AKEEGA 50 mg/500 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține niraparib tosilat monohidrat, echivalent cu niraparib 50 mg și abirateronă acetat 500 mg, echivalent cu abirateronă 446 mg.

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține niraparib tosilat monohidrat, echivalent cu niraparib 100 mg și abirateronă acetat 500 mg, echivalent cu abirateronă 446 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 241 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale (22 mm x 11 mm), de culoare portocaliu gălbui spre brun gălbui, marcate cu „N 50 A” pe una dintre fețe.

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale (22 mm x 11 mm), de culoare portocalie, marcate cu „N 100 A” pe una dintre fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Akeega este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon:

• concomitent cu terapia de deprivare androgenică (ADT) pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastazat sensibil la hormoni (mHSPC) și mutații la nivelul genelor BRCA 1/2 (germinale și/sau somatice).
• în tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastazat rezistent la castrare (mCRPC) și mutații la nivelul genei BRCA 1/2 (germinale și/sau somatice), care nu au indicație clinică de chimioterapie.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Akeega plus prednison sau prednisolon trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Akeega pentru pacienții adulți:

• cu mHSPC, trebuie determinat statusul pozitiv BRCA, utilizând o metodă de testare validată (vezi pct. 5.1).
• cu mCRPC, trebuie determinat statusul pozitiv BRCA, utilizând o metodă de testare validată (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandată de inițiere a terapiei cu Akeega este 200 mg/1000 mg (două comprimate de niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg), administrată ca doză unică zilnică, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi (vezi „Mod de administrare” de mai jos). În caz de reducere a dozei este disponibil comprimatul de 50 mg/500 mg.

La pacienții la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu un analog al hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Dozele de prednison sau prednisolon

Akeega se administrează în asociere cu prednison sau prednisolon în doze de 5mg zilnic pentru mHSPC. Akeega se administrează în asociere cu prednison sau prednisolon în doze de 10 mg zilnic pentru mCRPC.

Durata tratamentului

Pacienții trebuie tratați până la momentul în care se evidențiază progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Omiterea dozei

Dacă este omisă o doză, fie de Akeega, fie de prednison sau prednisolon, aceasta trebuie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, cu revenire la schema normală de administrare în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Ajustări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice

Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse non-hematologice de grad ≥3, trebuie întrerupt tratamentul și instituită o abordare medicală corespunzătoare (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Akeega nu trebuie reinițiat până când simptomele de toxicitate nu sunt rezolvate până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.

Reacții adverse hematologice

Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse de grad ≥3 sau toxicitate hematologică intolerabilă, tratamentul cu Akeega trebuie mai degrabă oprit decât întrerupt și trebuie luată în considerare o abordare de susținere. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă toxicitatea hematologică nu a revenit la niveluri acceptabile în primele 28 de zile de la întreruperea administrării dozei.

Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie

1

Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Tratamentul ulterior cu Akeega se poate relua numai atunci când toxicitatea cauzată de trombocitopenie și neutropenie este ameliorată până la gradul 1 sau rezolvată până la nivelul de la momentul inițial. Tratamentul poate fi reluat cu Akeega într-o concentrație mai mică 50 mg/500 mg (2 comprimate). Pentru cele mai frecvente reacții adverse, vezi pct. 4.8.

În cazul anemiei de grad ≥3, trebuie întrerupt tratamentul cu Akeega și adoptată o abordare de susținere până la recuperarea până la grad ≤2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (două comprimate de 50 mg/500 mg). Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de anemie sunt enumerate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de anemie

Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Hepatotoxicitate

Pentru pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate de grad ≥3 [creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de peste cinci ori limita superioară a valorilor normale (LSN)], tratamentul cu Akeega trebuie întrerupt și funcția hepatică atent monitorizată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi reinițiat numai după revenirea valorilor funcției hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o valoare redusă a dozei, un comprimat de Akeega în concentrație standard (echivalent cu niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg). La pacienții la care tratamentul a fost reinițiat, valorile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate la interval de cel puțin două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit dacă apare hepatotoxicitate la doza redusă de 100 mg/500 mg zilnic (1 comprimat).

Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă pacientul dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) în timpul tratamentului.

Tratamentul cu Akeega se oprește definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de peste 3 ori LSN și a bilirubinemiei de peste 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă (vezi pct. 4.4).

Monitorizare recomandată

Hemoleucograma completă trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, săptămânal în prima lună, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizare lunară în primul an și apoi la interval de două luni pentru restul tratamentului, pentru a monitoriza modificările semnificative clinic oricărui parametru hematologic (vezi pct. 4.4).

Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și ulterior lunar în primul an, iar ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului. După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică de Akeega (două comprimate de 50 mg/500 mg), funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată. Potasemia trebuie monitorizată lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tensiunea arterială trebuie monitorizată săptămânal în primele două luni, lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.

La pacienții cu hipopotasemie preexistentă sau care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Akeega, se ia în considerare menținerea potasemiei la valori ≥4,0 mM.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă (clasa Child- Pugh A). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor repetate de Akeega, atunci când sunt administrate la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). Nu se pot da informații cu privire la ajustarea dozei. Utilizarea Akeega trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod clar riscurile posibile (vezi pct. 4.4 și 5.2). Akeega este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, deși trebuie efectuată o monitorizare atentă a evenimentelor legate de siguranță în cazurile de insuficiență renală moderată, din cauza potențialului de expunere crescută la niraparib. Nu există date referitoare la utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care fac hemodializă. Akeega poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție din punct de vedere al funcției renale și evenimentelor adverse (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Akeega nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Akeega se administrează pe cale orală.

Comprimatele trebuie administrate ca doză unică, o dată pe zi. Akeega trebuie administrat în condiții de repaus alimentar, cu cel puțin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă (vezi pct. 5.2). Pentru absorbția optimă, comprimatele de Akeega trebuie înghițite întregi, cu apă, nu trebuie sparte, sfărâmate sau mestecate.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea și administrarea medicamentului Femeile gravide sau care pot rămâne gravide trebuie să poarte mănuși atunci când manipulează comprimatele (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Femei gravide sau care pot rămâne gravide (vezi pct. 4.6).

Insuficiență hepatică severă [clasa Child-Pugh C (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2)].

Akeega în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitentă cu Ra-223.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții adverse hematologice

La pacienții cărora li s-a administrat Akeega au fost raportate reacții adverse hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie) (vezi pct. 4.2).

Se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei complete în timpul primei luni de tratament, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizarea lunară în primul an și ulterior lunar pentru perioada de tratament rămasă, pentru monitorizarea modificărilor clinice semnificative ale oricărui parametru hematologic pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Pe baza valorilor de laborator individuale, poate fi necesară monitorizarea săptămânală în timpul celei de-a doua luni.

Dacă pacientul dezvoltă toxicitate hematologică persistentă severă, inclusiv pancitopenie, care nu dispare în interval de 28 de zile de la întreruperea tratamentului, administrarea Akeega trebuie oprită.

Din cauza riscului de trombocitopenie, alte medicamentele despre care este cunoscut faptul că scad numărul de trombocite trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează Akeega (vezi pct. 4.8).

Când se începe administrarea dozei de Akeega cu concentrație mai mică (două comprimate de 50 mg/500 mg) după întreruperea dozei din cauza reacțiilor adverse hematologice, funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată (vezi secțiunea 4.2).

Hipertensiune arterială

Akeega poate provoca hipertensiune arterială, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie menținută sub control în mod adecvat înainte de inițierea tratamentului cu Akeega. Tensiunea arterială trebuie monitorizată cel puțin săptămânal în primele două luni, ulterior lunar în primul an și apoi la interval de două luni pe parcursul tratamentului cu Akeega.

