FRUZAQLA 5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FRUZAQLA 1 mg capsule

FRUZAQLA 5 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

FRUZAQLA 1 mg capsule

Fiecare capsulă conține fruquintinib 1 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare capsulă de 1 mg conține 0,0247 mg de tartrazină (E102) și 0,0004 mg de colorant galben amurg FCF (E110).

FRUZAQLA 5 mg capsule

Fiecare capsulă conține fruquintinib 5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă de 5 mg conține 0,1829 mg de colorant roșu allura AC (E129).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

FRUZAQLA 1 mg capsule

Capsulă opacă din gelatină, mărimea 3 (lungime aproximativă 16 mm), cu cap galben și corp alb inscripționat cu „HM013” peste „1mg” cu cerneală neagră.

FRUZAQLA 5 mg capsule

Capsulă opacă din gelatină, mărimea 1 (lungime aproximativă 19 mm), cu un cap roșu și corp alb inscripționat cu „HM013” peste „5mg” cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

FRUZAQLA în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastatic (CRCm – cancer colorectal metastatic) care au fost tratați anterior cu terapiile standard disponibile, inclusiv cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, medicamente anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor – factor de creștere al endoteliului vascular) și medicamente anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor – receptorul factorului de creștere epidermică) și care au evoluat sau au intoleranță la tratament fie la trifluridină/tipiracil, fie la regorafenib.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu FRUZAQLA trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea terapiei împotriva cancerului.

Doze

Doza recomandată de fruquintinib este de 5 mg (o capsulă de 5 mg) o dată pe zi, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi, timp de 21 de zile consecutiv, urmată de o perioadă de repaus de 7 zile pentru a acoperi un ciclu complet de 28 de zile.

Durata tratamentului

Tratamentul cu fruquintinib trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Doze omise sau vărsături

Dacă o doză este omisă timp de mai puțin de 12 ore, aceasta trebuie luată, iar următoarea doză trebuie luată conform schemei de administrare.

Dacă o doză este omisă timp de mai mult de 12 ore, aceasta nu mai trebuie luată, iar următoarea doză trebuie luată conform schemei de administrare.

Dacă pacientul vomită după ce a luat o doză, nu trebuie să repete doza în aceeași zi, ci să reia administrarea normală, așa cum a fost prescrisă, în ziua următoare.

Ajustări ale dozei în cazul reacțiilor adverse

Doza trebuie ajustată în funcție de siguranță și tolerabilitate. Tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții care nu pot tolera o doză de 3 mg administrată o dată pe zi. Schema recomandată de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse este indicată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Schema recomandată de reducere a dozei de FRUZAQLA

Ajustările recomandate ale dozei în cazul reacțiile adverse sunt indicate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Ajustarea dozei recomandate de FRUZAQLA în cazul apariției reacțiilor adverse

¹Clasificare conform criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 5.0 (NCI CTCAE v5).

Categorii speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu FRUZAQLA nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece FRUZAQLA nu a fost studiat la această categorie de pacienți.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste.

Copii și adolescenți

FRUZAQLA nu prezintă o utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația de neoplasm colorectal metastatic.

Mod de administrare

FRUZAQLA este administrat pe cale orală.

Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente și trebuie înghițite întregi.

Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau deschise, deoarece nu se cunosc efectele potențiale ale acestor modificări.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială, inclusiv criza hipertensivă, s-a raportat la pacienții tratați cu fruquintinib (vezi pct. 4.8). Hipertensiunea arterială preexistentă trebuie monitorizată și controlată în mod adecvat în conformitate cu practicile medicale standard înainte de începerea tratamentului cu fruquintinib.

Hipertensiunea arterială trebuie tratată medical cu medicamente antihipertensive și ajustarea dozei de fruquintinib, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt definitiv în cazul hipertensiunii arteriale care nu poate fi controlată cu tratament antihipertensiv sau la pacienții cu criză hipertensivă.

Evenimente hemoragice

S-au raportat evenimente hemoragice la pacienții tratați cu fruquintinib, inclusiv evenimente la nivelul tractului gastrointestinal (GI) (vezi pct. 4.8). S-au raportat evenimente hemoragice grave și uneori cu evoluție letală la pacienți după tratamentul cu fruquintinib.

Profilurile hematologice și de coagulare trebuie monitorizate în conformitate cu practicile medicale standard la pacienții cu risc de hemoragie, inclusiv la cei tratați cu anticoagulante sau cu alte medicamente concomitente care cresc riscul de hemoragie. În caz de hemoragie severă care necesită intervenție medicală imediată, tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).

