CLONOTRIL 2 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clonotril 2 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține 2 mg clonazepam.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Comprimate albe, plate, cu 2 linii de rupere perpendiculare pe o parte și cu logo-ul Remedica în relief pe cealaltă parte.

Comprimatul poate fi divizat în două sau patru doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Clonotrilul este indicat în principal ca terapie adjuvantă sau în caz de non-răspuns la alte medicamente pentru tratamentul majorității formelor de epilepsie, în special crizele de absență, inclusiv crizele de absență atipice, sindromul Lennox-Gastaut și crizele mioclonice și atonice.

Pentru convulsiile la copii (inclusiv sindromul West) și convulsiile tonico-clonice, Clonotril este indicat numai ca terapie adjuvantă sau în absența răspunsului la alte medicamente.

4.2 Doze și mod de administrare

Doza de clonotril trebuie stabilită pentru fiecare individ în funcție de tolerabilitatea pacientului și de răspunsul clinic.

Înainte de adăugarea la terapia anticonvulsivantă existentă cu Clonotril, trebuie luat în considerare faptul că utilizarea mai multor anticonvulsivante poate duce la creșterea reacțiilor adverse.

Doze

Tratamentul inițial

Pentru a evita reacțiile adverse, tratamentul este început la doze zilnice mici, de ex:

Sugari și copii mici: Clonotril comprimate nu este potrivit pentru sugari și copii mici. Se poate utiliza o altă formă farmaceutică de clonazepam care este mai potrivită pentru aceste vârste.

Copii de vârstă școlară: ½ dintr-un comprimat de 0,5 mg de două ori pe zi.

Adulți: un comprimat de 0,5 mg de două ori pe zi.

Doza este apoi crescută treptat pe parcursul a 2 până la 4 săptămâni de tratament până când pacientul atinge doza zilnică de întreținere.

Vârstnici

La vârstnici trebuie utilizată cea mai mică doză posibilă. Trebuie acordată o atenție deosebită în timpul fazei de creștere a titrării.

Insuficiență renală

Siguranța și eficacitatea clonazepamului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență renală, dar pe baza considerațiilor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei pentru această populație (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu clonazepam (vezi pct. 4.3).

Pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată trebuie să li se administreze cea mai mică doză posibilă.

Terapia de întreținere

În funcție de vârsta pacientului, indicațiile de dozare din tabelul de mai jos se pot aplica pentru terapia de întreținere.

Dozele zilnice trebuie să fie divizate pe parcursul zilei în 3-4 doze individuale; acestea pot fi depășite dacă este necesar.

Mod de administrare

Administrare orală.

Înghițiți comprimatele întregi cu lichid. Tabletele pot fi divizate.

Comprimatele de Clonotril pot fi divizate în jumătăți sau sferturi egale pentru a facilita administrarea. Comprimatele au linii de marcaj pentru a permite administrarea medicamentului în doze mai mici.

Ca în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, tratamentul cu Clonotril nu trebuie întrerupt brusc; în schimb, doza trebuie redusă treptat (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• dependență cunoscută de medicamente, droguri ilicite și alcool.
• comă.
• insuficiență respiratorie severă.
• insuficiență hepatică severă, deoarece benzodiazepinele pot declanșa encefalopatie hepatică.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pe parcursul tratamentului cu clonazepam poate exista o anumită pierdere a efectului.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu clonazepam. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, benzodiazepinele pot juca un rol în apariția episoadelor de encefalopatie hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.8). Se recomandă prudență deosebită la administrarea Clonotril la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată; prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze și cea mai mică doză posibilă.

Sistemul nervos central (SNC), psihoză și depresie

Trebuie să se acorde o atenție deosebită la administrarea Clonotril la pacienții cu ataxie spinală sau cerebeloasă.

Benzodiazepinele nu sunt recomandate pentru tratamentul primar al bolilor psihotice.

Pacienții cu antecedente de depresie sau tentative de suicid necesită o monitorizare foarte atentă.

Miastenia gravis

Ca în cazul oricărei substanțe cu proprietăți depresoare a sistemului nervos central și/sau relaxante musculare, trebuie să se manifeste o precauție deosebită la administrarea Clonotril la pacienții cu miastenia gravis.