Hipopotasemie, retenție de lichide și reacții cardiovasculare cauzate de excesul de mineralocorticoizi

Akeega poate cauza hipopotasemie și retenție de lichide (vezi pct. 4.8), ca urmare a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă de corticosteroizi inhibă secreția hormonului adrenocorticotropic (ACTH), determinând reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse. Este necesară prudență în tratamentul pacienților ale căror afecțiuni medicale preexistente pot fi compromise de hipopotasemie (de exemplu, pacienții tratați cu glicozide cardiace) sau de retenția de lichide (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară și cei cu insuficiență renală severă). La pacienții care prezintă hipopotasemie asociată cu tratamentul cu Akeega s-a observat prelungirea intervalului QT. Hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și ținute sub control.

Înainte de a trata pacienții care au risc major de insuficiență cardiacă congestivă (de exemplu, antecedente de insuficiență cardiacă sau evenimente cardiace, cum sunt afecţiunile cardiace ischemice), insuficiența cardiacă trebuie tratată și funcția cardiacă optimizată. Retenția de lichide (creșterea greutăţii corporale, edeme periferice) dar și semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive trebuie monitorizate la interval de două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. Akeega trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară.

Gestionarea factorilor de risc cardiac (inclusiv hipertensiune arterială, dislipidemie și diabet zaharat) trebuie optimizată la pacienții cărora li se administrează Akeega și acești pacienți trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de boală cardiacă.

Abiraterona acetat, o componentă a Akeega, determină creșterea concentrațiilor plasmatice de mineralocorticoizi și induce un risc de apariție a evenimentelor cardiovasculare. Excesul de mineralocorticoizi poate cauza hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide. Expunerea anterioară la ADT, precum și vârsta înaintată sunt riscuri suplimentare de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Studiile AMPLITUDE și MAGNITUDE au exclus pacienții cu boală cardiacă semnificativă clinic, evidențiată prin infarct miocardic, evenimente trombotice arteriale și venoase în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă sau insuficiență cardiacă de clasa NYHA II până la IV sau valori ale fracției de ejecție cardiacă < 50%. Starea pacienților cu antecedente de insuficiență cardiacă trebuie optimizată clinic și trebuie instituită o abordare terapeutică adecvată a simptomelor. Dacă apare o scădere semnificativă clinic a funcției cardiace, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Akeega.

Infecții

În ambele studii, AMPLITUDE și MAGNITUDE, pacienții tratați cu Akeega au prezentat mai frecvent infecții grave, inclusiv infecții COVID-19 soldate cu deces. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție. Infecții grave pot surveni în absența neutropeniei și/sau leucopeniei.

Embolie pulmonară (EP)

În ambele studii, AMPLITUDE și MAGNITUDE, cazuri de EP au fost raportate cu o frecvență mai mare la pacienții tratați cu Akeega, comparativ cu grupul control. Pacienții cu antecedente de EP sau tromboză venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență a EP. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de EP. În cazul în care apar caracteristici clinice de EP, pacienții trebuie evaluați prompt, după care trebuie instituit tratamentul adecvat.

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)

SEPR este o afecțiune neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin simptome cu evoluție rapidă, inclusiv convulsii, cefalee, alterare a statusului mental, tulburări de vedere sau orbire corticală, cu sau fără hipertensiune arterială asociată. Diagnosticul de SEPR necesită confirmarea prin imagistică cerebrală, de preferat imagistică prin rezonanță magnetică (RMN).

Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienții cărora li s-a administrat niraparib 300 mg (o componentă a Akeega) în monoterapie, la paciente cu cancer ovarian. În ambele studii, AMPLITUDE și MAGNITUDE, nu au fost raportate cazuri de SEPR la pacienții cu cancer de prostată cărora li s-a administrat niraparib 200 mg.

În cazul SEPR, tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv și instituită abordarea medicală adecvată.

Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică

Hepatotoxicitatea a fost recunoscută ca un risc important identificat pentru abirateronă acetat, o componentă a Akeega. Mecanismul prin care abiraterona acetat induce hepatotoxicitate nu este pe deplin înțeles. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasificarea NCI) și pacienții cu Child-Turcotte-Pugh clasele B și C au fost excluși din studiile efectuate asupra tratamentelor combinate care conțin Akeega.

