PADCEV 20 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Padcev 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Padcev 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Padcev 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține enfortumab vedotin 20 mg.

Padcev 30 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține enfortumab vedotin 30 mg.

După reconstituire fiecare ml de soluție conține enfortumab vedotin 10 mg.

Enfortumab vedotin este format dintr-un anticorp tip IgG1 kappa integral umanizat, conjugat cu agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE) printr-o legătură proteazo-clivabilă de maleimidocaproil valin-citrulină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Cancer de vezică urinară invaziv muscular (MIBC)

Padcev, în asociere cu pembrolizumab, ca tratament neoadjuvant și continuat ulterior după cistectomie radicală ca tratament adjuvant, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de vezică urinară invaziv muscular (MIBC) rezecabil care nu sunt eligibili pentru chimioterapia pe bază de cisplatină.

Cancer urotelial nerezecabil sau metastazat

Padcev, în asociere cu pembrolizumab, este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer urotelial nerezecabil sau metastazat care sunt eligibili pentru chimioterapia pe bază de platină.

Cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat

Padcev administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de platină și un inhibitor al receptorului cu rol în controlul morții celulare programate 1 sau un inhibitor al ligandului pentru receptorul cu rol în controlul morții celulare programate (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Padcev trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice. Înainte de inițierea tratamentului trebuie asigurat abord venos adecvat (vezi pct. 4.4).

Doze

Tabelul 1. Doza recomandată de enfortumab vedotin în combinație cu pembrolizumab*

*Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab după enfortumab vedotin atunci când acestea se administrează în aceeași zi. Consultați RCP pembrolizumab pentru informații suplimentare privind dozele de pembrolizumab.

Tabelul 2. Doza recomandată de enfortumab vedotin în monoterapie

Tabelul 3. Reducerea dozei recomandate de enfortumab vedotin în

cazul apariției reacțiilor adverse

Ajustări ale dozei

Tabelul 4. Întreruperea administrării, reducerea dozei sau oprirea administrării de enfortumab vedotin

*Toxicitatea a fost evaluată conform criteriilor aferente evenimentelor adverse stabilite conform terminologiei comune a Institutului Național pentru Cancer versiunea 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), unde gradul 1 reprezintă o formă ușoară, gradul 2 reprezintă o formă moderată, gradul 3 reprezintă o formă severă și gradul 4 reprezintă o formă care pune viața în pericol.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară [clearance-ul creatininei (Cl_Cr) > 60–90 ml/min], moderată (Cl_Cr 30–60 ml/min) sau severă (Cl_Cr 15–<30 ml/min). Enfortumab vedotin nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (Cl_Cr < 15 ml/min) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară [valoarea bilirubinemiei totale cuprinsă între 1 și 1,5 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și orice valoare a AST sau valoarea totală a bilirubinemiei ≤ LSN și AST > LSN]. Enfortumab vedotin a fost evaluat numai la un număr limitat de pacienți cu insuficiență hepatică moderată și severă. Este de așteptat ca insuficiența hepatică să crească expunerea la MMAE (medicament citotoxic); prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților, în vederea identificării eventualelor reacții adverse. Din cauza numărului redus de date la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, nu se poate face nicio recomandare specifică privind doza (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Utilizarea enfortumab vedotin nu este relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat și MIBC.

Mod de administrare

Padcev este indicat pentru administrare intravenoasă. Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 30 minute. Enfortumab vedotin nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă sau prin injectare în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacțiile cutanate

Reacțiile cutanate sunt asociate cu enfortumab vedotin ca urmare a legăturii dintre enfortumab vedotin cu nectina-4, exprimată la nivel cutanat. Febra sau simptomele asemănătoare gripei pot fi primul semn al unei reacții cutanate severe, iar pacienții trebuie supravegheați, dacă acest lucru se întâmplă.

Au fost raportate reacții cutanate ușoare până la moderate, în special erupții maculopapulare la enfortumab vedotin. Reacțiile cutanate au apărut cu frecvență mai mare atunci când enfortumab vedotin a fost administrat în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu enfortumab vedotin administrat în monoterapie (vezi pct. 4.8). De asemenea, au apărut și reacții adverse cutanate severe, inclusiv SSJ și NET, cu rezultat letal, la pacienții cărora li s-a administrat enfortumab vedotin, în special în timpul primului ciclu de tratament.

Pacienții trebuie monitorizați începând cu primul ciclu de tratament și pe parcursul întregului tratament pentru a identifica reacțiile cutanate. Se poate lua în considerare administrarea unui tratament adecvat, cum ar fi corticosteroizi topici și antihistaminice, pentru reacțiile cutanate ușoare până la moderate. Pentru SSJ sau NET suspectate sau în cazul apariției leziunilor buloase, se întrerupe imediat tratamentul și se trimite pacientul la un medic specialist; confirmarea histologică, incluzând posibile biopsii multiple, este critică pentru recunoașterea precoce, deoarece diagnosticarea și intervenția pot îmbunătăți prognosticul. Se oprește permanent tratamentul cu Padcev în caz de SSJ sau NET confirmate, de gradul 4 sau reacții cutanate recurente de gradul 3. Pentru reacțiile cutanate de gradul 2 agravate, gradul 2 cu febră sau gradul 3, tratamentul trebuie întrerupt până la atingerea gradului ≤ 1 și trebuie luată în considerare trimiterea pacientului la un medic specialist. Tratamentul trebuie reluat la același nivel al dozei sau se va lua în considerare reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.2).

Pneumonită/BPI

Pneumonită/BPI severe, care pun viața în pericol sau letale au apărut la pacienții cărora li s-a administrat enfortumab vedotin. Incidența pneumonitei/BPI, inclusiv a evenimentelor severe, a apărut cu o frecvență mai mare atunci când enfortumab vedotin a fost administrat în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu enfortumab vedotin în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Se monitorizează pacienții pentru depistarea semnelor și simptomelor care indică pneumonita/BPI, cum sunt hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrații interstițiale la examinările radiologice. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (de exemplu, doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia).

Se întrerupe administrarea Padcev pentru pneumonita/BPI de gradul 2 și se ia în considerare reducerea dozei. Se oprește permanent tratamentul cu Padcev în caz de pneumonită/BPI de gradul ≥ 3 (vezi pct. 4.2).

Hiperglicemia

S-au observat cazuri de hiperglicemie și cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv evenimente letale, la pacienții cu și fără diabet zaharat pre-existent, cărora li s-a administrat tratament cu enfortumab vedotin (vezi pct. 4.8). Hiperglicemia a apărut mai frecvent la pacienții cu hiperglicemie pre-existentă sau cu un indice de masă corporală mare (≥ 30 kg/m²). Pacienții cu o valoare inițială a hemoglobinei A1C (HbA1c) ≥ 8% au fost excluși din studiile clinice. Valorile glucozei din sânge trebuie monitorizate înaintea administrării dozei și periodic pe parcursul tratamentului, astfel cum este indicat din punct de vedere clinic la pacienții care au sau care prezintă risc de diabet zaharat sau hiperglicemie. Dacă valorile glucozei din sânge sunt mari > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl), tratamentul cu Padcev trebuie întrerupt până când valoarea glucozei din sânge ajunge la≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) și este instituit tratatamentul adecvat (vezi pct. 4.2).

Infecții grave

Au fost raportate infecții grave precum sepsis sau pneumonie (care poate evolua cu deces) la pacienții cărora li s-a administrat Padcev. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru apariția unor posibile infecții grave.

