KRAZATI 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KRAZATI 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține adagrasib 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, de formă ovală, cu mărimea de aproximativ 8 x 16 mm, cu litera „M” stilizată pe o față și numărul „200” marcat pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Administrat în monoterapie, KRAZATI este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar făra celule mici (NSCLC) avansat, cu mutație KRAS G12C și progresie a bolii, cărora li s-a administrat anterior cel puțin o linie de tratament sistemic.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu KRAZATI trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antitumorale.

Prezența unei mutații KRAS G12C trebuie confirmată cu ajutorul unui test validat înainte de inițierea terapiei cu KRAZATI.

Doze

Doza recomandată de KRAZATI este de 600 mg (trei comprimate de 200 mg), de două ori pe zi.

Durata tratamentului

Tratamentul cu KRAZATI este recomandat până la progresia bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile.

Doze întârziate sau omise

Dacă au trecut mai puțin de 4 ore de la ora programată pentru administrarea dozei, pacienții trebuie instruiți să ia doza ca de obicei. Dacă doza a fost omisă de mai mult de 4 ore, doza respectivă trebuie sărită, iar administrarea se va relua odată cu următoarea doză programată. Dacă pacientul manifestă vărsături după administrarea unei doze, acesta trebuie instruit să nu ia o doză suplimentară. Doza următoare trebuie administrată conform prescrierii.

Ajustări de doză pe parcursul tratamentului

Nivelurile de reducere a dozei recomandate pentru gestionarea reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Nivelurile de reducere a dozei recomandate în cazul reacțiilor adverse

Modificările dozei recomandate pentru gestionarea reacțiilor adverse sunt prezentate în Tabelul 2. Reacțiile adverse severe (de exemplu de gradul 3) sau intolerabile impun întreruperea tratamentului cu KRAZATI până la observarea unei îmbunătățiri suficiente a stării pacientului, înainte de reluarea administrării dozelor.

Tabelul 2: Modificările dozei recomandate în caz de reacții adverse

ALAT = alanin aminotransferază; ASAT = aspartat aminotransferază; LSVN = limita superioară a valorilor normale ^a Gradele de severitate sunt stabilite pe baza Criteriilor terminologice comune pentru evenimentele adverse ale Institutului

Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 5.0

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în rândul pacienților cu vârsta mai mare și mai mică de 65 ani. Datele privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste sunt limitate. Nu se recomandă ajustarea dozei (vezi „Grupe speciale de pacienți” la pct. 4.8).

Insuficiență hepatică

Nu se preconizează diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica adagrasibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la severă (clasa A-C Child-Pugh). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adagrasibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

KRAZATI se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente și trebuie înghițite întregi, cu apă. Administrarea împreună cu alimente poate îmbunătăți tolerabilitatea.

Administrarea la pacienții care prezintă dificultăți de înghițire a solidelor

Pacienții pot dispersa comprimatele în 120 ml de apă necarbogazoasă, la temperatura camerei, fără a le zdrobi. Este interzisă utilizarea altor lichide. Pacienții trebuie să amestece până la dispersarea comprimatelor și să bea imediat. Amestecul poate avea culoarea albă și prezenta bucățele de comprimate, care nu trebuie mestecate. Recipientul trebuie clătit cu încă 120 ml de apă, care trebuie consumată imediat.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea concomitentă a substraturilor CYP3A cu indice terapeutic redus (vezi pct. 4.4 și 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții adverse gastro-intestinale

În asociere cu adagrasib pot apărea reacții adverse gastro-intestinale (GI), inclusiv diaree, greață și vărsături (vezi pct. 4.8).

Se impune monitorizarea și gestionarea terapeutică a pacienților prin măsuri de susținere, inclusiv medicamente antidiareice, antiemetice sau terapie de rehidratare, după cum este indicat. În funcție de severitatea reacției adverse, doza de KRAZATI administrată trebuie fie redusă, fie suspendată temporar până la revenirea pacientului la ≤ gradul 1 sau la starea inițială, și ulterior reluată la o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate

La pacienții tratați cu adagrasib s-au observat concentrații crescute ale transaminazelor (vezi pct. 4.8).

Analizele hepatice de laborator, inclusiv concentrațiile ASAT, ALAT, ale fosfatazei alcaline și ale bilirubinei, trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului și ulterior lunar, până la 3 luni după începerea tratamentului cu KRAZATI și conform indicațiilor clinice, efectuându-se analize mai frecvente la pacienții care prezintă creșteri ale valorilor transaminazelor și/sau ale fosfatazei alcaline. În funcție de severitatea reacției adverse, doza de adagrasib administrată trebuie fie redusă, fie suspendată temporar până la revenirea pacientului la ≤ gradul 1 sau la starea inițială, și ulterior reluată la o doză redusă sau întreruptă definitiv. La pct. 4.2 sunt furnizate îndrumări specifice privind gestionarea dozelor de KRAZATI la pacienții cu concentrații crescute ale transaminazelor.

Prelungirea intervalului QT

La pacienții tratați cu adagrasib poate surveni prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.8). Se recomandă să se efectueze o electrocardiogramă (ECG) de referință tuturor pacienților înainte de inițierea tratamentului și să se repete pe parcursul tratamentului.

Atunci când este posibil, utilizarea KRAZATI trebuie evitată la pacienții cu sindrom de QT lung congenital, la pacienții cu prelungirea concomitentă a intervalului QTc și la pacienții cu antecedente de torsadă a vârfurilor. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau concentrații anormale ale electroliților și la cei cărora li se administrează medicamente despre care se cunoaște că determină prelungirea intervalului QTc trebuie avută în vedere monitorizarea periodică prin electrocardiograme și a concentrațiilor de electroliți. În funcție de severitatea reacției adverse, și după corectarea oricărui eventual dezechilibru electrolitic, tratamentul cu KRAZATI se poate continua cu administrarea unei doze reduse, sau se poate întrerupe temporar și apoi relua cu administrarea unei doze reduse, după revenirea pacientului la ≤ gradul 1 sau la starea inițială. În cazul pacienților care dezvoltă prelungirea intervalului QTc asociată cu semne și simptome de aritmie care poate pune viața în pericol, tratamentul cu KRAZATI trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8). Trebuie evitată utilizarea medicamentelor despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP3A

Adagrasibul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Este contraindicată administrarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare depinde în mare măsură de CYP3A și ale căror concentrații serice ridicate sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pot pune viața în pericol (de exemplu, alfuzosină, amiodaronă, cisapridă, pimozid, chinidină, ergotamină, dihidroergotamină, quetiapină, lovastatină, simvastatină, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor și tacrolimus).

Reacții adverse cutanate grave (RACG)

În asociere cu KRAZATI s-au raportat reacții adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau sunt letale.

Pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă se suspectează o RACG, tratamentul cu KRAZATI trebuie întrerupt, iar pacientul trebuie îndrumat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă se confirmă SSJ, NET sau DRESS asociat cu adragrasib, tratamentul cu KRAZATI trebuie oprit definitiv.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile in vitro au demonstrat că adagrasibul este metabolizat în principal de CYP3A4 și că este un inhibitor reversibil al CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4, precum și un inhibitor dependent de timp al CYP3A4. In vitro, adagrasibul este un substrat al BCRP și inhibă P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 și OCT1.

Efectele altor medicamente asupra adagrasibului

Inductori puternici ai CYP3A

Administrarea concomitentă a mai multor doze de rifampicină 600 mg pe zi (inductor puternic al CYP3A4) și a unei doze unice de adagrasib 600 mg la subiecți sănătoși a scăzut valoarea C_max a adagrasibului cu 88% și valoarea ASC cu 95%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A.

Inhibitori puternici ai CYP3A

Valoarea C_max a adagrasibului a crescut de 2,4 ori, iar valoarea ASC a crescut de 4 ori în urma administrării concomitente a unei doze unice de 200 mg (de 0,33 ori doza recomandată aprobată) împreună cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată.

Efectele adagrasibului asupra altor medicamente

Substraturi ale enzimelor citocromului P450 (CYP)

Substraturi ale CYP3A4: Administrarea concomitentă de midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) pe cale orală la subiecți sănătoși cu doze multiple de adagrasib (400 mg de două ori pe zi) a determinat creșterea valorii ASC a midazolamului de aproximativ 21 de ori. Se preconizează că administrarea mai multor doze de adagrasib 600 mg de două ori pe zi la pacienți va determina creșterea valorii ASC a midazolamului administrat pe cale orală de 31 de ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP3A, cu excepția cazului în care în RCP al acestor substraturi se recomandă altfel.

