LUTATHERA 370 MBq/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lutathera 370 MBq/ml soluție perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml de soluție conține oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) 370 MBq, la data și ora calibrării.

Cantitatea totală de radioactivitate per flacon cu doză unică este de 7 400 MBq, la data și ora perfuziei. Având în vedere activitatea volumetrică fixă de 370 MBq/ml la data și ora calibrării, volumul soluției din flacon variază între 20,5 și 25,0 ml pentru a furniza cantitatea necesară de radioactivitate, la data și ora perfuziei.

Caracteristici fizice

Lutețiu-177 are o perioadă de înjumătățire de 6,647 zile. Lutețiu-177 se dezintegrează prin emisii de radiații β- la hafniu-177 stabil, cele mai abundente emisii β- (79,3 %) având o energie maximă de 0,498 MeV. Energia medie beta este de aproximativ 0,13 MeV. De asemenea, se emite și energie gamma joasă, de exemplu la 113 keV (6,2 %) și la 208 keV (11 %).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție conține sodiu până la 0,14 mmol (3,2 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Lutathera este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP-NET) nerezecabile sau metastazate, progresive, bine diferențiate (G1 și G2), pozitive pentru receptori de somatostatină.

4.2 Doze și mod de administrare

Instrucțiuni importante privind siguranța

Lutathera trebuie administrat numai de către persoane autorizate să manipuleze produse radiofarmaceutice, în structuri ce pot oferi servicii medicale de specialitate (vezi pct. 6.6) și după evaluarea pacientului de către un medic calificat.

Identificarea pacienților

Înainte de începerea tratamentului cu Lutathera, trebuie să fie confirmată imagistic [prin scintigrafie sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET)] supraexprimarea receptorilor de somatostatină în țesutul tumoral, absorbția tumorală fiind cel puțin la fel de ridicată ca absorbția normală a ficatului.

Doze

Adulţi

Schema de tratament cu Lutathera recomandată adulților este compusă din 4 perfuzii a câte 7 400 MBq fiecare. Intervalul recomandat între fiecare administrare este de 8 săptămâni

(±1 săptămână).

Informații privind modificarea dozei în vederea gestionării reacțiilor adverse grave sau intolerabile sunt furnizate în secțiunea respectivă de mai jos.

Soluția de aminoacizi

O soluție de aminoacizi care conține L-lizină și L-arginină trebuie administrată intravenos în decurs de 4 ore (vezi compoziția din Tabelele 1 și 2), în scopul protecṭiei funcṭiei renale. Perfuzia cu soluția de aminoacizi trebuie inițiată cu 30 de minute înainte de începerea perfuziei cu Lutathera. Metoda preferată de administrare este perfuzarea soluției de aminoacizi și Lutathera printr-un abord venos separat în fiecare dintre brațele pacientului. Cu toate acestea, dacă două linii intravenoase nu sunt posibile din cauza accesului venos slab sau a preferințelor instituționale/clinice, soluția de aminoacizi și Lutathera pot fi perfuzate prin aceeași linie printr-o supapă cu trei căi, luând în considerare debitul și menținerea accesului venos. Doza de soluție de aminoacizi nu trebuie scăzută chiar dacă se administrează o doză redusă de Lutathera.

O soluție de aminoacizi care conține exclusiv L-lizină și L-arginină în cantitățile specificate în Tabelul 1 se consideră a fi medicament de elecție, datorită volumului de perfuzat redus și a osmolalității scăzute.

Soluția de aminoacizi poate fi preparată ca produs compus, conform bunelor practici de preparare a medicamentelor din spital, în mediu steril și în conformitate cu compoziția specificată la Tabelul 1.

Tabelul 1 Compoziția soluției compuse de aminoacizi

În mod alternativ, pot fi utilizate soluții de aminoacizi disponibile pe piață, dacă sunt conforme cu specificațiile descrise la Tabelul 2.

Tabelul 2 Specificația soluțiilor de aminoacizi disponibile pe piață

Monitorizarea tratamentului

Înainte de fiecare administrare și în timpul tratamentului cu Lutathera, sunt necesare teste de laborator pentru a evalua starea pacientului și a adapta protocolul terapeutic, după cum este necesar (doză, interval de perfuzie, număr de perfuzii) (vezi Tabelul 3).

Testele minime de laborator necesare înainte de fiecare perfuzie sunt:

• Hematologie (hemoglobină [Hb], număr de leucocite cu valori diferențiale, număr de trombocite)
• Funcția renală (creatinină și clearance-ul creatininei conform formulei Cockcroft-Gault)
• Funcția hepatică (alanin aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST], albumină serică, raport normalizat internațional [INR] și bilirubină)

Aceste teste de laborator trebuie efectuate cel puțin o dată în cele 2 până la 4 săptămâni înainte de administrare și cu puțin timp înainte de administrare. De asemenea, se recomandă efectuarea acestor teste la interval de 4 săptămâni, timp de cel puțin 3 luni după ultima perfuzie cu Lutathera și apoi la fiecare 6 luni după aceea, pentru a putea detecta posibile reacții adverse întârziate (vezi pct. 4.8). Este posibil să fie necesar ca schema terapeutică să fie modificată pe baza rezultatelor testelor (vezi Tabelul 3).

Modificarea dozei

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse grave sau intolerabile la medicament poate necesita întreruperea temporară a administrării dozei (extinderea intervalulului dintre doze de la 8 săptămâni până la 16 săptămâni), scăderea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu Lutathera (vezi Tabelul 3 și Figura 1).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei de Lutathera în cazul apariției reacțiilor adverse la medicament

Figura 1 Prezentare generală a instrucțiunilor pentru modificările dozei

Alte motive pentru care se va avea în vedere întreruperea temporară a administrării Lutathera includ apariția unei boli intercurente (de exemplu, infecție a tractului urinar), despre care medicul consideră că ar putea crește riscurile asociate cu administrarea Lutathera și care ar trebui rezolvate sau stabilizate pentru a se putea relua tratamentul sau intervenții chirurgicale majore, caz în care tratamentul trebuie amânat timp de 12 săptămâni de la data intervenției.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, deoarece din experiența clinică nu au fost identificate diferențe între răspunsurile pacienților vârstnici și cele ale pacienților mai tineri. Cu toate acestea, deoarece la pacienții vârstnici (vârsta ≥70 de ani) a fost descris un risc crescut de apariție a hematotoxicității, se recomandă o monitorizare atentă, care să permită ajustarea promptă a dozei (DMT) la această populație.

Insuficiență renală

Se va acorda o atenţie specială raportului beneficiu-risc la pacienţii cu insuficiență renală, deoarece este posibilă o expunere crescută la radiaţii. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei <30 ml/min conform formulei Cockcroft-Gault) sau boală renală în stadiu final nu a fost studiat, prin urmare tratamentul cu Lutathera la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance-ul creatininei <30 ml/min este contraindicat (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat tratamentul cu Lutathera la pacienții cu clearance-ul creatininei la momentul inițial <40 ml/min (utilizând formula Cockcroft-Gault). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance-ul creatininei la momentul inițial ≥ 40 ml/min. Cu toate acestea, întrucât se știe că acest medicament este eliminat în mod substanțial prin rinichi, funcția renală trebuie monitorizată mai frecvent în timpul tratamentului, întrucât acești pacienți prezintă un risc mai mare de toxicitate.

Pentru detalii suplimentare despre tratamentul pacienților cu toxicitate renală, vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Insuficiență hepatică

Este necesară o analiză atentă a activității care trebuie administrată la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece la acești pacienți este posibilă o expunere crescută la radiații. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu insuficiență hepatică severă la momentul inițial nu a fost studiat (bilirubină totală >3 ori peste limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea serică a AST). Pacienții cu insuficiență hepatică la momentul inițial, fie cu bilirubinemie totală >3 ori limita superioară a normalului sau cu albuminemie <30 g/l și INR >1,5 trebuie tratați cu Lutathera numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată inițială.

Pentru detalii suplimentare despre tratamentul pacienților cu hepatotoxicitate, vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2. și pct. 4.4.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Lutathera la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, 5.2 și 11, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Lutathera se administrează intravenos. Este un medicament radiofarmaceutic gata preparat, doar pentru o singură utilizare.

Instrucțiuni de administrare

Metoda gravitațională, metoda pompei peristaltice sau metoda injectomatului pot fi utilizate pentru administrarea dozei recomandate. Profesioniștii din domeniul sănătății pot utiliza alte metode considerate adecvate și sigure, în special atunci când este necesară reducerea dozei.

Când se utilizează metoda gravitațională sau metoda pompei peristaltice, Lutathera trebuie perfuzat direct din recipientul original. Metoda pompei peristaltice sau injectomatul trebuie utilizate atunci când se administrează o doză redusă de Lutathera, după modificarea dozei din cauza unei reacții adverse (vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2). Utilizarea metodei gravitaționale pentru administrarea unei doze reduse de Lutathera poate duce la administrarea unui volum incorect de Lutathera, dacă doza nu este ajustată înainte de administrare. Trebuie luate în considerare măsurile de siguranță împotriva radiațiilor, indiferent de metoda de administrare utilizată (vezi pct. 6.6).

Următorul tabel sintetizează întreaga procedură de administrare a Lutathera:

Tabelul 4 Procedura de administrare a soluției antiemetice, a soluției cu aminoacizi și a Lutathera

Pentru instrucţiuni privind metoda de preparare și metodele intravenoase de administrare, vezi pct. 12.

Pentru recomandări în caz de extravazare, vezi pct. 4.4.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Sarcină cunoscută sau suspectată sau când posibilitatea existenței unei sarcini nu este exclusă (vezi pct. 4.6).
• Insuficiență renală cu clearance-ul creatininei <30 ml/min.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Justificarea raportului beneficiu-risc pentru fiecare caz în parte

Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie justificată de beneficiul posibil. Activitatea administrată în fiecare caz în parte trebuie să fie cât mai mică posibil pentru a obține efectul terapeutic necesar.

Dat fiind mecanismul de acțiune și profilul de toleranță ale Lutathera, nu se recomandă începerea tratamentului cu Lutathera la pacienții fără receptori pentru somatostatină sau leziuni viscerale mixte ca urmare a examenului imagistic al receptorilor de somatostatină.

Mielosupresie

Din cauza posibilității apariției efectelor hematologice nedorite, hemoleucograma trebuie monitorizată la momentul inițial și anterior administrării fiecărei doze de Lutathera pe durata tratamentului și până la rezolvarea oricărei posibile toxicități (vezi pct. 4.2). Pacienții cu funcție medulară afectată, care au urmat tratament anterior chimioterapic sau radioterapie externă (implicând mai mult de 25% din măduva osoasă), pot prezenta un risc mai mare de toxicitate hematologică în timpul tratamentului cu Lutathera. Nu este recomandat tratamentul la pacienții cu funcție hematologică sever alterată la momentul inițial și pe durata tratamentului (de exemplu, Hb <4,9 mmol/l sau 8 g/dl, trombocite <75 x 10⁹/l sau leucocite <2 x 10⁹/l), decât cu excepția exclusivă a limfopeniei.

Sindrom mielodisplastic și leucemie acută

După administrarea tratamentului cu Lutathera, s-au observat apariția sindromului mielodisplastic cu debut tardiv (SMD) și a leucemiei acute (LA) (vezi pct. 4.8), apărând la aproximativ 29 luni (9–45) pentru SMD și 55 luni (32-125) pentru LA după prima perfuzie cu Lutathera. Etiologia acestor neoplazii mieloide secundare asociate terapiei (t-MNs) este neclară. Factori, cum sunt vârsta >70 ani, funcția renală afectată, citopenii inițiale, număr anterior de terapii, expunere anterioară la agenți chimioterapeutici (mai ales agenți alchilanți) și radioterapie anterioară, sunt considerați ca posibili factori de risc și/sau factori predictivi pentru SMD/LA.

Toxicitatea renală

Deoarece oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) se elimină aproape exclusiv prin sistemul renal, este obligatorie administrarea concomitentă a unei soluții de aminoacizi care conține aminoacizii L-lizină și L-arginină. Soluția de aminoacizi va contribui la scăderea reabsorbției oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) prin tubulii proximali, ducând la o reducere semnificativă a dozei absorbite de rinichi (vezi pct. 4.2). Prin administrarea concomitentă a perfuziei recomandate cu aminoacizi pe o perioadă de 4 ore a fost raportată o reducere medie a expunerii la radiații renale de aproximativ 47 %.

Pacienții trebuie încurajați să rămână hidratați și să urineze frecvent înaintea administrării, în ziua administrării și în ziua de după administrarea Lutathera (de exemplu, 1 pahar de apă pe oră).

De asemenea, funcția renală determinată prin creatinina serică și clearance-ul calculat al creatininei, utilizând formula Cockcroft-Gault, trebuie evaluată la momentul inițial, în timpul tratamentului și cel puțin în primul an după tratament (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu afectare renală la momentul inițial, sau cu anomalii renale sau ale tractului urinar pot prezenta un risc crescut de toxicitate din cauza expunerii crescute la radiații (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu clearance-ul creatininei <50 ml/min, trebuie avut în vedere un risc crescut de apariție a hiperkaliemiei tranzitorii din cauza soluției de aminoacizi (a se vedea Atenționări și precauții specifice privind soluția de aminoacizi pentru protecție renală).

Hepatotoxicitate

Deoarece mulți pacienți cărora li se recomandă terapia cu Lutathera au metastaze hepatice, o practică medicală uzuală implică ținerea sub observație a pacienților cu funcție hepatică inițială modificată. Pacienții cu metastaze hepatice sau insuficiență hepatică pronunţată preexistentă pot prezenta un risc crescut de hepatotoxicitate din cauza expunerii la radiații. De aceea, se recomandă monitorizarea ALT, AST, a bilirubinei, a albuminei serice și INR-ului în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Hipersensibilitate

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate (inclusiv evenimente izolate de angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat Lutathera (vezi pct. 4.8). În cazul unor reacții grave de hipersensibilitate, perfuzarea în curs a Lutathera trebuie întreruptă imediat. Pentru abordarea terapeutică a acestor reacții, trebuie să fie disponibile, pentru utilizare imediată, medicamente și echipamente adecvate.

Greață și vărsături

Pentru a preveni greața și vărsăturile legate de tratament, antiemeticele trebuie injectate intravenos în bolus, cu minimum 30 de minute înainte de începerea administrării perfuziei cu soluția de aminoacizi pentru a se obține eficacitatea antiemetică completă (vezi pct. 4.2).

Utilizarea concomitentă a analogilor de somatostatină

Somatostatina și analogii săi se leagă în mod competitiv la receptorii de somatostatină și pot altera (sau influenţa) eficacitatea Lutathera (vezi pct. 4.5).

Crize hormonale neuroendocrine

După tratamentul cu Lutathera pot să apară crize determinate de eliberarea excesivă de hormoni sau de substanțe bioactive, prin urmare, în anumite cazuri (de exemplu, pacienții cu control farmacologic slab al simptomelor) trebuie luată în considerare ținerea sub observație a pacienților prin spitalizare peste noapte. În cazul crizelor hormonale, tratamentele recomandate sunt: analogi de somatostatină administrați intravenos în doze mari, administrare intravenoasă de lichide, administrare de corticosteroizi și corectarea tulburărilor electrolitice la pacienții cu diaree și/sau vărsături.

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală a fost raportat după tratamentul cu medicamente care conțin lutețiu-177. Este posibil ca pacienții cu antecedente de insuficiență renală și cu încărcătură tumorală mare pot prezenta un risc crescut și trebuie tratați cu o precauție sporită. Funcția renală și echilibrul electrolitic trebuie evaluate la inițierea și în timpul tratamentului.

Reguli de radioprotecție

Pacienții sub tratament cu Lutathera trebuie să fie ținuți departe de alte persoane în timpul administrării și până la atingerea limitelor de emisie a radiațiilor prevăzute de legile aplicabile, de obicei în cele 4-5 ore după administrarea medicamentului. Profesionistul în domeniul sănătății trebuie să determine momentul când pacientul poate părăsi zona controlată a spitalului, adică atunci când expunerea terților la radiații nu depășește pragurile reglementate.

Pacienții trebuie încurajați să rămână hidratați și să urineze frecvent înaintea administrării, în ziua administrării și în ziua de după administrarea Lutathera (de exemplu, 1 pahar de apă la fiecare oră) pentru a facilita eliminarea. Trebuie de asemenea, să fie încurajați să aibă scaun în fiecare zi și să utilizeze laxative dacă este necesar. Urina și materiile fecale trebuie eliminate în conformitate cu reglementările naționale.

Cu condiția ca pielea pacientului să nu fie contaminată, cum ar fi de la scurgerea din sistemul de perfuzie sau din cauza incontinenței urinare, nu este de așteptat contaminarea cu radioactivitate la nivel cutanat și în masa vomitată. Cu toate acestea, se recomandă ca atunci când se acordă îngrijiri sau se efectuează examinări standard, cu dispozitive medicale sau alte instrumente care intră în contact cu pielea (de exemplu electrocardiograma ([ECG]), să fie respectate măsurile de protecție de bază, cum ar fi purtarea mănușilor, instalarea materialului/electrodului înainte de începerea perfuziei radiofarmaceutice, schimbarea materialului/electrodului după măsurare și, eventual, monitorizarea radioactivității echipamentului după utilizare.

Înainte de externare, pacientul trebuie să fie informat cu privire la regulile de radioprotecție necesare pentru interacțiunea cu membrii familiei din aceeași locuință și cu publicul general și precauțiile generale pe care pacientul trebuie să le urmeze în timpul activităților zilnice după tratament (așa cum se arată în paragraful următor și în prospect) pentru a reduce expunerea altor persoane la radiații.

După fiecare administrare, următoarele recomandări generale pot fi luate în considerare împreună cu procedurile și reglementările naționale, locale și instituționale:

• Contactul apropiat cu alte persoane (mai puțin de 1 m) ar trebui limitat timp de 7 zile.
• Pentru copii și/sau femeile gravide, contactul apropiat (mai puțin de 1 m) trebuie limitat la mai puțin de 15 minute pe zi, timp de 7 zile.
• Pacienții trebuie să doarmă în dormitoare separate de alte persoane timp de 7 zile.
• Pacienții trebuie să doarmă în dormitoare separate de copii și/sau femei gravide, pentru o perioadă de timp de 15 zile.

Măsuri recomandate în cazul extravazării

Trebuie purtate mănuși impermeabile de unică folosință. Perfuzarea medicamentului trebuie oprită imediat și dispozitivul de administrare (cateter, etc.) îndepărtat. Trebuie informați medicul specializat în medicină nucleară și radiofarmacistul.

Toate materialele dispozitivului de administrare trebuie păstrate pentru a măsura radioactivitatea reziduală și activitatea administrată efectiv și pentru a determina doza absorbită. Suprafața afectată de extravazare trebuie delimitată cu un marker permanent și, dacă este posibil, trebuie fotografiată. Se recomandă, de asemenea, înregistrarea orei la care s-a produs extravazarea și volumul extravazat estimat.

Pentru a continua perfuzia cu Lutathera, este obligatoriu să se utilizeze un cateter nou, plasându-l eventual într-un acces venos controlateral.

Niciun alt medicament nu poate fi administrat în aceeași zonă în care s-a produs extravazarea. Pentru a accelera dispersia medicamentului și pentru a preveni stagnarea acestuia în țesut, se recomandă creșterea fluxului sanguin prin ridicarea brațului afectat. În funcție de caz, trebuie avută în vedere aspirația lichidului extravazat, spălarea prin injectare cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) sau aplicarea de comprese calde sau a unui tampon de încălzire la locul de perfuzie, pentru a accelera vasodilatarea.

Trebuie tratate simptomele, în special inflamația și/sau durerea. În funcție de situație, medicul specializat în medicină nucleară trebuie să informeze pacientul cu privire la riscurile legate de leziunile produse de extravazare și să dea sfaturi cu privire la tratamentul potențial și cerințele necesare de urmărire. Suprafața afectată de extravazare trebuie monitorizată până când pacientul este externat din spital. În funcție de gravitatea sa, acest eveniment trebuie declarat ca reacție adversă.

Pacienți cu incontinență urinară

În primele 2 zile după administrarea acestui medicament, trebuie luate măsuri speciale de precauție la pacienții cu incontinență urinară, pentru a evita contaminarea radioactivă. Aceasta include manipularea oricărui material eventual contaminat cu urină.

Pacienți cu metastaze cerebrale

Nu există date privind eficacitatea la pacienții cu metastaze cerebrale cunoscute, prin urmare, la acești pacienți trebuie evaluat raportul individual beneficiu-risc.

Tumori maligne secundare

Expunerea la radiaţia ionizantă este legată de inducerea cancerului şi de un potenţial de dezvoltare a defectelor ereditare. Doza de radiații care rezultă din expunerea terapeutică poate determina o incidență mai mare a cancerului și a mutațiilor. În toate cazurile, este necesar să se asigure că riscurile expunerii la radiații sunt mai mici decât în cazul bolii.

Alți pacienți cu factori de risc

Pacienții care prezintă oricare dintre afecțiunile de mai jos prezintă o tendință mai mare de a dezvolta reacții adverse. Prin urmare, se recomandă monitorizarea acestor pacienți mai frecvent în timpul tratamentului. Vă rugăm să consultați Tabelul 3 în cazul apariției toxicității care necesită modificarea dozei.

• Metastaze osoase;
• Terapii radiometabolice oncologice anterioare cu compuși de ¹³¹I sau orice altă terapie care utilizează surse radioactive fără protecție;

•

Antecedente de alte tumori maligne, cu excepția cazurilor în care pacientul este considerat a fi în remisie de minimum 5 ani.

Contracepția la bărbați și femei

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză de Lutathera (vezi pct. 4.6).

Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de Lutathera (vezi pct. 4.6).

Atenționări și precauții specifice privind administrarea concomitentă a soluției de aminoacizi pentru protecție renală

Hiperkaliemie

Poate apărea o creștere tranzitorie a valorilor potasiului plasmatic la pacienții cărora li se administrează arginină și lizină, de obicei revenind la valori normale în decurs de 24 ore de la începutul perfuzării soluției de aminoacizi. Pacienții cu clearance-ul creatininei redus pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie (vezi „Toxicitate renală” la pct. 4.4).

Valorile plasmatice ale potasiului trebuie testate înainte de fiecare administrare de soluții cu aminoacizi. În cazul hiperkaliemiei trebuie verificate antecedentele de hiperkaliemie ale pacientului și, eventual, medicamentele concomitente. Hiperkaliemia trebuie corectată ca atare înainte de inițierea perfuzării.

În cazul hiperkaliemiei preexistente semnificativă din punct de vedere clinic, o a doua monitorizare, anterioară perfuzării soluției cu aminoacizi, trebuie să confirme reușita corectării hiperkaliemiei. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru a se identifica semne și simptome ale hiperkaliemiei, de exemplu, dispnee, slăbiciune, amorțeală, durere toracică și manifestări cardiace (tulburări de conducere cardiacă și aritmii cardiace). Trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG) înainte de ieșirea din spital a pacientului.

Trebuie monitorizate semnele vitale în timpul perfuziei, indiferent de valorile inițiale ale potasiului plasmatic. Pacienții trebuie încurajați să rămână hidratați și să urineze frecvent înaintea administrării, în ziua administrării și în ziua de după administrare (de exemplu, 1 pahar de apă la fiecare oră) pentru a facilita eliminarea excesului de potasiu plasmatic.

În cazul în care apar simptomele hiperkaliemiei în timpul perfuziei soluției cu aminoacizi, trebuie luate măsuri adecvate de corecție. În cazul hiperkaliemiei simptomatice grave, trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a perfuzării soluției de aminoacizi, având în vedere raportul beneficiu-risc al protecției renale față de hiperkaliemia acută.

Insuficiență cardiacă

Din cauza complicațiilor clinic posibile legate de supraîncărcarea volumetrică, trebuie procedat cu precauție la administrarea argininei și lizinei la pacienții cu insuficiență cardiacă severă, definită ca și clasă III sau clasă IV în clasificarea NYHA (New York Heart Association). Pacienții cu insuficiență cardiacă severă, definită ca fiind de clasă III sau clasă IV în clasificarea NYHA trebuie tratați numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc, având în vedere volumul și osmolalitatea soluției de aminoacizi.

Acidoză metabolică

Acidoza metabolică a fost observată la administrarea soluțiilor complexe de aminoacizi, ca parte a protocoalelor de nutriție parenterală totală (TPN). Modificările echilibrului acido-bazic schimbă echilibrul potasic extracelular-intracelular și apariția acidozei poate fi asociată cu creșteri rapide ale potasemiei.

Atenționări speciale

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu până la 3,5 mmol (81,1 mg) per flacon, echivalent cu 4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

Precauţii cu privire la pericolele pentru mediul înconjurător, consultați pct. 6.6.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Analogi de somatostatină

Somatostatina și analogii acesteia se leagă competitiv de receptorii de somatostatină și pot interfera cu eficacitatea Lutathera. Astfel, administrarea analogilor de somatostatină cu durată lungă de acțiune trebuie evitată cu 30 de zile înainte de administrarea acestui medicament. Dacă este necesar, pacienții pot fi tratați cu analogi de somatostatină cu durată scurtă de acțiune cu până la 24 de ore înainte de administrarea Lutathera.

Glucocorticoizi

Există unele dovezi conform cărora glucocorticoizii pot induce scăderea exprimării receptorilor de somatostatină subtip 2 (SSTR2). Prin urmare, ca măsură de precauție, trebuie evitată administrarea repetată de doze mari de glucocorticoizi în timpul tratamentului cu Lutathera. Pacienții cu antecedente de utilizare cronică de glucocorticoizi trebuie evaluați cu atenție pentru o exprimare suficientă a receptorilor de somatostatină. Nu se știe dacă utilizarea intermitentă a glucocorticoizilor pentru prevenirea greței ṣi vărsăturilor în timpul administrării Lutathera ar putea induce scăderea exprimării SSTR2. Ca o chestiune de precauție, trebuie evitați glucocorticoizii ca tratament antiemetic preventiv. În cazul în care tratamentul administrat anterior pentru prevenirea greței și vărsăturilor înainte ca perfuzia cu soluție de aminoacizi să se dovedească insuficientă, se poate utiliza o singură doză de glucocorticoizi, cu condiția ca aceasta să nu fie administrată înainte de inițierea tratamentului sau timp de o oră după terminarea perfuziei cu Lutathera.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Atunci când se intenționează administrarea de produse radiofarmaceutice unei femei aflate la vârsta fertilă, este important de stabilit dacă aceasta este gravidă sau nu. Până la proba contrarie, trebuie să se presupună că orice femeie căreia i-a întârziat menstruația este însărcinată. Dacă există dubii cu privire la existenţa posibilă a unei sarcini (dacă femeii i-a întârziat menstruaţia, dacă menstruaţia este foarte neregulată etc.), pacientei trebuie să i se recomande tehnici alternative, care nu utilizează radiaţia ionizantă (dacă acestea există). Înainte de utilizarea Lutathera, trebuie exclusă sarcina printr-un test corespunzător/validat.

Contracepția la bărbați și femei

Lutathera poate fi nocivă pentru făt atunci când este administrat la femei gravide.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză de Lutathera.

Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de Lutathera.

Sarcina

Nu s-au efectuat studii cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale cărora li s-a administrat oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

Procedurile cu radionuclizi efectuate în cazul femeilor gravide implică şi o doză de radiaţii asupra fătului. Utilizarea Lutathera este contraindicată pe durata sarcinii stabilite sau suspectate, sau când o sarcină nu a fost exclusă, din cauza riscului asociat radiației ionizante (vezi pct. 4.3). Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul asociat cu radiațiile ionizante pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă este necesar tratamentul cu Lutathera pe durata alăptării, copilul trebuie să fie înțărcat.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pe animale pentru a determina efectele oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) asupra fertilității la bărbați și femei. Radiațiile ionizante ale oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot avea efecte toxice temporare asupra gonadelor feminine și masculine. Se recomandă consultul genetic dacă pacientul dorește să aibă copii după tratament. Crioprezervarea spermei sau ovulelor poate fi discutată ca o opțiune pentru pacienți înainte de tratament.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lutathera nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare starea generală a pacientului și posibilele reacții adverse la tratament înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță al Lutathera se bazează pe datele colectate de la pacienții din studiile clinice (pacienți olandezi din studiul de fază III NETTER-1 și din studiul de fază I/II Erasmus), ca și pe date provenite din studiul de fază II NETTER-P și din programele de utilizare a unui medicament în tratamentele de ultimă instanță.

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții tratați cu Lutathera au fost greața și vărsăturile, care au apărut la începutul perfuziei la 58,9 %, respectiv la 45,5 % dintre pacienți. Cauzalitatea de greață/vomă este confundată de efectul emetic al soluției de aminoacizi administrată concomitent pentru protecție renală.

Din cauza toxicității Lutathera asupra măduvei osoase. reacțiile adverse cele mai așteptate au fost legate de toxicitatea hematologică: trombocitopenie (25 %), limfopenie (22,3 %), anemie (13,4 %), pancitopenie (10,2 %).

Alte reacții adverse foarte frecvente raportate includ oboseala (27,7 %) și scăderea poftei de mâncare (13,4 %).

La data analizei finale NETTER-1, după o durată mediană a urmăririi de 76 luni în fiecare braț de tratament din studiu, profilul de siguranță a continuat să corespundă celui raportat anterior.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 5 în funcție de frecvență și de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). Frecvențele sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/10 000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5 Frecvența reacțiilor adverse raportate din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață

¹ Include astenia și oboseala

² Include trombocitopenia și numărul de trombocite scăzut

³ Include limfopenia și numărul de limfocite scăzut

⁴ Include anemia și hemoglobina scăzută

⁵ Include leucopenia și numărul de leucocite scăzut

⁶ Include neutropenia și numărul de neutrofile scăzut

⁷ Include hipertensiunea arterială și criza hipertensivă

⁸ Include artralgia, durerea la nivelul extremităților, dureri de spate, durere osoasă, durere la nivelul flancului, durere toracică musculo-scheletală și dureri de gât

⁹ Include bilirubinemie crescută și hiperbilirubinemia

¹⁰ Include cefalee și migrene

¹¹ Include reacția la locul injectării, hipersensibilitatea la locul injectării, indurație la nivelul locului de injectare, tumefiere la nivelul locului de injectare

* Gama-glutamil transpeptidaza

** Alanin aminotransferază

*** Aspartat aminotransferază

**** Fosfatază alcalină

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Mielosupresie

Toxicitatea măduvei osoase, în general ușoară/moderată (mielotoxicitate/hematotoxicitate), manifestată prin reducerea reversibilă/tranzitorie a valorilor hemoleucogramei care implică toate liniile celulare (citopenii în toate combinațiile, adică pancitopenie, bicitopenii, monocitopenii izolate anemie, neutropenie, limfocitopenie și trombocitopenie). În ciuda observării unei epuizări semnificative a celulelor B selective, nu se produce o creștere a incidenței complicațiilor infecțioase după terapia cu radionuclizi a receptorilor peptidici (PRRT). Au fost raportate cazuri de patologii hematologice ireversibile, adică neoplasme premaligne și maligne ale sângelui (adică, sindromul mielodisplazic și leucemia mieloidă acută) după tratamentul cu Lutathera.

În NETTER-1, cel mai mic număr de trombocite a apărut la o mediană de 5,1 luni după prima doză. Dintre cei 59 pacienți care au dezvoltat trombocitopenie, 68% au prezentat recuperare plachetară până la valorile inițiale sau normale. Perioada mediană până la recuperarea plachetară a fost de 2 luni. La cincisprezece dintre cei nouăsprezece pacienți la care recuperarea plachetară nu a fost documentată, sau efectuat numărători de trombocite post-nadir.

Toxicitate renală

Oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) se excretă prin rinichi.

Tendința progresivă, pe termen lung, de deteriorare a funcției de filtrare glomerulară a fost demonstrată în studiile clinice, confirmând faptul că nefropatia asociată cu Lutathera este o boală cronică a rinichilor care se dezvoltă progresiv în decurs de luni sau ani după expunere. Se recomandă o evaluare a raportului risc-beneficiu individual înainte de tratamentul cu Lutathera, la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Pentru detalii suplimentare, vezi pct. 4.2 (Tabelul 3 și subpunctul „Insuficiență renală”) și pct. 4.4. Utilizarea Lutathera este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală cu clearance al creatininei <30 ml/min (vezi pct. 4.3).

Crize hormonale neuroendocrine

Crizele hormonale legate de eliberarea de substanțe bioactive (probabil din cauza lizei celulelor tumorale neuroendocrine) au fost rareori observate și s-au rezolvat după tratamentul medical adecvat (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Pe baza literaturii de specialitate publicate şi a datelor clinice obţinute de la 11 adolescenţi cu GEP- NET cu receptori de somatostatină sau cu feocromocitom sau paragangliom (PPGL) înrolaţi în NETTER-P, nu au fost raportate noi semnale de siguranţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu Lutathera este puțin probabil, deoarece acest medicament este furnizat ca unidoză și gata de utilizare și conține o cantitate predeterminată de radioactivitate și se administrează de către persoane autorizate să manipuleze medicamente radiofarmaceutice, după evaluarea pacientului de către un medic calificat. În cazul unei supradoze este de așteptat o creștere a frecvenței reacțiilor adverse legate de radiotoxicitate.

În cazul administrării unei supradoze de radiaţii cu Lutathera doza absorbită de pacient trebuie redusă, atunci când acest lucru este posibil prin creşterea eliminării radionuclizilor din organism, prin micțiuni frecvente sau prin diureză foțată și golirea fecventă a vezicii urinare în primele 48 de ore de la perfuzie. Ar putea fi utilă estimarea dozei efective care a fost aplicată.

Următoarele analize de laborator ar trebui efectuate în fiecare săptămână, pentru următoarele 10 săptămâni:

• monitorizarea hematologică: număr de leucocite, cu valori diferențiale, trombocite și hemoglobină;
• monitorizarea testelor biochimice sanguine: creatinina serică și glicemia.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Radiofarmaceutice terapeutice, Alte medicamente farmacoterapeutice, cod ATC: V10XX04

Mecanism de acţiune

Oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) are o afinitate mare pentru receptorii de somatostatină subtipul 2 (SSTR2). Se leagă de celulele maligne care supraexprimă receptorii SSTR2.