Utilizarea concomitentă de alcool sau medicamente cu deprimante ale sistemului nervos central efect

Clonotril nu trebuie administrat concomitent cu alcool și/sau medicamente cu efect depresor asupra sistemului nervos central, deoarece acest lucru poate potența eventual efectele clinice ale Clonotril și poate duce la sedare mai profundă până la comă sau deces, precum și la depresie respiratorie și/sau cardiovasculară semnificativă clinic (vezi pct. 4.5 și 4.9).

Risc de utilizare concomitentă a opioidelor

Utilizarea concomitentă de Clonotril și opioide poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă a medicamentelor sedative, cum ar fi benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, cum ar fi Clonotril, cu opioide trebuie rezervată pacienților pentru care opțiunile alternative de tratament nu sunt posibile. Dacă se ia decizia de a prescrie Clonotril concomitent cu opioide, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil (a se vedea și recomandarea generală privind doza din secțiunea 4.2).

Pacienții trebuie urmăriți îndeaproape pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă insistent informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora (dacă este cazul) pentru a fi conștienți de aceste simptome (vezi pct. 4.5).

Antecedente de abuz de alcool, droguri sau medicamente

Au existat rapoarte de abuz de clonazepam la pacienții care sunt dependenți de o serie de substanțe care pot provoca dependență. Trebuie să se manifeste prudență extremă atunci când se administrează Clonotril la pacienții cu antecedente de abuz de alcool, droguri sau medicamente.

Este necesară o precauție deosebită la utilizarea Clonotril la pacienții cu intoxicație acută cu alcool sau droguri ilicite.

Reacții psihiatrice și „paradoxale”

Reacțiile cunoscute sub numele de reacții „paradoxale”, cum ar fi neliniștea, agitația, iritabilitatea, agresivitatea, anxietatea, iluziile, furia, coșmarurile, halucinațiile, psihozele, comportamentul inadecvat și alte probleme comportamentale sunt cunoscute că apar în timpul utilizării benzodiazepinelor (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt în astfel de cazuri. Reacțiile paradoxale sunt mai frecvente la copii, adolescenți și vârstnici decât la adulți.

Amnezie

Benzodiazepinele pot provoca amnezie anterogradă. Aceasta înseamnă că pacientul poate adopta comportamente după administrarea medicamentelor (în cele mai multe cazuri, la câteva ore după) pe care nu și le poate aminti ulterior. Efectele amnezice pot fi asociate cu un comportament inadecvat. Riscul de amnezie anterogradă crește cu doza (vezi pct. 4.8).

Trebuie să se manifeste prudență în cazul utilizării Clonotril pentru tratarea pacienților cu insuficiență respiratorie cronică, insuficiență hepatică sau renală și a pacienților vârstnici sau fragili. Doza trebuie în general redusă în aceste cazuri.

Apnee în somn

Utilizarea benzodiazepinelor la pacienții cu apnee în somn nu este recomandată din cauza posibilelor efecte aditive asupra depresiei respiratorii. Apneea în somn pare să fie mai frecventă în rândul pacienților cu epilepsie, iar relația dintre apneea în somn, apariția crizelor de absență și hipoxia postictală trebuie privită în contextul sedării induse de benzodiazepine și al depresiei respiratorii. Prin urmare, Clonotril trebuie utilizat la pacienții epileptici cu apnee în somn numai dacă beneficiul așteptat depășește riscul potențial.

Tulburări respiratorii

La pacienții cu afecțiuni preexistente ale tractului respirator (cum ar fi tulburarea pulmonară obstructivă cronică) și la cei aflați sub tratament concomitent cu alte medicamente active la nivel central sau anticonvulsivante (medicamente anticonvulsivante), doza trebuie adaptată pentru fiecare individ cu o atenție deosebită (vezi și pct. 4.5). Acțiunea depresivă respiratorie poate fi consolidată la pacienții cu obstrucție respiratorie preexistentă sau leziuni cerebrale sau cu utilizarea concomitentă a altor medicamente cu efect depresiv respirator. Depresia respiratorie poate fi evitată, în general, prin ajustarea atentă și individuală a dozei.

Epilepsie

Doza de Clonotril trebuie ajustată cu atenție în funcție de nevoile personale ale pacienților aflați sub tratament cu medicamente cu activitate centrală sau anticonvulsivante (medicamente antiepileptice) (vezi pct. 4.5).

Anticonvulsivantele precum Clonotril nu trebuie întrerupte brusc la pacienții cu epilepsie, deoarece acest lucru poate declanșa status epilepticus. Dacă reducerea dozei sau întreruperea administrării Clonotril este necesară din punct de vedere clinic, doza trebuie redusă treptat. În acest caz, este indicată terapia combinată cu alte medicamente antiepileptice.

Depresie

Pacienții cu antecedente de depresie și/sau tentativă de suicid trebuie ținuți sub supraveghere atentă în timpul tratamentului. În anumite circumstanțe, simptomele depresive pot fi întărite dacă tulburarea de bază nu este tratată corespunzător cu antidepresive (risc suicidar).

Au fost raportate gânduri și comportamente suicidare în rândul pacienților tratați cu medicamente antiepileptice în diferite indicații. O meta-analiză a unor studii randomizate, controlate cu placebo cu medicamente antiepileptice a evidențiat, de asemenea, un risc ușor crescut de gânduri și comportament suicidar. Mecanismul din spatele acestei reacții adverse nu este cunoscut și datele disponibile nu exclud un risc crescut la administrarea de Clonotril.

Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista semne de gânduri suicidare și comportamente suicidare și trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienții (și îngrijitorii acestora) trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă prezintă semne de gânduri suicidare sau comportament suicidar.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ca toate medicamentele din această grupă farmacoterapeutică, Clonotril poate, în funcție de doza, utilizarea și susceptibilitatea fiecărui pacient, să modifice reacțiile și, prin urmare să afecteze, de exemplu, capacitatea de a conduce vehicule și comportamentul în trafic (vezi pct. 4.7).

Pacienții cu epilepsie în general, nu pot conduce. Trebuie avut în vedere faptul că, chiar și atunci când doza de Clonotril a fost stabilită în mod corespunzător, orice creștere a dozei sau modificare a momentului administrării dozei poate modifica reacțiile, în funcție de susceptibilitatea pacientului.

Reacțiile adverse care afectează sistemul nervos și sistemul musculo-scheletic, cum ar fi oboseala, care sunt relativ frecvente și în general tranzitorii, se pot rezolva spontan sau după reducerea dozei în timpul tratamentului în majoritatea cazurilor. Acestea pot fi uneori prevenite prin creșterea lentă a dozei la începutul tratamentului (vezi pct. 4.8).

În special în timpul tratamentului pe termen lung și la doze mai mari, pot apărea tulburări reversibile, inclusiv, de exemplu, dizartrie, mișcări și mers instabil (ataxie) și diplopie și probleme de vedere (diplopie).

O creștere a frecvenței convulsiilor poate apărea în timpul tratamentului pe termen lung la pacienții cu anumite forme de epilepsie (vezi pct. 4.8).

Abuzul și dependența de medicamente

Utilizarea benzodiazepinelor poate duce la apariția dependenței fizice și psihologice (vezi pct. 4.8). Acesta este cazul nu numai pentru abuzul de doze deosebit de mari, ci chiar și pentru dozele din intervalul terapeutic. Riscul de dependență crește odată cu doza și durata tratamentului. Acest risc este, de asemenea, mai mare în rândul pacienților cu antecedente de dependență de alcool, medicamente sau droguri. Au fost raportate cazuri de abuz în rândul pacienților cu dependență care consumau simultan mai multe medicamente. Trebuie să se manifeste prudență extremă atunci când se utilizează Clonotril la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau droguri.

Dacă s-a dezvoltat o dependență fizică, apar simptome de sevraj atunci când tratamentul este întrerupt brusc (vezi mai jos).

Simptome de întrerupere

Simptomele de sevraj pot apărea în special după încheierea unui tratament prelungit, mai ales dacă doza utilizată a fost mare. Simptomele de sevraj se pot manifesta sub formă de tremor, transpirație, agitație, probleme de somn și anxietate, dureri de cap, diaree, dureri musculare, anxietate extremă, tensiune, neliniște, schimbări de dispoziție, confuzie, iritabilitate și crize epileptice (care pot fi asociate cu boala de bază). În cazurile severe, pot apărea și următoarele simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amorțeală și parestezii la nivelul extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomot și contact fizic sau halucinații.

Simptome tranzitorii de întrerupere (fenomenul de rebound) pot apărea și la reducerea bruscă a dozei zilnice sau la întreruperea bruscă a tratamentului pe termen scurt.

Deoarece riscul de retragere și fenomen de întrerupere este mai mare după terminarea bruscă a tratamentului, trebuie evitată retragerea bruscă a Clonotrilului și tratamentul, chiar dacă este doar pe termen scurt, trebuie încheiat prin reducerea treptată a dozei. Riscul simptomelor de sevraj este crescut atunci când benzodiazepinele sunt utilizate împreună cu sedativele de zi (toleranță încrucișată).

Copii și adolescenți

Clonotril poate determina creșterea salivației și secreția excesivă de lichid bronșic la sugari și copii mici, astfel încât trebuie să se acorde atenție pentru a menține căile respiratorii libere.

Vârstnici

Acțiunea farmacologică a benzodiazepinelor pare să fie mai puternică în rândul pacienților vârstnici cu aceleași concentrații de benzodiazepine decât în rândul pacienților tineri, posibil din cauza unei modificări dependente de vârstă a interacțiunilor medicament-receptor, a mecanismelor post-receptor și a funcției organului.

Porfirie

Clonazepamul ar putea avea un efect porfirogenic. Clonotrilul trebuie, prin urmare, utilizat cu prudență la pacienții cu porfirie.

Clonopril conține sodiu

Acest medicament conține sub1 mmol de sodiu (23 mg) pe comprimat, fiind practic

"fără sodiu".

Clonotril conține FCF E110 Galben Amurg

Acest medicament conține FCF E110 Galben Amurg care poate provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Clonotril poate fi utilizat concomitent cu unul sau mai multe medicamente antiepileptice.

Probabilitatea de apariție a interacțiunilor farmacocinetice cu aceste alte medicamente este scăzută.

Cu toate acestea, dacă se adaugă un alt medicament, răspunsul pacientului la tratament trebuie monitorizat cu atenție, deoarece efectele secundare precum sedarea și apatia pot apărea mai frecvent. În acest caz, doza fiecărui medicament trebuie ajustată pentru a obține efectul optim dorit (vezi pct. 4.2).

Interacțiuni farmacocinetice

Utilizarea concomitentă a inductorilor enzimelor hepatice, cum ar fi barbituricele, hidantoinele și medicamentele antiepileptice fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, lamotrigină și, într-o mai mică măsură, valproat poate accelera descompunerea clonazepamului și poate determina un clearance mai mare și o reducere a concentrației plasmatice de clonazepam de până la 38%.

Clonotril poate afecta concentrațiile de fenitoină. Datorită naturii bidirecționale a interacțiunilor clonazepam- fenitoină, în funcție de doză și de factorii individuali ai pacientului, s-au observat concentrații neschimbate, crescute sau scăzute de fenitoină în cazul utilizării concomitente a Clonotrilului.

Clonazepamul poate modifica concentrațiile plasmatice ale primidonei (în general, acestea sunt crescute).

Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale fenitoinei sau cu primidonă trebuie monitorizate în timpul tratamentului concomitent cu aceste substanțe active.

Clonazepamul în sine nu determină inducția enzimelor sale de metabolizare. Enzimele implicate în metabolizarea Clonotrilului nu au fost identificate definitiv; totuși CYP3A4 este una dintre cele implicate. Inhibitorii CYP3A4 (de exemplu, fluconazolul) pot afecta metabolismul Clonotrilului și pot duce la concentrații și efecte excesive ale medicamentului.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei cum ar fi sertralina (un inductor slab al CYP3A4) și fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), precum și antiepilepticul felbamat (un inhibitor al CYP2C19 și un inductor al CYP3A4) nu au nicio influență asupra farmacocineticii clonazepamului atunci când sunt administrate concomitent.

Interacțiuni farmacodinamice

Asocierea Clonotril cu acidul valproic poate duce ocazional la apariția unui stăripetit mal.

Administrarea concomitentă a Clonotril cu medicamente care au un efect depresiv asupra SNC, precum și cu alcool, poate duce, de asemenea, la sedare mai profundă și depresie cardiorespiratorie.

Pacienții aflați sub tratament cu Clonotril trebuie să evite alcoolul (vezi pct. 4.4 și 4.9).

Dacă tratamentul este combinat cu medicamente active la nivel central, doza fiecărui agent individual trebuie ajustată pentru a obține efectul optim.

Opioide

Utilizarea concomitentă a medicamentelor sedative, cum ar fi benzodiazepinele sau medicamentele înrudite, cum ar fi Clonotril, cu opioide crește riscul de sedare, depresie respiratorie, comă și deces din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie limitate (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcină

Clonotril nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția situațiilor în care aceasta este în mod evident necesară.

Pe baza datelor din studiile preclinice, nu poate fi exclus faptul că clonazepamul poate provoca malformații congenitale. Evaluările epidemiologice sugerează că anticonvulsivantele au un efect teratogen. Cu toate acestea, pe baza rapoartelor de studii epidemiologice publicate, este greu de stabilit care medicament sau combinații de medicamente sunt responsabile pentru malformațiile la nounăscuți. De asemenea, este posibil ca alți factori de influență, de exemplu factorii genetici sau epilepsia în sine, să joace un rol mai important decât terapia medicamentoasă în apariția malformațiilor congenitale. În aceste condiții, medicamentul trebuie administrat femeilor gravide numai dacă beneficiul potențial depășește riscul pentru făt.

Dacă Clonotril este prescris unei paciente de vârstă fertilă, aceasta trebuie sfătuită să contacteze imediat medicul dacă intenționează să rămână însărcinată sau crede că este însărcinată.

Dacă tratamentul cu Clonotril este inevitabil, Clonotril trebuie administrat la cea mai mică doză necesară pentru a controla crizele, în special în timpul primului trimestru, și nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiepileptice, dacă este posibil.

Trebuie remarcat faptul că sarcina în sine poate exacerba epilepsia.

Tratamentul cu Clonotril nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii fără aprobarea medicului, deoarece întreruperea bruscă a terapiei sau reducerea nesupravegheată a dozei poate duce la apariția unor crize epileptice la femeia gravidă, care pot dăuna acesteia sau fătului.

Copiii mamelor care au luat benzodiazepine pe o perioadă îndelungată în timpul sarcinii pot dezvolta dependență fizică. Acești copii prezintă simptome de sevraj în faza post-partum.

Există rapoarte de caz privind malformații și întârzieri în dezvoltarea mentală în rândul copiilor expuși în uter în urma supradozajului și intoxicației cu benzodiazepine.

Dacă există motive urgente pentru administrarea de Clonotril în doze mari la sfârșitul sarcinii sau în timpul nașterii, se pot aștepta efecte asupra fătului, cum ar fi bătăi neregulate ale inimii, și asupra nounăscutului, cum ar fi insuficiență respiratorie ușoară, hipotermie, tonus muscular scăzut, hipotonie și incapacitate de a bea(sindromul sugarului moale). Au fost raportate ocazional simptome de sevraj la nou-născuți.

Alăptarea

Clonazepamul este excretat în laptele uman în cantități mici. Prin urmare, Clonotril nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Dacă Clonotril este indicat de urgență în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Chiar și atunci când este utilizat conform destinației, clonazepamul poate afecta capacitatea de reacție într-o asemenea măsură încât capacitatea de a conduce vehicule sau de a utiliza mașini este considerabil afectată. Acest efect este crescut în combinație cu alcoolul. Prin urmare, manevrarea, operarea mașinilor sau alte activități periculoase trebuie evitate complet, cel puțin în primele câteva zile de tratament. Decizia în fiecare caz în parte este luată de medicul curant, luând în considerare răspunsul individual și doza în fiecare caz (a se vedea secțiunile 4.5 și 4.8).

4.8 Reacții adverse

Reacțiile adverse sunt clasificate pe baza următoarei convenții de frecvență:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 și <1/10)

Mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100)

Rare (≥1/10000 și <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

De frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile):

Tulburări ale sistemului imunitar:

Reacții alergice și cazuri foarte rare de anafilaxie.

Tulburări psihice

Tulburări emoționale și schimbări de dispoziție, confuzie și dezorientare.

Depresia poate apărea la pacienții tratați cu Clonotril, dar poate fi legată și de boala de bază.

Au fost observate următoarele reacții "paradoxale": agitație, excitabilitate, iritabilitate, agresivitate, nervozitate, ostilitate, anxietate, tulburări de somn, iluzii, furie, coșmaruri, vise anormale, halucinații, psihoză, hiperkinezie, comportament inadecvat și alte tulburări de comportament. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt în astfel de cazuri. Reacțiile paradoxale sunt mai frecvente la copii, adolescenți și vârstnici decât la adulți.

În cazuri rare pot apărea modificări ale libidoului.

Clonazepamul are un potențial primar de dependență. Există riscul apariției dependenței chiar și după utilizarea zilnică pe parcursul a doar câteva săptămâni (vezi pct. 4.4, Abuzul de medicamente și dependența). La încetarea tratamentului cu clonazepam pot apărea fenomene de întrerupere și simptome de sevraj (vezi pct. 4.4, Întrerupere/simptome de sevraj).

Tulburări ale sistemului nervos

Concentrarea afectată, somnolența, reacția încetinită, scăderea tonusului muscular, amețeli și ataxie apar frecvent (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri rare de cefalee.

Au fost observate convulsii generalizate în cazuri foarte rare.

Pot apărea tulburări reversibile, cum ar fi vorbirea încetinită sau neclară (disartrie), mers și mișcare nesigure (ataxie) și nistagmus (vezi pct. 4.4).

Amnezie anterogradă și efecte amnezice care pot fi asociate cu comportament inadecvat (vezi pct. 4.4).

Creșterea frecvenței convulsiilor în anumite forme de epilepsie (vezi pct. 4.4).

Tulburări oculare

Tulburări reversibile ale vederii (diplopie) (vezi pct. 4.4).

Frecvente: nistagmus.

Tulburări cardiace

Insuficiență cardiacă, inclusiv stop cardiac.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Depresie respiratorie (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Greața și simptomele epigastrice au fost raportate rar.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Urticaria, pruritul, erupțiile cutanate, căderea tranzitorie a părului și modificările pigmentare apar rar.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesuturilor de legătură

Slăbiciunea musculară poate apărea frecvent (vezi pct. 4.4).

Tulburări renale și urinare

Incontinența urinară poate apărea rar.

Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânilor

Disfuncția erectilă poate apărea rar.

Tulburări generale și condiții ale locului de administrare

Oboseala (oboseală) poate apărea frecvent (vezi pct. 4.4).

Investigații diagnostice

Trombocitopenia poate apărea rar.

Leziuni, otrăviri și complicații procedurale

Au fost raportate căderi și fracturi în tratamentul cu benzodiazepine. Riscul este crescut la pacienții care iau concomitent sedative sau alcool și la vârstnici.

Copii și adolescenți

Tulburări endocrine

Cazuri izolate de dezvoltare reversibilă, prematură a caracterelor sexuale secundare (pubertate precoce incompletă).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Salivare crescută și hipersecreție bronșică la sugari și copii mici (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Benzodiazepinele provoacă frecvent somnolență, ataxie, disartrie și nistagmus. Supradozajul de clonotril atunci când medicamentul este luat singur se dovedește letal numai în cazuri foarte rare, dar poate provoca areflexie, apnee, hipotonie, depresie circulatorie și respiratorie și comă. Dacă apare coma, aceasta durează în general doar câteva ore; cu toate acestea, poate fi, de asemenea, mai prelungită și recurentă, în special la pacienții vârstnici. Convulsiile pot apărea mai frecvent, în special la pacienții cu concentrații plasmatice supraterapeutice (vezi pct. 5.2). Efectul deprimant respirator al benzodiazepinelor exacerbează tulburările respiratorii existente și, prin urmare, este mai sever la pacienții cu afecțiuni respiratorii.

Benzodiazepinele potențează efectele altor substanțe cu acțiune centrală, inclusiv alcoolul.

Tratament

Semnele vitale ale pacientului trebuie monitorizate și trebuie luate măsuri de susținere în funcție de tabloul clinic al pacientului. În special, poate fi necesar tratamentul simptomatic al efectelor cardiorespiratorii și nervoase centrale.

După supradozajul cu Clonotril, trebuie luate măsuri adecvate pentru a preveni absorbția ulterioară, cum ar fi administrarea de cărbune activat, în primele 1-2 ore. Este esențial ca permeabilitatea căilor respiratorii să fie menținută la pacienții somnolenți tratați cu cărbune activ. Lavajul gastric poate fi luat în considerare în caz de intoxicație cu agenți multipli. Cu toate acestea, acest lucru nu este recomandat ca măsură de rutină.

Avertisment

Utilizarea antagonistului benzodiazepinic flumazenil nu este indicată la pacienții cu epilepsie care sunt tratați cu benzodiazepine. Inhibarea efectului benzodiazepinelor poate duce la declanșarea convulsiilor la acești pacienți.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de benzodiazepine, codul ATC: N03AE01.