Perforație gastrointestinală

S-au raportat evenimente de perforație GI, inclusiv evenimente cu evoluție letală, la pacienții tratați cu fruquintinib (vezi pct. 4.8).

Simptomele de perforație gastrointestinală trebuie monitorizate cu regularitate în timpul tratamentului cu fruquintinib.

Tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții care dezvoltă perforație gastrointestinală.

Proteinurie

Au apărut evenimente de proteinurie la pacienții tratați cu fruquintinib.

Proteinuria trebuie monitorizată înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului cu fruquintinib, în conformitate cu practicile medicale standard. Dacă, în bandeleta urinară, se detectează o valoare a proteinuriei ≥ 2 g/24 de ore, pot fi necesare întreruperi ale dozei, ajustări sau oprirea tratamentului. Tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții care dezvoltă sindrom nefrotic (vezi pct. 4.2).

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP)

EPP este cea mai frecvent raportată reacție adversă dermatologică (vezi pct. 4.8).

Dacă sunt detectate reacții cutanate de grad ≥ 2,pot fi necesare întreruperi sau ajustări ale tratamentului ori oprirea acestuia (vezi pct. 4.2).

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

SEPR a fost raportat la 1 pacient (0,1%) tratat cu fruquintinib în studiile clinice (vezi și pct. 4.8). SEPR este o tulburare neurologică rară care se poate prezenta cu simptome precum cefalee, convulsii, letargie, confuzie, alterarea funcției mentale, orbire și alte tulburări de vedere sau neurologice, în asociere sau fără asociere cu hipertensiune arterială. Un diagnostic de SEPR necesită confirmare prin imagistică cerebrală, de preferință prin rezonanță magnetică (IRM). La pacienții care dezvoltă SEPR, se recomandă întreruperea tratamentului cu fruquintinib, împreună cu controlul hipertensiunii arteriale și tratamentul medical de susținere al altor simptome.

Afectarea vindecării plăgilor

S-a raportat afectarea vindecării plăgilor la 1 pacient (0,1%) tratat cu fruquintinib în studiile clinice.

Pacienților li se recomandă să întrerupă tratamentul cu fruquintinib timp de cel puțin 2 săptămâni înainte de o intervenție chirurgicală. Tratamentul cu fruquintinib nu trebuie reluat timp de cel puțin 2 săptămâni după intervenția chirurgicală, conform indicațiilor clinice, atunci când există dovezi de vindecare adecvată a plăgilor.

Evenimente tromboembolice arteriale și venoase

Este recomandat să se evite începerea tratamentului cu fruquintinib la pacienții cu istoric de evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) în ultimele 6 luni sau dacă au suferit AVC și/sau atac ischemic tranzitoriu în ultimele 12 luni. Dacă se suspectează tromboza arterială, tratamentul cu fruquintinib trebuie întrerupt imediat.

Excipienți

Capsulele de fruquintinib 1 mg conțin tartrazină (E102) și colorant galben amurg FCF (E110), care pot provoca reacții alergice.

Capsulele de fruquintinib 5 mg conțin colorant roșu allura AC (E129), care poate provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii fruquintinib

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă de fruquintinib cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A) la o doză de 600 mg o dată pe zi a scăzut ASC_inf a fruquintinib cu 65% și a scăzut C_max cu 12%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de fruquintinib cu inductori puternici și moderați ai CYP3A.

Inhibitori ai CYP3A

Administrarea concomitentă de fruquintinib cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) la o doză de 200 mg de două ori pe zi, nu a cauzat modificări semnificative din punct de vedere clinic în aria sub curba variației în timp a concentrației (ASC) și C_max pentru fruquintinib. Nu este necesară ajustarea dozei de fruquintinib în timpul utilizării concomitente cu inhibitori ai CYP3A.

Agenți de scădere a nivelului de acid gastric

Administrarea concomitentă de fruquintinib cu rabeprazol (un inhibitor al pompei de protoni) la o doză de 40 mg o dată pe zi nu a cauzat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale ASC pentru fruquintinib. Nu este necesară ajustarea dozei de fruquintinib în timpul utilizării concomitente cu agenți de scădere a nivelului de acid gastric.

