ONKOTRONE 2 mg/ml

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite, codul ATC: L01DB07

Onkotrone (clorhidratul de mitoxantronă), o antracendionă sintetică, este un agent citostatic cu o substanţială activitate antitumorală (vezi pct. 4.1.).

Mecanismul exact de acţiune şi distrugere tumorală nu a fost complet elucidat.

Mitoxantrona, ca şi alte antracicline se intercalează în lanţurile de ADN provocând consecutiv inhibarea sintezei de acizi nucleici cu moartea celulei.

Mitoxantrona inhibă sinteza ADN şi ARN, exercită un efect de agregare şi induce aberaţii nucleare cu dispersie cromozomială. Mai mult, mitoxantrona determină legare încrucişată la nivelul proteinelor ADN şi rupturi monocatenare asociate proteinelor cu aproximativ un punct de rupere pentru fiecare legătură încrucişată.

În plus, a fost descris un mecanism de acţiune adiţional constând în legarea electrostatică a mitoxantronei de ADN, conducând la numeroase scindări ale lanţului ADN.

Mitoxantrona acţionează atât asupra celulelor proliferante, cât şi asupra celor neproliferante. Acţiunea sa este independentă de fazele ciclului celular. Blochează în special faza G₂, provocând o creştere a ARN celular cu poliploidie.

Mitoxantrona prezintă o tendinţă scăzută de activare a radicalilor liberi semichinonici şi, în acelaşi timp, inhibă peroxidarea lipidelor. Ambele reacţii biochimice sunt considerate responsabile de dezvoltarea cardiotoxicităţii specifice la antracicline. Acestea explică cardiotoxicitatea scăzută a mitoxantronei comparativ cu alte antracicline. în plus faţă de activitatea antineoplazică, mitoxantrona prezintă proprietăţi antivirale, antibacteriene, antiprotozoare şi imunomodulatoare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Distribuţia

După administrarea intravenoasă, mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi distribuită în ţesuturi (cu excepţia SNC) având astfel un volum mare de distribuţie.

Concentraţiile de mitoxantronă în compartimentul tisular la 5 - 22 ore după administrare sunt mai mari decât cele plasmatice.

Cele mai mari concentraţii proporţionale cu doza administrată au fost găsite în ficat şi plămâni, concentraţii mai mici se realizează la nivelul cordului, tiroidei, splinei, pancreasului, glandelor suprarenale şi a rinichilor.

Pătrunderea la nivelul umorilor

Cantităţi nesemnificative de mitoxantronă traversează bariera hemato-encefalică.

Legarea de proteinele plasmatice

90% din cantitatea de mitoxantronă din sânge se leagă de proteinele plasmatice.

Timpul de înjumătăţire plasmatică

Eliminarea plasmatică poate fi descrisă ca un sistem deschis cu trei compartimente. În faza iniţială de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12 minute (0,027 - 0,39 ore), în faza a doua de distribuţie timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 93 minute (0,5 - 3 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prezintă variaţii individuale considerabile. Este estimat la minimum 215 ore (aproximativ 9 zile).

Durata mare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal şi volumul mare de distribuţie sugerează că mitoxantronă se leagă profund în ţesuturi, de unde este eliberată lent.

Eliminarea

Căile principale de eliminare ale mitoxantronei sunt calea biliară şi fecală. Excreţia renală este de importanţă secundară. Pe parcursul a 5 zile, un procent de 18,3% (13,6% - 24,8%) din cantitatea de mitoxantronă marcată cu izotopi C¹⁴ se excretă prin scaun, în timp ce doar 6,5% (5,2% -7,9%) se excretă pe cale renală. Clearance-ul renal este de 26 ml/minut. Au fost identificaţi în urină 4 metaboliţi, acidul dicarboxilic al mitoxantronei fiind cel mai important.

Eliminarea în cazul insuficienţei renale

Nu au fost raportate diferenţe majore ale clearance-ului substanţei la pacienţii cu funcţie normală faţă de cei cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală).

