AZITROMICINA SANDOZ 500 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate

Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 250 mg (sub formă de azitromicină dihidrat). Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 3,08 mg (sub formă monohidrat)

Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg (sub formă de azitromicină dihidrat). Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză 6,16 mg (sub formă monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, cu forma alungită, de culoare albă sau aproape albă, netede pe ambele feţe.

Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, cu forma alungită, de culoare albă sau aproape albă, cu linie de rupere pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față (cu rol de divizare în doze egale).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1):

• Sinuzite acute bacteriene (corespunzător diagnosticate)
• Otită medie acută bacteriană (corespunzător diagnosticată)
• Faringite, tonsilite
• Exacerbarea acută a bronșitei cronice (corespunzător diagnosticată)
• Pneumonie comunitară ușoară până la moderată
• Infecții ale pielii și țesuturilor moi ușoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită, erizipel
• Uretrită și cervicită necomplicată, cauzată de Chlamydia trachomatis.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Azitromicină Sandoz 250 mg trebuie administrat în doză zilnică unică.

Durata tratamentului în funcție de indicație este prezentată mai jos.

Copii şi adolescenţi cu greutate corporală peste 45 de kg, adulţi şi vârstnici:

Doza totală este de 1500 mg, administrată ca 500 mg zilnic, timp de 3 zile.

Alternativ, aceeaşi doză (1500 mg) poate fi administrată pe o perioadă de 5 zile, 500 mg în prima zi şi 250 mg din ziua 2 până în ziua 5.

În cazul uretritei şi cervicitei fără complicaţii, determinate de Chlamydia trachomatis, doza este de 1000 mg, administrată ca doză orală unică.

Copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 45 kg

Azitromicină Sandoz comprimate filmate nu sunt destinate pacienţilor cu greutate corporală sub 45 de kg. Pentru această grupă de pacienţi sunt disponibile alte forme de administrare.

Pacienți vârstnici

La vârstnici este necesară aceeași doză ca și la pacienții adulți. Deoarece pacienții vârstnici pot prezenta afecțiuni proaritmogene, se recomandă o atenție deosebită, din cauza riscului de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate cu alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite împreună cu o jumătate de pahar cu apă.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă, eritromicină, alte antibiotice macrolide sau ketolide, lactoză sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare, inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții la nivel cutanat, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) (rareori letală) și reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu azitromicina au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.

În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Hepatotoxicitate

Deoarece ficatul este principala cale de eliminare a azitromicinei, utilizarea azitromicinei trebuie realizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă. Au fost raportate la utilizarea azitromicinei cazuri de hepatită fulminantă cu evoluţie nefavorabilă spre insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot dezvolta boli hepatice pre-existente sau care au luat alte medicamente hepatotoxice.

Trebuie efectuate imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semnele şi simptomele disfuncţiei hepatice, cum sunt astenie rapidă asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţa la hemoragii sau encefalopatia hepatică. În cazul apariţiei disfuncţiei hepatice trebuie oprită imediat administrarea azitromicinei.

S-au raportat rezultate anormale ale testelor funcției hepatice, icter colestatic, necroză hepatică și insuficiență hepatică, unele având rezultate letale. Întrerupeți imediat tratamentul cu azitromicină dacă apar semne și simptome ale hepatitei.

Stenoză pilorică hipertrofică infantilă (SPHI)

În urma utilizării azitromicinei la nou-născuți (tratament de până la 42 zile de viață) a fost raportată stenoza pilorică hipertrofică infantilă (SPHI). Pacienții și persoanele responsabile cu îngrijirea acestora trebuie informați să se adreseze medicului dacă apar vărsături și iritabilitate după masă.

Colită pseudomembranoasă

Colitapseudomembranoasă a fost raportată în urma utilizării antibioticelor macrolide. Prin urmare, acest diagnostic trebuie luat în considerare la pacienții care manifestă diaree după inițierea tratamentului cu azitromicină.

Derivați de ergot

La pacienţii care primesc derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă de antibiotice macrolide. Nu există date referitoare la posibilitatea interacţiunii între ergot şi azitromicină. Oricum, datorită posibilităţii teoretice de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi simultan.

Suprainfecții

În cazul altor medicamente antibacteriene, observarea semnelor de suprainfectare cu organisme nonsusceptibile, inclusiv fungi.