Efectul fruquintinib asupra farmacocineticii altor medicamente

Medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P (gp-P)

Administrarea concomitentă a unei doze unice de dabigatran etexilat 150 mg (un substrat al gp-P) cu o doză unică de fruquintinib 5 mg a scăzut ASC a dabigatranului cu 9%. Nu se recomandă ajustarea dozei pentru substraturile gp-P în timpul utilizării concomitente cu fruquintinib.

Medicamente care sunt substraturi ale proteinei de rezistență în cancerul de sân (BCRP)

Administrarea concomitentă a unei doze unice de rosuvastatină 10 mg (un substrat al BCRP) cu o doză unică de fruquintinib 5 mg a scăzut ASC la rosuvastatin cu 19%. Nu se recomandă ajustarea dozei pentru substraturile BCRP în timpul utilizării concomitente cu fruquintinib.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de fruquintinib.

Sarcina

Nu sunt date clinice disponibile cu privire la utilizarea fruquintinib la femeile gravide.

Pe baza mecanismului său de acțiune, fruquintinib are potențialul de a provoca leziuni fetale. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv malformații fetale (vezi pct. 5.3). FRUZAQLA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu fruquintinib.

Dacă fruquintinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, pacienta trebuie să fie informată cu privire la potențialul pericol pentru făt.

Alăptarea

Nu s-a stabilit dacă fruquintinib poate fi utilizat în siguranță în timpul alăptării. Nu se cunoaște dacă fruquintinib sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Datele provenite din studiile la animale cu privire la excretarea fruquintinib în laptele animalelor sunt inexistente. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptaţi.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu sunt date disponibile privind efectele fruquintinib asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor efectuate la animale indică faptul că fruquintinib poate afecta fertilitatea masculină și feminină (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Fruquintinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Poate apărea oboseală în urma administrării de fruquintinib (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse sunt hipertensiunea arterială (49,3%), anorexia (35,6%), proteinuria (35,5%), EPP (34,6%), hipotiroidismul (32,4%), disfonia (28,6%), diareea (26,3%) și astenia (24,5%).

Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥ 3 sunt hipertensiunea arterială (19,1%) și EPP (8,3%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt hemoragia gastrointestinală (1,5%), pneumonia (1,5%), hipertensiunea arterială (1,5%) și perforația gastrointestinală (1,3%).

Frecvența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse este de 7,6%. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului este proteinuria (1,6%).

Frecvența reducerii dozei din cauza reacțiilor adverse este de 20,5%. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la reducerea dozei sunt EPP (6,4%), hipertensiunea arterială (3,7%) și proteinuria (3,4%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe datele cumulate din studiile clinice efectuate la 911 pacienți cu CRCm tratat anterior. Pacienții au fost expuși la cel puțin 1 doză (5 mg) de fruquintinib în monoterapie (5 mg o dată pe zi, 3 săptămâni de tratament/1 săptămână pauză) pe parcursul unei perioade medii de 3,68 luni.

Reacțiile adverse raportate în studiile clinice sau în urma utilizării fruquintinib după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 3, pe aparate, sisteme și organe MedDRA și în funcție de frecvență. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind menționate primele. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse raportate la pacienți cu CRCm tratați cu fruquintinib (N = 911)

Datele privind siguranța se bazează pe toți pacienții cu CRCm cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză (5 mg) de fruquintinib în monoterapie (5 mg o dată pe zi, 3 săptămâni de tratament/1 săptămână pauză) în următoarele studii cumulate: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 inclusiv cohorta inițială japoneză privind siguranța, în regim deschis; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013-00US1.

*Raportat în studiile clinice și după punerea pe piață.

†Raportat după punerea pe piață.

Următorii termeni reprezintă mai degrabă un grup de evenimente conexe care descriu o afecțiune medicală decât un singur eveniment:

¹Infecția căilor respiratorii superioare include nazofaringita, faringita, infecția căilor respiratorii superioare ²Infecțiile bacteriene includ bacteriuria asimptomatică, infecția bacteriană, bacteriuria, celulita infecțioasă, colita cu clostridium difficile, infecția cu clostridium difficile, sepsis enterobacter, infecția tractului urinar cu escherichia, foliculita, furunculul, paronichia, faringita streptococică, bacteriemia streptococică, infecția bacteriană a tractului urinar, infecția stafilococică a tractului urinar

³Trombocitopenia include scăderea numărului de trombocite, trombocitopenia

⁴Leucopenia include leucopenia, scăderea numărului de leucocite din sânge

⁵Neutropenia include neutropenia, scăderea numărului de neutrofile

⁶Hipotiroidismul include creșterea nivelului de hormoni de stimulare a tiroidei în sânge, hipotiroidismul