Substraturi ale CYP2C9: In vitro, adagrasibul inhibă CYP2C9. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP2C9, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP al acestor substraturi se recomandă altfel.

Substraturi ale CYP2D6: Administrarea concomitentă de dextrometorfan (un substrat sensibil al CYP2D6) cu doze multiple de adagrasib (400 mg de două ori pe zi), la subiecți sănătoși, a determinat creșterea valorii ASC a dextrometorfanului de 1,8 ori. Se preconizează că administrarea de adagrasib 600 mg de două ori pe zi la pacienți va determina creșterea valorii ASC a dextrometorfanului de 2,4 ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi sensibile ale CYP2D6, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP-ul acestor substraturi se recomandă altfel.

Sisteme transportoare

Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P)

Administrarea adagrasibului la subiecți sănătoși în doză unică de 600 mg a determinat creșterea valorii C_max și a valorii ASC ale digoxinei (un substrat al gp-P) de 1,1 ori și, respectiv, 1,4 ori. Se va evita utilizarea concomitentă a adagrasibului cu substraturi ale gp-P, întrucât modificări minime ale concentrației pot duce la reacții adverse grave, cu excepția cazului în care în RCP-ul acestor substraturi se recomandă altfel.

Substraturi ale proteinei de rezistență la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) sau ale polipeptidei transportoare de anioni organici (organic anion-transporting polypeptide) 1B1

(OATP1B1)

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosuvastatinei (un substrat al BCRP/OATP1B1) când s-a administrat concomitent cu adagrasib.

Medicamente care prelungesc intervalul QTc

Nu se cunoaște efectul administrării concomitente de medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc împreună cu adagrasib. Trebuie evitată utilizarea medicamentelor despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QTc. Dacă administrarea concomitentă a acestor medicamente nu poate fi evitată, trebuie efectuată monitorizare periodică prin ECG (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/măsuri de contracepție

Utilizarea adagrasibului nu este recomandată la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pacientele aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează adagrasib trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 zile după ultima doză de adagrasib.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea adagrasibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Adagrasibul nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu există date privind prezența adagrasibului sau a metaboliților acestuia în laptele uman, efectele asupra sugarului sau producției de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați la sân. Adagrasibul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale adagrasibului asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Adagrasibul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În urma administrării de adagrasib poate să apară amețeală (inclusiv vertij și oboseală) (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie avertizați că poate să apară amețeală și că, dacă sunt afectați, nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să participe la alte activități în care acest lucru ar putea să-i pună în pericol pe ei sau pe alte persoane.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse sunt diaree (65,2%), greață (59,9%), oboseală (54,3%), vărsături (50,3%), scădere a apetitului alimentar (32,9%), anemie (32,4%), concentrații crescute ale creatininemiei (31,7%), concentrații crescute ale ASAT (29,0%), concentrații crescute ale ALAT (28,3%), edem periferic (23,0%), concentrații crescute ale fosfatazemiei alcaline (18,1%), amețeli (17,1%) și hiponatremie (17,1%).

Cele mai frecvente reacții adverse severe (gradul ≥ 3 conform NCI CTCAE) sunt oboseală (9,0%), anemie (7,2%), concentrații crescute ale ALAT (6,6%), concentrații crescute ale lipazemiei (4,8%), concentrații crescute ale ASAT (4,6%), hiponatremie (4,0%), numărul scăzut de limfocite (3,7%) și interval QT prelungit la electrocardiogramă (3,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt vărsături (2,8%), greață (2,1%), afectare renală acută (2,2%), diaree (1,3%) și concentrații crescute ale ALAT (1,0%).

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului sunt pneumonită (< 1%), greață (< 1%), oboseală (< 1%), concentrații crescute ale ALAT (< 1%), și concentrații crescute ale ASAT (< 1%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului sunt greață (14,7%), diaree (13,3%), vărsături (13,4%), oboseală (10,2%), concentrații crescute ale ALAT (10,2%), concentrații crescute ale ASAT (7,3%), concentrații crescute ale creatininemiei (6,9%), anemie (3,5%) și interval QT prelungit la electrocardiogramă (3,4%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe, termeni preferați și frecvență.