Eliminarea în cazul insuficienţei hepatice

Datele privind farmacocinetica mitoxantronei la pacienţii cu o funcţie hepatică redusă datorită metastazelor sau tumorilor hepatice sunt limitate. Aceşti pacienţi tind să aibă un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung pentru eliminare şi, implicit, un clearance prelungit (Vezi pct. 4.2. Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doză unică

Toxicitatea acută a mitoxantronei a fost studiată la şoarece şi şobolan folosind calea intravenoasă şi, parţial cea intraperitoneală şi subcutanată.

Toxicitatea după doze repetate

Experimentele la animale pentru determinarea toxicităţii cronice la animal au evidenţiat mai ales deprimarea medulară cu infecţii secundare. La administrarea repetată, au fost observate următoarele alte simptome ale intoxicaţiei:

• la câine - diaree, vărsături, sialoree, leziuni cutanate, edeme ale membrelor, apatie;
• la şobolani - scădere în greutate, meteorism, ascită, creşterea moderată a valorilor enzimelor hepatice, insuficienţă renală.

Pentru a studia efectele cardiotoxice ale mitoxantronei, s-au efectuat teste toxicologice la şobolan, câine, iepure şi alte specii animale. S-a putut demonstra în câteva experimente că mitoxantrona, administrată intermitent, nu a generat cardiomiopatie sau cardiotoxicitate, tipice antraciclinelor. Examenul histopatologic al miocardului a arătat că mitoxantrona produce alterări ale miocitelor reversibile datorate capacităţii de adaptare. Prin contrast, alterările produse de derivaţi de antracicline sunt ireversibile.

Alterarea miocitelor observată în cazul tratamentului cu mitoxantronă sugerează desfăşurarea unui mecanism de regenerare subcelulară, care lasă celule nealterate decât cardiotoxicitate progresivă specifică antraciclinelor.

Teratogenitate, carcinogeneză

Mitoxantrona nu a determinat efecte teratogene sau embriotoxice în experienţele la animale. Efectul carcinogen al mitoxantronei la om este discutabil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu

Acid acetic glacial

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Onkotrone nu trebuie amestecat cu alte medicamente într-un lichid de perfuzie sau în seringă. În mod special nu se va amesteca mitoxantronă cu heparina deoarece poate precipita.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original. A nu se congela.

După diluare conform instrucţiunilor

Soluţia diluată de mitoxantronă trebuie utilizată în timp de cel mult 2 zile. După acest interval soluţia neutilizată va trebui aruncată.

După prima deschidere a flaconului:

Dacă se respectă tehnicile de asepsie, extragerea soluţiei din flacon se poate face fracţionat, în funcţie de necesităţi, timp de până la 7 zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 10 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 15 ml conţinând 12,5 ml concentrat pentru soluţie injectabilă. Cutie cu un flacon de sticlă cu capacitate de 25 ml conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie injectabilă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

La manipularea produsului Onkotrone trebuie evitată contaminarea personalului sau medicului cu soluţie (vezi pct. 4.2. "Precauţii speciale pentru mânuirea în condiţii de siguranţă"), în timpul preparării, administrării şi îndepărtării materialelor contaminate, ca şi în timpul decontaminării obiectelor (de exemplu instrumentar medical), se vor purta întotdeauna mănuşi şi ochelari de protecţie. Obiectele care au venit în contact cu soluţia injectabilă pot fi curăţate cu o suspensie de 5,5 părţi de hipoclorit de calciu la 13 părţi apă şi apoi trebuie clătite bine cu apă.

Containerele care au fost decontaminate cu hipoclorit în interior se pot utiliza ca şi containere pentru soluţiile de mitoxantronă, numai după clătire cu acid acetic diluat şi apoi clătire repetată cu apă.

Îndepărtarea soluţiilor de mitoxantronă nefolosite şi a flacoanelor goale

Soluţiile de mitoxantronă neutilizate şi flacoanele goale trebuie aruncate în condiţii de siguranţă, separat de alte medicamente, în acord cu legislaţia naţională privind rezidurile speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAXTER HEALTHCARE S.R.L.

Calea 13 Septembrie nr. 90, Camera 6.15-6.16

Etaj 6, sector 5, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8636/2016/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai, 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .