VYVGART 1000 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vyvgart 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 20 ml conține efgartigimod alfa 400 mg (20 mg/ml).

Efgartigimod alfa este un fragment Fc derivat din imunoglobulină G1 (IgG1) recombinantă umană produsă în celulă ovariană de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține sodiu 33,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Incolor până la ușor gălbui, transparent până la ușor opalescent, pH 6.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Vyvgart este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).

4.2 Doze și mod de administrare

Efgartigimod alfa trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății și sub supravegherea unui medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.

Doze

Doza recomandată este de 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă care va fi administrată în cicluri de perfuzare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Ciclurile de tratament ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient (vezi pct. 5.1).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior.

La pacienții cu o greutate de 120 kg sau mai mare, doza recomandată este de 1 200 mg (3 flacoane) pe perfuzie (vezi pct. 6.6).

Doză omisă

Dacă nu puteți efectua perfuzia programată, tratamentul trebuie administrat cu până la 3 zile înainte sau după data programată. Ulterior, trebuie reluată schema de administrare inițială până la finalizarea ciclului de tratament. Dacă administrarea unei doze trebuie amânată mai mult de 3 zile, doza respectivă nu mai trebuie administrată pentru a vă asigura că nu administrați două doze consecutive într-un interval mai mic de 3 zile.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară. Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea efgartigimod alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă. A nu se administra sub formă de injectare intravenoasă sau injectare în bolus. Înainte de administrare, acesta trebuie diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) conform descrierii de la pct. 6.6.

Acest medicament trebuie administrat în decurs de 1 oră. Tratamentul corespunzător pentru reacții legate de perfuzie și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil înainte de administrarea efgartigimod alfa. În caz de reacții la administrarea perfuziei, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită (vezi pct. 4.4).

Administrare

• Inspectați soluția vizual pentru particule înainte de administrare.
• Perfuzați în total 125 ml de medicament diluat în decurs de 1 oră, folosind un filtru de 0,2 µm. Administrați întreaga cantitate de soluție, amorsând întreaga linie cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecție la sfârșit.
• Vyvgart trebuie administrat imediat după diluare, iar perfuzia cu soluție diluată trebuie finalizată în decurs de 4 ore de diluare.
• Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C până la 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. Înainte de administrare, lăsați medicamentul diluat să ajungă la temperatura camerei. Încheiați perfuzarea în decurs de 4 ore de la scoaterea acesteia din frigider. Medicamentul diluat nu trebuie încălzit în nicio altă manieră decât în aerul ambiental.
• În caz de reacții la perfuzie, perfuzia trebuie administrată la o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită (vezi pct. 4.4).
• În porturile laterale ale perfuziei nu trebuie injectate alte medicamente sau amestecate cu Vyvgart.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți din Clasa -V, conform clasificării Fundației americane pentru Miastenia Gravis (MGFA)

Tratamentul cu efgartigimod alfa la pacienții cu MGFA Clasa-V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și efgartigimod alfa, și potențialele lor interacțiuni (vezi pct. 4.5).

Infecții

Deoarece efgartigimod alfa determină scăderea temporară a valorilor IgG, riscul de infecții poate crește (vezi pct. 4.8 și 5.1). Cele mai frecvente infecții observate în studiile clinice au fost infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Vyvgart. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției.

Reacții legate de perfuzie și reacții de hipersensibilitate

Pot apărea reacții legate de perfuzie, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul. În cadrul studiului clinic, reacțiile legate de perfuzie au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați în timpul administrării și timp de 1 oră ulterior pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitatea reacției, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită și trebuie instituite măsuri adecvate de susținere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenție, pe baza evaluării clinice.

Ulterior punerii pe piață, au fost raportate cazuri de reacție anafilactică. Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Vyvgart trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.

Imunizări

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Nu se cunosc siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu aceste vaccinuri în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa.

Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa.

Imunogenitate

În cadrul unui studiu controlat cu placebo în regim dublu-orb, anticorpii existenți în prealabil care se leagă la efgartigimod alfa au fost detectați la 25/165 (15%) dintre pacienții cu gMG. Anticorpii induși de tratamentul cu efgartigimod alfa au fost detectați la 17/83 (21%) dintre pacienți. La 3 dintre acești 17 pacienți, anticorpii antimedicament (AAM) induși de tratament au persistat până la sfârșitul studiului. Anticorpii neutralizanți au fost detectați la 6/83 (7%) dintre pacienții cărora li s-a administrat Vyvgart, inclusiv la 3 pacienți cu AAM persistenți induși de tratament. Reluarea tratamentului nu a cauzat o creștere a incidenței sau a titrurilor de anticorpi antiefgartigimod alfa.

Aparent, nu a existat niciun impact al anticorpilor antiefgartigimod alfa asupra eficacității sau siguranței, nici asupra parametrilor farmacocinetici și farmacodinamici.

Tratamentele cu imunosupresoare și anticolinesterazice

La reducerea sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține 33,2 mg de sodiu per flacon, echivalent cu 1,7% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Acest medicament va fi preparat ulterior pentru administrare cu soluție care conține sodiu (vezi pct. 6.6) și acest aspect trebuie avut în vedere în legătură cu aportul total de sodiu al pacientului din toate sursele, în fiecare zi.

Polisorbați

Acest medicament conține 8,2 mg de polisorbat 80 în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efgartigimod alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză din orice ciclu de tratament cu Vyvgart. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.

Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale efgartigimod alfa.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Potențiala interacțiune cu vaccinurile a fost studiată în cadrul unui model non-clinic care utilizează ca antigen hemocianina Keyhole-Limpet (KLH). Administrarea săptămânală de 100 mg/kg la maimuțe nu a afectat răspunsul imunitar la vaccinarea cu KLH. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea efgartigimod alfa în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că anticorpii, inclusiv anticorpii monoclonali terapeutici, sunt transportați activ prin placentă (după 30 de săptămâni de sarcină) prin legarea la FcRn.

Efgartigimod alfa poate trece de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Deoarece este de așteptat ca efgartigimod alfa să scadă titrurile anticorpilor și să inhibe transferul de anticorpi materni către făt, se anticipează reducerea protecției pasive pentru nou-născut. Prin urmare, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării vaccinurilor vii/vii-atenuate la nou-născuții expuși la efgartigimod alfa in utero (vezi pct. 4.4).

Tratamentul femeilor gravide cu Vyvgart trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Alăptarea

Nu există informații privind prezența efgartigimod alfa în laptele uman, a efectelor asupra copilului alăptat sau efectelor asupra lactației. Nu s-au efectuat studii la animale privind trecerea efgartigimod alfa în lapte și, prin urmare, excreția în laptele matern nu poate fi exclusă. Se cunoaște că IgG matern este prezent în laptele uman. Tratamentul cu efgartigimod alfa al femeilor care alăptează trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile clinice depășesc riscurile.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul efgartigimod alfa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al efgartigimod alfa asupra parametrilor de fertilitate la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vyvgart nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost infecțiile căilor aeriene superioare și infecțiile de tract urinar (10,7%. respectiv 9,5%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Siguranța Vyvgart a fost evaluată la 167 de pacienți cu gMG în studiile clinice de Fază 3, în regim dublu-orb, controlate cu placebo.

Reacțiile adverse sunt listate în Tabelul 1 în funcție de sisteme, aparate și organe și termen preferat. Grupele de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

^* A se vedea paragraful „Descrierea reacțiilor adverse selectate”

^a Din raportări spontane ulterior punerii pe piață

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Infecții

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile, iar cele mai raportate infecții au fost infecții ale căilor respiratorii superioare (10,7% [n = 9] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo) și infecții ale tractului urinar (9,5% [n = 8] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa ți 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Aceste infecții au fost moderate ca severitate la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa (≤ Clasa 2 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse). Îngeneral, infecțiile legate de tratament au fost raportate la 46,4% (n = 39) dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și la 37,3% (n = 31) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană de la inițierea tratamentului la apariția infecțiilor a fost de 6 săptămâni. Incidența infecțiilor nu a crescut cu ciclurile ulterioare de tratament. Întreruperea tratamentului sau întreruperea temporară a tratamentului din cauza unei infecții a apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți.

Cefalee legată de procedură

Cefaleea legată de o procedură a fost raportată la 4,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cefaleea legată de o procedură a fost raportată atunci când s-a estimat că o cefalee este asociată temporar perfuziei intravenoase cu efgartigimod alfa. Toate au fost ușoare sau moderate, cu excepția unui singur eveniment care a fost raportat ca sever (Clasa 3).

Toate celelalte reacții adverse au fost ușoare sau moderate cu excepția unui singur caz de mialgie (Clasa 3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există semne și simptome cunoscute de supradozaj cu efgartigimod alfa. În eventualitatea unui supradozaj, nu se estimează că reacțiile adverse care pot apărea sunt diferite de cele care pot fi observate la doza recomandată. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și trebuie inițiat tratament simptomatic și de asistență adecvat. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu efgartigimod alfa.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA58

Mecanism de acțiune

Efgartigimod alfa este un fragment de anticorp uman IgG1 realizat pentru creșterea afinității la receptorul Fc neonatal (FcRn). Efgartigimod alfa se leagă la FcRn, care determină o scădere a titrurilor de anticorpi IgG circulanți, inclusiv anticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa nu afectează valorile altor imunoglobuline (IgA, IgD, IgE sau IgM) și nu le reduce pe cele ale albuminei.

Autoanticorpii IgG sunt cauza subiacentă a patogenezei MG. Aceștia afectează transmiterea neuromusculară prin legarea la receptorii de acetilcolină (AChR), tirozin kinaza specifică mușchiului (MuSK) sau proteina-4 asociată cu receptorul lipoproteinei (LRP4).

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo la pacienții gMG, efgartigimod alfa a scăzut nivelurile serice de IgG și nivelurile de autoanticorpi AChR la doza recomandată și conform regimului (vezi pct. 4.2). Scăderea medie procentuală maximă a nivelurilor totale de IgG în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ajuns la 61% la o săptămână după ultima perfuzie a ciclului de tratament inițial și a revenit la valorile de la intrarea în studiu la 9 săptămâni după ultima perfuzie. S-au observat efecte similare pentru toate subtipurile de IgG. Scăderea nivelurilor de autoanticorpi AChR au urmat o cronologie similară cu o scădere medie procentuală maximă de 58% la o săptămână după ultima perfuzie și revenirea la nivelurile de la intrarea în studiu în decurs de 7 săptămâni după ultima perfuzie. În timpul celui de-al doilea ciclu al studiului s-au observat modificări similare.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea efgartigimod alfa pentru tratamentul Miasteniei Gravis generalizate (gMG) a fost studiată în cadrul unui studiu de 26 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704).

În acest studiu, pacienții au trebuit să îndeplinească următoarele criterii principale la screening:

• Clasificarea clinică a Fundației americane pentru Myasthenia Gravis (MGFA), clasa II, III sau IV;
• Pacienții cu teste serologice pozitiv sau negative pentru anticorpii la AChR;
• Scor total pentru MG-activități cotidiene ≥ 5;
• La doze stabile de tratament pentru MG, înainte de screening, care au inclus inhibitori de acetilcolinesterază (AChE), steroizi sau tratament imunosupresor nesteroidian (NSIST), în asociere sau în monoterapie [NSIST au inclus, dar nu au fost limitate la azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, mofetil micofenolat și ciclofosfamidă];
• Niveluri de IgG de cel puțin 6 g/l.