Acţiunile centrale ale benzodiazepinelor sunt mediate prin creşterea neurotransmisiei GABA-ergice la nivelul sinapselor inhibitorii. În prezenţa benzodiazepinelor, afinitatea receptorului GABA pentru neurotransmiţător este îmbunătăţită prin modulare alosterică pozitivă, determinând o acţiune crescută a GABA eliberat în fluxul transmembranar postsinaptic de ioni de clorură.

Ca și alte benzodiazepine, clonazepamul are proprietăți tranchilizante, de inducere a somnului, anxiolitice, relaxante musculare și anticonvulsivante. Acțiunea anticonvulsivantă este mai pronunțată decât celelalte acțiuni. Mecanismul de acțiune constă în intensificarea mecanismelor inhibitoare prezente în mod natural în SNC, în care este implicat neurotransmițătorul GABA (acid γaminobutiric). În plus, studiile la animale au arătat că clonazepamul are un efect asupra serotoninei. Datele obţinute în studiile efectuate la animale şi investigaţiile electroencefalografice efectuate la om arată că clonazepamul exercită supresie rapidă asupra multor tipuri de activitate paroxistică, inclusiv descărcarea de vârfuri şi unde în absenţe (petit mal), amplitudine redusă a vârfurilor şi undelor, vârfuri şi unde cu caracter generalizat, vârfuri cu localizare temporală sau cu alte localizări, precum şi vârfuri şi unde neregulate ca localizare.

Modificările generalizate ale EEG sunt mai frecvent suprimate decât modificările focale EEG, cum ar fi vârfurile locale. Pe baza acestor constatări, clonazepamul are efecte benefice în epilepsia generalizată şi focală.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală a comprimatelor de Clonotril, clonazepamul este absorbit rapid și aproape complet. Concentrațiile plasmatice maxime de clonazepam sunt atinse după 1 - 4 ore. Timpul de înjumătățire al absorbției este de aproximativ 25 de minute.

Biodisponibilitatea absolută a clonazepamului este de aproximativ 90%, deși există o mare variabilitate interindividuală.

Concentraţiile plasmatice de clonazepam la starea de echilibru în cazul unei scheme de administrare o dată de zi sunt de 3 ori mai mari decât cele după administrarea unei doze unice pe cale orală; ratele estimate de acumulare în cazul schemelor terapeutice cu administrare de două ori şi de trei ori pe zi sunt de 5 şi, respectiv, de 7. După administrarea de doze multiple a 2 mg pe cale orală de trei ori pe zi, concentraţiile plasmatice de clonazepam la starea de echilibru înainte de administrarea dozei sunt în medie de 55 ng/ml. Relaţia concentraţie plasmatică-doză pentru clonazepam este liniară.

Concentraţiile plasmatice vizate pentru efectul anticonvulsivant în cazul clonazepamului sunt cuprinse între 20 şi 70 ng/ml.

Efecte toxice severe, inclusiv o frecvență crescută a convulsiilor, au apărut la majoritatea pacienților la concentrații plasmatice în stare stabilă de peste 100 ng/ml.

Distribuție

Clonazepamul este distribuit rapid în diferite organe și țesuturi, cu absorbție preferată în structurile creierului.

Timpul de înjumătățire de distribuție este de aproximativ 0,5 - 1 oră. Volumul de distribuție este de 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 98%.

Metabolizare

Clonazepamul este metabolizat extensiv prin reducere la 7-amino clonazepam și N-acetilare la 7acetamido clonazepam. Hidroxilarea are loc, de asemenea, în poziția C-3. Cu implicarea citocromului hepatic P450 3A4, are loc azoreducerea clonazepamului în metaboliți inactivi farmacologic sau slab activi.

50% până la 70% dintr-o doză de clonazepam este eliminată sub formă de metaboliți în urină și 10% - 30% este eliminată în fecale. Eliminarea renală a clonazepamului neschimbat este de obicei mai mică de 2% din doza administrată. Metaboliții sunt prezenți în urină sub formă liberă și conjugată (ca glucuronide și sulfați).

Eliminare

Valoare mediană a timpului de înjumătăţire prin eliminare este de 30-40 ore şi este independentă de doză. Valoarea clearance-ului este apropiată de 55 ml/min indiferent de sex, dar valorile normalizate cu greutatea au scăzut odată cu creşterea greutăţii corporale.