⁷Anorexia include scăderea apetitului, pierderea în greutate

⁸Hipertensiunea arterială include tensiunea arterială diastolică crescută, tensiunea arterială crescută, hipertensiunea arterială diastolică, hipertensiunea arterială, criza hipertensivă

⁹Disfonia include afonia, disfonia

¹⁰Durerile de gât includ disconfortul laringian, durerea laringiană, disconfortul orofaringian, durerea orofaringiană ¹¹Stomatita include ulcerul aftos, ulcerația gingivală, ulcerația bucală, stomatita, ulcerația limbii

¹²Hemoragia gastrointestinală include hemoragia anală, hemoragia anastomotică, hemoragia gastrică, hemoragia gastrointestinală, hematochezia, hemoragia hemoroidală, hemoragia intestinală, hemoragia gastrointestinală inferioară, hemoragia rectală, hemoragia gastrointestinală superioară

¹³Perforația gastrointestinală include perforația gastrică, perforația ulcerului gastric, perforația gastrointestinală, perforația intestinală, perforația intestinului gros, perforația rectală, perforația intestinului subțire

¹⁴Creșterea enzimelor pancreatice include creșterea amilazei, hiperamilazemia, hiperlipasemia, creșterea lipazei ¹⁵Durerea bucală include durerea gingivală, durerea bucală, durerea de dinți

¹⁶Pancreatita include pancreatita, pancreatita acută

¹⁷Valoarea crescută a bilirubinei totale include creșterea bilirubinei conjugate, creșterea bilirubinei din sânge, creșterea bilirubinei neconjugate, hiperbilirubinemia, icterul, icterul colestatic

¹⁸Colecistita include, colecistita, colecistita acută, colecistita cu agenți patogeni

¹⁹Erupția cutanată include erupția cutanată, erupția cutanată eritematoasă, erupția cutanată maculară, erupția cutanată maculopapulară, erupția cutanată papulară, erupția cutanată pruriginoasă

²⁰Disconfortul musculo-scheletic include durerile osoase, spasmele musculare, durerile musculo-scheletice toracice, durerile musculo-scheletice, durerile de gât, durerile de la nivelul extremităților

²¹Proteinuria include albuminuria, prezența proteinelor în urină, proteinuria

²²Afectarea vindecării plăgilor include afectarea vindecării, plăgi dehiscente

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Datele pentru următoarele reacții adverse selectate se bazează pe pacienții cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză (5 mg) de fruquintinib (5 mg o dată pe zi, 3 săptămâni de tratament/1 săptămână pauză) în cadrul a trei studii randomizate, controlate cu placebo (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/ FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Instrucțiunile de gestionare a acestor reacții adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială a fost raportată la 47,4% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Aproximativ jumătate dintre aceste evenimente au apărut în primele 2 săptămâni de la inițierea tratamentului cu fruquintinib. S-au raportat evenimente de hipertensiune arterială de grad ≥ 3 la 18,4% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 15 zile (interval: 1 zi până la 7,6 luni). Trei pacienți (0,4%) tratați cu fruquintinib au prezentat o criză hipertensivă. Pacienții și-au revenit în cazul majorității evenimentelor sau acestea s-au remis în urma întreruperii sau a reducerii dozei, care a avut loc la 3,1% și, respectiv, 3,7% dintre pacienți. La 0,5% dintre pacienți, hipertensiunea a dus la întreruperea definitivă a tratamentului.

Evenimente hemoragice

Evenimentele hemoragice au fost raportate la 26,5% dintre pacienții din brațul cu fruquintinib și la 14,6% din brațul de tratament cu placebo. Majoritatea evenimentelor hemoragice la pacienții tratați cu fruquintinib au fost ușoare până la moderate (incidența evenimentelor hemoragice de grad ≥ 3 a fost de 2,0% la fruquintinib). Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 23 zile (interval: 1 zi până la 9,8 luni). S-au raportat evenimente hemoragice cu evoluție letală la 0,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Incidența evenimentelor hemoragice care au condus la întreruperea dozei a fost de 1,2%. Cele mai frecvente reacții hemoragice au fost hemoragia gastrointestinală (7%) și epistaxisul (5,6%). Cel mai frecvent raportat eveniment hemoragic grav a fost hemoragia gastrointestinală, la 1,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib, comparativ cu 0,5% din brațul de tratament cu placebo.