Estimările privind frecvența reacțiilor adverse derivă de la 821 pacienți expuși la adagrasib 600 mg de două ori pe zi, pentru o durată mediană de 5,2 luni, în cadrul unor studii clinice cumulate care au implicat pacienți cu mutație KRAS G12C, pentru toate tipurile de tumori solide. Vezi pct. 5.1 pentru informații privind caracteristicile participanților la studiul clinic principal.

Frecvențele reacțiilor adverse provenite din studiile clinice sunt prezentate ca frecvențe ale evenimentelor adverse din orice cauză; este posibil ca o parte din evenimentele incluse în estimarea frecvenței unei anumite reacții adverse să aibă alte cauze, de exemplu boala tratată, medicamentele administrate concomitent sau alte cauze necorelate.

Frecvențele se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu adagrasib

¹ Include număr scăzut de limfocite și limfocitopenie

² Include amețeală și vertij

³ Include concentrații crescute ale ASAT, concentrații crescute ale ALAT, concentrații crescute ale fosfatazemiei alcaline, concentrații crescute ale bilirubinemiei, concentrații crescute ale gamma-glutamiltransferazei, concentrații crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale testelor funcționale hepatice, concentrații crescute ale bilirubinei conjugate, afectare hepatică indusă de medicament, citoliză hepatică, insuficiență hepatică, hepatită, hepatotoxicitate, hiperbilirubinemie, hipertransaminazemie, afectare hepatică și concentrații crescute ale transaminazelor și afectare hepatică de cauză mixtă ⁴ Include oboseală și astenie

Descrierea reacțiilor adverse selecționate

Reacții adverse gastro-intestinale

Reacțiile adverse gastro-intestinale (GI) apar la 85,3% dintre pacienții cărora li se administrează adagrasib și includ diaree (65,2%, ≥ g3 5,1%), greață (59,9%, ≥ g3 4,6%), și vărsături (50,3%, ≥ g3 3,3%). Aceste evenimente pot avea drept consecințe potențiale deshidratarea, hiponatremia, concentrații crescute ale creatininemiei și afectare renală acută.

Diareea, greața și vărsăturile au dus la întreruperea tratamentului sau la reducerea dozei la 13,3%, 14,7% și respectiv 13,4% dintre pacienți. Cazurile de încetare a tratamentului din cauza senzației de greață au constituit 0,4%, respectiv 0,2% din cauza diareei și 0,1% din cauza vărsăturilor.

Hepatotoxicitate

Reacțiile asociate cu hepatotoxicitatea au fost raportate la 41,0% (toate gradele) și la 11,3% (gradul ≥ 3) dintre pacienții tratați cu adagrasib. 28,3% dintre pacienți au prezentat concentrații crescute ale ALAT, iar 29,0% dintre pacienți au prezentat concentrații crescute ale ASAT. 6,6% și respectiv 4,6% dintre pacienți au prezentat concentrații crescute ale ALAT și respectiv ale ASAT, de gradul ≥ 3. La < 1% dintre pacienți s-a raportat afectare hepatică. Timpul median până la primul debut al reacțiilor adverse a fost de 22 zile în cazul concentrațiilor crescute ale ALAT și ASAT, 63 zile în cazul bilirubinemiei crescute și 22 zile în cazul concentrațiilor crescute ale fosfatazemiei alcaline, cu o durată mediană de 22, 13 și respectiv 35 zile.

Creșterea concentrațiilor ALAT a avut drept rezultat întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei la 10,2% dintre pacienți, iar creșterea concentrațiilor ASAT a avut drept rezultat întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei la 7,3% dintre pacienți. Încetarea tratamentului din cauza creșterii concentrațiilor ASAT și ALAT a reprezentat 0,1% și respectiv 0,5%.

Prelungirea intervalului QT

Creșterea de orice grad a intervalului QTcF față de momentul inițial a apărut la 43,9% dintre pacienți. Creșterea până la gradul 3 a intervalului QTcF față de momentul inițial a apărut la 5,2% dintre pacienți. Timpul median până la primul debut al prelungirii intervalului QT, raportată ca eveniment advers sever (gradul 3 și mai mare conform CTCAE), a fost de 13 zile, iar durata mediană a fost de 7 zile.

Prelungirea intervalului QT a dus la întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei la 3,4% din pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4). Nu s-au observat cazuri în care prelungirea intervalului QT a condus la încetarea tratamentului.

Anemie

Anemia de orice grad s-a raportat la 32,4% din pacienți, cu evenimente de grad ≥ 3 la 7,2% din pacienți. Timpul median dintre prima doză și primul debut a fost de 27 zile, iar durata mediană de 28 zile. Anemia a dus la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului la 3,5% din pacienți. Nu sau raportat cazuri de încetare a tratamentului din cauza anemiei.

Concentrații crescute ale creatininemiei

S-au raportat concentrații crescute ale creatininemiei, de orice grad, la 31,7% dintre pacienți, iar < 1% dintre aceștia au prezentat evenimente de grad ≥ 3. Timpul median până la primul debut după prima doză a fost de 22 zile, iar durata mediană a fost de 19 zile. În majoritatea cazurilor a fost vorba de analize de laborator în urma cărora a fost necesară o intervenție, și încă nu se cunoaște dacă aceste concentrații crescute reflectă o scădere a ratei de filtrare glomerulară. De asemenea, creatininemia poate fi rezultatul pierderilor de lichid gastro-intestinal, care pot fi asociate și cu deshidratarea și/sau cu hiponatremia.

Concentrațiile crescute ale creatininemiei au determinat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului la 6,9% dintre pacienți. Concentrațiile crescute ale creatininemiei au dus la întreruperea tratamentului la 0,1% dintre pacienți.

Hiponatremie

Hiponatremia a fost raportată la 17,1% (toate gradele) și la 4,0% (gradul ≥ 3) dintre pacienții tratați cu adagrasib. Hiponatremia a determinat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului la 1,9% dintre pacienți. Timpul median până la primul debut după prima doză a fost de 22 zile, iar durata mediană a fost de 15 zile. Nu s-au observat cazuri în care hiponatremia a condus la întreruperea tratamentului.

Număr scăzut de limfocite

Numărul scăzut de limfocite (care reprezintă incidența rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate) a oricărei agravări față de momentul inițial a fost raportat la 62,4% dintre pacienți, 21,1% dintre pacienți prezentând evenimente de grad ≥ 3 agravate față de momentul inițial. Numărul scăzut de limfocite a determinat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului la 0,4% dintre pacienți. Nu s-au raportat cazuri de încetare a tratamentului din cauza numărului scăzut de limfocite.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Adagrasibul a fost studiat la 396 pacienți cu vârsta ≥ 65. Comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 ani, nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ce privește profilul de siguranță, cu excepția oboselii (46,0% comparativ cu 41,4%), a scăderii apetitului alimentar (37,4% comparativ cu 28,7%), a concentrațiilor crescute ale creatininemiei (36,1% comparativ cu 27,5%), a edemului periferic (27,8% comparativ cu 18,6%) și a amețelii (18,2% comparativ cu 13,2%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie instituite măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale, după cum este cazul. Nu există antidot sau tratament specific pentru supradozajul cu adagrasib.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alți agenți antineoplazici, codul ATC: L01XX77

Mecanism de acțiune

Adagrasibul este un inhibitor ireversibil, selectiv al KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, omologul oncogenei izolate din virusul Kirsten al sarcomului șobolanului) G12C care se leagă covalent de cisteina mutantă din KRAS G12C și blochează proteina KRAS mutantă în conformația sa inactivă, legată de GDP, ceea ce împiedică semnalarea dependentă de KRAS în aval. Adagrasibul inhibă creșterea celulelor tumorale și viabilitatea celulelor care găzduiesc mutații KRAS G12C și duce la regresie în modelele tumorale non-clinice, pozitive la KRAS G12C, cu deviere minimă de la țintă.

Electrofiziologie cardiacă

Pe baza relației concentrație-QTcF, modificarea medie (IÎ 90%) a QTcF față de momentul inițial (ΔQTcF) a fost de 17,93 ms (15,13 – 20,73 ms) la media geometrică populațională a concentrației maxime în starea de echilibru (C_max,ss) după ce pacienților li s-a administrat o doză zilnică de adagrasib 600 mg de două ori pe zi.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea adagrasibului a fost evaluată în studiul KRYSTAL-1 (Studiul 849-001), un studiu de cohortă, multicentric, cu un singur braț, în regim deschis, cu mai multe extensii. Pacienții cu NSCLC metastazic sau avansat la nivel local, cu mutație KRAS G12C, cărora li s-a administrat anterior un tratament cu o schemă terapeutică pe bază de platină și un inhibitor al punctelor de control imunitar au fost înrolați în Cohorta A, cohorta pivot privind eficacitatea. Identificarea mutației KRAS G12C a fost realizată prospectiv pe țesut tumoral în laboratoare locale cu ajutorul secvențierii de nouă generație (NGS), a reacției de polimerizare în lanț (PCR) sau a secvențierii Sanger. Au fost excluși din cohorta pivot pacienții cu metastaze cerebrale active, meningită carcinomatoasă, antecedente de episoade recente semnificative de hemoptizie sau hemoragie, sau cei cărora li s-a administrat anterior tratament cu un inhibitor al KRAS G12C. Pacienților li s-a administrat adagrasib 600 mg pe cale orală de două ori pe zi în monoterapie, până la atingerea toxicității inacceptabile sau la progresia bolii.

Criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea pentru Cohorta A a constat în rata de răspuns obiectiv (RRO) în conformitate cu RECIST v1.1, iar durata răspunsului (DOR) a constituit un criteriu final de evaluare secundar. Ambele criterii finale de evaluare au fost evaluate de către o comisie centrală independentă de evaluare în regim orb.

În total, au fost înrolați 116 pacienți, cărora li s-a administrat adagrasib pentru o perioadă mediană de 5,7 luni și o perioadă medie de 7,0 luni.

Vârsta mediană a fost de 64,0 ani (interval: 25 - 89 ani); 56,0% au fost de sex feminin; 83,6% au fost caucazieni; 7,8% au fost negri; 4,3% au fost asiatici, iar 4,3% au fost de altă origine. Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a fost 0 (15,5%) sau 1 (83,6%). Clasificarea histologică a tumorii a fost adenocarcinom în cazul a 97,4% dintre pacienți, iar 88,8% din pacienți au avut boală metastazică. Pacienților li s-au administrat terapii sistemice anterioare cu o valoare mediană de 2 (interval: între 1 și 7); 43,1% au primit 1 linie, 34,5% au primit 2 linii, 10,3% au primit 3 linii, iar 12,1% au primit 4 sau mai multe linii; 98,3% au primit anterior atât terapie cu săruri de platină, cât și terapie anti-PD-1/PD-L1. Nivelurile de localizare a bolii au inclus plămânii 86,2%, ganglionii limfatici 58,6%, oasele 43,1%, creierul 29,3%, ficatul 20,7%, glandele suprarenale 19,8% și alte niveluri 30,2%.

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în cazul pacienților cu NSCLC cu mutație KRAS G12C avansat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie cu săruri de platină și un inhibitor al punctelor de control imunitar în cadrul studiului KRYSTAL-1

IÎ = interval de încredere

^a Evaluat de Comisia centrală independentă de evaluare în regim orb (Blinded Independent Central Review, BICR) ^b Pe baza datelor colectate până la 15 octombrie 2021 ^c Proporția de pacienți observată cu o durată a răspunsului care depășește reperul temporal

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu adagrasib la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul tuturor malignităților solide și hematologice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Autorizare prin aprobare condiționată

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica adagrasibului a fost descrisă la subiecți sănătoși și la pacienți cu mutație KRAS G12C. Valorile ASC și C_max ale adagrasibului cresc proporțional cu doza, în cadrul unui interval de doze cuprins între 400 mg și 600 mg. La pacienții cu o schemă terapeutică constând într-o doză zilnică de 600 mg de două ori pe zi, starea de echilibru a adagrasibului a fost atinsă în termen de 8 zile de la administrarea dozei, și s-a observat o acumulare a adagrasibului de aproximativ 6 ori față de doza unică.

Absorbție

Nu se cunoaște biodisponibilitatea orală absolută a adagrasibului. Valoarea mediană T_max a adagrasibului este de aproximativ 6 ore.

Efectul alimentelor

Nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica adagrasibului în urma administrării unei mese bogate în grăsimi și în calorii.

Distribuție

Media geometrică (% CV) a volumului aparent de distribuție (Vz/F) al adagrasibului la subiecții sănătoși este de 942 l (57%). Legarea adagrasibului de proteinele plasmatice la om este de aproximativ 99%.

Eliminare

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, timpul de înjumătățire plasmatică (t1/2) prin eliminare în faza terminală și clearance-ul aparent după administrarea pe cale orală (CL/F) estimate în starea de echilibru la pacienți sunt de aproximativ 29 ore și, respectiv, 25,8 l/h.