Lutețiu-177 este un radionuclid cu emisie β-, cu o lungime maximă de penetrare în țesut de 2,2 mm (interval mediu de penetrare de 0,67 mm), determinând apoptoza celulelor tumorale țintite, cu un efect limitat asupra celulelor normale vecine.

Efecte farmacodinamice

La concentrația utilizată (aproximativ 10 μg/ml, în total, atât pentru formele libere cât și pentru cele radiomarcate), peptida oxodotreotidă nu are niciun efect farmacodinamic relevant din punct de vedere clinic.

Eficacitate şi siguranţă clinică

NETTER-1

Studiul de fază III NETTER-1 a fost un studiu multicentric, stratificat, deschis, randomizat, controlat, în grupuri paralele, care a comparat tratamentul cu Lutathera (4 doze de 7 400 MBq, o doză la interval de 8 săptămâni [±1 săptămână]) administrat concomitent cu o soluție de aminoacizi și cea mai bună îngrijire de susținere [octreotidă cu eliberare prelungită (LAR) 30 mg după fiecare doză de Lutathera și la intervale de 4 săptămâni de la finalizarea tratamentului cu Lutathera pentru controlul simptomelor, înlocuită cu octreotidă cu eliberare rapidă într-un interval de 4 săptămâni anterior administrării Lutathera] în tratamentul cu doză mare de octreotidă LAR (60 mg la interval de 4 săptămâni) la pacienții cu tumori carcinoide de intestin mediu, pozitive pentru receptorii de somatostatină, inoperabile, progresive. Criteriul final principal de evaluare pentru studiu a fost supraviețuirea fără progresia bolii (PFS), evaluat prin criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST v1.1), pe baza evaluării radiologice independente a comitetului de revizuire (CR). Criteriile finale secundare privind eficacitatea au inclus rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS), timpul până la progresia tumorii (TTP), siguranța și tolerabilitatea medicamentului și calitatea vieții și evaluarea stării de sănătate (HRQoL).

La data analizei primare 229 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie Lutathera (n=116), fie octreotidă LAR în doză mare (n=113). Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost bine echilibrate între brațele de tratament, cu o vârstă medie de 64 de ani și 82,1 % persoane caucaziene din populația generală.

La momentul analizei primare PFS (data finală 24 iulie 2015), numărul de pacienți cu progresie a bolii, confirmată la nivel central, sau cu deces a fost de 21 de evenimente în cazul Lutathera și de 70 de evenimente în cazul octreotidă LAR în doză mare (Tabelul 6). PFS diferă semnificativ (p<0,0001) între brațele de tratament. PFS mediană pentru brațul Lutathera nu a fost atinsă la data centralizării, în timp ce mediana PFS pentru octreotidă LAR în doză mare a fost de 8,5 luni. Rata relativă a riscului (HR) pentru brațul Lutathera comparativ cu brațul octreotidă LAR în doză mare a fost de 0,18 (CI 95 %: 0,11; 0,29), indicând reducerea cu 82 % a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului Lutathera.

Tabelul 6 PFS observate în studiul de fază III NETTER-1 la pacienții cu tumori carcinoide progresive de intestin mediu – data limită 24 iulie 2015 (set complet de analize [FAS], N = 229)

Graficul PFS Kaplan-Meier pentru setul complet de analize (FAS) la data limită 24 iulie 2015 este prezentat în Figura 2.

Figura 2 Curbele PFS Kaplan Meier pentru pacienții cu tumori carcinoide progresive de intestin mediu – data limită 24 iulie 2015 (studiul de fază III NETTER-1, FAS, N=229)

La data limită pentru analiza statistică post-hoc (data centralizării 30 iunie 2016), incluzând doi pacienți randomizați suplimentari (N=231), numărul de progresii ale bolii confirmate la nivel central sau de decese a fost de 30 de evenimente în cazul Lutathera și de 78 de evenimente în cazul octreotidă LAR în doză mare (Tabelul 7). PFS diferă semnificativ (p<0,0001) între brațele de tratament. PFS mediană pentru brațul Lutathera a fost de 28,4 luni, în timp ce PFS mediană pentru brațul octreotidă LAR în doză mare a fost de 8,5 luni. Rata de risc pentru brațul Lutathera comparativ cu brațul octreotidă LAR în doză mare a fost de 0,21 (CI 95 %: 0,14; 0,33), indicând reducerea cu 79% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului Lutathera.

Tabelul 7 PFS observate în studiul de fază III NETTER-1 la pacienții cu tumori carcinoide progresive de intestin mediu – data limită 30 iunie 2016 [set complet de analize (FAS), N=231]

Graficul PFS Kaplan-Meier pentru FAS la data limită 30 iunie 2016 este prezentat în Figura 3.

Figura 3 Curbele PFS Kaplan Meier pentru pacienți cu tumori carcinoide progresive de intestin mediu – data limită 30 iunie 2016 - (studiul de fază III NETTER 1, FAS, N=231)

La data analizei intermediare OS (data centralizării datelor 24 iulie 2015), au existat 17 decese în brațul în care s-a administrat Lutathera și 31 decese în brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare, determinând o reducere a riscului relativ (HR) de 0,459 (CI 99,9915%: 0,140; 1,506) în favoarea brațului de tratament cu Lutathera. OS mediană nu a fost atinsă în brațul de tratament cu Lutathera la data centralizării datelor, aceasta fiind de 27,4 luni în brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare. OS intermediară nu a atins relevanță statistică. O actualizare efectuată la aproximativ un an mai târziu (data centralizării datelor 30 iunie 2016), care a inclus doi pacienți suplimentari, randomizați (N=231), a evidențiat o tendință similară, cu 28 decese în brațul în care s-a administrat Lutathera și 43 decese în brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare, determinând un HR de 0,536 în favoarea brațului de tratament cu Lutathera. OS mediană tot nu a fost atinsă în brațul de tratament cu Lutathera la data centralizării datelor, aceasta fiind de 27,4 luni în brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare.

La data analizei finale a OS, care a avut loc la 5 ani de la data ultimului pacient care a fost randomizat (N=231, data centralizării datelor 18 ianuarie 2021), durata mediană de urmărire a fost de 76 luni în fiecare braț din studiu. Au existat 73 decese în brațul în care s-a administrat Lutathera (62,4%) și 69 decese în brațul în care s-a administrat octreotidă LAR (60,5%), determinând un HR de 0,84 (CI 95%: 0,60; 1,17; test Log-rank nestratificat p=0,3039, bilateral) în favoarea brațului în care s-a administrat Lutathera. OS mediană a fost prelungită cu o perioadă relevantă din punct de vedere clinic de 11,7 luni la pacienții randomizați în brațul de tratament cu Lutathera, comparativ cu pacienții randomizați pentru a li se administra octreotidă LAR în doză mare, cu o OS mediană de 48,0 luni (CI 95%: 37,4; 55,2), respectiv 36,3 luni (CI 95%: 25,9; 51,7). Rezultatele finale privind OS nu au avut relevanță statistică. În brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare, la 22,8% dintre pacienți s-a administrat ulterior terapie cu radioligand (inclusiv oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu)) în decurs de 24 luni de la randomizare iar la 36% dintre pacienți care au administrat terapie ulterioară cu radioliganzi până la data centralizării finale a datelor cu privire la OS, fapt care, împreună cu alți factori, este posibil să fi influențat OS în acest subset de pacienți.

Graficul Kaplan-Meier privind OS pentru FAS la data centralizării datelor 18 ianuarie 2021 este prezentat în Figura 4.

Figura 4 Curbele Kaplan-Meier OS pentru pacienții cu tumori carcinoide de intestin mediu - data centralizării datelor 18 ianuarie 2021 (studiul NETTER-1 de fază III; FAS,

N=231)

În prezența riscurilor non-proporționale, a fost efectuată o analiză suplimentară a sensibilității (durată medie restricționată a supraviețuirii) la data analizei finale cu privire la OS pentru estimarea în continuare a efectului tratamentului. La 60 luni de la randomizare, beneficiul mediu cu privire la OS a fost cu 5,1 luni (CI 95%:-0,5, 10,7) mai mare în brațul de tratament cu Lutathera, comparativ cu brațul în care s-a administrat octreotidă LAR în doză mare.

Tabelul 8 OS după criteriul durată medie restricționată a supraviețuirii (DMRS) observată în studiul NETTER-1 de fază III la pacienții cu tumori intestinale carcinoide mediu progresive (FAS, N=231)

A fost evaluată calitatea vieții (Health Related Quality of Life – HRQoL) utilizând Chestionarul privind calitatea vieții al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – EORTC QLQ- C30) (instrument generic) și modulul acestuia privind tumorile neuroendocrine (EORTC QLQ- GI.NET-21).

Rezultatele indică o îmbunătățire generală a calității vieții din punct de vedere al sănătății la nivel global până în săptămâna 84, pentru pacienții din brațul de tratament cu Lutathera față de pacienții cărora li s-a administrat octreotidă LAR în doză mare.

ERASMUS

Studiul de fază I/II Erasmus a fost un studiu monocentric, deschis, cu un braț, conceput pentru a evalua eficacitatea Lutathera (4 doze a 7 400 MBq fiecare, o doză la fiecare 8 săptămâni) administrat concomitent cu soluție de aminoacizi la pacienții cu tumori pozitive pentru receptorii de somatostatină. Vârsta mediană a pacienților înrolați în studiu a fost de 59 ani. Majoritatea pacienților au fost olandezi (811), iar restul (403) rezidenți din diferite țări europene și neeuropene. Analiza principală a inclus 811 pacienți olandezi cu diferite tipuri de tumori neuroendocrine pozitive pentru receptorii de somatostatină (NET). ORR [inclusiv răspunsul complet (CR) și răspunsul parțial (PR) în conformitate cu criteriile RECIST] și durata răspunsului (DoR) pentru populația olandeză FAS cu NET gastroentero-pancreatice (GEP) și bronșice (360 pacienți), precum și conform tipului tumorii, sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Cel mai bun răspuns, ORR și DoR observate în studiul de fază I/II Erasmus în cazul pacienților olandezi cu NET GEP și bronșice - (FAS, N=360)

CR = răspuns complet; PR = răspuns parțial; SD = boală stabilă; ORR = rată a răspunsului obiectiv (CR + PR); DoR = durata răspunsului

* Include intestinul proximal, intestinul mediu și intestinul distal; ** NET ale intestinului proximal, altele decât cele bronșice și pancreatice

PFS și OS mediane pentru populația olandeză FAS cu NET GEP și bronșice (360 de pacienți), precum și în funcție de tipul tumorii sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10 PFS și OS observate în studiul de fază I/II Erasmus în cazul pacienților olandezi cu

NET GEP și bronșice - (FAS, N=360)

PFS = supravieţuire fără progresia bolii; OS = supraviețuire globală; ND = nedetectat; NR = neatins * Include intestinul proximal, intestinul mediu și intestinul distal; ** NET ale intestinului proximal, altele decât cele bronșice și pancreatice

În studiul de fază I/II Erasmus, în timpul tratamentului cu Lutathera, 188 pacienți (52 %) au utilizat concomitent octreotidă LAR și 172 (48 %) nu au utilizat terapie concomitentă. Nu s-a observat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește PFS între subgrupul de pacienți care nu au utilizat octreotidă LAR [25,4 luni (CI 95 % 22,8; 30,6)] și subgrupul care a utilizat tratament concomitent cu octreotidă LAR [30,9 luni (CI 95 % 25,6; 34,8)] (p= 0,747).

Copii și adolescenți

NETTER-P

Studiul de fază II NETTER-P a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur braţ, pentru evaluarea siguranţei şi dozimetriei Lutathera la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani cu GEP-NET pozitiv pentru receptorii somatostatinei sau PPGL. Tratamentul a constat din 4 doze de Lutathera de 7 400 MBq (200 mCi), o doză la fiecare 8 săptămâni (±1 săptămână), administrată concomitent cu o soluție de aminoacizi de 2,5% arginină și 2,5% lizină.

Criteriile finale principale de evaluare au inclus măsurarea dozelor de radiaţii absorbite de organulţintă (vezi pct. 11) şi incidenţa evenimentelor adverse şi a toxicităţilor de laborator după prima administrare a Lutathera la populaţia centralizată de pacienţi cu GEP-NET şi PPGL. Toate criteriile finale de evaluare a eficacităţii au fost exploratorii.

La momentul analizei primare (data centralizării 12 martie 2024), 11 pacienţi au fost înrolaţi cu tumori pozitive pentru receptorii de somatostatină, 4 cu GEP-NET şi 7 cu PPGL. Pacienţii au avut o vârstă mediană de 15 ani (interval: 13 până la 17 ani), 6 au fost de sex feminin. Numărul mediu de cicluri de Lutathera administrat a fost de 3,6 (± 0,9), 9 pacienți (4 GEP-NET, 5 PPGL) primind 4 cicluri, 1 pacient cu PPGL primind 3 cicluri și 1 pacient cu PPGL primind 1 ciclu de Lutathera. Conform criteriilor de modificare a dozei din protocolul studiului NETTER-P, a fost implementată o reducere cu 50% a dozei la 2 pacienţi cu PPGL după primul ciclu, datorită dozei cumulate estimate pentru rinichi care depăşeşte 29 Gy.

Dintre cei 4 pacienți cu GEP-NET, doi aveau tumori G1 și doi aveau tumori G2. Toţi pacienţii cu GEP-NET au avut boală metastatică. Toți cei 4 pacienți cu GEP-NET au suferit o intervenție chirurgicală și au primit anterior ≥1 linie de tratament antineoplazic. Toţi pacienţii cu PPGL, inclusiv 5 pacienţi cu paragangliom extra-adrenal şi 2 pacienţi cu feocromocitom suprarenal, au avut boală metastatică. Doi dintre aceşti pacienţi au avut nefrectomie unilaterală anterioară. Șase dintre pacienții cu PPGL au administrat anterior tratament antineoplazic.

La momentul analizei primare (data centralizării 12 martie 2024), 9 pacienți (3 cu GEP-NET și 6 cu PPGL) aveau disponibile date generale privind răspunsul și prezentau boala stabilă ca cel mai bun răspuns global (BOR). Unu dintre cei trei pacienți cu GEP-NET a prezentat boală progresivă la 3 luni după administrarea ultimei doze și a întrerupt participarea la studiu. Al patrulea pacient cu GEP-NET a prezentat tumori care nu au putut fi evaluate prin scanare CT/IRM. Unul dintre pacienţii cu PPGL a întrerupt tratamentul pe baza deciziei medicului după primul ciclu şi a rămas în studiu pentru urmărirea pe termen lung. Zece din unsprezece pacienți au rămas în studiu și au supraviețuit, fără progresia tumorii.

Profilul general de siguranţă al Lutathera la pacienţii adolescenţi cu GEP-NET sau PPGL în studiul NETTER-P a fost în concordanţă cu cel raportat la populaţia adultă cu GEP-NET. Cu toate acestea, datele de siguranță pe termen lung la pacienții adolescenți din studiul NETTER-P nu sunt disponibile în prezent.

Siguranța și eficacitatea Lutathera nu au fost stabilite la pacienți copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lutathera la copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de sub 12 ani în tratarea GEP-NET (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Acest medicament se administrează intravenos și este imediat și complet biodisponibil.

Distribuție

O analiză efectuată cu plasmă umană pentru a determina gradul de legare a proteinelor plasmatice ale compusului non-radioactiv (oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁵Lu)) a arătat că aproximativ 50% din compus este legat de proteinele plasmatice.

Nu s-a observat transchelarea lutețiului-177 din oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁵Lu) în proteine serice.

Absorbţie în organe

În decurs de 4 ore după administrare, modelul de distribuție al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) arată o absorbție rapidă în rinichi, leziuni tumorale, ficat și splină și, la unii pacienți, în glanda pituitară și în tiroidă. Administrarea concomitentă a soluției de aminoacizi scade absorbția în rinichi, sporind eliminarea radioactivității (vezi pct. 4.4). Studiile de biodistribuție arată că oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este eliminată rapid din sânge.

Metabolizare

Există dovezi, din analiza probelor de urină provenite de la 20 de pacienți incluși în substudiul de dozimetrie, farmacocinetică și ECG al studiului de fază III NETTER-1, că oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este slab metabolizată și este excretată în principal ca un compus intact pe cale renală.

Analizele de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) efectuate pe probe de urină colectate până la 48 de ore după perfuzie au arătat o valoare nemodificată a oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) aproape de 100 %, în majoritatea probelor analizate (cu cea mai mică valoare de peste 92 %), indicând eliminarea compusului în urină, în principal sub formă de compus nemodificat.

Aceste dovezi confirmă ceea ce s-a observat anterior în studiul de fază I/II Erasmus, în care analiza HPLC a unui eșantion de urină colectată la 1 oră după administrarea oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) de la un pacient căruia i s-a administrat o doză de oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) de 1,85 MBq a indicat faptul că fracțiunea principală (91 %) a fost excretată neschimbată.

Aceste constatări sunt susținute de date metabolice in vitro în hepatocite umane, în care nu a fost observată o descompunere metabolică a oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁵Lu).

Eliminare

Pe baza datelor colectate în timpul studiilor de fază I/II Erasmus și de fază III NETTER-1, oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este eliminată în primul rând prin excreție renală: aproximativ 60 % din medicament este eliminat în urină în 24 de ore și aproximativ 65 % în decurs de 48 de ore după administrare.

Vârstnici

Profilul farmacocinetic la pacienții vârstnici (≥75 ani) nu a fost stabilit. Nu sunt disponibile date.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani)

Datele farmacocinetice au fost colectate de la 11 copii și adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste, cu GEP-NET pozitiv pentru receptorii somatostatinei sau PPGL, înrolaţi în studiul NETTER-P, utilizând doza pentru adulţi. Aceste date s-au încadrat în intervalul de valori la adulți, cu o valoare medie a ASC_inf de 35,8 ng x oră/ml (CV 12,5%), o valoare medie a Cl de 6,0 l/oră (CV 11,5%) și o valoare medie a C_max de 10,3 ng/ml (CV 5,2%) care a apărut la sfârșitul perfuzării Lutathera.

Evaluarea in vitro a potențialului de interacțiune

Interacțiunea metabolică și cea bazată pe transportori

Absența inhibării sau a inducției semnificative a enzimelor CYP450 umane și absența interacțiunii specifice cu glicoproteina P (transportor de eflux) sau cu OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 și transportori BCRP în studii preclinice sugerează că Lutathera are o probabilitate scăzută de a provoca interacțiuni semnificative metabolice sau mediate de transportatori.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile toxicologice efectuate la șobolani au demonstrat că o singură injecție intravenoasă de până la 4550 MBq/kg a fost bine tolerată și nu au fost observate decese. La testarea compusului rece [oxodotreotida de lutețiu non-radioactivă (¹⁷⁵Lu)] sub formă de injecție intravenoasă unică la șobolani și câini, la doze de până la 20 000 μg/kg (șobolani) și 3 200 µg/kg (câini), compusul rece (oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁵Lu) non-radioactivă) a fost bine tolerat de ambele specii și nu au fost observate decese. Nu a fost observată toxicitate la 4 administrări repetate, de 1 250 μg/kg de compus rece la șobolani și de 80 μg/kg la câini, o dată la 2 săptămâni. Acest medicament nu este destinat unei administrări regulate sau continue.

Nu au fost efectuate studii de mutagenitate și studii de carcinogenitate pe termen lung.

Datele non-clinice privind compusul rece [oxodotreotida de lutețiu non-radioactivă (¹⁷⁵Lu)] nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid acetic

Acetat de sodiu

Acid gentizic

Acid ascorbic

Acid pentetic

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 12.

6.3 Perioada de valabilitate

72 de ore de la data și ora calibrării.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de radiațiile ionizante (ecranare cu plumb). Păstrarea medicamentelor radiofarmaceutice trebuie să respecte normele naţionale pentru materiale radioactive.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc brombutilic și sigiliu din aluminiu.

Fiecare flacon conține un volum care variază de la 20,5 până la 25,0 ml de soluție, care corespunde unei activități de 7 400 MBq la data și ora perfuziei.

Flaconul este inclus într-un container de plumb pentru ecranare protectoare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucțiuni de manipulare

Pentru o singură utilizare.

Atenţionare generală

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie recepţionate, utilizate şi administrate doar de către persoane autorizate, în structuri clinice specifice. Primirea, păstrarea, utilizarea, transferul şi eliminarea acestora sunt supuse reglementărilor şi/sau autorizărilor adecvate din partea organizaţiilor oficiale competente.

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie preparate astfel încât să respecte atât cerinţele privind siguranţa împotriva radiaţiilor, cât şi pe cele privind calitatea farmaceutică. Trebuie luate măsuri aseptice adecvate.

Pentru instrucţiuni privind preparea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 12.

Dacă, în orice moment pe parcursul preparării acestui medicament, integritatea recipientului din plumb sau a flaconului este compromisă, acesta nu trebuie utilizat.

Procedurile de administrare trebuie efectuate astfel încât să se reducă la minimum riscul de contaminare a medicamentului şi iradierea operatorilor. Ecranarea adecvată este obligatorie. Este necesar să se poarte mănuși impermeabile și să se respecte tehnicile aseptice adecvate atunci când se manipulează medicamentul.

Administrarea medicamentelor radiofarmaceutice supune celelalte persoane la riscuri induse de radiaţiile externe sau de contaminarea prin stropi de urină, vărsături etc. Prin urmare, trebuie luate măsurile de radioprotecție, în conformitate cu reglementările naţionale.

Acest preparat ar putea duce la o doză relativ ridicată de radiații la majoritatea pacienților. Administrarea a 7 400 MBq poate avea ca rezultat un risc semnificativ pentru mediul înconjurător.

Acest lucru poate fi îngrijorător pentru persoanele care trăiesc în aceeași locuință cu persoanele care urmează tratamentul sau pentru publicul larg, în funcție de nivelul de activitate administrat, prin urmare, trebuie respectate regulile de radioprotecție (vezi pct. 4.4). Trebuie luate măsuri de precauție adecvate în conformitate cu reglementările naționale privind activitatea eliminată de către pacienți, pentru a evita orice contaminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Lutețiul-177 din Lutathera poate fi obținut utilizând două surse diferite de nuclizi stabili (fie lutețiu- 176, fie yterbiu-176), rezultând o gestionare diferită a deșeurilor. Înainte de a utiliza Lutathera, pentru o gestionare adecvată a deșeurilor, utilizatorul trebuie să consulte documentația furnizată.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Advanced Accelerator Applications

8-10 Rue Henri Sainte-Claire Deville

92500 Rueil-Malmaison

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1226/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 septembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 08 iulie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11. DOZIMETRIE

Din evaluările dozimetrice ale radiațiilor, efectuate în studiile clinice privind tratamentul cu Lutathera, au fost determinate următoarele concluzii:

• Organul critic este măduva osoasă. Cu toate acestea, la doza cumulată recomandată de Lutathera de 29 600 MBq (4 administrări de 7 400 MBq), în studiul de fază I/II Erasmus sau în studiul de fază III NETTER-1 nu a fost observată nicio corelație între toxicitatea hematologică și radioactivitatea totală administrată sau doza absorbită de măduva osoasă.
• Rinichiul nu este un organ critic dacă se efectuează o perfuzie concomitentă cu o soluție adecvată de aminoacizi (vezi pct. 4.2).

În general, rezultatele analizei dozimetrice efectuate în substudiul de dozimetrie al studiului de fază III NETTER-1 și în studiul de fază I/II Erasmus sunt în concordanță și indică faptul că regimul de dozare pentru Lutathera (4 administrări a câte 7 400 MBq) este sigur.

Tabelul 11 Estimările dozei absorbite pentru oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) obținute din studiul de fază III NETTER-1 (rezultate Olinda)

* n=18 (doi pacienți au fost excluși deoarece doza absorbită hepatic a fost influențată de absorbția metastazelor hepatice)

**n=11 (doar pacienți bărbați)

***n=9 (doar pacienți femei)

Doza de radiație pentru organele specifice, care pot să nu fie organul țintă al terapiei, poate fi influențată în mod semnificativ de modificările fiziopatologice induse de procesul bolii. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se utilizează următoarele informații.

Copii și adolescenți

Dozimetria oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la adolescenți a fost studiată la 4 pacienți cu GEP-NET și la 6 pacienți cu PPGL (interval de vârstă: 12 până la <18 ani) înrolați în studiul de fază II NETTER-P. Dozimetria a fost colectată pentru a defini profilul de biodistribuție al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) și pentru a calcula dozimetria radiației la nivelul întregului corp și al organelor, acordând o atenție deosebită dozei absorbite de radiații în organele critice (de exemplu, rinichi și măduvă osoasă).

Media şi DS ale dozelor estimate absorbite de radiaţii pentru adolescenţi în studiul NETTER-P sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12 Estimările dozei absorbite pentru oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) obținute la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (n=10) în studiul de fază II NETTER-P

^a n=5 (doar pacienți femei).

^b n=6 (doar pacienți bărbați).

^c n=9 (3 GEP-NET, 6 PPGL). Estimările dozimetriei hipofizare au fost efectuate numai atunci când absorbția la nivel hipofizar a fost observată în mod clar pe imaginile planare. Din cauza dimensiunii mici a glandei pituitare, disponibilității pentru cuantificare numai din imaginile planare și interferența activității la nivelul mucoasei nazale, estimările pot fi asociate cu o mare incertitudine.

^d n=4 (doar pacienți bărbați).

^e Estimările dozimetriei la nivelul măduvei roșii au fost determinate fie prin utilizarea radioactivității la nivelul sângelui, fie prin imagistică și scalarea unei regiuni reprezentative a coloanei vertebrale lombare.