Perforație gastrointestinală (GI)

Evenimentele de perforație gastrointestinală au fost raportate la 1,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Perforația gastrointestinală cu evoluție letală a fost raportată la 0,1% dintre pacienții tratați cu fruquintinib. Cel mai frecvent eveniment de perforație GI a fost perforația intestinală (0,8%). Incidența evenimentelor de perforație GI care au dus la întreruperea dozei a fost de 1,0%.

Proteinurie

Proteinuria a fost raportată la 32,9% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Majoritatea evenimentelor de proteinurie la pacienții tratați cu fruquintinib au fost ușoare până la moderate (incidența evenimentelor de proteinurie de grad ≥ 3 a fost de 2,8% în brațul de tratament cu fruquintinib). Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 28 zile (interval: 6 zile până la 1,3 ani). Pacienții și-au revenit în cazul majorității evenimentelor sau acestea sau remis în urma întreruperii sau a reducerii dozei. La 1,8% dintre pacienții tratați cu fruquintinib, proteinuria a dus la întreruperea definitivă a tratamentului.

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP)

Sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară a fost raportat la 32,7% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Incidența EPP de grad ≥ 3 în brațul de tratament cu fruquintinib a fost de 8,5%. Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 20 zile (interval: 1 zi până la 7,4 luni). Pacienții și-au revenit în cazul majorității evenimentelor sau acestea s-au remis în urma întreruperii sau a reducerii dozei, care a avut loc la 6,4% și, respectiv, 6,3% dintre pacienți. La 0,5% dintre pacienții tratați pentru EPP, acesta a dus la întreruperea definitivă a tratamentului.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)

Un caz (0,1%) de SEPR (grad 4) a fost raportat la pacienții care au primit fruquintinib în monoterapie în studiile clinice. SEPR a fost raportat, de asemenea, după punerea pe piață. Toate evenimentele de SEPR s-au remis după întreruperea tratamentului și a dozei.

Hipotiroidism

Hipotiroidismul a fost raportat la 31,5% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Incidența disfuncției tiroidiene de grad ≥ 3 în brațul de tratament cu fruquintinib a fost scăzută (0,3%). Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 56 zile (interval: 18 zile până la 1,4 ani). Niciun eveniment nu a dus la reducerea sau întreruperea dozei.

Infecții

Au fost raportate infecții la 23,4% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib și la 13,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu placebo. Majoritatea evenimentelor infecțioase la pacienții tratați cu fruquintinib au fost de severitate ușoară până la moderată (incidența infecțiilor de grad ≥ 3 a fost de 6% în brațul de tratament cu fruquintinib). Infecții severe au fost raportate la 4,1% dintre pacienți și evenimentele infecțioase cu evoluție letală au fost raportate la 1,0% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Incidența infecțiilor care au dus la întreruperea tratamentului a fost de 0,9%. Cea mai frecventă reacție infecțioasă a fost infecția tractului respirator superior (5,0%). Cel mai frecvent raportată infecție severă a fost pneumonia (1,4%).

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Valorile anormale ale testelor funcției hepatice au fost raportate la 36,4% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib și la 23,5% în brațul de tratament cu placebo. Majoritatea tulburărilor hepatobiliare la pacienții tratați cu fruquintinib au fost de severitate ușoară până la moderată (incidența valorilor anormale de grad ≥ 3 ale testelor funcției hepatice a fost de 8,8% în brațul de tratament cu fruquintinib). Cele mai frecvente evenimente cu valori anormale ale testelor funcției hepatice au fost creșterea AST (18,1%), creșterea bilirubinei totale (18,3%) și creșterea ALT (15,5%). Mediana timpului până la debut la pacienții tratați cu fruquintinib a fost de 28 de zile (interval: 4 zile până la 12 luni). Valori anormale severe ale testelor funcției hepatice au fost raportate la 2,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib și valorile anormale fatale ale testelor funcției hepatice au fost raportate la 0,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu fruquintinib. Valorile anormale ale testelor funcției hepatice au dus la întreruperea și reducerea dozei la 4,6%, respectiv la 2,0% dintre pacienți și la întreruperea definitivă a tratamentului la 1,5% dintre pacienți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Cea mai ridicată doză de fruquintinib studiată în studiile clinice a fost de 6 mg pe zi.