Farmacocinetica în cazul populației speciale

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Insuficienţă renală:

Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica clonazepam. Pe baza criteriilor cinetice, la pacienţiicu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu ciroză, legarea clonazepamului de proteinele plasmatice este semnificativ diferită de cea de la subiecţii sănătoşi (fracţia liberă 17,1±1,0% comparativ cu 13,9±0,2%).

Deşi influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii clonazepamului nu a fost studiată suplimentar, experienţa cu o altă nitrobenzodiazepină înrudită (nitrazepam) indică faptul că, în ciroza hepatică, clearance-ul clonazepamului nelegat ar putea fi redus.

Pacienţi vârstnici:

Farmacocinetica clonazepamului la pacienţii vârstnici nu a fost stabilită.

Copii și adolescenți

În general, cinetica de eliminare la copii și adolescenți este comparabilă cu cinetica la adulți. După administrarea dozelor terapeutice (0,03 - 0,11 mg/kg) la copii și adolescenți, concentrațiile serice au fost în același interval (13-72 nanograme/ml) ca și concentrațiile active la adulți.

La nou-născuţi, dozele de 0,10 mg/kg au determinat concentraţii cuprinse între 28-117 ng/ml la finalul unei infuzii scurte, scăzând la 18 – 60 ng/ml după 30 minute; acestea au fost bine tolerate, fără reacţii adverse apreciabile. Valorile clearance-ului la nou-născuţi sunt dependente de vârsta postnatală. Timpul de înjumătăţire prin eliminare şi valorile clearance-ului la nou-născuţi au acelaşi ordin de mărime cu cele raportate la adulţi.

La nou-născuţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este similar cu cel înregistrat la adulţi.

La copii, au fost raportate valori ale clearance-ului de 0,42+/- 0,32 ml/min/kg (vârste de 2-18 ani) şi de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (vârste de 7-12 ani); aceste valori au scăzut cu creşterea greutăţii corporale. Regimul alimentar ketogenic la copii nu influenţează concentraţiile de clonazepam.

5.3 Date preclinice de siguranță

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu clonazepam cu durata de 2 ani. Cu toate acestea, întrun studiu cu administrare cronică la şobolan cu durata de 18 luni, nu au fost observate modificări histopatologice asociate tratamentului până la cea mai mare doză testată de 300 mg/kg/zi.

Mutagenitate

Testele de genotoxicitate utilizând sisteme bacteriene cu activare metabolică in vitro sau mediată de gazdă nu au evidenţiat un efect genotoxic pentru clonazepam.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile efectuate la şobolan privind evaluarea fertilităţii şi performanţa generală a funcţiei de reproducere, au evidenţiat o rată scăzută a sarcinilor şi afectarea supravieţuirii puilor la doze cuprinse între 10 şi 100 mg/kg/zi.

Teratogenitate

Nu au fost observate efecte adverse materne şi embrio-fetale nici la şoarece, nici la şobolan după administrarea de clonazepam pe cale orală în timpul organogenezei la doze de până la 20 sau, respectiv, 40 mg/kg/zi.

În câteva studii efectuate la iepure după administrarea de doze de clonazepam de până la 20 mg/kg/zi, a fost observată o incidenţă redusă, neasociată cu doza, a unui model similar de apariţie a malformaţiilor (gură de lup, pleoape deschise, sternebre fuzionate şi defecte ale membrelor) (vezi pct. 4.6).

Studiile privind fertilitatea și comportamentul reproductiv la șobolani au evidențiat o scădere a ratei de sarcină și o rată redusă de supraviețuire a puilor la doze de 10 și 100 mg/kg/zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Povidonă

Celuloză microcristalină

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Amidon pregelatinizat

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra sub 25ºC, protejat de lumină și umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/PVDC a câte 10 comprimate.

Cutie cu 10 blistere din PVC/PVDC a câte 10 comprimate.

Cutie cu 100 blistere din PVC/PVDC a câte 10 comprimate.

Flacon din polipropilenă cu închidere de siguranță din polietilenă conținând 100 comprimate. Flacon din polipropilenă cu închidere de siguranță din polietilenă conținând 1000 comprimate. comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

Besmax Pharma Solutions SRL

Str. Băneasa, Nr. 10, Camera nr. 1, Etaj 3, Sector 1, București, România

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Remedica Ltd

Aharnon Str., Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipru

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

11/2024/01-02-03-04-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.