Neuropatia periferică

Au apărut cazuri de neuropatie periferică, predominant neuropatie periferică senzitivă, în timpul tratamentului cu enfortumab vedotin, inclusiv reacții de gradul ≥3 (vezi pct. 4.8). Pacienții cu neuropatie periferică de gradul ≥ 2 preexistentă au fost excluși din studiile clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea simptomelor noi sau de agravare a neuropatiei periferice, deoarece acești pacienți pot necesita amânarea administrării, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin (vezi Tabelul 3). Tratamentul cu Padcev trebuie oprit permanent în cazul neuropatiei periferice de gradul ≥ 3 (vezi pct. 4.2).

Tulburările oculare

Au apărut tulburări oculare, în special xeroftalmie, la pacienții tratați cu enfortumab vedotin (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării tulburărilor oculare. Se va lua în considerare tratamentul cu lacrimi artificiale pentru prevenirea xeroftalmiei și trimiterea pacientului la un consult oftalmologic, în cazul în care simptomele nu se ameliorează sau se agravează.

Extravazarea la locul administrării perfuziei

S-au observat leziuni cutanate sau ale țesutului moale după administrarea de enfortumab vedotin, atunci când a apărut extravazarea (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea Padcev trebuie asigurat un abord venos adecvat și, în timpul utilizării, pacientul trebuie monitorizat pentru apariția extravazării la nivelul locului de administrare a perfuziei. Dacă apare extravazarea, se oprește perfuzia și se monitorizează pacientul pentru apariția reacțiilor adverse.

Toxicitatea embrio-fetală și contracepția

Femeile gravide trebuie informate cu privire la potențialele riscuri asupra fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3). Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande efectuarea unui test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu enfortumab vedotin, să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului. Se recomandă bărbaților cărora li se administrează enfortumab vedotin să nu conceapă copii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de Padcev.

Pachetul de informații pentru pacient

Medicul prescriptor trebuie să discute cu pacientul riscurile asociate terapiei cu Padcev, inclusiv ale terapiei în asociere cu pembrolizumab. Pacientului trebuie să i se furnizeze prospectul cu informații pentru pacient și cardul pacientului împreună pentru fiecare prescripție medicală.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacțiunea enfortumab vedotin cu alte medicamente. Administrarea enfortumab vedotin concomitent cu medicamente metabolizate de CYP3A4 (substraturi) nu prezintă un risc relevant din punct de vedere clinic de a induce interacțiuni farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Efectele altor medicamente asupra enfortumab vedotin

Inhibitori, substraturi sau inductori ai CYP3A4

Conform modelului farmacocinetic cu bază fiziologică (PBPK), se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu ketoconazol (un inhibitor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va crește într-o mică măsură expunerea la C_max și ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) a MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC. Se recomandă să se ia măsuri de precauție în cazul în care tratamentul este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. Pacienții tratați concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) trebuie monitorizați mai îndeaproape, pentru a observa eventualele semne de toxicitate.

Nu se preconizează că MMAE neconjugat va afecta valoarea ASC a medicamentelor administrate concomitent care constituie substraturi ale CYP3A4 (de exemplu, midazolam).

Inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare [Hypericum perforatum]) pot scădea în mod moderat expunerea la MMAE neconjugat (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Se recomandă efectuarea de teste de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului la femeile cu potențial reproductiv. Femeilor cu potențial reproductiv trebuie să li se recomande utilizarea de măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după întreruperea tratamentului. Se recomandă bărbaților cărora li se administrează enfortumab vedotin să nu conceapă copii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de Padcev.

Sarcina

Pe baza rezultatelor identificate în urma studiilor la animale, s-a determinat că Padcev poate afecta fătul atunci când este administrat femeilor gravide. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală efectuate la femele de șobolan au arătat că administrarea intravenoasă de enfortumab vedotin a dus la scăderea numărului de fetuși viabili, la reducerea dimensiunilor puilor și la creșterea numărului de resorbții precoce (vezi pct. 5.3). Padcev nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă enfortumab vedotin se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Padcev și timp de cel puțin 6 luni după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

La șobolan, administrarea unor doze repetate de enfortumab vedotin a determinat toxicitate testiculară și poate afecta fertilitatea masculilor. S-a demonstrat că MMAE are proprietăți aneugenice (vezi pct. 5.3). Prin urmare, se recomandă ca bărbații cărora li se administrează acest medicament să opteze pentru recoltarea de probe de spermă pentru congelare și depozitare, înainte de începerea tratamentului. Nu există informații referitoare la efectul pe care Padcev îl are asupra fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Padcev nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab

Atunci când enfortumab vedotin este administrat în asociere cu pembrolizumab, consultați RCP pembrolizumab înainte de începerea tratamentului.

Cancer de vezică urinară invaziv muscular

Siguranța enfortumab vedotin a fost evaluată în asociere cu pembrolizumab la 167 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în asociere cu pembrolizumab în cadrul unui studiu de fază 3 (EV-303) (vezi Tabelul 5). Pacienții au fost expuși la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab pentru o durată mediană de 6,3 luni (interval: 0,03 până la 19,7 luni). Durata mediană de expunere la enfortumab vedotin administrat singur a fost de 5,5 luni (interval: 0,03 până la 14,1 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab au fost pruritul (47,3%), alopecia (34,7%), diareea (34,1%), fatigabilitatea (32,3%), anemia (30,5%), apetitul alimentar scăzut (28,1%), disgeuzia (28,1%), greața (25,7%), erupțiile cutanate (25,1%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (24%), scăderea în greutate (19,8%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (19,2%), erupțiile maculopapulare (16,2%), xerodermia (15%), hipotiroidia (14,4%), neuropatia periferică senzitivă (13,8%), hiperglicemia (12,6%) și neuropatia periferică (10,2%).

Cea mai frecventă reacție adversă gravă (≥ 2%) a fost diareea (2,4%). Patruzeci și unu la sută dintre pacienți au întrerupt permanent administrarea enfortumab vedotin din cauza reacțiilor adverse; cea mai frecventă reacție adversă (≥ 2%) care a dus la întrerupere a fost neuropatia periferică senzitivă (2,4%).

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea administrării dozei de enfortumab vedotin au apărut la 44% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării dozei au fost diareea (4,2%), erupțiile cutanate (4,2%), neutropenia (3,6%), fatigabilitatea (3%), hiperglicemia (3%) și pruritul (2,4%).

Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei de enfortumab vedotin au apărut la 17% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la reducerea dozei au fost erupțiile cutanate (2,4%) și scăderea în greutate (2,4%).

Cancer urotelial nerezecabil sau metastazat

Siguranța enfortumab vedotin a fost evaluată în asociere cu pembrolizumab la 564 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în asociere cu pembrolizumab în cadrul unui studiu de fază 2 (EV-103) și a unui studiu de fază 3 (EV-302) (vezi Tabelul 5). Pacienții au fost expuși la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab pentru o durată mediană de 9,4 luni (interval: 0,3 până la 34,4 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse la enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab au fost neuropatia periferică senzitivă (53,4%), pruritul (41,1%), fatigabilitatea (40,4%), diareea (39,2%), alopecia (38,5%), erupțiile maculopapulare (36%), scăderea în greutate (36%), apetitul alimentar scăzut (33,9%), greața (28,4%), anemia (25,7%), disgeuzia (24,3%), xerodermia (18,1%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (16,8%), hiperglicemia (16,7%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (15,4%), xeroftalmia (14,4%), vărsăturile (13,3%), erupțiile maculare (11,3%), hipotiroidia (10,5%) și neutropenia (10,1%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ 2%) au fost diareea (3%) și pneumonita (2,3%). Treizeci și șase la sută dintre pacienți au întrerupt permanent administrarea enfortumab vedotin din cauza reacțiilor adverse; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării au fost neuropatia periferică senzitivă (12,2%) și erupțiile maculopapulare (2%).