În toate studiile clinice cu Akeega, riscul de hepatotoxicitate a fost redus prin excluderea pacienților care, la momentul inițial, aveau hepatită sau valori semnificativ anormale la testele funcției hepatice (bilirubinemia totală > 1,5 LSN sau bilirubinemia directă > 1 LSN și AST sau ALT > 3 LSN).

În cadrul studiilor clinice au fost observate creșteri semnificative ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, care au determinat întreruperea sau oprirea tratamentului, deși acestea au fost rare (vezi pct. 4.8). Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar în primul an și apoi la fiecare două luni, pe durata tratamentului. După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică de Akeega (două comprimate de 50 mg/500 mg) funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată. Dacă apar simptome sau semne clinice de hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat valorile serice ale transaminazelor. Dezvoltarea unor valori serice crescute ale aminotransferazelor la pacienții tratați cu Akeega trebuie abordată cu promptitudine prin întreruperea tratamentului. Dacă, în orice moment, valorile serice ale ALT sau AST cresc peste 5 ori faţă de LSN, tratamentul cu Akeega trebuie întrerupt, iar funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții cu valori serice ale ALT sau AST crescute > 20 LSN. Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de > 3 ori LSN și bilirubinemie totală de > 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă.

Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale de ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) oricând pe durata tratamentului.

Pacienții cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluși din studiile clinice; astfel, nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea Akeega la acest grup de pacienți.

S-a demonstrat că insuficiența hepatică moderată (clasa Child-Pugh B sau orice valoare serică a AST și BT > 1,5 - 3 LSN) crește expunerea sistemică la abirateronă și niraparib (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării dozelor repetate de Akeega la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Utilizarea Akeega trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod clar riscurile posibile (vezi pct. 4.2 și 5.2). Akeega nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Hipoglicemie

La pacienții cu diabet zaharat preexistent cărora li s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (metabolizată de CYP2C8) au fost raportate cazuri de hipoglicemie în asociere cu administrarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) plus prednison sau prednisolon (vezi pct. 4.5). Prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută (SMD/LMA)

SMD/LMA, inclusiv cazuri cu rezultat letal, au fost raportate în studiile referitoare la cancerul ovarian în rândul pacientelor cărora li s-a administrat niraparib 300 mg (o componentă a Akeega).

Atât în studiul AMPLITUDE, cât și în studiul MAGNITUDE, au fost raportate cazuri de SMD/LMA, inclusiv cazuri cu evoluție letală, la pacienții cu cancer de prostată tratați cu 200 mg niraparib și 1000 mg abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon.

În cazul suspiciunii de SMD/LMA sau al toxicităților hematologice prelungite care nu se rezolvă prin întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, pacientul trebuie trimis la medicul specialist hematolog pentru evaluare suplimentară. Dacă SMD/LMA se confirmă, tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv, iar pacientul trebuie tratat corespunzător.

Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu Akeega este continuat după întreruperea administrării de corticosteroizi, pacienții trebuie monitorizați pentru apariţia simptomelor induse de excesul de mineralocorticoizi (vezi informațiile de mai sus).

La pacienții trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobișnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.

Densitate minerală osoasă

Reducerea densității minerale osoase poate apărea la pacienții de sex masculin cu cancer de prostată metastazat în stadiu avansat . Utilizarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

Creșterea cazurilor de fracturi și a mortalității în asociere cu tratamentul cu diclorură de radiu (Ra) 223

Tratamentul cu Akeega plus prednison sau prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3) din cauza unui risc crescut de fracturi și a unei tendințe de creștere a mortalității în rândul pacienților cu cancer de prostată asimptomatici sau ușor simptomatici, conform observațiilor din studiile clinice efectuate cu abirateronă acetat, o componentă a Akeega.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat pentru cel puțin 5 zile după ultima administrare de Akeega în asociere cu prednison sau prednisolon.

Hiperglicemie

Utilizarea glucocorticoizilor poate determina accentuarea hiperglicemiei, prin urmare glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienții cu diabet.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienții tratați cu Akeega. În studiile referitoare la administrarea de abirateronă acetat (o componentă a Akeega) în monoterapie, majoritatea cazurilor au apărut în primele șase luni și s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă acetat. Se recomandă precauție la pacienții trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacțiuni cu alte medicamente

În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Lactoză și sodiu

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacocinetice

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile între Akeega și alte medicamente. Interacțiunile care au fost identificate în studiile referitoare la fiecare componentă în parte a Akeega (niraparib sau abirateronă acetat) determină interacțiunile care pot apărea cu Akeega.

Efectele altor medicamente asupra niraparib sau abirateronei acetat

Inductori și inhibitori ai CYP3A4

Abiraterona este un substrat al CYP3A4. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși tratați anterior cu inductorul puternic al CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de șase zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%. În timpul tratamentului cu Akeega, se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 [de exemplu, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare (Hypericum perforatum)], cu excepția cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic separat efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.

Efectele niraparib sau ale abirateronei acetat asupra altor medicamente

Substraturi CYP2D6

Abiraterona este un inhibitor al CYP2D6. Într-un studiu clinic efectuat cu scopul de a determina efectele abirateronei acetat administrată concomitent cu prednison sau prednisolon (AAP) cu o doză unică de dextrometorfan, un substrat al CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de 2,9 ori. ASC₂₄ pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%. Trebuie luată în considerare reducerea dozei medicamentelor cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă și tramadol.

Substraturi CYP2C8

Abiraterona este un inhibitor al CYP2C8. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, valoarea ASC pentru pioglitazonă, un substrat al CYP2C8, a crescut cu 46%, iar pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a scăzut pentru fiecare în parte cu 10%, atunci când pioglitazona fost administrată concomitent cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate legate de un substrat CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă este utilizat concomitent cu Akeega, din cauza componentei abirateronă acetat. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C8 includ pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacodinamice

Administrarea Akeega concomitent cu vaccinuri sau medicamente imunosupresoare nu a fost studiată.

Datele privind administrarea niraparib în terapie asociată cu medicamente citotoxice sunt limitate. Utilizarea Akeega împreună cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, medicamente imunosupresoare sau medicamente citotoxice trebuie efectuată cu precauție.

Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT

Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în cazul administrării Akeega concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, precum medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele etc.

Utilizarea împreună cu spironolactona

Spironolactona se leagă de receptorul androgenic și poate crește valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu Akeega (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Nu se cunoaște dacă componentele Akeega sau metaboliții acestora se excretă în materialul seminal.

Pe parcursul tratamentului și timp de patru luni după administrarea ultimei doze de Akeega:

• este necesară utilizarea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o femeie gravidă.
• este necesară utilizarea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace dacă pacientul are contact sexual cu o femeie cu potențial fertil.

Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Akeega nu este destinat utilizării la femei (vezi pct. 4.3).