12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR

RADIOFARMACEUTICE

Înainte de a utiliza Lutathera, utilizatorul trebuie să consulte documentația furnizată pentru a se asigura de gestionarea adecvată a deșeurilor (vezi pct. 6.6).

Instrucțiuni de preparare

• Utilizați tehnica aseptică și o protecție împotriva radiațiilor atunci când administrați soluția de Lutathera. Utilizați clești atunci când manipulați flaconul pentru a reduce la minimum expunerea la radiații.
• Inspectați vizual produsul sub un ecran de protecție pentru a depista eventuale particule și eventuala decolorare înainte de administrare. Aruncați flaconul dacă există particule și/sau decolorare.
• Inspectați ambalajul pentru deteriorare și utilizați un sistem calibrat de măsurare a radioactivității pentru a determina dacă este prezentă o contaminare radioactivă. Nu utilizați produsul dacă integritatea flaconului sau a recipientului cu plumb este compromisă.
• Nu injectați soluția Lutathera direct în nicio altă soluție intravenoasă.
• Confirmați nivelul de radioactivitate Lutathera administrat pacientului cu ajutorul unui sistem calibrat de măsurare a radioactivității înainte și după fiecare administrare Lutathera pentru a confirma că nivelul real de radioactivitate administrat este egal cu cantitatea planificată.
• Nu administrați Lutathera în bolus intravenos.
• La scurt timp după începerea perfuziei, monitorizați emisia radioactivă de la pacient, utilizând un sistem calibrat de măsurare a radioactivității pentru a vă asigura că doza este administrată. În timpul perfuziei, emisia de radioactivitate de la pacient trebuie să crească constant, în timp ce emisia din flaconul Lutathera trebuie să scadă.
• Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale ale pacientului în timpul perfuziei.

Metode de administrare intravenoasă

Instrucțiuni pentru metoda gravitatională (utilizând o clemă sau o pompă de perfuzare)

1. Introduceți un ac de 2,5 cm, de calibrul 20 (ac scurt) în flaconul Lutathera și conectați printr-un cateter la 500 ml soluție de clorură de sodiu sterilă de 0,9% (utilizată pentru transportul soluției Lutathera în timpul perfuziei). Asigurați-vă că acul scurt nu atinge soluția Lutathera din flacon și nu conectați acest ac scurt direct la pacient. Nu permiteți soluției de clorură de sodiu să curgă în flaconul Lutathera înainte de inițierea perfuziei Lutathera și nu injectați soluția Lutathera direct în soluția de clorură de sodiu.
2. Introduceți un al doilea ac care are 9 cm, de calibrul 18 (acul lung) în flaconul Lutathera, asigurându-vă că acest ac lung atinge și este fixat pe partea inferioară a flaconului de Lutathera în timpul întregii perfuzii. Conectați acul lung la pacient printr-un cateter intravenos care este umplut în prealabil cu soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă și care este utilizat pentru perfuzarea Lutathera la pacient.
3. Utilizați o clemă sau o pompă de perfuzare pentru a regla fluxul soluției de clorură de sodiu prin acul scurt în flaconul de Lutathera. Soluția de clorură de sodiu care intră în flacon prin acul scurt va transporta soluția de Lutathera din flacon către pacient prin cateterul intravenos conectat la acul lung pe o durată totală de 30 ± 10 minute, la o rată de perfuzare de până la 400 ml/oră.

Infuzia trebuie să înceapă cu o rată mai mică de <100 ml/oră în primele 5 până la 10 minute și apoi trebuie crescută în funcție de statusul venos al pacientului. Trebuie menținută o presiune constantă în flacon pe întreaga durată a perfuziei.

4. În timpul perfuziei, asigurați-vă că nivelul soluției din flaconul de Lutathera rămâne constant prin control vizual, direct, repetat, atunci când se utilizează un recipient transparent, ecranat sau utilizând o pereche de clești pentru a manipula flaconul atunci când se utilizează recipientul de plumb pentru transport.
5. Monitorizați fluxul de Lutathera de la flacon la pacient în timpul întregii perfuzări.
6. Deconectați flaconul de la linia acului lung și prindeți linia soluției de clorură de sodiu odată ce nivelul de radioactivitate este stabil timp de cel puțin cinci minute.
7. După perfuzie, continuați cu administrarea intravenoasă la pacient a 25 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9% folosind același cateter intravenos.

Instrucțiuni pentru metoda pompei peristaltice

1. Introduceți un ac cu filtru, care are 2,5 cm, de calibrul 20 mm (ac scurt de aerisire) în flaconul Lutathera. Asigurați-vă că acul scurt nu atinge soluția de Lutathera din flacon și nu conectați acul scurt direct la pacient sau la pompa peristaltică.
2. Introduceți un al doilea ac, care are 9 cm, de calibrul 18 (acul lung) în flaconul Lutathera, asigurându-vă că acul lung atinge și este fixat pe partea inferioară a flaconului Lutathera în timpul întregii perfuzări. Conectați acul lung și o soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă la o supapă cu 3 căi prin tubulatura corespunzătoare.
3. Conectați ieșirea supapei robinetului cu 3 căi la tubulatura instalată pe partea de intrare a pompei peristaltice, urmând instrucțiunile producătorului pompei.
4. Amorsați linia prin deschiderea robinetului cu 3 căi și pomparea soluției Lutathera prin tubulatură până când ajunge la ieșirea supapei.
5. Amorsați cateterul intravenos care va fi conectat la pacient prin deschiderea valvei robinetului cu 3 căi către soluția de clorură de sodiu sterilă 0,9% și pomparea soluției de clorură de sodiu sterilă 0,9% până când iese din capătul tubului cateterului.
6. Conectați cateterul intravenos amorsat la pacient și setați robinetul cu 3 căi astfel încât soluția Lutathera să fie în linie cu pompa peristaltică.
7. Perfuzați un volum adecvat de soluție Lutathera pe o perioadă de 30 ± 10 minute pentru a furniza radioactivitatea dorită.
8. Când radioactivitatea Lutathera dorită a fost livrată, opriți pompa peristaltică și schimbați poziția supapei robinetului cu 3 căi, astfel încât pompa peristaltică să fie în linie cu soluția sterilă de clorură de sodiu 0,9%. Reporniți pompa peristaltică și injectați intravenos pacientului 25 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9% prin cateterul intravenos.

Instrucțiuni pentru metoda pompei pentru seringă (injectomatului)

1. Extrageți un volum adecvat de soluție Lutathera pentru a furniza radioactivitatea dorită, utilizând o seringă de unică folosință prevăzută cu protecție și un ac steril de unică folosință de 9 cm, de calibrul 18 (ac lung). Pentru a ajuta la extragerea soluției, este posibil să utilizați un ac cu filtru, de 2,5 cm, de calibrul 20 (ac scurt de aerisire) pentru a reduce rezistența din flaconul sub presiune. Asigurați-vă că acul scurt nu atinge soluția Lutathera din flacon.
2. Introduceți seringa în pompa ecranată și includeți o supapă cu 3 căi între seringă și un cateter intravenos care este umplut în prealabil cu soluție de clorură de sodiu sterilă 0,9% și care este utilizat pentru administrarea Lutathera la pacient.
3. Perfuzați un volum adecvat de soluție Lutathera pe o perioadă de 30 ± 10 minute pentru a administra radioactivitatea dorită.
4. Când radioactivitatea Lutathera dorită a fost administrată, opriți injectomatul și apoi schimbați poziția supapei cu 3 căi astfel încât să spălați seringa cu 25 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9%. Reporniți injectomatul.
5. După finalizarea clătirii seringii, continuați cu administrarea intravenoasă la pacient a 25 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9% folosind același cateter intravenos.

Figura 5 Prezentare generală a metodelor de administrare

METODA GRAVITAȚIONALĂ

SOLUȚIE NaCl 0,9% 500 ml

AMINOACIZI

Acul scurt introdus în flaconul

Acul lung introdus în flaconul

LUTATHERA® trebuie să fie

LUTATHERA® cu acul atingând deasupra lichidului

CLEMĂ SAU partea inferioară a flaconului

POMPĂ DE

PERFUZARE

AC SCURT AC LUNG

FLACON LUTATHERA®

SOLUȚIE DE AMINOACIZI

NaCl 0,9%

500 ml

CLEMĂ SAU AC DE AERISIRE POMPĂ DE PERFUZARE AC LUNG

SUPAPĂ CU 3 CĂI

POMPĂ

PERISTALTICĂ

Acul lung introdus în flaconul

LUTATHERA® cu vârful acului atingând partea inferioară a flaconului

FLACON LUTATHERA®

SOLUȚIE DE AMINOACIZI NaCI 0,9%

CLĂTIRE

SUPAPĂ

CU 3 CĂI

POMPĂ PENTRU

SERINGĂ

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.