Pacienții cu gMG MGFA clasa-V; pacienții cu lipsă documentată de răspuns clinic la PLEX; pacienții tratați cu PLEX, Ig i.v. o lună și anticorpi monoclonali șase luni înainte de inițierea tratamentului; și pacienții infectați cu hepatita B activă (acută sau cronică), seropozitivi la hepatita C și diagnostic de SIDA, au fost excluși din studiile clinice.

În total 167 de pacienți au fost înrolați în studiu și au fost randomizați fie la efgartigimod alfa intravenos (n = 84), fie la placebo (n = 83). Caracteristicile la intrarea în studiu erau similare între grupurile de tratament, inclusiv vârsta mediană la diagnosticare [45 (19-81) ani], sexul [majoritatea erau femei; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], rasă [majoritatea pacienților erau de rasă caucaziană; 84,4%], iar durata mediană de la diagnosticare [8,2 ani (efgartigimod alfa) și 6,9 ani (placebo)].

Majoritatea pacienților (77% în fiecare grup) au avut rezultate pozitive la anticorpi la AChR (AChR-Ab) și 23% dintre pacienți au avut rezultate negative pentru AChR-Ab.

În timpul studiului, la peste 80% dintre pacienții din fiecare grup s-au administrat inhibitori AChE, la peste 70% din fiecare grup de tratament s-au administrat steroizi și la aproximativ 60% din fiecare grup de tratament s-au administrat NSIST, la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși înainte la NSIST.

Scorul median total MG-ADL a fost de 9,0 în ambele grupuri de tratament, iar scorul total median pentru Myasthenia gravis cantitativă (QMG) a fost 17 și 16 în grupurile cu efgartigimod alfa și placebo.

Pacienții au fost tratați cu efgartigimod alfa intravenos 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni și li s-au administrat maximum 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.2).

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind scala de activități cotidiene specifică Myasthenia Gravis (MG-ADL) care evaluează impactul gMG asupra funcțiilor cotidiene. Scorul total variază de la 0 la 24, scorurile mai mari indicând o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient MG-ADL cu răspuns pozitiv a fost un pacient cu o reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind și scorul total QMG care este un sistem de evaluare care evaluează slăbiciunea musculară cu un scor total posibil de 0 până la 39, unde scorurile mai mari indică o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient cu răspuns pozitiv QMG a fost un pacient care a prezentat o reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Obiectivul principal de eficacitate a fost compararea procentului de respondenți MG-ADL în timpul primului ciclu de tratament (C1) între grupurile de tratament din cadrul populației seropozitive la AChR-Ab.

Un obiectiv secundar cheie a fost compararea procentului de respondenți QMG în timpul C1 între ambele grupuri de tratament la pacienții seropozitivi la AChR-Ab.

Tabelul 2. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 1 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receoptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză; IÎ = interval de încredere; Regresia logistică stratificată pentru statusul AChR-Ab (dacă este cazul), japonez/non-japonez și standard de îngrijire, cu valoarea MG-ADL la intrarea în studiu drept covariată/QMG drept covariate

Valoare p bilaterală exactă

Analizele indică faptul că ratele de răspuns în cadrul celui de-al doilea ciclu de tratament MG-ADL au fost similare cu cele din primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 2 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză.

Datele exploratorii indică faptul că instalarea răspunsului a fost observată în decurs de 2 săptămâni de la prima perfuzie la 37/44 (84%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos la respondenții MG-ADL seropozitivi la AChR-Ab.

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclului de tratament ulterior a fost la 8 săptămâni după prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul populației generale, durata medie până la al doilea ciclu de tratament în cadrul grupului cu efgartigimod alfa intravenos a fost de 13 săptămâni (AS 5,5 săptămâni), iar durata mediană a fost de 10 săptămâni (8-26 săptămâni) de la prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul unui studiu de extensie în regim deschis, cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclurilor de tratament ulterioare a fost la 7 săptămâni.

La pacienții care au răspuns la tratament, durata ameliorării clinice a fost de 5 săptămâni la 5/44 (11%) pacienți, 6-7 săptămâni la 14/44 (32%) pacienți, 8-11 săptămâni la 10/44 (23%) pacienți și 12 săptămâni sau mai mult la 15/44 (34%) pacienți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Distribuție

Pe baza analizei datelor FC ale unei populații de subiecți și pacienți sănătoși, volumul de distribuție este de 18 l.

Metabolizare

Se estimează că efgartigimod alfa va fi metabolizat de enzimele proteolitice în peptide și aminoacizi mici.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 80 până la 120 ore (3 până la 5 zile). Pe baza analizei datelor FC ale unei populații, clearance-ul este 0,128 l/h. Greutatea moleculară a efgartigimod alfa este de aproximativ 54 kDa, care este limita de molecule care sunt filtrate pe cale renală.

Liniaritate/Non-liniaritate

Profilul farmacocinetic al efgartigimod alfa este liniar, independent de doză sau timp, cu acumulare neglijabilă. Media geometrică a raportului de acumulare pe baza unor concentrații maxime observate a fost de 1,12.

Grupe speciale de pacienți

Vârstă, sex, rasă și greutate corporală

Farmacocinetica efgartigimod alfa nu a fost afectată de vârstă (19-78 ani), sex și rasă.

O analiză a farmacocineticii populației a indicat că efectul greutății corporale asupra expunerii la efgartigimod alfa a fost limitată la o doză de 10 mg/kg la pacienții cu până la 120 kg, dar și la pacienții cu greutatea de 120 kg și mai mare, cărora li s-a administrat o doză limitată de 1 200 mg/perfuzie. Nu au existat efecte ale greutății corporale asupra gradului de amploare al reducerii IgG. În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, 5 (3%) pacienți au avut greutăți peste 120 kg. Greutatea corporală mediană a pacienților cărora li s-a administrat efgartigimod alfa în cadrul studiului a fost de 76,5 kg (min. 49; max. 229).

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală.

Efectul markerului funcției renale, rata de filtrare glomerulară estimată [eGFR] drept covariată în cadrul unei analize a populației farmacocinetice a indicat un clearance redus, care duce la o creștere limitată a expunerii la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m²). La pacienții cu insuficiență renală ușoară nu se recomandă ajustarea specifică a dozei.

Nu există date suficiente privind impactul insuficienței renale moderate (eGFR

30-59 ml/minut/1,73 m²) și al insuficienței renale severe (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) asupra parametrilor farmacocinetici ai efgartigimod alfa.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență hepatică.

Efectul asupra markerilor funcției hepatice drept covariată în cadrul unei analize a farmacocineticii nu a indicat niciun impact asupra farmacocineticii efgartigimod alfa.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

În cadrul studiilor privind funcția de reproducere la șobolani și iepuri, administrarea intravenoasă a efgartigimod alfa nu a dus la reacții adverse asupra fertilității și sarcinii, și nici nu s-au observat efecte teratogene până la niveluri de dozare de 11 ori mai mari (șobolani) și de 56 de ori mai mari (iepuri) pentru expunerea (ASC) la doza terapeutică maximă recomandată.

Carcinogenitate și genotoxicitate

Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului carcinogen și genotoxic al efgartigimod alfa.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

L-histidină

Clorură de L-histidină monohidrat

L-metionină

Clorură de sodiu

Zaharoză

Clorhidrat de L-arginină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la

2 °C până la 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Concentrat în flacoane monodoză de 20 ml din sticlă (Tipul I) cu dop din cauciuc (butil, siliconizat), sigiliu din aluminiu și capac detașabil din polipropilenă.

Dimensiunea ambalajului: 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Soluția de efgartigimod alfa diluată în soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecție poate fi administrată folosind pungi din polietilenă (PE), clorură de polivinil (PVC), acetat de vinil etilenă (EVA) și etilenă/copolimer polipropilenic (pungi din poliolefină), precum și cu linii de perfuzie din PE, PVC și poliuretan/polipropilenă, împreună cu filtre din poliuretan (PUR) sau PVC, cu membrană a filtrului din polietersulfonă (PES) sau fluorură de poliviniliden (PVDF).

Folosind formula din tabelul de mai jos, calculați următoarele:

• Doza de Vyvgart necesară, în funcție de greutatea corporală a pacientului la doza recomandată de 10 mg/kg. Pentru pacienții care cântăresc peste 120 kg, folosiți o greutate corporală de 120 kg pentru a calcula doza. Doza totală maximă pe perfuzie este 1 200 mg. Fiecare flacon conține 400 mg de efgartigimod alfa la o concentrație de 20 mg/ml.
• Numărul de flacoane necesare.
• Volumul de soluție pentru injecție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Volumul total de medicament diluat este 125 ml.

Tabelul 4. Formula

Diluare

• La o inspecție vizuală, conținutul flaconului trebuie să fie limpede spre ușor opalescent, incolor până la ușor gălbui și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile și/sau dacă lichidul din flacon este decolorat, flaconul nu trebuie utilizat. Nu scuturați flacoanele.
• În condiții aseptice în timpul preparării soluției diluate:
• Extrageți ușor cantitatea necesară de Vyvgart din numărul corespunzător de flacoane cu o seringă și un ac sterile (vezi Tabelul 4). Eliminați orice cantitate neutilizată din flacoane.
• Transferați doza calculată de medicament într-o pungă de perfuzie.
• Diluați medicamentul extras prin adăugarea cantității calculate de soluție pentru injecție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a ajunge la un volum total de 125 ml.
• Răsturnați ușor punga de perfuzie care conține medicamentul diluat fără a o scutura pentru a asigura o amestecare metodică a medicamentului și a diluantului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1674/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 10-august-2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vyvgart 1 000 mg soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține efgartigimod alfa 1 000 mg în 5,6 ml (180 mg/ml).

Efgartigimod alfa este un fragment Fc derivat din imunoglobulină G1 (IgG1) recombinantă umană produsă în celulă ovariană de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă

Gălbuie, transparentă până la opalescentă, pH 6,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Vyvgart este indicat ca

• terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).
• monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică activă (CIDP) progresivă sau recidivantă după tratament anterior cu corticosteroizi sau imunoglobuline.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.

Doze

Miastenia gravis generalizată

Primul ciclu de tratament și prima administrare a celui de-al doilea ciclu de tratament trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Tratamentele ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau de către persoana care îl îngrijește după o instruire corespunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.

Doza recomandată este de 1 000 mg care va fi administrată subcutanat în cicluri de injectare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentele ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient (vezi pct. 5.1).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior.

La pacienții cărora în prezent li se administrează efgartigimod alfa intravenos, soluția pentru injectare subcutanată poate fi folosită ca alternativă. Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea la pacienții care schimbă formulările în timpul aceluiași ciclu.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică

Primele 4 injecții trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Injecțiile ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau de către persoana care îl îngrijește după o instruire corespunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.

Doza recomandată este de 1 000 mg care va fi administrată subcutanat sub formă de injecții o dată pe săptămână.

Tratamentul se inițiază cu un regim de doză săptămânal și poate fi ajustat la o dată la două săptămâni pe baza evaluării clinice. În caz de agravare a simptomelor, trebuie reluată administrarea injecțiilor o dată pe săptămână.

Pentru acei pacienți care fac tranziția de la terapiile lor actuale pentru CIDP, tratamentul cu Vyvgart trebuie inițiat de preferință înainte ca efectul clinic al acestor terapii anterioare să înceapă să scadă.

Răspunsul clinic este de obicei obținut în termen de 3 luni de la inițierea tratamentului cu efgartigimod alfa subcutanat. Evaluarea clinică trebuie avută în vedere la 3 până la 6 luni după inițierea tratamentului pentru a evalua efectul tratamentului și ulterior la intervale regulate.

Doză omisă

Trebuie respectat un interval de cel puțin 3 zile între două administrări consecutive. Atunci când administrările nu pot fi efectuate la momentul programat, acestea trebuie efectuate cât mai curând posibil și cu cel puțin 3 zile înainte de următoarea administrare. Dacă mai sunt mai puțin de 3 zile până la următoarea administrare, doza omisă nu mai trebuie administrată și următoarea doză trebuie administrată la momentul programat.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară. Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă și cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea efgartigimod alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat numai prin injecție subcutanată. A nu se administra intravenos.

După scoaterea fiolei din frigider, așteptați cel puțin 15 minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei. Folosiți tehnica aseptică la prepararea și administrarea soluției de medicament. Nu scuturați fiola.

Soluția pentru injecție poate fi administrată folosind o seringă din polipropilenă, ace de transfer din oțel inoxidabil și set de perfuzie cu aripioare din clorură de polivinil, cu un volum de amorsare maxim de 0,4 ml.

• Extrageți întregul conținut de soluție de efgartigimod alfa din fiolă folosind un ac de transfer.
• Schimbați acul de pe seringă cu cel de pe setul de perfuzie cu aripioare.
• Înainte de adminsitrare, volumul din seringă trebuie ajustat la 5,6 ml.

În timpul administrării inițiale cu efgartigimod alfa (vezi pct. 4.2), tratamentul corespunzător pentru reacții legate de injecție și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil (vezi pct. 4.4). Locurile de injectare recomandate (abdomen) trebuie să fie în rotație, iar injecțiile nu trebuie administrate niciodată în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau tare. Volumul de 5,6 ml trebuie injectat în decurs de 30 până la 90 de secunde. Injecția poate fi încetinită dacă pacientul se confruntă cu disconfort.

Prima autoadministrare trebuie să fie efectuată întotdeauna sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. După o instruire corespunzătoare privins tehnica de injectare subcutanată, pacienții sau îngrijitorii pot injecta medicamentul la domiciliu dacă un profesionist din domeniul sănătății determină că este adecvat. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți privind injectarea Vyvgart conform indicațiilor oferite în prospect.

Pentru instrucțiuni cuprinzătoare privind administrarea medicamentului, consultați Instrucțiunile de utilizare din prospect.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți din Clasa-V, conform clasificării Fundației americane pentru Miastenia Gravis (MGFA)

Tratamentul cu efgartigimod alfa la pacienții cu MGFA Clasa-V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și efgartigimod alfa, și potențialele lor interacțiuni (vezi pct. 4.5).

Infecții

Deoarece efgartigimod alfa determină scăderea temporară a valorilor IgG, riscul de infecții poate crește (vezi pct. 4.8 și 5.1). Cele mai frecvente infecții observate în studiile clinice au fost infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Vyvgart. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției.

Reacții legate de injecție și reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții legate de injecție, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Acestea au fost ușoare până la moderate. Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică pentru efgartigimod alfa administrat intravenos ulterior punerii pe piață. Prima administrare a Vyvgart trebuie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați timp de 30 de minute după administrare pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de injecție. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitate, trebuie inițiate măsuri adecvate de susținere. Injecțiile ulterioare trebuie administrate cu atenție, pe baza evaluării clinice.

Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Vyvgart trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.

Imunizări

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Nu se cunosc siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu aceste vaccinuri în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa.

Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa.

Imunogenitate

În cadrul unui studiu controlat activ, ARGX-113-2001, anticorpii existenți în prealabil care se leagă la efgartigimod alfa au fost detectați la 12/110 (11%) dintre pacienții cu gMG. Anticorpii anti-efgartigimod alfa au fost detectați la 19/55 (35%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa comparativ cu 11/55 (20%) dintre pacienții tratați cu formula intravenoasă. Anticorpii neutralizanți au fost detectați la 2 (4%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos.

În studiul ARGX-113-1802, au fost detectați anticorpi preexistenți care se leagă de efgartigimod alfa la 13/317 (4,1%) pacienți cu CIDP. Anticorpii anti-efgartigimod alfa au fost detectați la 20/317 (6,3%) dintre pacienții tratați în brațul în regim deschis al studiului (etapa A) și la 2/111 (1,8%) dintre pacienții tratați în brațul controlat cu placebo (etapa B). Au fost detectați anticorpi neutralizanți la 1 (0,3%) pacient numai în brațul în regim deschis a studiului (vezi pct. 5.1).

Impactul anticorpilor antiefgartigimod alfa asupra eficacității sau siguranței, farmacocineticii și farmacodinamicii nu pot fi evaluate având în vedere incidența scăzută de anticorpi neutralizanți.

Tratamentele cu imunosupresoare și anticolinesterazice

La reducerea sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per flacon, ceea ce spune că practic „nu conține sodiu”.

Polisorbați

Acest medicament conține 2,7 mg de polisorbat 20 în fiecare flacon, ceea ce este echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efgartigimod alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză cu Vyvgart. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.

Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale efgartigimod alfa.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Potențiala interacțiune cu vaccinurile a fost studiată în cadrul unui model non-clinic care utilizează ca antigen hemocianina Keyhole-Limpet (KLH). Administrarea săptămânală de 100 mg/kg la maimuțe nu a afectat răspunsul imunitar la vaccinarea cu KLH.

Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea efgartigimod alfa în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că anticorpii, inclusiv anticorpii monoclonali terapeutici, sunt transportați activ prin placentă (după 30 de săptămâni de sarcină) prin legarea la FcRn.

Efgartigimod alfa poate trece de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Deoarece este de așteptat ca efgartigimod alfa să scadă titrurile anticorpilor și să inhibe transferul de anticorpi materni către făt, se anticipează reducerea protecției pasive pentru nou-născut. Prin urmare, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării vaccinurilor vii/vii-atenuate la nou-născuții expuși la efgartigimod alfa in utero (vezi pct. 4.4).

Tratamentul femeilor gravide cu Vyvgart trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Alăptarea

Nu există informații privind prezența efgartigimod alfa în laptele uman, a efectelor asupra copilului alăptat sau efectelor asupra lactației. Nu s-au efectuat studii la animale privind trecerea efgartigimod alfa în lapte și, prin urmare, excreția în laptele matern nu poate fi exclusă. Se cunoaște că IgG matern este prezent în laptele uman. Tratamentul cu efgartigimod alfa al femeilor care alăptează trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile clinice depășesc riscurile.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul efgartigimod alfa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al efgartigimod alfa asupra parametrilor de fertilitate la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vyvgart nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost reacțiile la locul de injectare (33%), infecțiile căilor aeriene superioare (10,7%) și infecțiile de tract urinar (9,5%).

Profilul de siguranță general al Vyvgart administrat subcutanat pentru ambele regimuri de doză ciclice și continue a fost consecvent cu profilul de siguranță cunoscut al formulei intravenoase.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost identidicate în cadrul studiilor clinice și din raportările ulterioare punerii pe piață. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de sisteme, aparate și organe și termen preferat. Grupele de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

^* A se vedea paragraful „Descrierea reacțiilor adverse selectate”

^a Din raportări spontane ulterior punerii pe piață cu mod de administrare intravenoasă

^b Din raportări spontane ulterior punerii pe piață.

^c Numai administrare subcutanată.

^d (de exemplu, erupție cutanată la locul de injectare, eritem la locul de injectare, prurit la locul de injectare, durere la locul de injectare)

^e Numai administrare intravenoasă.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul de injectare

În cadrul setului de date cumulate provenite din cele două studii clinice în gMG cu efgartigimod alfa administrată subcutanat (n = 168), toate reacțiile la locul de injectare au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. 44,0% (n = 74) dintre pacienți s-au confruntat cu o reacție la locul de injectare. Reacțiile la locul de injectare au apărut în decurs de 24 de ore de la administrare la 78,4% (58/74) dintre pacienți și s-au remis fără tratament la 85,1% (63/74) dintre pacienți. Incidența reacțiilor la locul de injectare a fost mai crescută în primul ciclu de tratament, raportate la 36,3% (61/168) dintre pacienți în timpul primului ciclu de tratament și a scăzut la 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) și 12,5% (10/80) dintre pacienți cu cel de-al doilea, al treilea și al patrulea ciclu de tratament. Într-un set de date cumulate din 2 studii clinice la pacienți cu CIDP cărora li s-a administrat în continuare efgartigimod alfa subcutanat, incidența reacțiilor la locul de injectare a fost de 26% (61/235). Analiza pe intervale de 3 luni a arătat că procentul de participanți cu reacții la locul de injectare a fost cel mai ridicat în primele 3 luni de tratament (73 [22,2%] participanți) și a scăzut în intervalele ulterioare de 3 luni (interval: 0 până la 17 [6,8%] participanți).

Infecții

În cadrul studiului controlat cu placebo, gMG ARGX-113-1704, cu efgartigimod alfa administrat intravenos, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile, iar cele mai raportate infecții au fost infecții ale căilor respiratorii superioare (10,7% [n = 9] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo) și infecții ale tractului urinar (9,5% [n = 8] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Aceste infecții au fost moderate ca severitate la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos (≤ Clasa 2 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse). Îngeneral, infecțiile legate de tratament au fost raportate la 46,4% (n = 39) dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 37,3% (n = 31) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană de la inițierea tratamentului la apariția infecțiilor a fost de 6 săptămâni. Incidența infecțiilor nu a crescut cu ciclurile ulterioare de tratament. Întreruperea tratamentului sau întreruperea temporară a tratamentului din cauza unei infecții a apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți. În brațul controlat cu placebo a studiului ARGX-113-1802 la pacienții cu CIDP, administrarea în continuare de efgartigimod alfa subcutanat nu a fost asociată cu nicio creștere a incidenței infecțiilor (31,5% [35/111] în grupul cu efgartigimod alfa subcutanat și 33,6% [37/110] în grupul cu placebo) (vezi pct. 5.1).

Cefalee legată de procedură

Cefaleea legată de o procedură a fost raportată la 4,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cefaleea legată de o procedură a fost raportată atunci când s-a estimat că o cefalee este asociată temporar perfuziei intravenoase cu efgartigimod alfa. Toate au fost ușoare sau moderate, cu excepția unui singur eveniment care a fost raportat ca sever (Clasa 3).

Toate celelalte reacții adverse au fost ușoare sau moderate cu excepția unui singur caz de mialgie (Clasa 3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există semne și simptome cunoscute de supradozaj cu efgartigimod alfa. În eventualitatea unui supradozaj, nu se estimează că reacțiile adverse care pot apărea sunt diferite de cele care pot fi observate la doza recomandată. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și trebuie inițiat tratament simptomatic și de asistență adecvat. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu efgartigimod alfa.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA58

Mecanism de acțiune

Efgartigimod alfa este un fragment de anticorp uman IgG1 realizat pentru creșterea afinității la receptorul Fc neonatal (FcRn). Efgartigimod alfa se leagă la FcRn, care determină o scădere a titrurilor de anticorpi IgG circulanți, inclusiv anticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa nu afectează valorile altor imunoglobuline (IgA, IgD, IgE sau IgM) și nu le reduce pe cele ale albuminei.

Autoanticorpii IgG sunt cauza subiacentă a patogenezei bolilor autoimune mediate de IgG.

În cazul MG, aceștia afectează transmiterea neuromusculară prin legarea la receptorii de acetilcolină (AChR), tirozin kinaza specifică mușchiului (MuSK) sau proteina 4 asociată cu receptorul lipoproteinei (LRP4).

În cazul CIDP, mai multe dovezi indică rolul-cheie al autoanticorpilor IgG în patogeneza acestei boli. Acestea includ demonstrarea anticorpilor IgG autoreactivi împotriva componentelor nervilor mielinizați, transferul pasiv al simptomelor CIDP la modelele animale utilizând seruri sau IgG de la pacienții cu CIDP și efectul terapeutic al plasmaferezei și al imunoadsorbției pentru tratarea pacienților cu CIDP.

Efecte farmacodinamice

Formula intravenoasă

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, ARGX-113-1704, la pacienții gMG, efgartigimod alfa 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni a scăzut nivelurile serice de IgG și nivelurile de autoanticorpi AChR (AChR-Ab). Scăderea medie procentuală maximă a nivelurilor totale de IgG în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ajuns la 61% la o săptămână după ultima perfuzie a ciclului de tratament inițial și a revenit la valorile de la intrarea în studiu la 9 săptămâni după ultima perfuzie. S-au observat efecte similare pentru toate subtipurile de IgG. Scăderea nivelurilor de AChR-Ab au urmat o cronologie similară cu o scădere medie procentuală maximă de 58% la o săptămână după ultima perfuzie și revenirea la nivelurile de la intrarea în studiu în decurs de 7 săptămâni după ultima perfuzie. În timpul celui de-al doilea ciclu al studiului s-au observat modificări similare.

Formula subcutanată

În studiul ARGX-113-2001, scăderile nivelurilor de AChR-Ab au respecat un parcurs temporal comparabil cu nivelurile de IgG totale și au fost similare între grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Scăderile procentuale medii maxime ale nivelurilor de AChR-Ab de 62,2% și 59,6% au fost observate la o săptămână după ultima administrare în grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Pentru ambele grupuri cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos, scăderea novelurilor de IgG total și AChR-Ab au fost asociate cu un răspuns clinic, așa cum a fost măsurat prin modificarea de la intrarea în studiu a scorului MG-ADL total (vezi figura 1).

Figura 1. Relația dintre IgG total și AChR-Ab și scorul MG-ADL total la populația AChR-Ab seropozitivă tratată cu efgartigimod alfa subcutanat (1A) și efgartigimod alfa

În studiul ARGX-113-1802 la pacienții cu CIDP cărora li s-a administrat în continuare o dată pe săptămână efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg, modificarea procentuală medie față de valoarea inițială a nivelurilor totale de IgG a fost susținută din săptămâna 4 pe toată perioada tratamentului (reducerea procentuală medie față de valoarea inițială variind între 66,8 și 71,6%).

Eficacitate și siguranță clinică

Miastenia gravis generalizată

Formula intravenoasă

Eficacitatea efgartigimod alfa pentru tratamentul Miasteniei Gravis generalizate (gMG) a fost studiată în cadrul unui studiu de 26 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704).

În acest studiu, pacienții au trebuit să îndeplinească următoarele criterii principale la screening:

• Clasificarea clinică a Fundației americane pentru Myasthenia Gravis (MGFA), clasa II, III sau IV;
• Pacienții cu teste serologice pozitiv sau negative pentru anticorpii la AChR;
• Scor total pentru MG-activități cotidiene ≥ 5;
• La doze stabile de tratament pentru MG, înainte de screening, care au inclus inhibitori de acetilcolinesterază (AChE), steroizi sau tratament imunosupresor nesteroidian (NSIST), în asociere sau în monoterapie [NSIST au inclus, dar nu au fost limitate la azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, mofetil micofenolat și ciclofosfamidă];
• Niveluri de IgG de cel puțin 6 g/l.

Pacienții cu gMG MGFA clasa V; pacienții cu lipsă documentată de răspuns clinic la PLEX; pacienții tratați cu PLEX, Ig i.v. o lună și anticorpi monoclonali șase luni înainte de inițierea tratamentului; și pacienții infectați cu hepatita B activă (acută sau cronică), seropozitivi la hepatita C și diagnostic de SIDA, au fost excluși din studiile clinice.

În total 167 de pacienți au fost înrolați în studiu și au fost randomizați fie la efgartigimod alfa intravenos (n = 84), fie la placebo (n = 83). Caracteristicile la intrarea în studiu erau similare între grupurile de tratament, inclusiv vârsta mediană la diagnosticare [45 (19-81) ani], sexul [majoritatea erau femei; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], rasă [majoritatea pacienților erau de rasă caucaziană; 84,4%], iar durata mediană de la diagnosticare [8,2 ani (efgartigimod alfa) și 6,9 ani (placebo)].

Majoritatea pacienților (77% în fiecare grup) au avut rezultate pozitive la anticorpi la AChR (AChR-Ab) și 23% dintre pacienți au avut rezultate negative pentru AChR-Ab.

În timpul studiului, la peste 80% dintre pacienții din fiecare grup s-au administrat inhibitori AChE, la peste 70% din fiecare grup de tratament s-au administrat steroizi și la aproximativ 60% din fiecare grup de tratament s-au administrat NSIST, la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși înainte la NSIST.

Scorul median total MG-ADL a fost de 9,0 în ambele grupuri de tratament, iar scorul total median pentru Myasthenia gravis cantitativă (QMG) a fost 17 și 16 în grupurile cu efgartigimod alfa și placebo.

Pacienții au fost tratați cu efgartigimod alfa intravebos 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni și li s-au administrat maximum 3 cicluri de tratament.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind scala de activități cotidiene specifică Myasthenia Gravis (MG-ADL) care evaluează impactul gMG asupra funcțiilor cotidiene. Scorul total variază de la 0 la 24, scorurile mai mari indicând o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient MG-ADL cu răspuns pozitiv a fost un pacient cu o reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind și scorul total QMG care este un sistem de evaluare care evaluează slăbiciunea musculară cu un scor total posibil de 0 până la 39, unde scorurile mai mari indică o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient cu răspuns pozitiv QMG a fost un pacient care a prezentat o reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Obiectivul principal de eficacitate a fost compararea procentului de respondenți MG-ADL în timpul primului ciclu de tratament (C1) între grupurile de tratament din cadrul populației seropozitive la AChR-Ab.

Un obiectiv secundar cheie a fost compararea procentului de respondenți QMG în timpul C1 între ambele grupuri de tratament la pacienții seropozitivi la AChR-Ab.

Tabelul 2. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 1 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receoptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză; IÎ = interval de încredere; Regresia logistică stratificată pentru statusul AChR-Ab (dacă este cazul), japonez/non-japonez și standard de îngrijire, cu valoarea MG-ADL la intrarea în studiu drept covariată/QMG drept covariate

Valoare p bilaterală exactă

Analizele indică faptul că ratele de răspuns în cadrul celui de-al doilea ciclu de tratament MG-ADL au fost similare cu cele din primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 2 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză.

Datele exploratorii indică faptul că instalarea răspunsului a fost observată în decurs de 2 săptămâni de la prima perfuzie la 37/44 (84%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos la respondenții MG-ADL seropozitivi la AChR-Ab.

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclului de tratament ulterior a fost la 8 săptămâni după prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul populației generale, durata medie până la al doilea ciclu de tratament în cadrul grupului cu efgartigimod alfa intravenos a fost de 13 săptămâni (AS 5,5 săptămâni), iar durata mediană a fost de 10 săptămâni (8-26 săptămâni) de la prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul unui studiu de extensie în regim deschis (ARGX-113-1705), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclurilor de tratament ulterioare a fost la 7 săptămâni.

La pacienții care au răspuns la tratament, durata ameliorării clinice a fost de 5 săptămâni la 5/44 (11%) pacienți, 6-7 săptămâni la 14/44 (32%) pacienți, 8-11 săptămâni la 10/44 (23%) pacienți și 12 săptămâni sau mai mult la 15/44 (34%) pacienți.

Formula subcutanată

S-a efectuat un studiu clinic randomizat, în regim deschis, cu grup paralel de tratament, cu durata de 10 săptămâni (ARGX-113-2001) la pacienți adulți cu gMG pentru a evalua non-inferioritatea efectului farmacodinamic al efgartigimod alfa subcutanat în comparație cu efgartigimod alfa intravenos. Principalele criterii de includere și excludere au fost aceleași cu cele din studiul ARGX-113-1704.

În total au fost randomizați 110 pacienți și cărora li s-a administrat un ciclu de administrări o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg (n = 55) sau efgartigimod alfa intravenos 10 mg/kg (n = 55). Majoritatea pacienților au fost pozitivi la anticorpii anti-AChR (AChR-Ab): 45 de pacienți (82%) din grupul cu efgartigimod alfa subcutanat și 46 de pacienți (84%) din grupul cu efgartigimod alfa intravenos. Tuturor pacienților li s-au administrat doze stabile de tratament cu MG înainte de selecție, care a inclus inhibitori AChE, steroizi sau TISNS, asociate sau în monoterapie.

Caracteristicile la intrarea în studiu au fost similare între grupurile de tratament.

În timpul studiului, peste 80% din pacienții din fiecare grup au luat inhibitori AChE, peste 60% din pacienții din fiecare grup aun luat steroizi și aproximativ 40% din fiecare grup au luat TISNS la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 56% din pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși la TISNS.

Criteriul final de evaluare a fost comparația reducerii procentuale a nivelurilor de IgG total față de intrarea în studiu în Ziua 29 între grupurile de tratament în cadrul populației generale. Rezultatele populației AChR-Ab seropozitive demonstrează non-inferioritatea efgartigimodului alfa subcutanat în comparație cu efgartigimodul alfa intravenos (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Analiza ANCOVA a modificării procentuale față de intrarea în studiu a nivelului

IgG total în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de

analiză mITT)

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; ANCOVA = analiza covarianței; IÎ = interval de încredere; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; LS = cele mai mici pătrate; mITT = set de analiză a intenției de tratament modificate; N = număr de pacienți pe grup care au fost incluși în analiza ANCOVA

Criteriile finale de evaluare a eficacității secundare au fost comparațiile procentului de respondenți MG-DL și QMG așa cum au fost definiți în studiul ARGX-113-1704, între ambele grupuri de tratament. Rezultatele din populația AChR-Ab seropozitivă sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Respondenții MG-ADL și QMG în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de analiză mITT)

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; MG-ADL = Myasthenia Gravis, Activități de trai cotidian; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din setul de analiză; IÎ = interval de încredere

Datele exploratorii indică că instalarea unui răspuns a fost observată în decurs de 2 stăptămâni de la administrarea inițială la 28/32 (88%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa subcutanat și 27/33 (82%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos în grupul de respondenți AChR-Ab seropozitivi MG-ADL.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică

Eficacitatea efgartigimod alfa subcutanat pentru tratamentul adulților cu CIDP a fost studiată într-un studiu prospectiv, multicentric ARGX-113-1802 desfășurat în 2 etape de tratament: o etapă A în regim deschis și o etapă B cu retragere randomizată, în regim dublu-orb, controlată cu placebo.

