AZITROMICINA SANDOZ 100 mg/5 ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 5 ml de suspensie reconstituită conţin azitromicină dihidrat 104,80 mg, echivalent cu azitromicină 100 mg.

Fiecare ml de suspensie reconstituită conţine azitromicină dihidrat 20,96 mg, echivalent cu azitromicină 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare 5 ml de suspensie reconstituită conține 3,82 g sucroză, 0,030 g aspartam (E 951), alcool benzilic până la 410 nanograme și sulfiți până la 85 nanograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere cristalină, de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Azitromicină Sandoz este indicată pentru tratamentul următoarelor infecţii, (vezi pct. 4.4 şi 5.1):

Copii cu vârsta de 6 luni și peste și greutate mai mică de 45 kg:

• Amigdalită și faringită streptococică acută
• Sinuzită bacteriană acută
• Otită medie acută bacteriană
• Pneumonie dobândită în comunitate
• Infecţii bacteriene acute ale pielii şi ţesuturilor moi

Adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 45 kg care nu pot înghiți formulări farmaceutice solide: Pe lângă indicațiile enumerate mai sus, acest medicament este indicat și pentru tratamentul următoarelor infecții:

• Uretrite şi cervicite determinate de Chlamydia trachomatis
• Exacerbări acute ale bronșitei cronice la pacienții adulți

Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pacienți copii cu vârsta de 6 luni și peste, cu o greutate mai mică de 45 kg

Azitromicina trebuie administrată în doză unică zilnică (vezi Tabelul 1)

Tabel 1: Recomandări de dozare pentru pacienții copii cu vârsta de 6 luni și peste, cu o greutate mai mică de 45 kg

Doza zilnică de azitromicină pentru copii nu trebuie să depășească doza zilnică pentru adulți de 500 mg, cu excepția tratamentului de 1 zi (doză unică) pentru otita medie bacteriană acută, pentru care doza totală maximă ce nu trebuie depăsită este de 1500 mg. Doza totală maximă recomandată pentru orice tratament la pacienții copii cu greutatea mai mică de 45 kg este de 1500 mg, cu excepția schemei de tratament de 5 zile pentru amigdalita și faringita streptococică acută. Vezi Tabelul 2.

Tabel 2: Doze zilnice maxime recomandate de azitromicină per schemă de tratament

# a nu se depăși doza zilnică maximă pentru adulți de 500 mg

Volumul care trebuie administrat pentru a obține dozele de mai sus este prezentat în Tabelul 3 și Tabelul 4.

Tabelul 3: Recomandări privind doza zilnică maxim și volumele aferente de suspensie orală (20 mg/ml) pentru pacienții copii cu vârsta de 6 luni și peste, cu o greutate mai mică de 45 kg

+ Doză de 5 mg/kg: dozele recomandate sunt 1,75 ml (35 mg), 2,25 ml (45 mg), 2,75 ml (55 mg), 3,25 ml (65 mg) și 3,75 ml (75 mg), care pot fi administrate numai cu o seringă dozatoare orală gradată în diviziuni de 0,25 ml. Aceste valori au fost rotunjite pentru a obține o doză adecvată care trebuie administrată în cazul unei seringi dozatoare orale gradate în diviziuni de 0,50 ml.

++ Doză de 12 mg/kg: dozele recomandate sunt 4,20 ml (84 mg), 4,8 ml (96 mg), 5,4 ml (108 mg), 6,6 ml (132 mg), 7,2 ml (144 mg) 7,8 ml (156 mg) și 8,4 ml (168 mg), care pot fi administrate numai cu o seringă dozatoare orală gradată în diviziuni de 0,20 ml. Aceste valori au fost rotunjite pentru a obține o doză adecvată care trebuie administrată în cazul unei seringi de dozare orală gradate în diviziuni de 0,50 ml.

*Azitromicina 40 mg/ml (200 mg/5 ml) pulbere pentru suspensie orală este cea mai potrivită pentru tratarea acestor pacienți.

# A nu se depăși doza zilnică pentru adulți de 500 mg

Tabel 4: Recomandări privind doza zilnică maximă și volumele aferente de suspensie orală (40 mg/ml) pentru pacienții copii cu vârsta de 6 luni și peste, cu o greutate mai mică de 45 kg

+ Doza de 5 mg/kg: dozele recomandate sunt 0,875 ml (35 mg), 1,125 ml (45 mg), 1,375 ml (55 mg), 1,625 ml (65 mg) și 1,875 ml (75 mg). Aceste valori au fost rotunjite pentru a obține o doză adecvată de administrare.

++ Doza de 12 mg/kg: dozele recomandate sunt 2,10 ml (84 mg), 2,40 ml (96 mg), 2,70 ml (108 mg), 3,30 ml (132 mg), 3,60 ml (144 mg), 3,9 ml (156 mg) și 4,2 ml (168 mg). Aceste valori au fost rotunjite pentru a obține o doză adecvată de administrare.

* Azitromicină 20 mg/ml (100 mg/5 ml) pulbere pentru suspensie orală este cea mai potrivită pentru tratarea acestor pacienți.

# a nu se depăși doza zilnică pentru adulți de 500 mg

Adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 45 kg cu dificultăți de înghițire a formulărilor farmaceutice solide

Azitromicina trebuie administrată în doză unică zilnică (vezi Tabelul 5)

Tabel 5: Recomandări de dozare pentru adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 45 kg care nu pot să înghită formulări farmaceutice solide

Omiterea unei doze

Dacă au trecut ≤12 ore de la omiterea unei dozei, pacientul trebuie sfătuit să ia doza cât mai curând posibil, apoi să continue cu următoarea doză la ora programată.

Dacă au trecut >12 ore de la ora la care trebuia administrată doza, pacientul trebuie sfătuit să aștepte până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu RFG ≥10 ml/minut. La pacienți cu RFG <10 ml/minut, azitromicina trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la afectare hepatică ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date cu privire la pacienți cu afectare hepatică severă (Child- Pugh C) . Pentru acești pacienți se recomandă administrarea cu precauție (vezi pct. 4.4).

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Deoarece pacienții vârstnicii sunt mai predispuși la condiții proaritmice, se recomandă administrarea cu precauție din cauza riscului de a dezvolta aritmie și torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea azitromicinei nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 6 luni pentru niciuna dintre indicațiile enumerate la pct. 4.1.

Nu există utilizare relevantă a medicamentului Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală pentru tratamentul exacerbărilor acute ale bronșitei cronice la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Pentru administrare orală, după reconstituire.

Pulberea pentru suspensie orală trebuie administrată într-o singură doză unică zilnică, cu sau fără alimente.

Administrarea imediat înainte de masă poate îmbunătăți tolerabilitatea gastrointestinală.

Pacienții trebuie sfătuiți să agite flaconul cu suspensia orală reconstituită înainte de administrarea fiecărei doze.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă, eritromicină, la orice antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Potențial de rezistență

Azitromicina ar putea favoriza dezvoltarea rezistenței din cauza concentrațiilor de lungă durată și în scădere prezente în plasmă și țesuturi după terminarea tratamentului (vezi pct. 5.2). Tratamentul cu azitromicină trebuie inițiat numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor, luând în considerare prevalența locală a rezistenței și atunci când nu sunt indicate schemele de tratament preferate/de primă intenție.

Reacții cutanate severe și hipersensibilitate

Au fost raportate reacții alergice grave rare asociate tratamentului cu azitromicină, inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală) și reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv, sindrom Stevens- Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET), reacții induse de medicament asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la posibilele semne și simptome și monitorizați cu atenție pentru reacții cutanate. Unele dintre aceste reacții asociate cu azitromicina au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și de tratament mai îndelungată.În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Prelungirea intervalului QT

În tratamentul cu alte macrolide, inclusiv azitromicina, s-a observat repolarizarea cardiacă prelungită şi prelungirea intervalului QT, care prezintă risc de apariție a aritmiei cardiace şi a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot determina un risc crescut de aritmie ventriculară (incluzând torsada vârfurilor), care poate conduce la infarct miocardic, azitromicina trebuie utilizată cu atenție la pacienții cu afecțiuni proaritmice (în special la femei și vârstnici), în special la pacienții:

• cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT;
• care urmează tratament concomitent cu alte substanţe active cunoscute ca prelungind intervalul QT (vezi pct. 4.5).
• cu tulburări ale balanţei elecrolitice, mai ales în caz de hipokaliemie sau hipomagneziemie;
• cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă
• pacienți vârstnici: pacienții vârstnici pot fi mai susceptibili la efectele asociate medicamentelor asupra intervalului QT.

Hepatotoxicitate

Deoarece calea principală de eliminare pentru azitromicină este cea hepatică, azitromicina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă. S-au raportat cazuri de hepatită fulminantă, asociate administrării azitromicinei, cu posibilă evoluţie posibilă spre insuficienţă hepatică cu potenţial letal. Hepatita, icterul colestatic, necroza hepatică și insuficiența hepatică au fost, de asemenea, raportate în cazul administrării azitromicinei, unele dintre acestea ducând la deces. (vezi pct. 4.8).Unii pacienţi au prezentat anterior tulburări hepatice sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienților trebuie să li se recomande să întrerupă administrarea de azitromicină și să contacteze medicul în cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt dezvoltarea rapidă a asteniei asociate cu icter, urină închisă la culoare, sângerare sau encefalopatie hepatică. În aceste cazuri trebuie efectuate imediat teste / investigaţii ale funcţiei hepatice.

Diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD), colită pseudomembranoasă

Diareea asociată cu Clostridioides difficile și colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu azitromicină, iar severitatea acestora poate varia de la diaree ușoară la colită letală (vezi pct. 4.8). DACD și colita pseudomembranoasă trebuie luate în considerare la pacienții care prezintă diaree în timpul sau după administrarea de azitromicină. Întreruperea tratamentului cu azitromicină și utilizarea măsurilor de susținere împreună cu administrarea unui tratament specific pentru C. difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

Infecții cu transmitere sexuală

Este foarte posibil ca Neisseria gonorrhoeae să prezinte rezistență la macrolide, incluzând azalida azitromicină (vezi pct. 5.1). Prin urmare, azitromicina nu este recomandată în tratamentul gonoreei necomplicate sau a bolii inflamatorii pelvine, decât dacă testele de laborator au confirmat susceptibilitatea microorganismului la azitromicină. Dacă infecția rămâne netratată sau este tratată suboptimal, poate conduce la complicații cu debut întârziat cum ar fi infertilitatea şi sarcina ectopică.

Dacă se ia în considerare administrarea unei doze unice de azitromicină pentru tratamentul uretritei și cervicitei cauzate de C. trachomatis (vezi pct. 4.2), trebuie exclusă infecția urogenitală concomitentă cu Mycoplasma genitalium din cauza riscului ridicat de apariție a rezistenței a acestui organism.

În plus, trebuie exclusă o infecție concomitentă cauzată de Treponema pallidum, deoarece simptomele sifilisului în incubație ar putea fi mascate, întârziind diagnosticul.

Pentru toți pacienții cu infecții urogenitale cu transmitere sexuală, trebuie inițiată o terapie antibacteriană adecvată și teste microbiologice de monitorizare.

Miastenia gravis

Au fost raportate exacerbări ale simptomelor miastenia gravis sau apariţia de novo a unui sindrom miastenic, la pacienţii care au primit azitromicină (vezi pct. 4.8).

Organisme non-sensibile

Utilizarea azitromicinei poate duce la creșterea excesivă a organismelor non-sensibile. Dacă apare o suprainfecție, poate fi necesară întreruperea tratamentului sau alte măsuri adecvate.

Derivați de ergot

La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergot, apariţia ergotismului a fost accelerată de administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu sunt date disponibile referitoare la posibilitatea interacţiunii dintre derivaţii de ergot şi azitromicină. Cu toate acestea, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.

Copii și adolescenți

Stenoză pilorică hipertrofică infantilă (SIHPS)

Au fost raportate cazuri de stenoză pilorică hipertrofică infantilă în urma administrării de azitromicină în primele 42 de zile după naștere. Părinții și îngrijitorii trebuie rugați să contacteze medicul dacă apar vărsături violente sau iritabilitate la hrănire.

Azitromicină Sandoz conține sucroză, sodiu, aspartam, alcool benzilic și sulfiți

La pacienţii cu diabet zaharat, este necesară precauţie: 5 ml de suspensie reconstituită conţin sucroză 3,82 g.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucozăgalactoză sau insuficienţă a sucrazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece conţine sucroză.

Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml conţine 0,030 g aspartam per 5 ml suspensie

Aspartamul este o sursă de fenilalanină. Nu există date non-clinice sau clinice privind administrarea aspartamului la sugari cu vârsta sub 12 săptămâni.

Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml conține până la 410 nanograme alcool benzilic per 5 ml suspensie. Alcoolul benzilic poate provoca reacții alergice.

Alcoolul benzilic a fost clasificat cu un risc sever de apariție a reacțiilor adverse incluzând probleme respiratorii (denumite sindrom „de apnee”) la sugari, prin urmare nu trebuie utilizat la un copil nounăscut (până la vârsta de 4 săptămâni).

Din cauza riscului crescut de acumulare, acesta nu trebuie utilizat mai mult de o săptămână la copii (cu vârsta sub 3 ani).

Cantitățile mari trebuie utilizare cu precauție și numai dacă este necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau femei gravide sau care alăptează din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Azitromicină Sandoz 100 mg/5 ml conţine până la 85 nanograme sulfiți per 5 ml suspensie. Rar poate provoca reacții de hipersensibilitate severe și bronhospasm.

Pentru lista completă a excipienților vezi pct. 6.1.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deși azitromicina este un inhibitor slab al CYP450 și nu interacționează semnificativ cu substraturile CYP450, inhibarea CYP3A4 nu poate fi complet exclusă. Prin urmare, se recomandă prudență în cazul administrării concomitente cu substraturi CYP3A4 cu indice terapeutic îngust.

Azitromicina este un inhibitor al glicoproteinei P transportoare (P-gp). Administrarea concomitentă a azitromicinei cu substraturi P-gp, cum ar fi digoxina și colchicina, poate crește riscul de expunere la acestea. Pentru medicamentele cu indice terapeutic mic, se recomandă prudență, monitorizare clinică și/sau terapeutică a medicamentului și ajustarea dozei, după caz. Timpul de înjumătățire plasmatică relativ lung al azitromicinei trebuie luat în considerare în acest context (vezi pct. 5.2).

Medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT

Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4), cum ar fi antiaritmicele din clasele IA (de exemplu, chinidină și procainamidă) și III (de exemplu, dofetilidă, amiodaronă și sotalol), medicamente antipsihotice (de exemplu, pimozidă), antidepresive (de exemplu, citalopram), fluorochinolonele (de exemplu, moxifloxacină și levofloxacină), cisapridă, clorochină și hidroxiclorochină.

Informațiile privind interacțiunile medicamentoase ale azitromicinei cu potențiale medicamente administrate concomitent sunt rezumate în tabelul de mai jos. Acestea se bazează pe studii clinice de interacțiune medicamentoasă efectuate pentru azitromicină sau, acolo unde este indicat, reprezintă potențiale interacțiuni medicamentoase care pot apărea la administrarea azitromicinei.

Tabelul 6: Interacțiuni medicamentoase relevante clinic între azitromicină și alte medicamente

În studiile clinice care au evaluat potențialele interacțiuni medicamentoase ale azitromicinei cu antiacide orale (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu), carbamazepină, cetirizină, cimetidină, efavirenz, fluconazol, metilprednisolon, midazolam, rifabutină, sildenafil, teofilină, triazolam, trimetoprim/sulfametoxazol și zidovudină, nu s-au observat modificări relevante clinic în urma expunerii la azitromicină sau la medicamentele administrate concomitent.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile privind reproducerea la animale au fost efectuate la concentrații moderat toxice pentru mamă. În aceste studii nu s-au constatat dovezi ale efectelor teratogene. Cu toate acestea, nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide.

Există o cantitate semnificativă de date din studii observaționale privind expunerea la azitromicină în timpul sarcinii (peste 7000 de sarcini expuse la azitromicină). Majoritatea acestor studii nu sugerează un risc crescut de efecte adverse fetale, cum ar fi malformații congenitale majore sau malformații cardiovasculare.

Dovezile epidemiologice legate de riscul de avort spontan în urma expunerii la azitromicină la începutul sarcinii sunt neconcludente. Studiile pe animale nu indică toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3).

Azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este clinic necesar.

Alăptarea

Azitromicina se excretă în laptele matern într-o măsură substanțială. La sugarii alăptați nu s-au observat reacții adverse grave ale azitromicinei, în timp ce efecte precum diaree, infecții fungice ale mucoaselor, precum și hipersensibilitate pot apărea la nou-născuții/sugarii alăptați chiar și la doze subterapeutice. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/încetarea tratamentului cu azitromicină, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

În studiile de fertilitate efectuate pe șobolani, s-a observat în urma administrării de azitromicină o scăderea a numărului de sarcini. Relevanța acestei observații nu este cunoscută la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Azitromicină Sandoz are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Unii pacienți cărora li s-a administrat azitromicină au raportat amețeli, somnolență și convulsii, iar unii pacienți au prezentat deficiențe de vedere și/sau auditive. Acest lucru trebuie luat în considerare la evaluarea capacității unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu azitroimicină includ diaree, cefalee, vărsături, dureri abdominale, greață și valori anormale ale testelor de laborator. Alte reacții adverse importante includ reacții anafilactice, torsada vârfurilor, aritmie, inclusiv tahicardie ventriculară, colită pseudomembranoasă și insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) și pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEAG) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu azitromicină (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 7. Lista reacțiilor adverse

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Reacțiile adverse observate la administrarea de doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la administrarea de doze normale (vezi pct. 4.8).

Simptomele tipice ale supradozajului cu azitromicină includ simptome gastro-intestinale cum sunt vărsături, diaree, durere abdominală și greață.

Tratament

În caz de supradozaj, se indică tratament simptomatic general și susținerea funcțiilor vitale și, dacă este necesar, administrarea de cărbune medicinal sau lavaj gastric.

Nu există date privind efectele dializei asupra eliminării azitromicinei. Cu toate acestea, din cauza mecanismului de eliminare al azitromicinei, este puțin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanței active

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic; macrolide;; cod ATC: J01FA10

Mecanismul de acțiune:

Mecanismul de acțiune al azitromicinei se bazează pe inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea 50S ribozomală și inhibarea translocării peptidelor.

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Eficacitatea depinde în principal de raportul dintre ASC (aria de sub curbă) și CMI (concentrația inhibitorie minimă) a organismului cauzal.

Mecanisme de rezistență

Rezistența la azitromicină se poate baza pe următoarele mecanisme:

• Eflux: Rezistența poate fi cauzată de o creștere a numărului de pompe de eflux din membrana citoplasmatică. Sunt implicate numai macrolidele cu 14 și 15 atomi în inel (asa-numitul fenotip M)
• Modificarea structurii țintă: Afinitatea față de situsurile de legare ribozomale este redusă prin metilarea ARNr 23S, provocând o rezistență împotriva macrolidelor (M), lincosamidelor (L) și streptograminelor din grupul B (SB) (așa-numitul fenotip MLSB). Metilazele care conferă rezistență sunt codificate de genele erm. Afinitatea față de situsurile de legare ribozomale este, de asemenea, redusă prin mutații în structura țintă a ARNr 23S sau prin mutații în proteinele ribozomale din subunitatea mare.
• Inactivarea enzimatică a macrolidelor prezintă doar un interes clinic minor.

Cu fenotipul M se observă o rezistență încrucișată completă între azitromicină, claritromicină, eritromicină și roxitromicină. Fenotipul MLSB prezintă o rezistență încrucișată suplimentară cu clindamicină și streptogramina B. Cu macrolida cu 16 membri, spiramicina, se exercită o rezistență încrucișată parțială.

Din cauza permeabilității scăzute a membranei externe, majoritatea speciilor Gram-negative sunt inerent rezistente la macrolide.

Criterii de interpretare a testării sensibilității

Criteriile de interpretare a CMI (concentrației inhibitorii minime) pentru testarea susceptibilităţii au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru azitromicină și pot fi găsite la:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Prevalența rezistenței dobândite

Prevalenţa rezistenţei dobândite variază cu zona geografică şi în timp pentru anumite specii, motiv pentru care este de preferat aplicarea informaţiilor disponibile pe plan local asupra rezistenţei, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Este necesar să se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială utilitatea medicamentului. În special în cazul infecțiilor severe sau al eșecului tratamentului, trebuie efectuat un diagnostic microbiologic care să includă identificarea microorganismului și susceptibilitatea acestuia la azitromicină.

Tabel 8. Prevalența rezistenței dobândite

Specii frecvent sensibile

Microorganisme aerobe gram-pozitiv

Streptococcus pyogenes

Microorganisme aerobe gram-negativ

Haemophilus influenzae

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumonia°

Specii pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă

Microorganisme aerobe gram-pozitiv

Staphylococcus aureus+*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae++*

Microorganisme aerobe gram-negativ

Neisseria gonorrhoeae

Specii rezistente în mod inerent

Microorganisme aerobe gram-negativ

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

° Nu au fost disponibile date actualizate la momentul publicării tabelelor. Datele din literatura de specialitate de referință, literatura științifică standard și ghidurile terapeutice susțin susceptibilitatea. + În cel puțin o regiune, rata de rezistență este de > 50% pentru Staphylococcus aureus rezistent la meticilină.

++Tulpinile de Streptococcus pneumoniae sensibile la penicilină sunt mai susceptibile la azitromicină decât tulpinile de Streptococcus pneumoniae rezistente la penicilină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Concentrațiile serice maxime (C_max) de azitromicină după administrarea a 500 mg suspensie orală (40 mg/ml), 1000 mg pulbere pentru suspensie orală, 500 mg (2 x 250 mg) comprimate și 1000 mg (4 x 250 mg) capsule la voluntari sănătoși, în condiții de repaus alimentar, au fost de 0,29, 0,75, 0,34 și respectiv 1,07 mg/l. Timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime (T_max) de azitromicină după administrarea orală variază între 2 și 3 ore. Biodisponibilitatea absolută medie la voluntari sănătoși după administrarea a 500 mg suspensie orală și 1000 mg pulbere pentru suspensie orală în plic a fost de 37%, respectiv 44% în condiții de repaus alimentar.

Efectul alimentelor asupra biodisponibilității orale relative a azitromicinei depinde de forma farmaceutică a medicamentului. După administrarea a 500 mg suspensie orală (40 mg/ml), 1000 mg sub formă de pulbere pentru suspensie orală și o doză orală de 500 mg comprimate de azitromicină (2 x 250 mg), s-a obținut o expunere similară în cazul unei mese bogate în grăsimi față de condițiile de repaus alimentar. În urma administrării unei doze unice de 500 mg (2 x 250 mg) sub formă de capsulă în timpul unei mese bogate în grăsimi față de condițiile de repaus alimentar, raportul mediu dintre C_max și ASC0-24 a fost cu 52% și 43% mai mic.

Tabelul 9 prezintă parametrii farmacocinetici medii (DS) la voluntarii sănătoși adulți după scheme de dozare standard cu comprimate și capsule.

Tabel 9: ASC0-24 și C_max ale azitromicinei pentru schemele terapeutice de 3 și 5 zile în ultima zi de administrare

Distribuţie

Azitromicina are o distribuție largă și rapidă din plasmă în compartimentul extravascular, inclusiv în țesuturi precum amigdalele, plămânii și țesuturile ginecologice, precum și în compartimentul intracelular, în special în leucocitele polimorfonucleare, macrofage și monocite. Studiile farmacocinetice au arătat concentrații considerabil mai mari de azitromicină în anumite țesuturi (de până la 50 de ori concentrația maximă observată în plasmă). Aceasta indică o legare extinsă de aceste țesuturi, cu un volum de distribuție la starea de echilibru cuprins între 23 și 31 l/kg. Faza de redistribuire din compartimentul intracelular în cel extracelular și în plasmă poate duce la concentrații scăzute prelungite după întreruperea tratamentului.

Azitromicina prezintă o legare scăzută de proteinele plasmatice, în principal de glicoproteina alfa 1acidă, și scade odată cu creșterea concentrațiilor de antibiotic: 50%, 23% și 7% legare de proteine la concentrații de 0,05, 0,1 și respectiv 1 mg/l.

Metabolizare

Azitromicina este metabolizată minim în ficat. Calea principală de metabolizare este N-demetilarea zaharului desozamină. Alte căi includ O-demetilarea, hidroliza cladinozei (deconjugarea zaharului desozaminic) și hidroxilarea zahărului dezozaminic și a inelului macrolidic.

Nu există dovezi de inducție sau inhibare relevantă clinic a citocromului hepatic CYP 3A4 prin formarea unui complex citocrom-metabolit. De asemenea, nu a fost detectat metabolism autoindus al azitromicinei pe această cale.

Eliminare

Azitromicina este eliminată în principal prin excreție biliară (activă), în mare parte sub formă de medicament nemodificat, dar și sub formă de metaboliți lipsiți de activitate antibacteriană. Excreția urinară reprezintă o cale minoră de eliminare, cu mai puțin de 6% din doza orală și aproximativ 20% din medicamentul care ajunge în circulația sistemică excretat prin urină. Peste 50% din excreția fecală și 12% din excreția urinară se realizează sub formă de compus nemodificat.

În urma administrării unei doze unice de 500 mg de azitromicină, s-a estimat un clearance plasmatic de 630 ml/min, cu un timp de înjumătățire terminal de aproximativ 68 de ore. Clearance-ul renal este în general cuprins între 100-189 ml/minut, substanțial mai mic decât clearance-ul plasmatic, așa cum era de așteptat, datorită contribuției relativ slabe a căii renale la eliminare.

Linearitate/non-linearitate

În urma administrării orale a unei formulări cu eliberare imediată, proporționalitatea dozei în funcție de ASC0-24 și C_max a fost demonstrată în intervalul 250 mg până la 1000 mg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Farmacocinetica azitromicinei a fost investigată la 43 de adulți (cu vârsta cuprinsă între 21 și 85 de ani) în urma administrării orale a unei doze unice de 1,0 g de azitromicină (4 capsule x 250 mg) la pacienți cu RFG >80 ml/minut (n = 12), pacienți cu RFG între 10 și 80 ml/minut (n = 12) și pacienți cu RFG <10 ml/minut (n = 19).

Farmacocinetica azitromicinei la pacienții cu RFG între 10 și 80 ml/minut nu a fost afectată (C_max și ASC0-120 medii au crescut cu 5,1% și respectiv 4,2%, comparativ cu pacienții cu RFG >80 ml/minut). C_max și ASC0-120 medii au crescut cu 61% și respectiv 35% la pacienții cu RFG <10 ml, comparativ cu cei cu RFG >80 ml/minut.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții supuși dializei, dar din cauza mecanismului de eliminare a azitromicinei, este puțin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanței active.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica azitromicinei a fost investigată la 22 de adulți în urma administrării orale a unei doze unice de 500 mg de azitromicină (2 capsule x 250 mg) la pacienți cu funcție hepatică normală (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) și Child-Pugh B (n = 6). Farmacocinetica azitromicinei la subiecții cu Child- Pugh A și B a fost cu 3% și 19% mai mică în ceea ce privește ASC0-inf și cu 34% și respectiv 72% mai mare în ceea ce privește C_max, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Vârstnici

La voluntarii vârstnici (> 65 ani) cărora li s-a administrat azitromicină 500 mg (2 capsule x 250 mg) în ziua 1, urmată de 250 mg din zilele 2 până la 5 în stare de repaus alimentar, ASC0-24 în zilele 1 și 5 a fost de 3,0 și respectiv 2,7 µg•h/ml. În ziua 5 s-au observat o valoare ASC0-24 cu 29% mai mare, o C_max cu 8% mai mare și un T_max cu 37,5% mai mare decât la voluntarii mai tineri (<40 ani). Deoarece aceste diferențe nu sunt considerate semnificative clinic, nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici cu funcție renală și hepatică normală.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica suspensiei orale de azitromicină a fost caracterizată la 14 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani cu faringită și la 7 copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și 5 ani cu otită medie. În aceste două studii, suspensia orală de azitromicină a fost administrată în doză de 10 mg/kg în ziua 1, urmată de 5 mg/kg în zilele 2 până la 5. După 5 zile de tratament, valorile medii ale ASC0-24 au fost de 3,1 µg•h/ml și respectiv 1,8 µg•h/ml. Valoarea medie a C_max a fost de 0,38 µg/ml, iar valoarea medie corespunzătoare a T_max a fost de 2,4 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani și de 0,22 µg/ml și 1,9 ore pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani. Valorile medii ale C_max și ASC0-24 sunt de 1,7 ori mai mari la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 15 ani decât la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 4 ani.

Farmacocinetica (PK) unui tratament de 3 zile cu suspensie orală de azitromicină, la o doză de 10 mg/kg zilnic, a fost, de asemenea, evaluată la 16 copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 10 ani cu infecții bacteriene. ASC0-24 medie pentru 7 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani a fost de 2,90 µg•h/ml, în timp ce pentru cei 8 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 10 ani valoarea a fost de 2,08 µg•h/ml. O valoare scăzută a ASC0-24 de 0,74 µg•h/ml a fost înregistrată pentru un singur copil din grupul cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 2 ani.

Farmacocinetica azitromicinei în doză unică la pacienții copii cu doze administrate de 30 mg/kg nu a fost studiată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice bazate pe studii convenționale privind farmacologia de siguranță, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea nu au indicat clar reacții adverse relevante pentru om, care să nu fi fost deja luate în considerare în alte secțiuni ale RCP-ului.

Cu toate acestea, fosfolipidoza (acumularea intracelulară de fosfolipide) a fost observată în mai multe țesuturi la șoareci, șobolani și câini cărora li s-au administrat doze multiple de azitromicină. Fosfolipidoza a fost observată într-o măsură similară în țesuturile la șobolan și câini nou-născuți. S-a demonstrat că efectul este reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină. Semnificația acestei constatări pentru om este, în general, necunoscută.

În studiile la animale pentru evaluarea efectelor embriotoxice, efectuate până la doze materne moderat toxice (de 2 până la 3 ori doza zilnică maximă recomandată pentru adulți (de 500 mg, în funcție de suprafața corporală)), nu s-a observat niciun efect teratogen la șoareci și șobolani. S-a demonstrat că azitromicina traversează placenta. La șobolan, dozele de azitromicină de 100 și 200 mg/kg greutate corporală și zi (de 2 până la 3 ori doza zilnică maximă recomandată pentru adulți (de 500 mg, în funcție de suprafața corporală)) au dus la o întârziere ușoară a osificării fetale și a creșterii în greutate a mamei. În studiile peri- și postnatale efectuate la șobolan, s-au observat uşoare întârzieri ale dezvoltării fizice în urma tratamentului cu doze de azitromicină de 200 mg/kg și zi (de 3 ori doza zilnică maximă recomandată pentru adulți (de 500 mg, în funcție de suprafața corporală)).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sucroză

Gumă xantan (E415)

Hidroxipropilceluloză

Fosfat trisodic anhidru

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Aspartam (E 951)

Aromă de banană (conține sulfiți)

Aromă de cremă de vanilie (conține alcool benzilic)

Aromă de cireșe (conține sulfiți)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis cu pulbere uscată: 3 ani.

Suspensie reconstituită: 10 zile.

Suspensia reconstituită: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacon nedeschis: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEÎD, cu capac cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP/ PE.Seringă dozatoare din PE/PP (10 ml), gradată în diviziuni de 0,25 ml.

Ambalaje cu pulbere echivalent la azitromicină 400 mg. Conţinutul flaconului după reconstituire: 20 ml.

De asemenea, este inclusă o seringă dozatoare din plastic (10 ml), gradată în diviziuni a 0,25 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pregătirea suspensiei:

Agitaţi pulberea uscată. Pentru 20 ml (400 mg) de suspensie reconstituită adăugaţi 10,5 ml apă purificată la pulbere.

Agitaţi bine până se obţine o suspensie omogenă, de culoare albă până la aproape albă.

Pentru administrare, adaptorul seringii trebuie să fie plasat în gâtul flaconului şi opritorul trebuie să fie deschis.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169A

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

5097/2012/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoire Autorizare-Octombrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026