Rezistență încrucișată

Din cauza existenței rezistenței încrucișate la microorganismele Gram-pozitive rezistente la eritromicină și majoritatea tulpinilor de stafilococi rezistente la meticilină, utilizarea azitromicinei nu este recomandată. Trebuie luate în considerare modelele epidemiologice locale și de susceptibilitate.

Infecții severe

Azitromicina nu este adecvată tratamentului infecţiilor severe, pentru care este necesară imediat o concentraţie mare de antibiotic în sânge.

Diareea asociată cu Clostridium difficile

A fost raportată la utilizarea aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia de la diaree uşoară la colită severă, letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului conducând la creşterea exagerată a C.difficile.

C.difficile produce toxinele A şi B care contribuie la apariţia diareei asociate cu C.difficile. Hipertoxinele produse de tulpini de C.difficile determină mortalitate şi morbiditate ridicate, aceste infecţii putând fi refractare la tratamentul antimicrobian şi pot necesita colectomie. DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii cu diaree după utilizarea antibioticelor. Este utilă anamneza exactă deoarece DACD apare la 2 luni după administrarea medicamentelor antibacteriene.

Insuficiență renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG<10 ml/min) s-a observat o creştere a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT

În tratamentul cu alte macrolide, inclusiv azitromicina, s-a observat repolarizare cardiacă prelungită şi prelungirea intervalului QT, risc pentru aritmie cardiacă şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot determina un risc crescut de aritmie ventriculară (incluzând torsada vârfurilor), care poate conduce la infarct miocardic, azitromicina trebuie utilizată cu atenție la pacienții cu afecțiuni proaritmice (în special la femei și vârstnici), în special la pacienții:

• cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT;
• care primesc tratament concomitent cu alte substanţe active cunoscute ca prelungind intervalul

QT, cum sunt antiaritmicele de clasă IA (chinidină și procainamida) şi III (dofetilidă, amiodaronă și sotalol), cisapridă sau terfenadină; antipsihotice, precum pimozida; antidepresive, precum citalopram; fluorochinolone, precum moxifloxacină și levofloxacină;

• cu tulburări ale balanţei elecrolitice, mai ales în caz de hipokaliemie sau hipomagneziemie;
• cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.

Miastenia gravis

Au fost raportate exacerbări ale simptomelor miastenia gravis sau apariţia de novo a unui sindrom miastenic, la pacienţii care au primit azitromicină (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea prevenirii sau tratării CMA (Complexului Mycobacterium avium) nu a fost stabilită la copii.

Utilizarea pe termen lung

Nu există experiență cu privire la siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a azitromicinei în indicațiile menționate mai sus. Pentru infecțiile recurente cu instalare rapidă trebuie luat în considerare tratamentul cu alte antibiotice.

Tulburări neurologice și psihice

Azitromicina trebuie utilizată cu atenție la pacienții cu tulburări neurologice și psihice.

Medicamentul conține lactoză și sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Antiacide

Într-un studiu de farmacocinetică privind efectul administrării concomitente a antiacidelor şi azitromicinei, nu a fost observat niciun efect asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică maximă a fost redusă cu aproximativ 24%. Pacienţii care primesc azitromicină şi antiacide nu trebuie să ia cele două medicamente simultan.

Cetirizina

La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a unui regim de 5 zile de azitromicină cu cetirizină 20 mg, nu a determinat interacţiuni farmacocinetice în starea de echilibru şi nu a modificat semnificativ intervalul QT.

Didanozină (Dideoxinozină)

Administrarea concomitentă de 1200 mg/zi azitromicină şi 400 mg/zi didanozină la 6 subiecţi HIV pozitivi, nu par a avea efecte asupra farmacocineticii la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo.

Digoxină (substraturi ale P-gp)

S-a observat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina, a determinat creşterea concentraţiilor serice ale substraturilor glicoproteinei P. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de azitromicină şi substraturi ale glicoproteinei P, trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiilor serice ale substratului.

Derivaţi de ergotamină

Deoarece există o posibilitate teoretică de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie să se administreze în asociere (vezi pct. 4.4).

Zidovudina

Administrarea unei doze unice de 1000 mg sau doze multiple de 600 mg sau 1200 mg azitromicină, a avut un efect minor asupra farmacocineticii zidovudinei sau metabolitului său glucuronid, în plasmă sau asupra excreţiei lor în urină. Totuşi, administrarea azitromicinei creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ, în celulele mononucleare din circulaţia periferică. Semnificaţia clinică a acestui fenomen nu este clară, dar poate fi benefică pentru pacient.

Azitromicina nu interacţionează semnificativ cu citocromul hepatic P450. Se presupune că nu interacţionează cu farmacocinetica medicamentului aşa cum s-a observat la eritromicină şi la alte macrolide. Inducţia sau inactivarea pe calea complexului metabolic al citocromului P450 nu apare cu azitromicină.

Au fost efectuate studii farmacocinetice cu azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute ca având influenţă asupra metabolismului mediat prin intermediul citocromului P450.

Atorvastatină

Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a afectat concentraţia plasmatică a atorvastatinei (pe baza evaluării inhibiţiei HMG CoA reductazei). Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii care primesc azitromicină cu statine.

Carbamazepină

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte semnificative privind farmacocinetica carbamazepinei sau a metaboliţilor săi activi la pacienţii care primesc concomitent azitromicină.

Cimetidină

S-a efectuat un studiu de interacţiune a unei singure doze de cimetidină, administrată cu 2 ore înaintea administării de azitromicină, asupra farmacocineticii azitromicinei și nu au fost observate modificări ale parametrilor farmacocinetici ai azitromicinei.

Anticoagulante orale de tip cumarinic

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină administrată la voluntari sănătoşi. Au fost raportări, primite după punerea pe piaţă a produsului, privind o potenţare a efectului anticoagulant, ulterior co-administrării azitromicinei şi anticoagulantelor orale de tip cumarinic. Cu toate că o relaţie cauzală nu a fost stabilită, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină atunci când se foloseşte azitromicina de către pacienţii care primesc anticoagulante de tip cumarinic.

Ciclosporină

Într-un studiu farmacocinetic efectuat cu voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat o doză orală de 500 mg azitromicină/zi timp de 3 zile, atunci când s-a administrat o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s-a observat creşterea semnificativă a C_max şi ASC0-5 pentru ciclosporină. Drept urmare, este nevoie de precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă această asociere este necesară, concentraţia plasmatică a ciclosporinei trebuie monitorizată şi doza trebuie ajustată în mod corespunzător.

Efavirenz

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz zilnic pentru 7 zile nu a determinat interacţiuni farmacocinetice semnificative.

Fluconazol

Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a afectat farmacocinetica unei singure doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale azitromicinei nu au fost modificate la administrarea concomitentă de fluconazol, dar s-a observat totuşi o scădere nesemnificativă a C_max (18%) pentru azitromicină.

Indinavir

Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a avut efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii indinavir administrat în doză de 800 mg de 3 ori pe zi, timp de 5 zile.

Metilprednisolon

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative în farmacocinetica metilprednisolonei.

Midazolam

La voluntarii sănătoşi administrarea concomitentă de 500 mg/zi azitromicină timp de 3 zile nu a modificat semnificativ farmacocinetica şi farmacodinamica unei doze unice de 15 mg midazolam.

Nelfinavir

Administrarea concomitentă (1200 mg) azitromicină şi nelfinavir la starea de echilibru (750 mg de 3 ori pe zi) a determinat o creştere a concentrațiilor plasmatice de azitromicină. Nu au fost observate efecte adverse semnificative clinic și nu este necesară ajustarea dozei.

Rifabutină

Co-administrarea rifabutinei şi azitromicinei nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente.

La pacienţii care au primit tratament concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată apariţia neutropeniei. Cu toate că neutropenia a fost asociată cu utilizarea rifabutinei, nu a fost stabilită o relaţie cauzală în asocierea cu azitromicina (vezi pct. 4.8).

Sildenafil

La voluntarii sănătoşi, de sex masculin, nu s-a evidenţiat un efect al azitromicinei (500 mg timp de 3 zile) asupra ASC sau C_max a sildenafil sau a metabolitului său circulant major.

Terfenadină

Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost raportate cazuri rare şi nu poate fi exclusă total posibilitatea acestora; cu toate acestea, nu există dovezi specifice că aceste interacţiuni pot apărea.

Teofilină

Nu există dovezi ale unei interacţiuni semnificative clinic la administrarea concomitentă de azitromicină şi teofilină, la voluntari sănătoşi.