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea administrării dozei de enfortumab vedotin au apărut la 72% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (17%), erupțiile maculopapulare (6,9%), diareea (4,8%), fatigabilitatea (3,7%), pneumonita (3,7%), hiperglicemia (3,4%), neutropenia (3,2%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (3%), pruritul (2,3%) și anemia (2%).

Reacțiile adverse care au dus la reducerea dozei de enfortumab vedotin au apărut la 42,4% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la reducerea dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (9,9%), erupțiile maculopapulare (6,4%), fatigabilitatea (3,2%), diareea (2,3%) și neutropenia (2,1%).

Enfortumab vedotin administrat în monoterapie

Siguranța enfortumab vedotin administrat în monoterapie a fost evaluată la 793 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în cadrul a două studii de fază 1 (EV-101 și EV-102), a trei studii de fază 2 (EV-103, EV-201 și EV-203) și a unui studiu de fază 3 (EV-301) (vezi Tabelul 5). Pacienții au fost expuși la enfortumab vedotin pentru o durată mediană de 4,7 luni (interval: 0,3 până la 55,7 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse la enfortumab vedotin au fost alopecia (47,7%), apetitul alimentar scăzut (47,2%), fatigabilitatea (46,8%), diareea (39,1%), neuropatia periferică senzitivă (38,5%), greața (37,8%), pruritul (33,4%), disgeuzia (30,4%), anemia (29,1%), scăderea în greutate (25,2%), erupția maculopapulară (23,6%), xerodermia (21,8%), vărsăturile (18,7%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (17%), hiperglicemia (14,9%), xeroftalmia (12,7%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (12,7%) și erupțiile cutanate (11,6%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ 2%) au fost diareea (2,1%) și hiperglicemia (2,1%). Douăzeci și unu la sută dintre pacienți au întrerupt permanent tratamentul cu enfortumab vedotin din cauza reacțiilor adverse; cea mai frecventă reacție adversă (≥2%) care a dus la întreruperea administrării dozei a fost neuropatia periferică senzitivă (4,8%). Reacțiile adverse care au dus la întreruperea administrării dozei au apărut la 62% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la întreruperea administrării dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (14,8%), fatigabilitatea (7,4%), erupțiile maculopapulare (4%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei (3,4%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei (3,2%), anemia (3,2%), hiperglicemia (3,2%), scăderea numărului de neutrofile (3%), diareea (2,8%), erupțiile cutanate (2,4%) și neuropatia periferică motorie (2,1%). Treizeci și opt la sută dintre pacienți au necesitat reducerea dozei din cauza unei reacții adverse; cele mai frecvente reacții adverse (≥ 2%) care au dus la reducerea dozei au fost neuropatia periferică senzitivă (10,3%), fatigabilitatea (5,3%), erupțiile maculopapulare (4,2%) și apetitul alimentar scăzut (2,1%).

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu enfortumab vedotin administrat în monoterapie sau în asociere cu pembrolizumab, sau raportate din utilizarea după punerea pe piață a enfortumab vedotin sunt enumerate în această secțiune, clasificate după frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/1000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5. Reacții adverse la pacienți cărora li se administrează enfortumab vedotin

¹Pe baza experienței după punerea pe piață la nivel global.

²Include: sindrom de detresă respiratorie acută, boală pulmonară autoimună, boală pulmonară mediată imun, boală pulmonară interstițială, opacitate pulmonară, pneumonie în curs de organizare, pneumonită, fibroză pulmonară, toxicitate pulmonară, sarcoidoză pulmonară și sarcoidoză.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Imunogenitate

Un total de 159 pacienți au fost testați pentru imunogenitate la enfortumab vedotin după administrarea enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab pentru tratamentul MIBC; 3 pacienți au fost confirmați ca fiind pozitivi la stabilirea valorii inițiale pentru anticorpul anti-medicament (AAM), iar în cazul pacienților cu test negativ în momentul stabilirii valorii inițiale (n = 156), un total de 2 pacienți (1,3%) au prezentat test pozitiv după momentul stabilirii valorii inițiale.

Un total de 490 pacienți au fost testați pentru imunogenitate la enfortumab vedotin după administrarea enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab pentru tratamentul cancerului urotelial nerezecabil sau metastazat; 24 pacienți au fost confirmați ca fiind pozitivi la stabilirea valorii inițiale pentru AAM, iar în cazul pacienților cu test negativ în momentul stabilirii valorii inițiale (n = 466), un total de 14 pacienți (3%) au prezentat test pozitiv după momentul stabilirii valorii inițiale.

Un total de 697 pacienți au fost testați pentru imunogenitate la enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în monoterapie; 16 pacienți au fost confirmați ca fiind pozitivi la stabilirea valorii inițiale pentru anticorpul anti-medicament (AAM), iar în cazul pacienților cu test negativ în momentul stabilirii valorii inițiale (n = 681), un total de 24 pacienți (3,5%) au prezentat test pozitiv după momentul stabilirii valorii inițiale.

Incidența formării de anticorpi anti-enfortumab vedotin după începerea tratamentului a fost consecventă la evaluarea acestora după începerea administrării de enfortumab vedotin în monoterapie și în asociere cu pembrolizumab.

Din cauza numărului limitat de pacienți cu anticorpi împotriva Padcev, nu s-au putut trage concluzii cu privire la un potențial efect al imunogenității asupra eficacității, siguranței sau farmacocineticii.

Reacții cutanate

În studiile clinice cu enfortumab vedotin administrat în asociere cu pembrolizumab, reacțiile cutanate au apărut la 89% (648) dintre cei 731 pacienți, iar majoritatea acestor reacții cutanate au inclus erupții maculopapulare, erupții maculare, erupții cutanate tranzitorii și erupții papulare. Reacțiile cutanate severe (de gradul 3 sau 4) au apărut la 19% (135) dintre pacienți (gradul 3: 17%, gradul 4: 2%). Un eveniment letal de necroliză epidermică toxică a apărut la un pacient. Timpul median până la apariția reacțiilor cutanate severe a fost de 1,6 luni (interval: 0,1 până la 17,2 luni). Dintre pacienții la care au apărut reacții cutanate și au avut date privind evoluția (n = 496), 76% au înregistrat o vindecare completă, 16% au prezentat ameliorare parțială și 8% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 24% de pacienți cu reacții cutanate reziduale la ultima evaluare, 25% au avut evenimente de grad ≥ 2.

În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, reacțiile cutanate au apărut la 57% (452) dintre cei 793 pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Reacțiile cutanate severe (de gradul 3 sau 4) au apărut la 14% (108) dintre pacienți, iar majoritatea dintre aceste reacții au inclus erupție maculopapulară, stomatită, erupție eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie sau erupție indusă de medicament. Timpul median până la apariția reacțiilor cutanate severe a fost de 0,7 luni (interval: 0,1 până la 8,2 luni). Au apărut reacții cutanate grave la 4,3% (34) dintre pacienți. Dintre pacienții la care au apărut reacții cutanate și au avut date privind evoluția (n = 366), 61% au înregistrat o vindecare completă, 24% au prezentat ameliorare parțială și 15% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 39% de pacienți cu reacții cutanate reziduale la ultima evaluare, 38% au avut evenimente de grad ≥ 2.