Pacienții au urmat sau nu un tratament CIDP în cursul celor 6 luni anterioare intrării în studiu. Cei care au urmat un tratament CIDP anterior, precum și cei care nu au urmat un tratament CIDP fără dovezi documentate de deteriorare recentă a CIDP, au intrat într-o perioadă de așteptare fără tratament, iar pacienții care au demonstrat dovezi de deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic au intrat apoi în etapa A a studiului. Cei care nu au urmat tratamentul CIDP și care au prezentat dovezi documentate recente de deteriorare a CIDP au omis perioada de testare și au intrat direct în etapa A.

În total 322 de pacienți au fost înrolați în etapa A. Pacienților li s-au administrat până la 12 injecții o dată pe săptămână cu efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg până când au apărut dovezi de ameliorare clinică (ECI) la 2 vizite de studiu consecutive. Ulterior, pacienții cu ECI confirmată au intrat în etapa B a studiului și au fost randomizați pentru a li se administra săptămânal efgartigimod alfa subcutanat (111 pacienți) sau placebo (110 pacienți). ECI a fost definită ca o ameliorare clinică a cauzei și tratamentului neuropatiei inflamatorii ajustată (aINCAT) sau o ameliorare valorilor pe scala Raschbuilt Inflammatory Overall Disability Scale (I- RODS)/Grip Strength la pacienții care au prezentat deteriorări numai pe aceste scale înainte de etapa A.

În etapa A, pacienții au avut o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 20 la 82 de ani), un timp median de la diagnosticarea CIDP de 2,8 ani și un scor INCAT median de 4,0. Șaizeci și cinci la sută au fost bărbați și 66% au fost caucazieni. În stadiul B, pacienții au avut o vârstă mediană de 55 de ani (interval: 20 - 82 de ani), un timp median de la diagnosticarea CIDP de 2,2 ani și un scor INCAT median de 3,0. Șaizeci și patru la sută au fost bărbați și 65% au fost caucazieni. Caracteristicile de bază ale stadiului B au fost similare între grupurile de tratament.

În etapa A, criteriul final primar a fost procentul de respondenți definiți ca pacienți care au obținut ECI confirmat. Criteriul principal de evaluare a fost îndeplinit la 66,5% dintre pacienți; detalii suplimentare sunt prezentate în Tabelul 6.

Un criteriu secundar de evaluare în etapa A a fost timpul până la prima ECI confirmată. Săptămâna 4 a fost cel mai timpuriu moment la care au putut fi îndeplinite criteriile pentru ECI. La acel moment, până la 40% dintre pacienți au obținut ECI. Pe baza unei analize suplimentare pre-specificate, 25% dintre pacienți au prezentat ameliorări relevante din punct de vedere clinic după 9 zile la cel puțin unul dintre cei 3 parametri (aINCAT, I-RODS sau Grip Strength (Forța de prindere)).

Majoritatea pacienților au obținut confirmarea ECI în toate grupurile de medicamente

CIDP anterioare.

Tabelul 6. Dovezi ale îmbunătățirii clinice la pacienții cu CIDP în etapa A a ARGX-113-1802

ⁿ = numărul de pacienți pentru care a fost raportată observația; N = numărul de pacienți din setul de analiză

În etapa B, criteriul final primar a fost definit ca timpul până la apariția primei dovezi de deteriorare clinică (o creștere de 1 punct a aINCAT comparativ cu etapa B inițială, care a fost confirmată la o vizită consecutivă după prima creștere de 1 punct a aINCAT sau, o creștere de ≥ 2 puncte a aINCAT comparativ cu etapa B inițială). Pacienților cărora li s-a administrat efgartigimod alfa subcutanat au rămas fără recidivă (adică fără deteriorare clinică) semnificativ mai mult timp comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, după cum demonstrează un risc relativ de 0,394 [IÎ 95% (0,253; 0,614)]. 31/111 (27,9%) dintre pacienții care au primit efgartigimod alfa subcutanat în timpul etapei B a studiului au recidivat comparativ cu 59/110 (53,6%) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 7 și Figura 2.

Tabelul 7. Prima dovadă de deteriorare clinică la pacienții cu CIDP în studiul ARGX-113-1802 etapa B

NC = nu s-a calculat; N = numărul de pacienți din setul de analiză; aINCAT = cauza și tratamentul neuropatiei inflamatorii, ajustată

Figura 2. Timpul până la prima deteriorare a valorilor aINCAT (curba Kaplan-Meier) la

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vyvgart la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în miastenia gravis (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vyvgart la toate subgrupele de copii și adolescenți în CIDP (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pe baza analizei datelor FC ale populației, biodisponibilitaatea estimată cu efgartigimod alfa 1 000 mg subcutanat este de 77%.

C_trough mediu după administrările o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa 1 000 mg subcutant și efgartigimod alfa 10 mg/kg intravenos au fost 22,0 µg/ml (37% CV) și 14,9 µg/ml (43% CV). ASC0-168h a efgartigimod alfa după administrarea unui ciclu de tratament cu 1 000 mg subcutanat și 10 mg/kg intravenos au fost comparabile.

La pacienții cărora li s-a administrat subcutanat în continuare efgartigimod alfa 1 000 mg o dată pe săptămână, C_trough mediu a variat de la 14,9 la 20,1 µg/ml.

Distribuție

Pe baza analizei datelor FC ale unei populații de subiecți și pacienți sănătoși, volumul de distribuție este de 18 l.

Metabolizare

Se estimează că efgartigimod alfa va fi metabolizat de enzimele proteolitice în peptide și aminoacizi mici.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 80 până la 120 ore (3 până la 5 zile). Pe baza analizei datelor FC ale unei populații, clearance-ul este 0,128 l/h. Greutatea moleculară a efgartigimod alfa este de aproximativ 54 kDa, care este limita de molecule care sunt filtrate pe cale renală.

Liniaritate/Non-liniaritate

Profilul farmacocinetic al efgartigimod alfa este liniar, independent de doză sau timp, cu acumulare minimă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstă, sex, rasă și greutate corporală

Farmacocinetica efgartigimod alfa nu a fost afectată de vârstă (19-84 ani), sex, rasă și greutate corporală.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală.

Efectul markerului funcției renale, rata de filtrare glomerulară estimată [eGFR] drept covariată în cadrul unei analize a populației farmacocinetice a indicat o creștere a expunerii (11% până la 21%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m²). La pacienții cu insuficiență renală ușoară nu se recomandă ajustarea specifică a dozei.

Nu există date suficiente privind impactul insuficienței renale moderate

(eGFR 30-59 ml/minut/1,73 m²) și a insuficienței renale severe (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) asupra parametrilor farmacocinetici ai efgartigimod alfa.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență hepatică.

Efectul asupra markerilor funcției hepatice drept covariată în cadrul unei analize a farmacocineticii nu a indicat niciun impact asupra farmacocineticii efgartigimod alfa.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

În cadrul studiilor privind funcția de reproducere la șobolan și iepure, administrarea intravenoasă a efgartigimod alfa nu a dus la reacții adverse asupra fertilității și sarcinii, și nici nu s-au observat efecte teratogene până la niveluri de dozare de 11 ori mai mari (șobolan) și de 56 de ori mai mari (iepure) față de expunerea la 10 mg/kg la om (pe baza ASC).

Carcinogenitate și genotoxicitate

Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului carcinogen și genotoxic al efgartigimod alfa.

În majoritatea țesuturilor din corpul uman s-a găsit hialuronidază. Datele non-clinice pentru hialuronidaza umană recombinantă nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, inclusiv criteriile finale de evaluare farmacologică a siguranței. Studiile de toxicologie a funcției reproducătoare cu rHuPH20 au evidențiat toxicitatea embriofetală la șoarece la expuneri sistemice crescute, dar nu au indicat un potențial teratogen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

L-histidină

Clorură de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 20 (E432)

Clorură de sodiu

Zaharoză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

Dacă este cazul, flacoanele nedeschise pot fi depozitate la temperatura camerei (până la 30 °C) timp de până la 3 zile. După depozitarea la temperatura camerei, flacoanele nedeschise pot fi reintroduse la frigider. Dacă sunt depozitate în exterior apoi introduse iar la frigider, durata combinată de refrigerare nu trebuie să depășească 3 zile.

Din punct de vedere microbian, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de preparare a seringii exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Concentrat în flaconde 6 ml din sticlă Tipul I cu 5,6 ml de soluție cu dop din cauciuc, sigiliu din aluminiu și capac detașabil din polipropilenă.

Dimensiunea ambalajului: 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vyvgart este prezentat drept soluție gata de utilizat într-un flacon pentru o singură utilizare. Medicamentul nu trebuie diluat.

La o inspecție vizuală, conținutul flaconului trebuie să fie o soluție gălbuie, limpede spre opalescentă și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile, flaconul nu trebuie utilizat.

După scoaterea flaconului din frigider, așteptați timp de cel puțin 15 minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei (vezi pct. 6.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1674/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 10-august-2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vyvgart 1 000 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține efgartigimod alfa 1 000 mg în 5 ml (200 mg/ml).

Efgartigimod alfa este un fragment Fc derivat din imunoglobulină G1 (IgG1) recombinantă umană produsă în celulă ovariană de hamster chinezesc (COH) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă

Gălbuie, transparentă până la opalescentă, pH 6,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Vyvgart este indicat ca

• Vyvgart este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).
• monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică activă (CIDP) progresivă sau recidivantă după tratament anterior cu corticosteroizi sau imunoglobuline.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.

Doze

Miastenia gravis generalizată

Primul ciclu de tratament și prima administrare a celui de-al doilea ciclu de tratament trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Tratamentele ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau un îngrijitor după o instruire corepsunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.

Doza recomandată este de 1 000 mg care va fi administrată subcutanat în cicluri de injectare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentele ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient (vezi pct. 5.1).

În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior.

La pacienții cărora în prezent li se administrează efgartigimod alfa intravenos, soluția pentru injectare subcutanată poate fi folosită ca alternativă. Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea la pacienții care schimbă formulările în timpul aceluiași ciclu.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică

Primele 4 injecții trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Injecțiile ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau un îngrijitor după o instruire corespunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.

Doza recomandată este de 1 000 mg care va fi administrată subcutanat sub formă de injecții o dată pe săptămână.

Tratamentul se inițiază cu un regim de doză săptămânal și poate fi ajustat la o dată la două săptămâni pe baza evaluării clinice. În caz de agravare a simptomelor, trebuie reluată administrarea injecțiilor o dată pe săptămână.

Pentru acei pacienți care fac tranziția de la terapiile lor actuale pentru CIDP, tratamentul cu Vyvgart trebuie inițiat de preferință înainte ca efectul clinic al acestor terapii anterioare să înceapă să scadă.

Răspunsul clinic este de obicei obținut în termen de 3 luni de la inițierea tratamentului cu efgartigimod alfa subcutanat. Evaluarea clinică trebuie avută în vedere la 3 până la 6 luni după inițierea tratamentului pentru a evalua efectul tratamentului și la intervale regulate ulterior.

Doză omisă

Trebuie respectat un interval de cel puțin 3 zile între două administrări consecutive. Atunci când administrările nu pot fi efectuate la momentul programat, acestea trebuie efectuate cât mai curând posibil și cu cel puțin 3 zile înainte de următoarea administrare. Dacă mai sunt mai puțin de 3 zile până la următoarea administrare, doza omisă nu mai trebuie administrată și următoarea doză trebuie administrată la momentul programat.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară. Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă și cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea efgartigimod alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat numai prin injecție subcutanată. A nu se administra intravenos.

După scoaterea seringii preumplute din frigider, așteptați cel puțin 30 de minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei. Un ac de siguranță, care nu este inclus în cutie, trebuie conectat la seringa preumplută. Folosiți tehnica aseptică la manipularea seringii preumplute și în timpul administrării. Nu scuturați seringa preumplută.

În timpul administrării inițiale cu efgartigimod alfa (vezi pct. 4.2), tratamentul corespunzător pentru reacții legate de injecție și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil (vezi pct. 4.4). Locurile de injectare recomandate (abdomen) trebuie să fie în rotație, iar injecțiile nu trebuie administrate niciodată în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau tare. Medicamentul trebuie injectat în aproximativ 20 până la 30 de secunde. Injecția poate fi încetinită dacă pacientul se confruntă cu disconfort.

Prima autoadministrare trebuie să fie efectuată întotdeauna sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. După o instruire corespunzătoare privins tehnica de injectare subcutanată, pacienții sau îngrijitorii pot injecta medicamentul la domiciliu dacă un profesionist din domeniul sănătății determină că este adecvat. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți privind injectarea Vyvgart conform indicațiilor oferite în prospect.

Pentru instrucțiuni cuprinzătoare privind administrarea medicamentului, consultați Instrucțiunile de utilizare din prospect.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienți din Clasa-V, conform clasificării Fundației americane pentru Miastenia Gravis (MGFA)

Tratamentul cu efgartigimod alfa la pacienții cu MGFA Clasa-V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și efgartigimod alfa, și potențialele lor interacțiuni (vezi pct. 4.5).

Infecții

Deoarece efgartigimod alfa determină scăderea temporară a valorilor IgG, riscul de infecții poate crește (vezi pct. 4.8 și 5.1). Cele mai frecvente infecții observate în studiile clinice au fost infecții ale căilor respiratorii superioare și infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Vyvgart. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu efgartigimod alfa până la remiterea infecției.

Reacții legate de injecție și reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții legate de injecție, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). Acestea au fost ușoare până la moderate. Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică pentru efgartigimod alfa administrat intravenos ulterior punerii pe piață. Prima administrare a Vyvgart trebuie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați timp de 30 de minute după administrare pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de injecție. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitate, trebuie inițiate măsuri adecvate de susținere. Injecțiile ulterioare trebuie administrate cu atenție, pe baza evaluării clinice.

Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Vyvgart trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.

Imunizări

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Nu se cunosc siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu aceste vaccinuri în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa. Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa.

Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu efgartigimod alfa.

Imunogenitate

În cadrul unui studiu controlat activ, ARGX-113-2001, anticorpii existenți în prealabil care se leagă la efgartigimod alfa au fost detectați la 12/110 (11%) dintre pacienții cu gMG. Anticorpii anti-efgartigimod alfa au fost detectați la 19/55 (35%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa comparativ cu 11/55 (20%) dintre pacienții tratați cu formula intravenoasă. Anticorpii neutralizanți au fost detectați la 2 (4%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos.

În studiul ARGX-113-1802, au fost detectați anticorpi preexistenți care se leagă de efgartigimod alfa la 13/317 (4,1%) pacienți cu CIDP. Anticorpii anti-efgartigimod alfa au fost detectați la 20/317 (6,3%) dintre pacienții tratați în partea în regim deschis a studiului (etapa A) și la 2/111 (1,8%) dintre pacienții tratați în partea controlată cu placebo (etapa B). Au fost detectați anticorpi neutralizanți la 1 (0,3%) pacient numai în partea în regim deschis a studiului (vezi pct. 5.1).

Impactul anticorpilor antiefgartigimod alfa asupra eficacității sau siguranței, farmacocineticii și farmacodinamicii nu pot fi evaluate având în vedere incidența scăzută de anticorpi neutralizanți.

Tratamentele cu imunosupresoare și anticolinesterazice

La reducerea sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per seringă preumplută, ceea ce spune că practic „nu conține sodiu”.

Polisorbați

Acest medicament conține 2,1 mg de polisorbat 80 în fiecare seringă, ceea ce este echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Efgartigimod alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză cu Vyvgart. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.

Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale efgartigimod alfa.

Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.

Potențiala interacțiune cu vaccinurile a fost studiată în cadrul unui model non-clinic care utilizează ca antigen hemocianina Keyhole-Limpet (KLH). Administrarea săptămânală de 100 mg/kg la maimuțe nu a afectat răspunsul imunitar la vaccinarea cu KLH.

Pentru pacienții tratați cu efgartigimod alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de efgartigimod alfa (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea efgartigimod alfa în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că anticorpii, inclusiv anticorpii monoclonali terapeutici, sunt transportați activ prin placentă (după 30 de săptămâni de sarcină) prin legarea la FcRn.

Efgartigimod alfa poate trece de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Deoarece este de așteptat ca efgartigimod alfa să scadă titrurile anticorpilor și să inhibe transferul de anticorpi materni către făt, se anticipează reducerea protecției pasive pentru nou-născut. Prin urmare, trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile administrării vaccinurilor vii/vii-atenuate la nou-născuții expuși la efgartigimod alfa in utero (vezi pct. 4.4).

Tratamentul femeilor gravide cu Vyvgart trebuie luat în considerare numai dacă beneficiul clinic depășește riscurile.

Alăptarea

Nu există informații privind prezența efgartigimod alfa în laptele uman, a efectelor asupra copilului alăptat sau efectelor asupra lactației. Nu s-au efectuat studii la animale privind trecerea efgartigimod alfa în lapte și, prin urmare, excreția în laptele matern nu poate fi exclusă. Se cunoaște că IgG matern este prezent în laptele uman. Tratamentul cu efgartigimod alfa al femeilor care alăptează trebuie avut în vedere numai dacă beneficiile clinice depășesc riscurile.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul efgartigimod alfa asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au demonstrat niciun efect al efgartigimod alfa asupra parametrilor de fertilitate la bărbați și femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vyvgart nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost reacțiile la locul de injectare (33%), infecțiile căilor aeriene superioare (10,7%) și infecțiile de tract urinar (9,5%).

Profilul de siguranță general al Vyvgart administrat subcutanat pentru ambele regimuri de doză ciclice și continue a fost consecvent cu profilul de siguranță cunoscut al formulei intravenoase.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost identidicate în cadrul studiilor clinice și din raportările ulterioare punerii pe piață. Aceste reacții sunt prezentate în funcție de sisteme, aparate și organe și termen preferat. Grupele de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) sau cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

^* A se vedea paragraful „Descrierea reacțiilor adverse selectate”

^a Din raportări spontane ulterior punerii pe piață cu mod de administrare intravenoasă

^b Din raportări spontane ulterior punerii pe piață.

^c Numai administrare subcutanată.

^d (de exemplu, erupție cutanată la locul de injectare, eritem la locul de injectare, prurit la locul de injectare, durere la locul de injectare)

^e Numai administrare intravenoasă.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul de injectare

În cadrul setului de date cumulate provenite din cele două studii clinice în gMG cu efgartigimod alfa administrată subcutanat (n = 168), toate reacțiile la locul de injectare au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. 44,0% (n = 74) dintre pacienți s-au confruntat cu o reacție la locul de injectare. Reacțiile la locul de injectare au apărut în decurs de 24 de ore de la administrare la 78,4% (58/74) dintre pacienți și s-au remis fără tratament la 85,1% (63/74) dintre pacienți. Incidența reacțiilor la locul de injectare a fost mai crescută în primul ciclu de tratament, raportate la 36,3% (61/168) dintre pacienți în timpul primului ciclu de tratament și a scăzut la 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) și 12,5% (10/80) dintre pacienți cu cel de-al doilea, al treilea și al patrulea ciclu de tratament. Într-un set de date cumulate din 2 studii clinice la pacienți cu CIDP cărora li s-a administrat în continuare efgartigimod alfa subcutanat, incidența reacțiilor la locul de injectare a fost de 26% (61/235). Analiza pe intervale de 3 luni a arătat că procentul de participanți cu reacții la locul de injectare a fost cel mai ridicat în primele 3 luni de tratament (73 [22,2%] participanți) și a scăzut în intervalele ulterioare de 3 luni (interval: 0 până la 17 [6,8%] participanți).

Infecții

În cadrul studiului controlat cu placebo, gMG ARGX-113-1704, cu efgartigimod alfa administrat intravenos, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost infecțiile, iar cele mai raportate infecții au fost infecții ale căilor respiratorii superioare (10,7% [n = 9] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo) și infecții ale tractului urinar (9,5% [n = 8] la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și 4,8% [n = 4] la pacienții cărora li s-a administrat placebo). Aceste infecții au fost moderate ca severitate la pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos (≤ Clasa 2 conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse). Îngeneral, infecțiile legate de tratament au fost raportate la 46,4% (n = 39) dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 37,3% (n = 31) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Durata mediană de la inițierea tratamentului la apariția infecțiilor a fost de 6 săptămâni. Incidența infecțiilor nu a crescut cu ciclurile ulterioare de tratament. Întreruperea tratamentului sau întreruperea temporară a tratamentului din cauza unei infecții a apărut la mai puțin de 2% dintre pacienți. În partea controlată cu placebo a studiului ARGX-113- 1802 la pacienții cu CIDP, administrarea în continuare de efgartigimod alfa subcutanat nu a fost asociată cu nicio creștere a incidenței infecțiilor (31,5% [35/111] în grupul cu efgartigimod alfa subcutanat și 33,6% [37/110] în grupul cu placebo) (vezi pct. 5.1).

Cefalee legată de procedură

Cefaleea legată de o procedură a fost raportată la 4,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat efgartigimod alfa intravenos și la 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cefaleea legată de o procedură a fost raportată atunci când s-a estimat că o cefalee este asociată temporar perfuziei intravenoase cu efgartigimod alfa. Toate au fost ușoare sau moderate, cu excepția unui singur eveniment care a fost raportat ca sever (Clasa 3).

Toate celelalte reacții adverse au fost ușoare sau moderate cu excepția unui singur caz de mialgie (Clasa 3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există semne și simptome cunoscute de supradozaj cu efgartigimod alfa. În eventualitatea unui supradozaj, nu se estimează că reacțiile adverse care pot apărea sunt diferite de cele care pot fi observate la doza recomandată. Pacienții trebuie monitorizați pentru reacții adverse și trebuie inițiat tratament simptomatic și de asistență adecvat. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu efgartigimod alfa.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA58

Mecanism de acțiune

Efgartigimod alfa este un fragment de anticorp uman IgG1 realizat pentru creșterea afinității la receptorul Fc neonatal (FcRn). Efgartigimod alfa se leagă la FcRn, care determină o scădere a titrurilor de anticorpi IgG circulanți, inclusiv anticorpi IgG patogeni. Efgartigimod alfa nu afectează valorile altor imunoglobuline (IgA, IgD, IgE sau IgM) și nu le reduce pe cele ale albuminei.

Autoanticorpii IgG sunt cauza subiacentă a patogenezei bolilor autoimune mediate de IgG.

În cazul MG, aceștia afectează transmiterea neuromusculară prin legarea la receptorii de acetilcolină (AChR), tirozin kinaza musculară (MuSK) sau proteina 4 asociată cu receptorul lipoproteinei (LRP4).

În cazul CIDP, mai multe dovezi indică rolul-cheie al autoanticorpilor IgG în patogeneza acestei boli. Acestea includ demonstrarea anticorpilor IgG autoreactivi împotriva componentelor nervilor mielinizați, transferul pasiv al simptomelor CIDP la modelele animale utilizând seruri sau IgG de la pacienții cu CIDP și efectul terapeutic al plasmaferezei și al imunoadsorbției pentru tratarea pacienților cu CIDP.

Efecte farmacodinamice

Formula intravenoasă

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo, ARGX-113-1704, la pacienții gMG, efgartigimod alfa 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni a scăzut nivelurile serice de IgG și nivelurile de autoanticorpi AChR (AChR-Ab). Scăderea medie procentuală maximă a nivelurilor totale de IgG în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ajuns la 61% la o săptămână după ultima perfuzie a ciclului de tratament inițial și a revenit la valorile de la intrarea în studiu la 9 săptămâni după ultima perfuzie. S-au observat efecte similare pentru toate subtipurile de IgG. Scăderea nivelurilor de AChR-Ab au urmat o cronologie similară cu o scădere medie procentuală maximă de 58% la o săptămână după ultima perfuzie și revenirea la nivelurile de la intrarea în studiu în decurs de 7 săptămâni după ultima perfuzie. În timpul celui de-al doilea ciclu al studiului s-au observat modificări similare.

Formula subcutanată

În studiul ARGX-113-2001, scăderile nivelurilor de AChR-Ab au respecat un parcurs temporal comparabil cu nivelurile de IgG totale și au fost similare între grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Scăderile procentuale medii maxime ale nivelurilor de AChR-Ab de 62,2% și 59,6% au fost observate la o săptămână după ultima administrare în grupurile cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos. Pentru ambele grupuri cu efgartigimod alfa subcutanat și intravenos, scăderea novelurilor de IgG total și AChR-Ab au fost asociate cu un răspuns clinic, așa cum a fost măsurat prin modificarea de la intrarea în studiu a scorului MG-ADL total (vezi figura 1).

Figura 1. Relația dintre IgG total și AChR-Ab și scorul MG-ADL total la populația AChR-Ab seropozitivă tratată cu efgartigimod alfa subcutanat (1A) și efgartigimod alfa

În studiul ARGX-113-1802 la pacienții cu CIDP cărora li s-a administrat în continuare o dată pe săptămână efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg, modificarea procentuală medie față de valoarea inițială a nivelurilor totale de IgG a fost susținută din săptămâna 4 pe toată perioada tratamentului (reducerea procentuală medie față de valoarea inițială variind între 66,8 și 71,6%).

Eficacitate și siguranță clinică

Miastenia gravis generalizată

Formula intravenoasă

Eficacitatea efgartigimod alfa pentru tratamentul Miasteniei Gravis generalizate (gMG) a fost studiată în cadrul unui studiu de 26 de săptămâni, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704).

În acest studiu, pacienții au trebuit să îndeplinească următoarele criterii principale la screening:

• Clasificarea clinică a Fundației americane pentru Myasthenia Gravis (MGFA), clasa II, III sau IV;
• Pacienții cu teste serologice pozitiv sau negative pentru anticorpii la AChR;
• Scor total pentru MG-activități cotidiene ≥ 5;
• La doze stabile de tratament pentru MG, înainte de screening, care au inclus inhibitori de acetilcolinesterază (AChE), steroizi sau tratament imunosupresor nesteroidian (NSIST), în asociere sau în monoterapie [NSIST au inclus, dar nu au fost limitate la azatioprină, metotrexat, ciclosporină, tacrolimus, mofetil micofenolat și ciclofosfamidă];
• Niveluri de IgG de cel puțin 6 g/l.

Pacienții cu gMG MGFA clasa V; pacienții cu lipsă documentată de răspuns clinic la PLEX; pacienții tratați cu PLEX, Ig i.v. o lună și anticorpi monoclonali șase luni înainte de inițierea tratamentului; și pacienții infectați cu hepatita B activă (acută sau cronică), seropozitivi la hepatita C și diagnostic de SIDA, au fost excluși din studiile clinice.

În total 167 de pacienți au fost înrolați în studiu și au fost randomizați fie la efgartigimod alfa intravenos (n = 84), fie la placebo (n = 83). Caracteristicile la intrarea în studiu erau similare între grupurile de tratament, inclusiv vârsta mediană la diagnosticare [45 (19-81) ani], sexul [majoritatea erau femei; 75% (efgartigimod alfa) versus 66% (placebo)], rasă [majoritatea pacienților erau de rasă caucaziană; 84,4%], iar durata mediană de la diagnosticare [8,2 ani (efgartigimod alfa) și 6,9 ani (placebo)].

Majoritatea pacienților (77% în fiecare grup) au avut rezultate pozitive la anticorpi la AChR (AChR-Ab) și 23% dintre pacienți au avut rezultate negative pentru AChR-Ab.

În timpul studiului, la peste 80% dintre pacienții din fiecare grup s-au administrat inhibitori AChE, la peste 70% din fiecare grup de tratament s-au administrat steroizi și la aproximativ 60% din fiecare grup de tratament s-au administrat NSIST, la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși înainte la NSIST.

Scorul median total MG-ADL a fost de 9,0 în ambele grupuri de tratament, iar scorul total median pentru Myasthenia gravis cantitativă (QMG) a fost 17 și 16 în grupurile cu efgartigimod alfa și placebo.

Pacienții au fost tratați cu efgartigimod alfa intravebos 10 mg/kg administrat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni și li s-au administrat maximum 3 cicluri de tratament.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind scala de activități cotidiene specifică Myasthenia Gravis (MG-ADL) care evaluează impactul gMG asupra funcțiilor cotidiene. Scorul total variază de la 0 la 24, scorurile mai mari indicând o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient MG-ADL cu răspuns pozitiv a fost un pacient cu o reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Eficacitatea efgartigimod alfa a fost determinată folosind și scorul total QMG care este un sistem de evaluare care evaluează slăbiciunea musculară cu un scor total posibil de 0 până la 39, unde scorurile mai mari indică o afectare mai intensă. În cadrul acestui studiu, un pacient cu răspuns pozitiv QMG a fost un pacient care a prezentat o reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în studiu a ciclului de tratament, timp de cel puțin 4 săptămâni consecutive, prima apariție a reducerii având loc nu mai târziu de 1 săptămână după ultima perfuzie a ciclului.

Obiectivul principal de eficacitate a fost compararea procentului de respondenți MG-ADL în timpul primului ciclu de tratament (C1) între grupurile de tratament din cadrul populației seropozitive la AChR-Ab.

Un obiectiv secundar cheie a fost compararea procentului de respondenți QMG în timpul C1 între ambele grupuri de tratament la pacienții seropozitivi la AChR-Ab.

Tabelul 2. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 1 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receoptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză; IÎ = interval de încredere; Regresia logistică stratificată pentru statusul AChR-Ab (dacă este cazul), japonez/non-japonez și standard de îngrijire, cu valoarea MG-ADL la intrarea în studiu drept covariată/QMG drept covariate

Valoare p bilaterală exactă

Analizele indică faptul că ratele de răspuns în cadrul celui de-al doilea ciclu de tratament MG-ADL au fost similare cu cele din primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Respondenți MG-ADL și QMG în timpul ciclului 2 în cadrul populației seropozitive la AChR-Ab (set de analiză mITT)

AChR-Ab = Anticorp receptor de aceticolină; MG-ADL = Activități cotidiene Myasthenia Gravis; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din cadrul setului de analiză.

Datele exploratorii indică faptul că instalarea răspunsului a fost observată în decurs de 2 săptămâni de la prima perfuzie la 37/44 (84%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos la respondenții MG-ADL seropozitivi la AChR-Ab.

În cadrul unui studiu în regim dublu-orb, controlat cu placebo (ARGX-113-1704), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclului de tratament ulterior a fost la 8 săptămâni după prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul populației generale, durata medie până la al doilea ciclu de tratament în cadrul grupului cu efgartigimod alfa intravenos a fost de 13 săptămâni (AS 5,5 săptămâni), iar durata mediană a fost de 10 săptămâni (8-26 săptămâni) de la prima perfuzie a primului ciclu de tratament. În cadrul unui studiu de extensie în regim deschis (ARGX-113-1705), cel mai timpuriu moment de inițiere a ciclurilor de tratament ulterioare a fost la 7 săptămâni.

La pacienții care au răspuns la tratament, durata ameliorării clinice a fost de 5 săptămâni la 5/44 (11%) pacienți, 6-7 săptămâni la 14/44 (32%) pacienți, 8-11 săptămâni la 10/44 (23%) pacienți și 12 săptămâni sau mai mult la 15/44 (34%) pacienți.

Formula subcutanată

S-a efectuat un studiu clinic randomizat, în regim deschis, cu grup paralel de tratament, cu durata de 10 săptămâni (ARGX-113-2001) la pacienți adulți cu gMG pentru a evalua non-inferioritatea efectului farmacodinamic al efgartigimod alfa subcutanat în comparație cu efgartigimod alfa intravenos. Principalele criterii de includere și excludere au fost aceleași cu cele din studiul ARGX-113-1704.

În total au fost randomizați 110 pacienți și cărora li s-a administrat un ciclu de administrări o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg (n = 55) sau efgartigimod alfa intravenos 10 mg/kg (n = 55). Majoritatea pacienților au fost pozitivi la anticorpii anti-AChR (AChR-Ab): 45 de pacienți (82%) din grupul cu efgartigimod alfa subcutanat și 46 de pacienți (84%) din grupul cu efgartigimod alfa intravenos. Tuturor pacienților li s-au administrat doze stabile de tratament cu MG înainte de selecție, care a inclus inhibitori AChE, steroizi sau TISNS, asociate sau în monoterapie.

Caracteristicile la intrarea în studiu au fost similare între grupurile de tratament.

În timpul studiului, peste 80% din pacienții din fiecare grup au luat inhibitori AChE, peste 60% din pacienții din fiecare grup aun luat steroizi și aproximativ 40% din fiecare grup au luat TISNS la doze stabile. La intrarea în studiu, aproximativ 56% din pacienții din fiecare grup de tratament nu mai fuseseră expuși la TISNS.

Criteriul final de evaluare a fost comparația reducerii procentuale a nivelurilor de IgG total față de intrarea în studiu în Ziua 29 între grupurile de tratament în cadrul populației generale. Rezultatele populației AChR-Ab seropozitive demonstrează non-inferioritatea efgartigimodului alfa subcutanat în comparație cu efgartigimodul alfa intravenos (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Analiza ANCOVA a modificării procentuale față de intrarea în studiu a nivelului

IgG total în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de

analiză mITT)

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; ANCOVA = analiza covarianței; IÎ = interval de încredere; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; LS = cele mai mici pătrate; mITT = set de analiză a intenției de tratament modificate; N = număr de pacienți pe grup care au fost incluși în analiza ANCOVA

Criteriile finale de evaluare a eficacității secundare au fost comparațiile procentului de respondenți MG-DL și QMG așa cum au fost definiți în studiul ARGX-113-1704, între ambele grupuri de tratament. Rezultatele din populația AChR-Ab seropozitivă sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Respondenții MG-ADL și QMG în ziua 29 în cadrul populației AChR-Ab seropozitive (set de analiză mITT)

AChR-Ab = anticorp receptor de acetilcolină; MG-ADL = Myasthenia Gravis, Activități de trai cotidian; QMG = Myasthenia Gravis cantitativă; s.c. = subcutanat; i.v. = intravenos; mITT = intenție de tratament modificată;

ⁿ = număr de pacienți pentru care s-a raportat observarea; N = număr de pacienți din setul de analiză; IÎ = interval de încredere

Datele exploratorii indică că instalarea unui răspuns a fost observată în decurs de 2 stăptămâni de la administrarea inițială la 28/32 (88%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa subcutanat și 27/33 (82%) dintre pacienții tratați cu efgartigimod alfa intravenos în grupul de respondenți AChR-Ab seropozitivi MG-ADL.

Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică

Eficacitatea efgartigimod alfa subcutanat pentru tratamentul adulților cu CIDP a fost studiată într-un studiu prospectiv, multicentric ARGX-113-1802 desfășurat în 2 etape de tratament: o etapă A în regim deschis și o etapă B cu retragere randomizată, în regim dublu-orb, controlată cu placebo.

Pacienții au urmat sau nu un tratament CIDP în cursul celor 6 luni anterioare intrării în studiu. Cei care au urmat un tratament CIDP anterior, precum și cei care nu au urmat un tratament CIDP fără dovezi documentate de deteriorare recentă a CIDP, au intrat într-o perioadă de așteptare fără tratament, iar pacienții care au demonstrat dovezi de deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic au intrat apoi în etapa A a studiului. Cei care nu au urmat tratamentul CIDP și care au prezentat dovezi documentate recente de deteriorare a CIDP au omis perioada de testare și au intrat direct în etapa A.

În total 322 de pacienți au fost înrolați în etapa A. Pacienților li s-au administrrat până la 12 injecții o dată pe săptămână cu efgartigimod alfa subcutanat 1 000 mg până când au apărut dovezi de ameliorare clinică (ECI) la 2 vizite de studiu consecutive. Ulterior, pacienții cu ECI confirmată au intrat în etapa B a studiului și au fost randomizați pentru a li se administra săptămânal efgartigimod alfa subcutanat (111 pacienți) sau placebo (110 pacienți). ECI a fost definită ca o ameliorare clinică a cauzei și tratamentului neuropatiei inflamatorii ajustată (aINCAT) sau o ameliorare valorilor pe scala Rasch-built Inflammatory Overall Disability Scale (I- RODS)/Grip Strength la pacienții care au prezentat deteriorări numai pe aceste scale înainte de etapa A.

În etapa A, pacienții au avut o vârstă mediană de 54 de ani (interval: 20 la 82 de ani), un timp median de la diagnosticarea CIDP de 2,8 ani și un scor INCAT median de 4,0. Șaizeci și cinci la sută au fost bărbați și 66% au fost caucazieni. În stadiul B, pacienții au avut o vârstă mediană de 55 de ani (interval: 20 - 82 de ani), un timp median de la diagnosticarea CIDP de 2,2 ani și un scor INCAT median de 3,0. Șaizeci și patru la sută au fost bărbați și 65% au fost caucazieni. Caracteristicile de bază ale stadiului B au fost similare între grupurile de tratament.

În etapa A, criteriul final primar a fost procentul de respondenți definiți ca pacienți care au obținut ECI confirmat. Criteriul principal de evaluare a fost îndeplinit la 66,5% dintre pacienți; detalii suplimentare sunt prezentate în Tabelul 6.

Un criteriu secundar de evaluare în etapa A a fost timpul până la prima ECI confirmată. Săptămâna 4 a fost cel mai timpuriu moment la care au putut fi îndeplinite criteriile pentru ECI. La acel moment, până la 40% dintre pacienți au obținut ECI. Pe baza unei analize suplimentare pre-specificate, 25% dintre pacienți au prezentat ameliorări relevante din punct de vedere clinic după 9 zile la cel puțin unul dintre cei 3 parametri (aINCAT, I-RODS sau Grip Strength (Forța de prindere)).

Majoritatea pacienților au obținut confirmarea ECI în toate grupurile de medicamente

CIDP anterioare.

Tabelul 6. Dovezi ale îmbunătățirii clinice la pacienții cu CIDP în etapa A a ARGX-113-1802

ⁿ = numărul de pacienți pentru care a fost raportată observația; N = numărul de pacienți din setul de analiză

În etapa B, criteriul final primar a fost definit ca timpul până la apariția primei dovezi de deteriorare clinică (o creștere de 1 punct a aINCAT comparativ cu etapa B inițială, care a fost confirmată la o vizită consecutivă după prima creștere de 1 punct a aINCAT sau, o creștere de ≥ 2 puncte a aINCAT comparativ cu etapa B inițială). Pacienților cărora li s-a administrat efgartigimod alfa subcutanat au rămas fără recidivă (adică fără deteriorare clinică) semnificativ mai mult timp comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, după cum demonstrează un risc relativ de 0,394 [IÎ 95% (0,253; 0,614)]. 31/111 (27,9%) dintre pacienții care au primit efgartigimod alfa subcutanat în timpul etapei B a studiului au recidivat comparativ cu 59/110 (53,6%) dintre pacienții care au primit placebo. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 7 și Figura 2.

Tabelul 7. Prima dovadă de deteriorare clinică la pacienții cu CIDP în studiul ARGX-113-1802 etapa B

NC = nu s-a calculat; N = numărul de pacienți din setul de analiză; aINCAT = cauza și tratamentul neuropatiei inflamatorii, ajustată

Figura 2. Timpul până la prima deteriorare a valorilor aINCAT (curba Kaplan-Meier) la pacienții cu CIDP în studiul ARGX-113-1802 etapa B

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vyvgart la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în miastenia gravis (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Vyvgart în toate subgrupele de copii și adolescenți în CIDP (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Pe baza analizei datelor FC ale populației, biodisponibilitaatea estimată cu efgartigimod alfa 1 000 mg subcutanat este de 77%.

C_trough mediu după administrările o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni cu efgartigimod alfa 1 000 mg subcutant și efgartigimod alfa 10 mg/kg intravenos au fost 22,0 µg/ml (37% CV) și 14,9 µg/ml (43% CV). ASC0-168h a efgartigimod alfa după administrarea unui ciclu de tratament cu 1 000 mg subcutanat și 10 mg/kg intravenos au fost comparabile.

La pacienții cărora li s-a administrat subcutanat în continuare efgartigimod alfa 1 000 mg o dată pe săptămână, C_trough mediu a variat de la 14,9 la 20,1 µg/ml.

Distribuție

Pe baza analizei datelor FC ale unei populații de subiecți și pacienți sănătoși, volumul de distribuție este de 18 l.

Metabolizare

Se estimează că efgartigimod alfa va fi metabolizat de enzimele proteolitice în peptide și aminoacizi mici.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 80 până la 120 ore (3 până la 5 zile). Pe baza analizei datelor FC ale unei populații, clearance-ul este 0,128 l/h. Greutatea moleculară a efgartigimod alfa este de aproximativ 54 kDa, care este limita de molecule care sunt filtrate pe cale renală.

Liniaritate/Non-liniaritate

Profilul farmacocinetic al efgartigimod alfa este liniar, independent de doză sau timp, cu acumulare minimă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstă, sex, rasă și greutate corporală

Farmacocinetica efgartigimod alfa nu a fost afectată de vârstă (19-84 ani), sex, rasă și greutate corporală.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență renală.

Efectul markerului care evaluează funcția renală, rata de filtrare glomerulară estimată [eGFR] drept covariată în cadrul unei analize farmacocinetice a populației a indicat o creștere a expunerii (11% până la 21%) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/minut/1,73 m²). La pacienții cu insuficiență renală ușoară nu se recomandă ajustarea specifică a dozei.

Nu există date suficiente privind impactul insuficienței renale moderate

(eGFR 30-59 ml/minut/1,73 m²) și a insuficienței renale severe (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m²) asupra parametrilor farmacocinetici ai efgartigimod alfa.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienți cu insuficiență hepatică.

Efectul asupra markerilor funcției hepatice drept covariată în cadrul unei analize a farmacocineticii nu a indicat niciun impact asupra farmacocineticii efgartigimod alfa.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea după doze repetate.

În cadrul studiilor privind funcția de reproducere la șobolan și iepure, administrarea intravenoasă a efgartigimod alfa nu a dus la reacții adverse asupra fertilității și sarcinii, și nici nu s-au observat efecte teratogene până la niveluri de dozare de 11 ori mai mari (șobolan) și de 56 de ori mai mari (iepure) față de expunerea la 10 mg/kg la om (pe baza ASC).

Carcinogenitate și genotoxicitate

Nu s-au efectuat studii de evaluare a potențialului carcinogen și genotoxic al efgartigimod alfa.

În majoritatea țesuturilor din corpul uman s-a găsit hialuronidază. Datele non-clinice pentru hialuronidaza umană recombinantă nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, inclusiv criteriile finale de evaluare farmacologică a siguranței. Studiile de toxicologie a funcției reproducătoare cu rHuPH20 au evidențiat toxicitatea embriofetală la șoarece la expuneri sistemice crescute, dar nu au indicat un potențial teratogen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Clorhidrat de L-arginină

L-histidină

Clorură de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 80 (E433)

Clorură de sodiu

Zaharoză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Pacienții pot depozita seringa preumplută nedeschisă la temperatura camerei, în cutia originală, la o temperatură de până la 30 °C, pentru o perioadă unică de până la 1 lună de la scoaterea din frigider sau până la data expirării, luându-se în considerare prina dată dintre cele două.

Din punct de vedere microbian, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Soluție de 5 ml într-o seringă preumplută de unică folosință (sticlă de tip I) cu dop de cauciuc și capac cu vârf de cauciuc.

Mărimea ambalajului:

1 seringă preumplută.

4 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Vyvgart este prezentat drept soluție gata de utilizat într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare. Medicamentul nu trebuie diluat.

La o inspecție vizuală, conținutul seringii preumplute trebuie să aibă o culoare gălbuie, limpede spre opalescentă și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile, seringa preumplută nu trebuie utilizată.

După scoaterea seringii preumplute din frigider, așteptați timp de cel puțin 30 minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei (vezi pct. 4.2). După pregătirea pentru injectare, aceasta trebuie administrată imediat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 7

9052 Gent

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1674//003

EU/1/22/1674/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 10-august-2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.