Triazolam

La 14 voluntari sănătoşi administrarea concomitentă de 500 mg azitromicină în ziua I şi 250 mg în ziua II, cu 0,125 mg triazolam în ziua II nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolam comparativ cu triazolam şi placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu azitromicină 1200 mg în ziua 7 nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiei de vârf, asupra expunerii totale sau asupra excreţiei urinare a trimetoprim sau sulfametoxazol.

Concentraţiile serice de azitromicină au fost similare cu cele observate în alte studii.

Alte antibiotice

Trebuie verificată o posibilă rezistență între antibioticele macrolide și azitromicină (de exemplu eritromicină), precum și lincomicină și clindamicină. Utilizarea concomitentă a mai multor medicamente din aceeași clasă de substanțe nu este recomandată.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Azitromicina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la animale au arătat că azitromicina traversează placenta, dar nu au fost observate efecte teratogene. Siguranţa azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce priveşte utilizarea substanţei active în timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie folosită numai în timpul sarcinii dacă beneficiile depăşesc riscurile.

Alăptarea

Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează, caracterizate prin farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern.

Fertilitatea

În studiile de fertilitate efectuate pe şobolani, s-a observat în urma administrării de azitromicină o scădere a numărului de sarcini. Relevanţa acestei observaţii nu este cunoscută la om.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu există dovezi care să demonstreze că azitromicina ar putea avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, au fost raportate anumite reacții adverse (vezi pct. 4.8) care pot afecta capacitatea pacienților de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice sau în studiile de supraveghere post punere pe piaţă, în funcţie de organ, clasă şi frecvenţă. Grupurile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aproximativ 13% din pacienții incluși în studiile clinice au raportat reacții adverse, dintre care cele mai frecvente au fost tulburările gastrointestinale.

Reacţii adverse posibile sau probabile asociate cu azitromicina, pe baza experienţei clinice şi a supravegherii post punere pe piaţă:

* Frecvență estimată cu “regula de trei”.

Reacţiile adverse posibile sau probabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex şi tratamentul bazat pe experienţa din studiile clinice şi după supravegherea punerii pe piaţă. Aceste reacţii adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediată sau formele cu eliberare prelungită, fie după clasă sau frecvenţă:

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale.

Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă a auzului, greață severă, vărsături și diaree.

În caz de supradozaj se recomandă, după cum este necesar, cărbunele medicinal, tratament simptomatic general și măsuri de susținere.

5 PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.3 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA10

Azitromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor azalide.

Molecula este construită prin introducerea unui atom de azot în inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de 749.0.

Mecanism de acţiune

Azitromicina face parte din familia azalidelor, o subclasă de antibiotice macrolide. Prin legarea la subunitatea 50S a ribozomilor, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt al ribozomului la celălalt. Drept consecinţă, la organismele susceptibile este oprită sinteza proteică ARN-dependentă.

Relația faramacocinetică/farmacodinamie

Pentru azitromicină, raportul ASC/CIM reprezintă principalul parametru farmacocinetică/farmacodinamie şi care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei.

Mecanismul rezistenței

Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă bacteriană: modificarea locului ţintă, modificarea transportului antibioticului şi modificări ale antibioticului.

Există rezistenţă completă încrucişată între: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.

Valori critice

EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţii Antimicrobiene)

Tabel cu limita clinică EUCAST v. 2.0, valabil de la 2012-01-01

Susceptibilitate:

Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică şi în timp pentru anumite specii, motiv pentru care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rezistenţei, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială utilitatea medicamentului.

Microorganismele patogene în cazul cărora rezistenţa impune o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală cu sau mai mare decât 10%, în cel puţin o ţară din Uniunea Europeană.

Spectrul antibacterian al azitromicinei:

Alte informaţii

Există o rezistenţă încrucişată completă între eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide pentru Streptococcus pneumoniae, Streptococ beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis şi Staphylococcus aureus, inclusiv S. Aureus meticilino-rezistent (SAMR).

5.4 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 37%. Valoarea maximă a concentrației plasmatice este atinsă la 2-3 ore după administrarea medicamentului. Concentraţia plasmatică maximă (C_max) după administrarea unei singure doze orale de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml.