Pneumonită/BPI

În studiile clinice cu enfortumab vedotin administrat în asociere cu pembrolizumab, pneumonita/BPI a apărut la 9,4 % (69) dintre cei 731 pacienți. Pneumonita/BPI severă (gradul 3 sau 4) a apărut la 20 pacienți (gradul 3: 2,30%, gradul 4: 0,4%). Pneumonita/BPI a dus la întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin la 2,1% dintre pacienți. Trei pacienți au prezentat un eveniment letal de pneumonită/BPI. Timpul median până la debutul pneumonitei/BPI de orice grad a fost de 4,1 luni (interval: 0,3 până la 26,2 luni).

În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, pneumonita/BPI a apărut la 3,3% (26) dintre cei 793 pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Mai puțin de 1% dintre pacienți au prezentat pneumonită/BPI severă (gradul 3 sau 4) (gradul 3: 0,5%, gradul 4: 0,3%). Pneumonita/BPI a dus la întreruperea tratamentului cu enfortumab vedotin la 0,5% dintre pacienți. Nu au existat decese cauzate de pneumonită/BPI. Timpul median până la debutul pneumonitei/BPI de oricare grad a fost de 2,7 luni (interval: 0,6 până la 6,0 luni) și durata mediană pentru pneumonită/BPI a fost de 1,6 luni (interval: 0,1 până la 43,0 luni). Dintre cei 26 pacienți care au prezentat pneumonită/BPI, 8 (30,8%) au avut remisie a simptomelor.

Hiperglicemie

În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, hiperglicemia (valoarea glucozei din sânge > 13,9 mmol/l) a apărut la 17% (133) dintre cei 793 de pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Au apărut evenimente grave de hiperglicemie la 2,5% dintre pacienți. 7% dintre pacienți au dezvoltat hiperglicemie severă (gradul 3 sau -4) și 0,3% dintre pacienți au prezentat evenimente letale, un eveniment de hiperglicemie și un eveniment de cetoacidoză diabetică. Incidența cazurilor de hiperglicemie de gradul 3-4 a crescut considerabil la pacienții cu un indice de masă corporală mai mare și la pacienții cu o valoare inițială mai mare a hemoglobinei A1C (HbA1c). Timpul median până la apariția hiperglicemiei a fost de 0,5 luni (interval: 0 până la 20,3 luni). Dintre pacienții care au prezentat hiperglicemie și au avut date privind evoluția (n = 106), 66% au înregistrat o vindecare completă, 19% au prezentat ameliorare parțială și 15% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 34% de pacienți cu hiperglicemie reziduală la ultima evaluare, 64% au avut evenimente de grad ≥ 2.

Neuropatie periferică

În studiile clinice cu enfortumab vedotinîn monoterapie, neuropatia periferică a apărut la 53% (422) dintre cei 793 de pacienți tratați cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Cinci la sută dintre pacienți au prezentat neuropatie periferică severă (gradul 3 sau 4), inclusiv evenimente de neuropatie senzitivă sau motorie. Timpul median până la apariția neuropatiei periferice de gradul ≥ 2 a fost de 5 luni (interval: 0,1 până la 20,2 luni). Dintre pacienții care au prezentat neuropatie și au avut date privind evoluția (n = 340), 14% au înregistrat o vindecare completă, 46% au prezentat ameliorare parțială și 41% nu au prezentat nicio ameliorare la momentul ultimei evaluări. Din cei 86% de pacienți cu neuropatie reziduală la ultima evaluare, 51% au avut evenimente de grad ≥ 2.

Tulburări oculare

În studiile clinice cu enfortumab vedotin în monoterapie, 30% dintre pacienți au prezentat xeroftalmie în timpul tratamentului cu enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Tratamentul a fost întrerupt la 1,5% dintre pacienți și la 0,1% dintre pacienți tratamentul a fost oprit definitiv ca urmare a xeroftalmiei. Xeroftalmie severă (Gradul 3) a apărut doar la 3 pacienți (0,4%). Timpul median până la apariția xeroftalmiei a fost de 1,7 luni (interval: 0 până la 30,6 luni).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab a fost studiat la 202 pacienți cu vârsta < 65 ani și la 529 pacienți cu vârsta ≥ 65 ani. În general, frecvențele reacțiilor adverse au fost mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienții cu vârsta < 65 ani, în special reacțiile adverse grave (58,8% și respectiv 40,1%) și reacțiile ≥ gradul 3 (79,8% și respectiv 65,3%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaște niciun antidot pentru supradozajul cu enfortumab vedotin. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru observarea reacțiilor adverse și trebuie administrat tratament de suport, după caz, luând în considerare timpul de înjumătățire de 3,6 zile (ADC) și 2,6 zile (MMAE).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți neoplazici, alți agenți neoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01FX13

Mecanism de acțiune

Enfortumab vedotin este un conjugat anticorp-medicament (ADC) care are ca țintă nectina-4, o proteină de adeziune prezentă pe suprafața celulelor canceroase uroteliale. Este compus dintr-un anticorp IgG1 kappa umanizat integral, conjugat cu agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE) printr-o legătură de tip proteazo-clivabilă de maleimidocaproil valin-citrulină. Datele non-clinice indică faptul că acțiunea anticancerigenă a enfortumab vedotin este determinată de legătura dintre ADC și celulele care prezintă nectină-4, urmată de internalizarea complexului ADC-nectină-4 și eliberarea MMAE prin clivaj proteolitic. Eliberarea de MMAE destabilizează rețeaua de microtubuli din celulă, ceea ce duce la oprirea ciclului celular, apoptoză și moartea imunogenetică a celulei. MMAE eliberat de celulele vizate de enfortumab vedotin se poate difuza în celulele din apropiere care prezintă niveluri scăzute de nectină-4, ducând la moartea citotoxică a celulei. Asocierea enfortumab vedotin cu inhibitori ai PD-1 duce la o activitate antitumorală crescută, în concordanță cu mecanismele complementare ale citotoxicității celulare induse de MMAE și inducerea imunogenetică a morții celulare, și la regularizarea sporită a funcției imune prin inhibarea PD-1.

Electrofiziologie cardiacă

La doza recomandată de 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin nu a prelungit intervalul mediu QTc în nicio măsură relevantă din punct de vedere clinic, pe baza datelor ECG din studiul la care au participat pacienți cu cancer urotelial avansat.

Eficacitate și siguranță clinică

Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab

Tratament neoadjuvant și adjuvant la pacienți cu cancer de vezică urinară invaziv muscular neeligibili pentru cisplatină

EV-303 (KEYNOTE-905)

Eficacitatea Padcev în asociere cu pembrolizumab ca tratament neoadjuvant și continuat, ulterior, după cistectomia radicală (RC) ca tratament adjuvant a fost evaluată în cadrul studiului EV-303 (KEYNOTE-905), un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 la care au participat pacienți cărora li s-a administrat enfortumab vedotin și pembrolizumab neoadjuvant și adjuvant versus RC și limfadenectomie pelvină (PLND). Criteriile cheie de eligibilitate au fost MIBC cT2-T4aN0M0 sau cT1-T4aN1M0 netratat anterior, la pacienți care nu erau eligibili pentru sau care au refuzat chimioterapia pe bază de cisplatină și care erau eligibili pentru RC și PLND, indiferent de starea PD-L1. Pacienții cu boală autoimună activă care aveau nevoie de terapie sistemică în interval de 2 ani de la tratament sau cu o afecțiune medicală care necesita imunosupresie au fost considerați neeligibili.

Pacienții au fost randomizați 1:1:1 pentru a li se administra enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab ca tratament neoadjuvant și adjuvant, pembrolizumab în monoterapie ca tratament neoadjuvant și adjuvant sau doar RC și PLND. Testarea ipotezei a fost actualizată pentru a prioritiza comparația dintre brațul cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab și brațul doar cu RC și PLND pentru SFE; prin urmare, randomizarea pentru brațul cu pembrolizumab în monoterapie a fost oprită devreme. Evaluarea eficacității s-a bazat pe comparația dintre următoarele brațe de tratament:

• Enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab (n = 170): enfortumab vedotin 1,25 mg/kg neoadjuvant sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 minute în Zilele 1 și 8, și pembrolizumab 200 mg neoadjuvant, timp de 30 minute în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni (21 zile), timp de 3 cicluri. După RC și PLND, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg adjuvant, timp de 30 minute în Zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 3 săptămâni (21 zile), timp de 6 cicluri, și pembrolizumab 200 mg adjuvant, timp de 30 minute în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni (21 zile), timp de 14 cicluri.
• Doar RC și PLND (n = 174).

Tratamentul a continuat până la finalizarea tratamentului, progresia bolii care a exclus posibilitatea RC și PLND, neefectuarea sau refuzarea RC și PLND, recurența bolii în faza adjuvantă sau un nivel inacceptabil de toxicitate. Evaluarea stării tumorii a fost efectuată la momentul inițial, în intervalul de 5 săptămâni care a precedat RC și PLND și la 6 săptămâni după intervenția chirurgicală. Ulterior RC și PLND, evaluarea stării tumorii a fost efectuată la fiecare 12 săptămâni până la 2 ani și la fiecare 24 de săptămâni după aceea. Randomizarea a fost stratificată în funcție de stadiul tumorii (T2N0 față de T3/T4aN0 față de T1-T4aN1), eligibilitatea pentru cisplatină (neeligibil pentru cisplatină comparativ cu eligibil pentru cisplatină, dar refuzată) și regiunea geografică (Statele Unite față de Uniunea Europeană față de Restul lumii).

Vârsta mediană a fost de 73 ani (interval: 46 până la 87 ani); 78% au fost bărbați și 78% au fost caucazieni. Pacienții au avut un un scor de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, Grupul de Cooperare Oncologică din Est) de 0-1 (86%) sau 2 (14%). Patruzeci și șapte la sută au avut CPS ≥ 10 și 52% au avut CPS < 10. Optsprezece la sută au avut T2N0, 77% T3/T4aN0 și 5% T1-T4aN1. Patruzeci și unu la sută dintre pacienți aveau, la momentul de referință, un clearance al creatininei ≥ 60 ml/min, 59% aveau < 60 ml/min dar ≥ 30 ml/min și, respectiv, 0,3% aveau < 30 ml/min. Nouăzeci și unu la sută dintre pacienți au avut histologie de carcinom urotelial; 4% aveau carcinom urotelial cu diferențiere scuamoasă, 3% aveau carcinom urotelial cu diferențiere glandulară, iar 2% aveau carcinom urotelial cu alte variante histologice.

În populația globală, 149 (88%) pacienți din brațul cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab și 156 (90%) pacienți din grupul doar cu RC și PLND au efectuat RC și PLND. Dintre pacienții tratați cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, 100 pacienți au început tratamentul adjuvant și 43 pacienți au finalizat toate ciclurile planificate.

Criteriul de evaluare primar al eficacității a fost supraviețuirea fără evenimente (SFE), evaluată prin analiză independentă la nivel central în regim orb (blinded independent central review, BICR). Criteriile de evaluare secundare ale eficacității au fost supraviețuirea globală (SG) și rata de răspuns patologic complet (pCR), evaluate prin analiză patologică independentă în regim orb (blinded independent pathology review, BIPR).

Studiul a arătat îmbunătățiri semnificative statistic ale SFE, SG și pCR la pacienții tratați cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, neoadjuvant și adjuvant, comparativ cu RC și PLND singure. Timpul median de urmărire pentru acest studiu a fost de 18,5 luni (interval: 0,6 până la 53,7 luni).

Tabelul 6, Figurile 1 și 2 oferă un rezumat al rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul EV-303.

Tabelul 6. Rezultate privind eficacitatea pentru EV-303

NA = neatins

1. SFE este definită ca timpul de la randomizare până la oricare dintre următoarele evenimente: progresia bolii demonstrată radiografic, care exclude intervenția chirurgicală cu scop curativ, evaluată de BICR anterior RC + PLND; eșecul de a efectua intervenția chirurgicală pentru participanții cu boală reziduală invazivă muscular și orice boală prezentă, demonstrată radiografic; boală reziduală macroscopică rămasă la momentul intervenției chirurgicale (chirurgul nu poate finaliza intervenția chirurgicală cu scop curativ din cauza tumorii nerezecabile sau a bolii metastazate nou descoperite); recurență locală sau la distanță post- RC + PLND, evaluată prin CT sau IRM de BICR și/sau biopsie – dacă biopsia nu este fezabilă pentru siguranța participantului, doar examinarea CT/IRM va fi suficientă; decesul din orice cauză.
2. Bazat pe estimările Kaplan-Meier.
3. Bazat pe modelul de regresie Cox stratificat, utilizând metoda Efron pentru gestionarea evenimentelor legate, cu tratamentul ca și covariat.
4. Bazat pe testul log-rank stratificat.
5. Bazat pe metoda Miettinen și Nurminen stratificată.

Figura 1. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea fără evenimente, EV-303

90

Supraviețuirea fără evenimente (%)

80

70

60

50

40

30

20

10 Brațul de tratament

Padcev + pembro

RC + PLND

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Durata în luni

Nr. pacienți la risc

Padcev + pembro 170 140 116 73 56 42 35 16 3 0 RC + PLND 174 116 84 48 33 22 14 9 1 0

Figura 2. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea globală, EV-303

100

90

80

Supraviețuirea globală (%)

70

60

50

40

30

20

10 Brațul de tratament

Padcev + pembro

RC + PLND

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Durata în luni

Nr. pacienți la risc

Padcev + pembro 170 159 144 94 68 56 45 28 10 0 RC + PLND 174 150 130 75 54 45 30 18 6 0

Cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat netratat anterior

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Eficacitatea Padcev în asociere cu pembrolizumab a fost evaluată în cadrul studiului EV-302 (KEYNOTE-A39), un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 la care au participat 886 pacienți cu cancer urotelial nerezecabil sau metastazat, cărora nu li s-a administrat anterior o terapie sistemică pentru boala în stadiu local avansat sau metastazată. Pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă sau pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie adjuvantă după cistectomie au fost incluși în studiu dacă recurența a fost la > 12 luni de la finalizarea terapiei. Pacienții au fost considerați neeligibili pentru cisplatină dacă au avut cel puțin unul dintre următoarele criterii: o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 30-59 ml/min, un scor de performanță ECOG ≥ 2, o pierdere a auzului de grad ≥ 2 sau insuficiență cardiacă clasa III conform New York Heart Association (NYHA).

