab soravtansine. În caz de supradozaj, pacientele trebuie monitorizate atent pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse și trebuie inițiat tratamentul simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori, anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX26

Mecanism de acțiune

Mirvetuximab soravtansine este un conjugat anticorp-medicament. Anticorpul este un IgG1 modificat, țintit împotriva receptorului de folat alfa (FRα). Funcția porțiunii de anticorp este de a se lega de FRα exprimat pe suprafața celulelor canceroase ovariene. DM4 este un inhibitor al microtubulilor atașat la anticorp prin intermediul unui liant clivabil. În urma legării de FRα, mirvetuximab soravtansine este internalizat, urmată de eliberarea intracelulară a DM4 prin clivaj proteolitic. DM4 perturbă rețeaua de microtubuli din interiorul celulei, rezultând oprirea ciclului celular și moartea celulară apoptotică.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiacă

La doza recomandată aprobată, mirvetuximab soravtansine nu a determinat creșteri medii >10 msec ale intervalului QTc, pe baza rezultatelor analizei concentrație-QTc.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiul IMGN853-0416 (MIRASOL)

Eficacitatea și siguranța mirvetuximab soravtansine au fost studiate în cadrul studiului

IMGN853-0416, un studiu multicentric, deschis, controlat activ, randomizat, cu două brațe, de fază 3, care a înrolat paciente cu cancere ovariene epiteliale, peritoneale primare sau ale trompelor uterine seroase avansate de grad înalt, rezistente la săruri de platină, ale căror tumori (inclusiv țesut arhivat) erau FRα pozitive, așa cum a fost determinat prin analiza FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥75% din celulele tumorale viabile cu o intensitate moderată (2) și/sau puternică (3) de colorație la nivelul membranei prin imunohistochimie (IHC)).

Boala rezistentă la săruri de platină a fost definită drept COE care a recidivat în termen de 6 luni de la ultima doză de săruri de platină.

Studiul a exclus pacientele cu boală primară refractară la săruri de platină, pacientele cu status ECOG ≥2 și pacientele cu afecțiuni corneene active sau cronice, afecțiuni oculare care necesită tratament continuu, neuropatie periferică de gradul ≥2 sau BPI/pneumonită neinfecțioasă.

Pacientele au fost randomizate 1:1 pentru a li se administra fie ELAHERE 6 mg/kg GCIA i.v. (N=227) în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni, fie una dintre următoarele chimioterapii (N=226), conform deciziei luate de către investigator înainte de randomizare:

• Paclitaxel (Pac) 80 mg/m² administrat o dată pe săptămână în cadrul unui ciclu de 4 săptămâni;
• Doxorubicină lipozomală pegilată (PLD) 40 mg/m² administrată o dată la fiecare 4 săptămâni;
• Topotecan (Topo) 4 mg/m² administrat în Zilele 1, 8 și 15 la fiecare 4 săptămâni sau timp de 5 zile consecutive la 1,25 mg/m² din zilele 1-5 ale fiecărui ciclu de 21 de zile

Randomizarea a fost stratificată în funcție de numărul de linii anterioare de tratament (1 vs 2 vs 3) și de chimioterapia aleasă de investigator (chimio AI) (Pac vs PLD vs Topo). Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (SFP) pe baza evaluării investigatorului folosind criteriile RECIST 1.1. Rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG) au fost obiective secundare cheie de evaluare a eficacității.

În total, au fost randomizate 453 paciente. Vârsta mediană a fost de 63 ani (interval: 29 până la 88 ani), iar pacientele au fost predominant de rasă albă (66%; 12% asiatice). Majoritatea pacientelor (80%) aveau cancer ovarian de origine epitelială; 11% cancer al trompelor uterine; 8% cancer peritoneal primar; toate (100%) aveau histologie seroasă de grad înalt. Aproximativ jumătate dintre paciente (47%) au primit 3 terapii sistemice anterioare, 39% au avut 2 linii anterioare, iar 14% dintre paciente au avut 1 linie anterioară. Majoritatea pacientelor au primit anterior un inhibitor de poli-ADPriboză polimerază (PARP) (55%) și bevacizumab (62%). Intervalul fără săruri de platină după cea mai recentă linie de tratament a fost ≤3 luni la 41% dintre paciente și între 3 și 6 luni la 58% dintre paciente. Cincizeci și cinci la sută (55%) dintre paciente au avut un status de performanță ECOG 0, iar 44% au avut un status ECOG 1.