Efectele supradozajului cu fruquintinib sunt necunoscute și nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu fruquintinib. În caz de supradozaj, întrerupeți tratamentul cu fruquintinib, luați măsuri generale de susținere și monitorizați până la stabilizarea clinică.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori de tirozin-kinază receptorului factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGFR), codul ATC: L01EK04

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Fruquintinib este un inhibitor selectiv de tirozin-kinază al VEGFR 1, 2 și 3, cu efecte antitumorale rezultate din suprimarea angiogenezei tumorale.

Electrofiziologie cardiacă

Nu s-a observat nicio prelungire a intervalului QT corectat în funcție de frecvența cardiacă (QTc) (> 10 milisecunde) la doza recomandată de fruquintinib. O analiză a QT în funcție de concentrație (N = 205) nu a evidențiat nicio dovadă a unei asocieri între concentrațiile plasmatice de fruquintinib și modificările intervalului QTc față de momentul inițial.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța fruquintinib plus cel mai bun tratament de susținere (BSC – best supportive care) au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3 randomizat, controlat cu placebo, în regim dubluorb (FRESCO-2) la pacienți cu CRCm tratat anterior cu chimioterapii pe bază de oxaliplatină sau irinotecan, dar fără a se limita la acestea. Eficacitatea clinică a fruquintinib în cadrul studiului FRESCO-2 este descrisă mai jos.

Studiul FRESCO-2

Eficacitatea clinică și siguranța fruquintinib au fost evaluate în cadrul unui studiu global de fază 3, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, (FRESCO-2) la 691 de pacienți cu CRCm care au fost tratați anterior cu terapii standard aprobate, inclusiv chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan; o terapie biologică anti-VEGF; o terapie anti-EGFR dacă este de tip RAS sălbatic, și care au progresat la trifluridină/tipiracil și/sau regorafenib sau au avut intoleranță la acestea. S-a considerat că pacienții sunt intoleranți la trifluridină/tipiracil sau la regorafenib dacă li s-a administrat cel puțin 1 doză din oricare dintre agenți, iar tratamentul a fost întrerupt din alte motive decât progresia bolii. Pacienții cu tumori MSI-H sau dMMR au fost tratați anterior cu inhibitori ai punctelor de control imunitar, iar pacienții cu tumori mutante BRAF V600E au fost tratați anterior cu un inhibitor BRAF, dacă acesta era aprobat și disponibil în țara sau regiunea respectivă a pacienților. Randomizarea a fost stratificată în funcție de terapia anterioară

(trifluridină/tipiracil față de regorafenib față de ambele trifluridină/tipiracil și regorafenib), statutul RAS (tip sălbatic față de tip mutant) și durata bolii metastatice (≤ 18 luni față de > 18 luni).

Au fost excluși pacienții cu un status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, fracție ventriculară stângă ≤ 50%, tensiune arterială sistolică > 140 mmHg sau tensiune arterială diastolică > 90 mmHg, proteine în urină ≥ 1 g/24 h sau greutate corporală < 40 kg. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea globală (SG). Principalul criteriu secundar de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP; astfel cum a fost evaluată de către investigator cu ajutorul Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), versiunea 1.1), iar alte criterii secundare de evaluare au inclus rata de control al bolii.

În total, 691 de pacienți au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra fruquintinib 5 mg pe cale orală o dată pe zi (N = 461) plus BSC sau placebo pe cale orală o dată pe zi (N = 230) plus BSC (denumite în continuare fruquintinib și, respectiv, placebo), timp de 21 de zile de terapie, urmate de 7 zile de întrerupere a terapiei, într-un ciclu de tratament de 28 de zile.

La cei 691 pacienți randomizați, vârsta medie a fost de 64 de ani (interval: 25 până la 86 de ani), 47% având vârsta ≥ 65 de ani. 55,7% dintre pacienți au fost de sex masculin, 80,9% au fost caucazieni și au avut starea de performanță ECOG de 0 (43,1%) sau 1 (56,9%). Tumora de tip RAS sălbatic a fost raportată la 36,9% dintre pacienți la intrarea în studiu. Mediana duratei bolii metastatice a fost de 39 luni (interval: 6 luni până la 16,1 ani). Mediana numărului de linii anterioare de tratament pentru boala metastatică a fost de 4 (interval: 2 până la 16).

Pe lângă tratamentul cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, 96,4% dintre pacienți au primit anterior un tratament anti-VEGF, 38,8% au primit anterior un tratament anti-EGFR, 52,2% au primit trifluridină/tipiracil și 8,4% au primit regorafenib, iar 39,4% au primit atât trifluridină/tipiracil, cât și regorafenib, 4,6% au primit imunoterapie și 2,3% au primit un inhibitor BRAF.