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab (brațul A), fie gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină (cisplatină sau carboplatină) (brațul B). Pacienților din brațul A li s-a administrat enfortumab vedotin 1,25 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 30 de minute în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile, urmat de pembrolizumab 200 mg în Ziua 1 dintr-un ciclu de 21 de zile, la aproximativ 30 de minute după enfortumab vedotin. Pacienților din brațul B li s-a administrat gemcitabină 1 000 mg/m² în Zilele 1 și 8 dintr-un ciclu de 21 de zile, cu cisplatină 70 mg/m² sau carboplatină (ASC = 4,5 sau 5 mg/ml/minut în funcție de normele locale) administrată în Ziua 1 dintr-un ciclu de 21 de zile. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, un nivel inacceptabil de toxicitate sau finalizarea numărului maxim de cicluri de tratament (chimioterapie 6 cicluri; pembrolizumab 35 cicluri; enfortumab vedotin fără număr maxim stabilit).

La pacienții randomizați pentru brațul cu gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină a fost permisă administrarea unei imunoterapii de întreținere (de exemplu, avelumab). Randomizarea a fost stratificată în funcție de eligibilitatea pentru cisplatină (eligibil versus neeligibil), expresia PD-L1 (CPS ≥ 10 față de CPS < 10) și prezența metastazelor hepatice (prezente față de absente). Expresia PD-L1 s-a bazat pe kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Pacienții au fost excluși din studiu dacă au prezentat metastaze SNC active, neuropatie senzitivă sau motorie de grad ≥ 2 activă, diabet zaharat necontrolat, definit prin hemoglobină A1C (HbA1c) ≥ 8% sau HbA1c ≥ 7%, cu simptome de diabet asociate, boală autoimună sau o afecțiune medicală care necesita imunosupresia, preumonită sau alte forme de boală pulmonară interstițială.

Vârsta mediană a fost de 69 ani (interval: 22 până la 91 ani); 77% dintre pacienți au fost bărbați, iar majoritatea pacienților au fost caucazieni (67%) sau asiatici (22%). Pacienții au avut la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (49%), 1 (47%) sau 2 (3%). Patruzeci și șapte la sută dintre pacienți au avut o valoare documentată a HbA1c < 5,7% la momentul inițial. La momentul inițial, 95% dintre pacienți aveau cancer urotelial metastazat și 5% aveau cancer urotelial nerezecabil. Șaptezeci și doi la sută dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale la momentul inițial, inclusiv 22% cu metastaze hepatice. Optzeci și cinci la sută dintre pacienți aveau histologie de carcinom urotelial (CU), 6% aveau CU cu diferențiere scuamoasă și 2% aveau CU cu alte variante histologice. Patruzeci și șase la sută dintre pacienți nu au fost eligibili pentru cisplatină și 54% au fost eligibili pentru cisplatină la momentul randomizării. Dintre cei 877 pacienți cu țesut pentru care s-a putut evalua expresia PD-L1, 58% dintre pacienți au avut tumori care au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 10, iar 42% au avut tumori care au exprimat PD-L1 cu un CPS < 10. Timpul median de urmărire pentru acest studiu a fost de 17,3 luni (interval: 0,3 până la 37,2 luni).

Indicatorii de măsurare a rezultatelor de eficacitate primare au fost Supraviețuirea Globală (SG) și Supraviețuirea Fără Progresie (SFP), evaluate de BICR conform RECIST v1.1. Indicatorii de măsurare a rezultatelor de eficacitate secundare au inclus Rata de Răspuns Obiectiv (RRO) evaluată de BICR conform RECIST v1.1.

Studiul a arătat îmbunătățiri semnificative statistic ale SG, SFP și RRO la pacienții randomizați cu enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, comparativ cu gemcitabină și chimioterapie pe bază de platină.

Tabelul 7, Figurile 3 și 4 oferă un rezumat al rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul EV-302.

Tabelul 7. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul EV-302

NA = neatins.

1. Bazat pe metoda de transformare complementară log-log (Collett, 1994).
2. Bazat pe modelul stratificat COX al riscurilor proporționale. Un raport al riscului < 1 favorizează brațul enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab.
3. Bazat pe testul log-rank stratificat.
4. Evaluat de BICR folosind RECIST v1.1.
5. Bazat pe metoda Clopper-Pearson (Clopper, 1934).
6. Include doar pacienții cu boală măsurabilă la momentul inițial (n = 437 pentru enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab, n = 441 pentru gemcitabină plus platină). Durata de răspuns a fost estimată pentru respondenți.
7. Bazat pe verificarea prin testul Cochrane-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de expresia PD-L1, eligibilitatea pentru cisplatină și metastazele la nivelul ficatului.

Figura 3. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea globală, EV-302

Padcev + pembro Plat + gem Padcev + pembro cenzurat Plat + gem cenzurat

90

80

Supraviețuire globală (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Durata în luni

Nr. pacienți la risc

Padcev + pembro 442 426 409 394 376 331 270 222 182 141 108 67 36 22 12 8 1 1 1 444 423 393 356 317 263 209 164 125 90 60 37 25 18 12 7 6 2 1

Plat + gem

Figura 4. Graficul Kaplan Meier privind supraviețuirea fără progresie, EV-302

100

Padcev + pembro Plat + gem Padcev + pembro cenzurat Plat + gem cenzurat

90

Supraviețuirea fără progresie (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Durata în luni

Nr. pacienți la risc

442 409 361 303 253 204 167 132 102 73 45 33 17 6 3 1

Padcev + pembro

444 380 297 213 124 78 56 41 30 19 8 6 5 3 2 1 1

Plat + gem

Enfortumab vedotin administrat în monoterapie

Cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat anterior tratat

EV-301

Eficacitatea Padcev administrat în monoterapie a fost evaluată în cadrul studiului EV-301, un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază 3 la care au participat 608 pacienți cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pe bază de săruri de platină și un inhibitor al receptorului cu rol în controlul morții celulare programate 1 (PD-1) sau un inhibitor al ligandului pentru receptorul cu rol în controlul morții celulare programate (PD-L1). Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost Supraviețuirea Globală (SG) și criteriile secundare finale de evaluare au inclus Supraviețuirea Fără Progresie (SFP) și Rata de Răspuns Obiectiv (RRO) [SFP și RRO au fost evaluate de investigator folosind RECIST v1.1]. Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în Zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, fie una dintre următoarele chimioterapii, în funcție de decizia investigatorului: docetaxel 75 mg/m² (38%), paclitaxel 175 mg/m² (36%) sau vinflunin 320 mg/m² (25%) în Ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile.

Pacienții au fost excluși din studiu dacă au prezentat metastaze SNC active, neuropatie senzitivă sau motorie de gradul ≥ 2 activă, istoric cunoscut de infectare cu virusul imunodeficienței umane (HIV 1 sau 2), hepatită B sau C activă sau diabet zaharat necontrolat, definit prin HbA1c ≥ 8% sau HbA1c ≥ 7%, cu simptome de diabet asociate.

Vârsta medie a fost 68 ani (interval: 30 până la 88 ani), 77% dintre pacienți au fost bărbați, iar majoritatea pacienților au fost caucazieni (52%) sau asiatici (33%). Toți pacienții au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 (40%) sau 1 (60%). Nouăzeci și cinci la sută (95%) dintre pacienți aveau cancer urotelial metastazat și 5% aveau cancer urotelial local avansat. 80% dintre pacienți au prezentat metastaze viscerale, iar 31% dintre pacienți aveau metastaze hepatice. Șaptezeci și șase la sută dintre pacienți aveau carcinom urotelial/ histologie de carcinom cu celule tranziționale (CCT), 14% aveau carcinom celular mixt și aproximativ 10% aveau alte variante histologice. La un total de 76 (13%) pacienți se administraseră ≥ 3 linii de terapie sistemică anterioară. Cincizeci și doi la sută (314) dintre pacienți au fost tratați anterior cu inhibitor PD-1, 47% (284) au fost tratați anterior cu inhibitor PD-L1, iar încă 1% (9) dintre pacienți au fost tratați anterior atât cu inhibitor PD-1, cât și cu inhibitor PD-L1. Doar 18% (111) dintre pacienți au răspuns la terapia anterioară cu inhibitor PD-1 sau PD-L1. 63% (383) dintre pacienți au fost tratați anterior cu scheme terapeutice pe bază de cisplatină, 26% (159) au fost tratați anterior cu scheme terapeutice pe bază de carboplatină, iar 11% (65) dintre pacienți au fost tratați anterior atât cu scheme terapeutice cu cisplatină, cât și cu scheme terapeutice cu carboplatină.