Analiza primară a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP și SG la pacientele randomizate cu ELAHERE comparativ cu chimioterapia AI.

Tabelul 5 sumarizează rezultatele privind eficacitatea din studiul IMGN853-0416 (MIRASOL).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în studiul IMGN853-0416

Limita de colectare a datelor 06 martie 2023.

*: limita de eficacitate predeterminată = 0,01313, bilaterală (ajustată în funcție de numărul observat de decese 204).

Curbele Kaplan Meier pentru SFP (perioadă de monitorizare mediană de 11,2 luni) și SG (perioadă de monitorizare mediană de 13,1 luni) evaluate de investigator sunt prezentate în figura 1 și figura 2.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie în funcție de brațul de tratament în studiul MIRASOL (populație cu intenție de tratament) mirvetuximab soravtansine Chimioterapie AI

Supraviețuirea fără progresie (%)

Durata în luni

Număr la risc

Mirvetuximab soravtansine 227 151 89 38 18 10 3 3 1 Chimioterapie AI 226 98 48 19 5 3 2 1 0

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea globală în funcție de brațul de tratament în studiul MIRASOL (populație cu intenție de tratament)

Supraviețuirea globală (%)

Durata în luni

Număr la risc

Mirvetuximab soravtansine 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0 Chimioterapie AI 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0

La o analiză descriptivă suplimentară, cu o perioadă de monitorizare mediană de 20,3 luni, rezultatele SG au fost în concordanță cu analiza primară.

Imunogenitate

Au fost detectați frecvent anticorpi antimedicament (AAM). Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței, însă datele sunt încă limitate.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ELAHERE la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul carcinomului ovarian, în tratamentul carcinomului trompelor uterine și în tratamentul carcinomului peritoneal (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica a fost caracterizată după ce pacientelor li s-au administrat doze de mirvetuximab soravtansine de la 0,161 mg/kg la 8,71 mg/kg GCIA (adică de 0,0268 ori până la 1,45 ori doza recomandată aprobată de 6 mg/kg GCIA), cu excepția cazului în care se menționează altfel.

Tabelul 6 sumarizează parametrii de expunere a mirvetuximab soravtansine, a DM4 neconjugat și a metabolitului său S-metil-DM4 în urma administrării după primul ciclu (3 săptămâni) de mirvetuximab soravtansine 6 mg/kg la paciente. Concentrațiile maxime ale mirvetuximab soravtansine au fost observate aproape de sfârșitul perfuziei intravenoase, în timp ce concentrațiile maxime ale DM4 neconjugat au fost observate în a doua zi după administrarea mirvetuximab soravtansine, iar concentrațiile maxime ale S-metil-DM4 au fost observate la aproximativ 3 zile după administrarea mirvetuximab soravtansine. Concentrațiile la starea de echilibru ale mirvetuximab soravtansine, DM4 și S-metil-DM4 au fost atinse după 1 ciclu de tratament. Acumularea mirvetuximab soravtansine, DM4 și S-metil-DM4 a fost minimă după administrarea repetată de mirvetuximab soravtansine.

Tabelul 6: Parametrii de expunere a mirvetuximab soravtansine, DM4 neconjugat și S-metil-DM4 după primul ciclu de tratament cu 6 mg/kg de mirvetuximab soravtansine

C_max = concentrația maximă, ASC_tau = aria de sub curba concentrației în funcție de timp, în cadrul intervalului de administrare (21 de zile).

Absorbție

Mirvetuximab soravtansine se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu s-au efectuat studii pentru alte căi de administrare.

Distribuție

Volumul mediu (±AS) de distribuție la starea de echilibru al mirvetuximab soravtansine a fost de 2,63 (±2,98) l. Legarea de proteinele plasmatice umane a DM4 și S-metil-DM4 a fost >99%, in vitro.

Metabolizare

Se așteaptă ca porțiunea de anticorp monoclonal din mirvetuximab soravtansine să fie metabolizată în peptide mici prin căi catabolice. DM4 neconjugat și S-metil-DM4 sunt supuși metabolizării prin CYP3A4. În plasma umană, DM4 și S-metil-DM4 au fost identificați ca fiind principalii metaboliți circulanți, reprezentând aproximativ 0,4% și, respectiv, 1,4% din ASC a mirvetuximab soravtansine.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic total mediu (±AS) al mirvetuximab soravtansine a fost de 18,9 (±9,8) ml/oră. Timpul de înjumătățire în fază terminală mediu al mirvetuximab soravtansine după prima doză a fost de 4,9 zile. Pentru DM4 neconjugat, clearance-ul plasmatic total mediu (±AS) a fost de

14,5 (±4,5) l/oră iar timpul de înjumătățire în fază terminală mediu a fost de 2,8 zile. Pentru S-metil-DM4, clearance-ul plasmatic total mediu (±AS) a fost de 5,3 (±3,4) l/oră iar timpul de înjumătățire în faza terminală mediu a fost de 5,1 zile. Studiile in vitro și nonclinice in vivo indică faptul că DM4 și S-metil-DM4 sunt metabolizați în principal prin intermediul CYP3A4 și eliminați prin excreție biliară în fecale.

Grupe speciale de paciente

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica mirvetuximab soravtansine pe baza vârstei (32 până la 89 ani), rasei (albă, neagră sau asiatică), greutății corporale (36 până la 136 kg), insuficienței hepatice ușoare (bilirubina totală ≤LSVN și orice valoare a AST >LSVN sau bilirubina totală >1 până la 1,5 ori LSVN și orice valoare a AST) sau insuficienței renale ușoare până la moderate (ClCr ≥30 și <90 ml/minut).

Nu se cunoaște farmacocinetica mirvetuximab soravtansine la pacientele cu insuficiență hepatică moderată până la severă (bilirubină totală >1,5 LSVN cu orice valoare a AST) sau insuficiență renală severă (ClCr 15 până la 30 ml/minut).

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Studii in vitro

Enzimele citocromului P450 (CYP): DM4 neconjugat este un inhibitor dependent de timp al CYP3A4. DM4 neconjugat și S-metil-DM4 nu sunt inhibitori direcți ai CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A. DM4 și S-metil-DM4 nu sunt inductori ai CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4.

Sisteme de transport: DM4 neconjugat și S-metil-DM4 sunt substraturi ale gp-P, dar nu sunt inhibitori ai gp-P.

5.3 Date preclinice de siguranță

Organele țintă identificate la administrarea unei singure doze de mirvetuximab soravtansine la maimuțele cynomolgus s-au limitat la piele și la depleția celulară a măduvei osoase și a țesutului limfoid. Dozarea repetată la maimuțele cynomolgus și la iepurii Dutch-belted a indicat, de asemenea, constatări oftalmologice, inclusiv microchisturi corneene, pigmentare, atenuare și degenerare/necroză a epiteliului cornean. Aceste constatări au fost dependente de intensitatea dozei (doză și schemă), cu mai puține constatări generale și recuperarea acestor constatări observate în schema de dozare de 3 săptămâni (schema de dozare clinică).

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu mirvetuximab soravtansine sau DM4.

DM4 și S-metil-DM4 nu au fost mutageni în testul de mutație bacteriană inversă (Ames). DM4 și S-metil-DM4 au produs micronuclee în eritrocitele policromatice.

Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere sau dezvoltării pe animale cu mirvetuximab soravtansine.

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea cu mirvetuximab soravtansine sau DM4. Nu există date cu privire la efectele ELAHERE asupra fertilității umane. Cu toate acestea, având în vedere că mecanismul de acțiune al ELAHERE conduce la perturbarea microtubulilor și la moartea celulelor cu divizare rapidă, există potențialul de apariție a efectelor asupra fertilității legate de medicament.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acid acetic glacial (E260)

Acetat de sodiu (E262)

Sucroză

Polisorbat 20 (E432)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

ELAHERE este incompatibil cu clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

5 ani

Soluție diluată

După diluare, stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată între 1 mg/ml și 2 mg/ml timp de 8 ore la 15 °C - 25 °C sau timp de 24 ore la 2 °C - 8 °C urmate de 8 ore la 15 °C - 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazurilor în care metoda de diluare exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în poziție verticală, la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc butilic și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă albastru regal, conținând 20 ml de concentrat pentru soluție.