În Studiul FRESCO-2, adăugarea de fruquintinib la BSC a dus la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG și a SFP în comparație cu placebo plus BSC (vezi Tabelul 4 și Figura 1).

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din studiul FRESCO-2

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; N = număr de pacienți; SG = supraviețuire globală; SFP = supraviețuire fără progresia bolii

Valorile medii ale SG și SFP au fost calculate prin metoda Kaplan-Meier.

¹RR și IÎ 95% au fost estimate cu ajutorul modelului stratificat de riscuri proporționale al lui Cox (ținând cont de factorii de stratificare), în care brațul de tratament este singura covariabilă din model.

²Valoarea p (bilaterală) a fost calculată cu ajutorul testului log-rank stratificat pentru a ține cont de factorii de stratificare.

³Evaluat de către investigator folosind RECIST, versiunea 1.1

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală în studiul FRESCO-2

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu FRUZAQLA la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmul colorectal metastatic (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea pe cale orală de fruquintinib, timpul mediu pentru atingerea concentrației plasmatice maxime de fruquintinib (T_max) a fost de aproximativ 2 ore. Fruquintinib a prezentat o a doua absorbție maximă la aproximativ 24 de ore după administrarea medicamentului. În urma administrării repetate o dată pe zi, expunerea la fruquintinib (C_max și ASC0-24h) a crescut într-o manieră proporțională cu doza în intervalul de doze de la 1 până la 6 mg (de 0,2 până la 1,2 ori doza recomandată). În urma administrării de fruquintinib 5 mg o dată pe zi timp de 21 de zile cu 7 zile de pauză în fiecare ciclu de 28 de zile la pacienți cu tumori solide avansate, starea de echilibru a fruquintinib a fost atinsă după 14 zile, iar acumularea medie bazată pe ASC0-24h a fost de 4 ori mai mare decât în cazul unei doze unice. La doza recomandată de 5 mg de fruquintinib, media geometrică (%CV) C_max și ASC0-24h pentru fruquintinib la starea de echilibru au fost de 300 ng/ml (28%) și, respectiv, de 5 880 ng*h/ml (29%).

Efectul alimentelor

Comparativ cu starea de repaus alimentar, o masă bogată în grăsimi nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii fruquintinib la pacienții sănătoși. Fruquintinib poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

Volumul aparent de distribuție al fruquintinib este de aproximativ 48,5 l. Legarea fruquintinib de proteinele plasmatice este de aproximativ 95% in vitro și, în principal, se leagă de albumina serică umană.

Metabolizare

Fruquintinib este metabolizat de mai multe enzime, inclusiv de CYP450 (subfamiliile CYP3A și CYP2C) și sisteme enzimatice non-CYP450. Studiul in vivo privind metabolismul și bilanțul masic al fruquintinib marcat cu [14C] a evidențiat că fruquintinib există, în principal, în plasma umană în forma sa nemodificată, reprezentând aproximativ 72% din expunerea totală în plasmă, iar metabolitul Ndemetil al fruquintinib mediat de CYP3A4 reprezintă aproximativ 17% din expunerea totală în plasmă. Alte căi metabolice includ monooxidarea în mai multe locuri, inelul O-demetilare, N-demetilare, Odequinazolin și hidroliza amidelor. Metaboliții de fază II sunt, în principal, conjugate de acid glucuronic și acid sulfuric ale produselor de fază I.

Studii in vitro

Enzimele citocromului P450

CYP3A4 a fost principala enzimă dintre izoformele CYP implicate în metabolismul fruquintinib cu contribuții minore ale CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19. Fruquintinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A sau un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A la concentrații relevante din punct de vedere terapeutic.

Sisteme de transport

Fruquintinib nu este un substrat al glicoproteinei P (gp-P), al proteinei de transport al anionilor organici (OATP)1B1 sau OATP1B3. Fruquintinib a inhibat glicoproteina P (P gp) și proteina rezistentă la cancerul de sân (BCRP) într-o manieră dependentă de doză in vitro și a demonstrat solubilitatea în apă dependentă de pH.

Fruquintinib nu este un inhibitor al OATP1B1, OATP1B3, al transportorului de anioni organici (OAT)1, OAT3, al transportorului de cationi organici (OCT)2, al proteinei de extrudare a mai multor medicamente și a toxinelor (MATE)1 sau MATE2-K la concentrații relevante din punct de vedere terapeutic.