Metabolizare

Adagrasibul este metabolizat în principal de CYP3A4 și își inhibă propriul metabolism prin CYP3A4.

Excreție

În urma unei doze unice de adagrasib marcată radioactiv, administrată pe cale orală, aproximativ 75% din doză a fost regăsită în materii fecale și 4,5% regăsită în urină.

Grupe speciale de pacienți

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ce privește farmacocinetica adagrasibului în funcție de vârstă (19-89 ani), sex, rasă (caucaziană, neagră și asiatică), greutate corporală (36-139 kg), status de performanță ECOG [Eastern. Cooperative Oncology Group (Grupul Estic de Cooperare în Oncologie)] (0, 1) sau de încărcătura tumorală. Nu se anticipează diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ce privește farmacocinetica adagrasibului la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă (Clcr între 15 și < 90 ml/minut determinat cu ecuația Cockcroft-Gault) sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la severă (clasa A-C Child-Pugh).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea după doze repetate

În studiile non-clinice cu adagrasib privind siguranța după doze repetate, a survenit moartea prematură la șobolan la doza de ≥ 300 mg/kg/zi (echivalentul dozei de 2 900 mg/zi la om). La animalele care au supraviețuit, constatarea principală, la șobolan și la câine, a fost fosfolipidoza reversibilă la nivelul mai multor organe. La șobolan, țesuturile țintă au inclus plămânii, traheea, inima, mușchii scheletici, măduva spinării, splina, pancreasul și organele genitale feminine. La câine, țesuturile țintă au inclus măduva spinării, plămânii, inima și splina. Extinderea vacuolizării și prezența macrofagelor spumoase au fost mai evidente la șobolan comparativ cu câinele, iar aceste reacții au apărut la expuneri sistemice (bazate pe valorile ASC) inferioare celor la om, în cazul administrării unei doze de adagrasib 600 mg de două ori pe zi, la ambele specii. Nivelul de doză la care nu s-au observat efecte adverse în studiul efectuat la șobolan și câine, cu durata de 13 săptămâni, a fost de 150 mg/kg/zi (echivalentul dozei de 1 450 mg/zi la om) și, respectiv, de 15 mg/kg (echivalentul dozei de 600 mg/zi la om).

Genotoxicitate / carcinogenitate

Adagrasibul nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o serie de teste in vitro și in vivo. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu adagrasib.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Nu s-au efectuat studii dedicate privind fertilitatea în cazul administrării adagrasibului la animale. În cadrul studiilor de toxicitate generală efectuate la șobolan și la câine, au existat dovezi de vacuolizare la nivelul organelor genitale feminine indicând fosfolipidoza, care a fost reversibilă după întreruperea administrării dozei și nu a fost considerată adversă.

Administrarea adagrasibului la femelele gestante de șobolan în doze de până la 270 mg/kg și zi (echivalentul dozei de 2 600 mg/zi la om) în decursul perioadei de organogeneză a dus la toxicitate maternă; totuși, la doza de 90 mg/kg și zi (echivalentul dozei de 870 mg/zi la om) nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării materne sau fetale. La iepure, la doze de 30 mg/kg și zi (echivalentul dozei de 580 mg/zi la om) nu au existat efecte adverse asupra mamei și fătului. Dozele mai mari administrate la iepure au dus la toxicitate maternă și mortalitate embrio-fetală. Atât în studiul efectuat la șobolan cât și în cel la iepure, nivelurile de expunere asociate cu nivelurile de doză la care nu s-au observat efecte adverse au fost mai mici (mai puțin decât o dată) comparativ cu cele obținute la om la doza clinică de 600 mg de două ori pe zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E 460)

Manitol (E 421)

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Stearat de magneziu (vegetal)

Film de acoperire

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Polidextroză (E 1200)

Talc (E 553b)

Maltodextrină

Trigliceride cu lanț mediu (vegetale)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ține flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiecare cutie conține un flacon opac de culoare albă, de PEÎD, cu sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă, și cu sigiliu din folie de aluminiu aplicat prin inducție termică. Fiecare flacon din PEÎD conține două recipiente cu gel de siliciu desicant, a câte 1 g.

Mărimile de ambalaj: flacoane cu 120 sau 180 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1744/001

EU/1/23/1744/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 05 ianuarie 2024

Data reînnoirii: 18 noiembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.