Ambalaj cu 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

ELAHERE este un medicament citotoxic. Respectați procedurile speciale de manipulare și eliminare aplicabile.

Preparare

•

Calculați doza (mg) (pe baza GCIA a pacientei), volumul total (ml) de soluție necesar și numărul de flacoane de ELAHERE necesare (vezi pct. 4.2). Va fi necesar mai mult de un flacon pentru o doză completă.

•

Scoateți flacoanele de ELAHERE din frigider și lăsați-le să se încălzească la temperatura camerei.

•

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru depistarea eventualelor particule și decolorării, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. ELAHERE este o soluție transparentă până la ușor opalescentă, incoloră.

Medicamentul nu trebuie utilizat dacă soluția este decolorată sau tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

•

Învârtiți ușor și inspectați fiecare flacon înainte de a extrage volumul de doză calculat de ELAHERE pentru diluarea suplimentară ulterioară. A nu se agita flaconul.

•

Utilizând o tehnică aseptică, extrageți volumul de doză calculat de ELAHERE pentru diluarea suplimentară ulterioară. Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

•

ELAHERE nu conține conservanți și este destinat doar pentru administrarea unei singure doze. Aruncați orice soluție neutilizată rămasă în flacon.

Diluare

•

ELAHERE trebuie diluat înainte de administrare cu glucoză 5% până la o concentrație finală de 1 mg/ml până la 2 mg/ml.

•

ELAHERE nu este compatibil cu clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. ELAHERE nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau lichide intravenoase.

•

Stabiliți volumul de glucoză 5% necesar pentru a obține concentrația finală de substanță activă diluată. Fie îndepărtați excesul de glucoză 5% dintr-o pungă de perfuzie preumplută, fie adăugați volumul calculat de glucoză 5% într-o pungă de perfuzie sterilă goală. Adăugați apoi volumul calculat al dozei de ELAHERE în punga de perfuzie.

•

Amestecați ușor soluția diluată prin răsturnarea lentă a pungii de câteva ori pentru a asigura o amestecare uniformă. A nu se scutura sau agita.

•

Dacă soluția de perfuzie diluată nu este utilizată imediat, păstrați soluția în conformitate cu pct. 6.3. Dacă este refrigerată, lăsați punga de perfuzie să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare. După refrigerare, administrați soluțiile de perfuzie diluate în termen de 8 ore (inclusiv timpul de perfuzare).

•

Nu congelați soluția de perfuzie preparată.

Administrare

•

Inspectați vizual punga de perfuzie intravenoasă ELAHERE pentru detectarea particulelor și a decolorării înainte de administrare.

•

Administrați premedicații înainte de administrarea ELAHERE (vezi pct. 4.2).

•

Administrați ELAHERE numai ca perfuzie intravenoasă, utilizând un filtru de linie din polietersulfonă (PES) de 0,2 sau 0,22 µm. Nu înlocuiți cu alte materiale de membrană.

Trebuie evitată utilizarea dispozitivelor de administrare care conțin di-2-etilhexil ftalat (DEHP).

Administrați doza inițială sub formă de perfuzie intravenoasă la o viteză de 1 mg/minut. Dacă este bine tolerată după 30 minute la 1 mg/minut, viteza de perfuzare poate fi crescută la 3 mg/minut. Dacă este bine tolerată după 30 minute la 3 mg/minut, viteza de perfuzare poate fi crescută la 5 mg/minut.

•

Dacă nu apar reacții legate de perfuzie cu doza anterioară, perfuziile ulterioare trebuie începute la viteza maximă tolerată și pot fi crescute până la o viteză maximă de perfuzare de 5 mg/minut, după cum este tolerată.

•

După perfuzie, spălați linia intravenoasă cu glucoză 5% pentru a asigura administrarea întregii doze. Nu utilizați alte lichide intravenoase pentru spălare.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1866/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 14 noiembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.