Distribuţie

Azitromicina administrată pe cale orală are o largă distribuţie în organism.

Studiile farmacocinetice au demonstrat concentraţii măsurate ale azitromicinei în ţesuturi evident mai mari decât în plasmă (de 50 de ori mai mari decât concentraţia maximă din plasmă), ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor (volumul de distribuţie la starea de echilibru este aproximativ 31 l/kg).

La doza recomandată nu s-a produs acumulare în ser. Acumularea apare în ţesuturi, unde valorile sunt mult mai mari decât în ser. Trei zile după administrarea a 500 mg ca doza unică sau în doze parţiale, au fost măsurate concentraţii de 1,3-4,8 μg/g, 0,6-2,3 μg/g, 2,0-2,8 μg/g şi 0-0,3 μg/ml în plămâni, prostată, amigdale şi ser.

În cadrul studiilor experimentale in vitro şi in vivo, azitromicina se acumulează în fagocite.

Eliberarea este stimulată de fagocitele active. În modelul animal, acest proces contribuie la acumularea azitromicinei în ţesut.

Legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă şi variază de la 52% la 0,05 mg/ml până la 18% la 0,5 mg/ml, depinzând de concentraţia plasmatică.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare, de 2-4 zile.

Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină în decurs de 3 zile, proporția majoră în primele 24 de ore. În bila umană au fost găsite concentraţii de azitromicină de până la 237 μg/ml, la 2 zile după o cură de 5 zile. Au fost detectaţi 10 metaboliţi (formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate). Investigaţiile au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

După administrarea unei doze unice de azitromicină 1g la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG de 10-80 ml/min faţă de RFG > 80 ml/min pentru funcţia renală normală), Cmax şi ASC0-120 au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%. La subiecţii cu insuficienţă renală, Cmax şi ASC0-120 au crescut cu 61%, respectiv 35% comparativ cu normalul.

Insuficiență hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu există dovezi care să susţină o modificare semnificativă a farmacocineticii azitromicinei în ser, comparativ cu funcţia hepatică normală. La aceşti pacienţi, recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a compensa eliminarea redusă pe cale renală.

Vârstnici

Farmacocinetica azitromicinei la bărbați vârstnici a fost similară adulților tineri; totuși, la femeile vârstnice, cu toate că s-au observat concentrații maxime mai mari (creșteri de 30-50%), nu s-a produs o acumulare semnificativă.

După un tratament de 5 zile, la voluntarii în vârstă (> 65 de ani) valorile măsurate ale ASC au fost mai mari (29%) decât la volutarii mai tineri (<45 de ani). Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative clinic, de aceea nu este necesară ajustarea dozei.

Sugari, copii mici, copii şi adolescenţi:

Farmacocinetica a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4 luni şi 15 ani, cărora li s-au administrat capsule, granule sau suspensie. La 10 mg/kg în ziua 1, urmate de 5 mg/kg în zilele 2-5, C_max atinsă a fost puţin mai mică decât la adulţi, cu 224 μg/l la copii între 0.6 – 5 ani şi după un tratament de 3 zile şi 383 μg/l la cei între 6 – 15 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică la 36 ore la copiii mai în vârstă s-a situat între limitele normale pentru adulţi.

5.5 Date preclinice de siguranță

În studiile la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a determinat fosfolipidoză reversibilă, în general fără consecinţe toxicologice clare. Relevanţa acestor studii la pacienţii care utilizează azitromicină conform recomandărilor este necunoscută.

Investigaţiile electrofiziologice au demonstrat că azitomicina prelungeşte intervalul QT.

Potenţialul carcinogen:

Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen.

Potenţialul mutagen:

Nu sunt dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în cadrul modelelor experimentale in vivo şi in vitro.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere:

În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat niciun efect teratogen la şobolan. La şobolan, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în perioada peri- şi post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării fizice şi a reflexelor, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.

6 PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat

Amidon glicolat de sodiu (Tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu.

Film :

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu un blister a 3 comprimate filmate.

Cutie cu 2 blistere a câte 3 comprimate filmate.

Cutie cu 4 blistere a câte 3 comprimate filmate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

SANDOZ PHARMACEUTICALS S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169 A, Clădirea A

Etaj 1, Sector 1, București, România

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

10654/2018/01-03

10655/2018/01-03

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2018

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August, 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.