Tabelul 8 oferă un rezumat al rezultatelor privind eficacitatea pentru studiul EV-301, după o perioadă medie de monitorizare de 11,1 luni (IÎ 95%: între 10,6 și 11,6).

Tabelul 8. Rezultate privind eficacitatea pentru studiul EV-301

1. Limită de eficacitate predeterminată = 0,00679, unidirecțională (ajustată pe baza a 301 cazuri de deces observate)
2. Evaluată de investigator folosind RECIST v1.1
3. Limită de eficacitate predeterminată = 0,02189, unidirecțională (ajustată în funcție de evenimentele SFB1 observate la 432 de pacienți)
4. Limită de eficacitate predeterminată = 0,025, unidirecțională (ajustată în funcție de fracția de informație 100%)

Figura 5. Curba de supraviețuire globală Kaplan Meier, EV-301

1.0

Padcev Chimioterapie

Probabilitatea de supraviețuire globală Padcev cenzurat Chimioterapie cenzurat

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 17 22 23 24 Durata de supraviețuire globală (luni)

Nr. de pacienți la risc

Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85 63 52 42 33 23 15 7 4 3 2 1 1 0 307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84 66 51 44 32 29 16 11 6 4 2 2 1 0 0

Chimioterapie

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu enfortumab vedotin la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul urotelial (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Distribuție

Estimarea medie a volumului de distribuție în stare stabilă a ADC a fost de 12,8 l după administrarea de enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. In vitro, legătura dintre MMAE neconjugat și proteinele plasmatice umane a variat între 68% și 82%. Este improbabil ca MMAE neconjugat să înlocuiască sau să fie înlocuit de medicamentele cu potențial crescut de legare de proteine. Studiile in vitro indică faptul că MMAE neconjugat este un substrat al P-glicoproteinei.

Metabolizare

O mică parte din MMAE neconjugat eliberat din enfortumab vedotin este metabolizată. Datele in vitro indică faptul că metabolizarea MMAE neconjugat apare, în principal, prin oxidare prin intermediul CYP3A4.

Eliminare

Rata medie de eliminare a ADC și MMAE neconjugat la pacienți a fost de 0,11 l/oră, respectiv, 2,11 l/oră. Eliminarea ADC a prezentat o scădere multi-exponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 3,6 zile.

Eliminarea MMAE neconjugat pare să fie limitată de rata sa de eliberare din enfortumab vedotin. Eliminarea MMAE neconjugat a prezentat o scădere multi-exponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 2,6 zile.

Excreție

Excreția MMAE neconjugat se realizează, în principal, prin materiile fecale și, într-o proporție mai mică, prin urină. După administrarea unei singure doze dintr-un alt ADC care conține MMAE neconjugat, aproximativ 24% din totalul de MMAE neconjugat administrat a fost recuperat din materiile fecale și din urină ca MMAE neconjugat nemodificat în decursul unei săptămâni. Cea mai mare parte din MMAE neconjugat recuperat a fost excretată în materiile fecale (72%). Se așteaptă un profil de excreție similar pentru MMAE neconjugat după administrarea enfortumab vedotin.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populațională indică faptul că vârsta [interval: 24 până la 90 ani; 60% (450/748) > 65 ani, 19% (143/748) > 75 ani] nu are un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii enfortumab vedotin.

Rasa și sexul

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, rasa [69% (519/748) caucazieni, 21% (158/748) asiatici, 1% (10/748) aparținând rasei negre și 8% (61/748) alte rase sau rase necunoscute] și sexul [73% (544/748) bărbați] nu au un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii enfortumab vedotin.

Insuficiență renală

Farmacocinetica ADC și MMAE neconjugat a fost analizată după administrarea de 1,25 mg/kg de enfortumab vedotin la pacienții cu insuficiență renală ușoară (Cl_Cr > 60-90 ml/min), moderată (Cl_Cr 30–60 ml/min) și severă (Cl_Cr 15–<30 ml/min). Nu s-au observat diferențe semnificative în expunerea exprimată ca ASC la ADC sau MMAE neconjugat la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Enfortumab vedotin nu a fost evaluat în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal (Cl_Cr < 15 ml/min).

Insuficiență hepatică

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale folosind datele din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienții cu cancer urotelial metastazat, nu s-au observat diferențe semnificative în expunerea la ADC și s-a observat o creștere cu 37% și 16% a valorii ASC a concentrațiilor medii ale MMAE neconjugat la pacienții cu cancer urotelial în stadiu local avansat sau metastazat tratat sau netratat anterior, respectiv, cu insuficiență hepatică ușoară (valoare a bilirubinemiei totale între 1 și 1,5 × LSN și AST orice valoare sau valoare a bilirubinemiei totale ≤ LSN și AST > LSN), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Enfortumab vedotin a fost studiat doar la un număr limitat de pacienți cu insuficiență hepatică moderată (n = 5) sau insuficiență hepatică severă (n = 1). Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate sau severe (valoare a bilirubinemiei totale > 1,5 × LSN și oricare valoare a AST) sau transplantului hepatic asupra farmacocineticii ADC sau MMAE neconjugat.

Predicții rezultate în urma modelului farmacocinetic cu bază fiziologică

Se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu ketoconazol (un inhibitor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va crește într-o mică măsură expunerea exprimată ca C_max și ASC la MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC.

Se preconizează că utilizarea concomitentă de enfortumab vedotin cu rifampină (un inductor combinat și puternic al P-gp și CYP3A) va scădea cu efect moderat expunerea exprimată ca C_max și ASC la MMAE neconjugat, fără nicio modificare a expunerii la ADC. Impactul total al rifampinei asupra C_max a MMAE neconjugat poate fi subestimat în modelul PBPK.

Se preconizează că utilizarea concomitentă a enfortumab vedotin nu va afecta expunerea la midazolam (un substrat CYP3A sensibil). Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică faptul că MMAE neconjugat inhibă CYP3A4/5, dar nu și alte izoforme ale CYP450. MMAE neconjugat nu a indus enzimele CYP450 majore în hepatocitele umane.

Studii in vitro

Studiile in vitro indică faptul că MMAE neconjugat este un substrat și nu un inhibitor al transportatorului de eflux P-glicoproteină (P-gp). Studiile in vitro au determinat că MMAE neconjugat nu a fost un substrat al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), proteinei 2 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MRP2), polipeptidei transportoare de anioni organici 1B1 sau 1B3 (OATP1B1 sau OATP1B3), transportatorului 2 de cationi organici (OCT2) sau transportatorului 1 sau 3 de anioni organici (OAT1 sau OAT3). MMAE neconjugat nu a fost un inhibitor al pompei de export al sărurilor biliare (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 sau OATP1B3 în concentrații relevante din punct de vedere clinic.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile de genotoxicitate au arătat că MMAE nu a avut potențial genotoxic perceptibil în cadrul unui test de mutație inversă la bacterii (testul Ames) sau în cadrul unei evaluări de mutație a limfoamelor L5178Y TK+/- la șoarece. MMAE a indus aberații cromozomiale în cadrul testului micronucleilor la șobolan, care este în concordanță cu acțiunea farmacologică a agenților de destabilizare a microtubulilor.