Eliminare

Clearance-ul aparent (CL/F) al fruquintinib este de 14,8 ml/minut la starea de echilibru după administrarea o dată pe zi la pacienții cu tumori solide avansate. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al fruquintinib este de aproximativ 42 de ore.

După administrarea unei singure doze de 5 mg de fruquintinib radiomarcat la subiecți sănătoși, aproximativ 60% din doză a fost recuperată în urină (aproximativ 0,5% ca fruquintinib nemodificat) și aproximativ 30% din doza administrată a fost recuperată în fecale (5% din doză ca fruquintinib nemodificat).

Categorii speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională, insuficiența renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei (CrCL) 30 până la 89 ml/minut) nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii fruquintinib. Într-un studiu farmacocinetic, ASC0-inf și C_max fruquintinib au fost similare la subiecții cu insuficiență renală moderată (CrCL 30-59 ml/min, N = 8) sau severă (CrCL 15- 29 ml/minut, N = 8) în comparație cu subiecții cu funcție renală normală (CrCL ≥ 90 ml/minut, N = 8).

Insuficiență hepatică

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica fruquintinib între pacienții cu funcție hepatică normală și pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSVN cu AST mai mare decât LSVN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 ori LSVN cu orice AST), pe baza analizelor de farmacocinetică populațională. Pe baza unui studiu farmacocinetic dedicat privind insuficiența hepatică, în urma administrării unei doze orale unice de 2 mg de fruquintinib, nu s-au observat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește ASC normalizată în funcție de doză a fruquintinib la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Vârstă, greutate corporală, sex sau rasă

Analizele de farmacocinetică populațională au evidențiat că vârsta (18 până la 82 de ani), greutatea corporală (48 până la 108 kg), sexul sau rasa nu au avut niciun impact relevant clinic asupra farmacocineticii fruquintinib.

Copii și adolescenți

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice în ceea ce privește fruquintinib la pacienți cu vârsta sub 18 ani.

5.3 Date preclinice de siguranță

În studiile privind toxicitatea după doze repetate și pentru reproducere, toxicitatea a fost observată la concentrații plasmatice medii de fruquintinib sub concentrațiile terapeutice așteptate la om.

Toxicitate după doze repetate

În studiile privind toxicitatea la animale la doze repetate, principalele efecte asupra organelor țintă au fost identificate în tractul gastrointestinal, sistemul hepatobiliar, sistemul imunitar, sistemul osos (femur și dinți), rinichi, sistemul hematopoietic și glanda suprarenală și par a fi legate de farmacologia inhibării VEGFR și/sau a întreruperii căii de semnalizare a VEGF. Toate constatările au fost reversibile după 4 săptămâni fără tratament, în afară de sistemul osos (dinți rupți/pierduți).

Afectarea fertilității

Într-un studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară timpurie la șobolan, indicii funcției de reproducere a masculilor și a femelelor au scăzut la expuneri de aproximativ 3,2 și, respectiv, de 0,8 ori față de ASC umană. În același studiu au fost observate creșteri dependente de doză în pierderea dinaintea implantării.

Toxicitate pentru reproducere

Într-un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolani, s-au observat efecte embriotoxice și teratogene la niveluri de expunere subclinice în absența toxicității materne excesive, constând în malformații externe fetale, viscerale și scheletice. Malformațiile au afectat în primul rând capul, coada, limba, vasele de sânge, inima, timusul și scheletul în curs de dezvoltare (în special vertebrele).

Genotoxicitatea

Nu s-au observat dovezi de genotoxicitate în studiile in vitro și in vivo.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenicitatea cu fruquintinib.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Amidon de porumb

Celuloză, microcristalină (E460)

Talc (E553b)

Învelișul capsulei (numai capsulele de 1 mg)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Tartrazină (E102)

Colorant galben amurg FCF (E110)

Învelișul capsulei (numai capsulele de 5 mg)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Colorant roșu allura AC (E129)

Colorant albastru briliant FCF (E133)

Cerneală pentru inscripționare

Șelac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) (45 ml) cu sistem de închidere din polipropilenă (PP) cu protecție securizată pentru copii și un cartuș cu desicant PEÎD care conține silicagel. Desicantul trebuie păstrat în interiorul flaconului.

Fiecare flacon conține 21 de capsule. Fiecare flacon este ambalat într-o cutie de carton.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza

50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1827/001

EU/1/24/1827/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 iunie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.