S-au observat leziuni ale pielii în studiile cu doze repetate, efectuate la șobolan (4 și 13 săptămâni) și la maimuță (4 săptămâni). Modificările pielii au fost complet reversibile până la sfârșitul unei perioade de recuperare de 6 săptămâni.

Hiperglicemia raportată în cadrul studiilor clinice nu s-a manifestat în studiile de toxicitate la șobolan și maimuță și nu au existat descoperiri histopatologice în pancreasul vreuneia dintre specii.

S-a observat toxicitate fetală (scăderea dimensiunii puilor sau pierderea completă a puilor) și scăderea dimensiunii puilor s-a reflectat într-o creștere a resorbțiilor precoce. Greutatea medie a fetușilor care au supraviețuit la valoarea dozei de 2 mg/kg a scăzut comparativ cu grupul de control.

Variațiile scheletale fetale asociate cu enfortumab vedotin au fost considerate ca fiind întârzieri de dezvoltare. O doză de 2 mg/kg (similară expunerii la doza recomandată la om) a avut ca rezultat toxicitatea maternă, mortalitatea embrio-fetală și malformațiile structurale, care au inclus gastroschizis, malrotația posterioară a membrelor, absența părții anterioare a labei, poziționare greșită a organelor interne și arc vertebral cervical sudat. În plus, au fost observate anomalii scheletale (stern asimetric, sudat, osificat incomplet sau diform, arc vertebral cervical diform și osificare unilaterală a cutiei toracice) și scădere în greutate a fetușilor.

Toxicitatea testiculară, observată doar la șobolani, a fost parțial remediată până la sfârșitul unei perioade de recuperare de 24 săptămâni.

Nu s-au efectuat studii preclinice de siguranță pentru enfortumab vedotin în asociere cu pembrolizumab.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon sigilat

4 ani.

Soluția reconstituită în flacon

Din punct de vedere microbiologic, după reconstituire, soluția din flacon (flacoane) trebuie transferată imediat în punga pentru perfuzie. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare a flacoanelor cu soluție reconstituită sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu pot depăși 24 ore la frigider, la temperaturi între 2°C și 8°C. A nu se congela.

Soluția diluată pregătită pentru administrare în punga pentru perfuzie

Din punct de vedere microbiologic, după diluarea în punga pentru perfuzie, soluția diluată din pungă trebuie să fie administrată imediat pacientului. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizarea soluției diluate pregătite pentru administrare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu pot depăși 16 ore la frigider, la temperaturi între 2°C și 8°C, incluzând timpul de perfuzare. A nu se congela.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Flacoane sigilate

A se păstra la frigider (între 2ºC și 8ºC).

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Padcev 20 mg flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon 10 ml din sticlă tip I, cu dop gri din cauciuc bromobutilic, sigiliu de aluminiu de 20 mm cu inel verde și capac verde. Fiecare cutie conține 1 flacon.

Padcev 30 mg flacon cu pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon 10 ml din sticlă tip I, cu dop gri de cauciuc bromobutilic, sigiliu de aluminiu de 20 mm cu inel argintiu și capac galben. Fiecare cutie conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni privind prepararea și administrarea

Reconstituirea în flacoanele cu doză unică

1. Se urmează procedurile pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice.
2. Se utilizează o tehnică aseptică adecvată pentru reconstituirea și prepararea soluțiilor în vederea administrării.
3. Se calculează doza recomandată în funcție de greutatea pacientului, pentru a determina numărul și concentrația (20 mg sau 30 mg) flacoanelor necesare.
4. Se reconstituie fiecare flacon după cum urmează și, dacă este posibil, se direcționează fluxul de apă sterilă pentru preparate injectabile de-a lungul pereților flaconului și nu direct peste pulberea liofilizată:
   1. Flacon 20 mg: A se adăuga 2,3 ml apă sterilă pentru preparate injectabile, rezultând 10 mg/ml enfortumab vedotin.
   2. Flacon 30 mg: A se adăuga 3,3 ml apă sterilă pentru preparate injectabile, rezultând 10 mg/ml enfortumab vedotin.
5. Se rotește ușor fiecare flacon, până la dizolvarea completă a conținutului. Se lasă flaconul (flacoanele) reconstituit (reconstituite) în repaus timp de cel puțin 1 minut, până când toate bulele dispar. A nu se agita flaconul. A nu se expune la lumina directă a soarelui.
6. Se inspectează vizual soluția pentru a observa dacă există particule sau modificări de culoare.

Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie și nu trebuie să prezinte particule vizibile. A se elimina orice flacon care prezintă particule vizibile sau modificări de culoare.

Diluarea în punga pentru perfuzie

7. Se extrage doza calculată de soluție reconstituită din flacon (flacoane) și se transferă într-o pungă pentru perfuzie.
8. Se diluează enfortumab vedotin utilizând fie glucoză 50 mg/ml (5%) soluție injectabilă, clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă fie soluție injectabilă Ringer lactat. Dimensiunea pungii pentru perfuzie trebuie să permită adăugarea de solvent suficient pentru a obține o concentrație finală de enfortumab vedotin de 0,3 mg/ml până la 4 mg/ml.

Soluția gata de administrare diluată de enfortumab vedotin este compatibilă cu pungile pentru perfuzie intravenoasă din clorură de polivinil (PVC), acetat de etilil-vinil, poliolefină cum este polipropilena (PP) sau cu flacoanele pentru perfuzie din polietilenă (PE), polietilen teraftalat glicol modificat și cu seturile de perfuzie din PVC cu oricare dintre plastifianții ftalat de di(2-etilhexil) (DEHP) sau trimelitat de tris(2-etilhexil) (TOTM), PE și cu membrane de filtrare (dimensiune pori: 0,2-1,2 μm) din polietersulfonă, difluorură de poliviniliden sau esteri combinați ai celulozei.

9. Se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita punga. A nu se expune la lumina directă a soarelui.
10. Înainte de utilizare, se inspectează vizual punga pentru perfuzie, pentru a observa dacă există particule sau modificări de culoare. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie și nu trebuie să prezinte particule vizibile. A nu se utiliza punga pentru perfuzie dacă se observă că există particule sau modificări de culoare.
11. A se elimina orice cantitate neutilizată rămasă în flacoanele cu doză unică.

Administrare

12. Se administrează perfuzia timp de 30 de minute prin intermediul unei linii intravenoase. A nu se administra ca injecție intravenoasă sau prin injectare în bolus.

Nu au fost observate incompatibilități cu dispozitivele de transfer cu sistem închis din acrilonitrilbutadien-stiren (ABS), acril, cărbune activat, monomer etilenă-propilenă-dienă, ABS metacrilat, policarbonat, poliizopren, polioximetilenă, PP, silicon, oțel inoxidabil, elastomer termoplastic pentru soluție reconstituită.

13. A nu se administra concomitent alte medicamente folosind aceeași linie de perfuzare.
14. Se recomandă utilizarea filtrelor de linie sau pentru seringă (dimensiune pori: 0,2-1,2 μm, materiale recomandate: polietersulfonă, poliviniliden-difluorură, esteri combinați ai celulozei) în timpul administrării.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1615/001

EU/1/21/1615/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 13 aprilie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.