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Akeega la femeile gravide. Pe baza mecanismului de acțiune al ambelor componente și pe baza rezultatelor din studiile la animale, Akeega are potențialul de a cauza leziuni fetale. Nu au fost efectuate studii cu niraparib privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere la animale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Akeega nu este destinat utilizării la femei.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. În studiile la animale, fertilitatea masculină a fost redusă în cazul utilizării de niraparib sau abirateronă acetat, dar aceste efecte au fost reversibile după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Akeega are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții tratați cu Akeega pot prezenta astenie, fatigabilitate, amețeală sau dificultăți de concentrare. Pacienții trebuie să fie prudenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul global de siguranță al Akeega se bazează pe date obținute din două studii clinice de fază 3 cu 559 de pacienți (AMPLITUDE [n=347] și MAGNITUDE cohorta 1 [n=212]). Cele mai frecvente reacții adverse de toate gradele apărute la mai mult de 10% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP au fost anemie (51,9%), hipertensiune arterială (40,1%), fatigabilitate (39,7%), durere musculo-scheletică (35,8%), constipația (34,7%), greață (28,6%), hipopotasemie (22,0%), trombocitopenie (20,9%), neutropenie (19,7%), edem (18,1%), infecții ale tractului respirator (17,7%), dispnee (16,6%), vărsături (15,7%), apetit alimentar scăzut (15,0%), leucopenie (14,5%), bufeuri (14,1%), amețeală (14,0%), scădere ponderală (14,0%), durere abdominală (13,4%), hiperglicemie (13,4%), insomnie (13,1%), diaree (12,3%), limfopenie (12,2%), cefalee (12,0%), creștere a creatininei serice (11,8%), infecție a tractului urinar (11,8%) și tuse (10,4%). Reacțiile adverse de grad 3-4 cel mai frecvent observate au fost anemie (29,7%), hipertensiune arterială (22,7%), hipopotasemie (9,3%), neutropenie (8,4%), trombocitopenie (7,5%) și limfopenie (5,2%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt enumerate mai jos, pe categorii de frecvență: Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse identificate în studiile clinice

1 Include infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului respirator inferior, laringită, rinită, bronșită, nazofaringită, infecții virale ale tractului respirator, laringofaringită, infecții virale ale tractului respirator superior 2 Include cistită

3 Include gastroenterită, gastroenterită virală, esofagită fungică, candidoză esofagiană, candidoză orofaringiană 4 Include urosepsis

5 Include infecție cu streptococ

6 Nu s-a observat pentru Akeega. Raportate în asociere cu niraparib administrat în monoterapie

7 În studiul AMPLITUDE s-a observat hipersensibilitate fără anafilaxie. În studiile clinice cu Akeega nu s-au raportat reacții anafilactice, dar au fost raportate după comercializare în cazul monoterapiei cu niraparib.

8 Nu s-a observat pentru Akeega. Raportate în cadrul experienței de după punerea pe piață pentru abirateronă administrată în monoterapie

9 Include hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, dislipidemie

¹⁰ Include tulburări ale simțului gustativ

¹¹ Include insuficiență cardiacă acută, insuficiență cardiacă congestivă, cor pulmonale, disfuncție ventriculară stângă 12 Include fibrilație atrială, extrasistole, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare, aritmie sinusală 13 Include boală coronariană, sindrom coronarian acut

14 Include tahicardie sinusală, tahicardie atrială

15 Include ischemie miocardică

¹⁶ Include hipertensiune sistolică

¹⁷ Include dispnee la efort

¹⁸ Include dureri abdominale superioare, dureri abdominale inferioare

¹⁹ Include funcție hepatică anormală, hepatită acută, hepatită fulminantă, citoliză hepatică, hepatotoxicitate ²⁰ Include eritem, dermatită, erupție maculo-papulară, erupție pruriginoasă

²¹ Include artralgie, dureri de spate, mialgie, disconfort musculo-scheletic

²² Include astenie

²³ Include edem periferic, umflături, edem facial, umflături periferice, umflături faciale

²⁴ Include osteoporoză, fractură de coastă, fractură de col femural, fractură de femur, fractură de gleznă, fractură de humerus, fractură de fibulă, fractură de membru inferior, fractură de stern, fractură de stres, fractură de membru superior, fractură de acetabul, fractură de radius, fractură vertebrală toracică, fractură de tibie

Descrierea anumitor reacții adverse

Reacțiile adverse selectate descrise mai jos se bazează pe date obținute din două studii clinice de fază 3 cu 559 de pacienți (AMPLITUDE [n=347] și MAGNITUDE cohorta 1 [n=212]).

Toxicități hematologice

Cele mai frecvente reacții adverse ce pot fi atribuite niraparib (o componentă a Akeega) sunt toxicitățile hematologice (anemie, trombocitopenie și neutropenie), inclusiv rezultate în afara valorilor normale la analizele de laborator. Aceste toxicități au apărut în general în primele trei luni de tratament, incidența lor scăzând în timp.

În studiile MAGNITUDE și AMPLITUDE, următorii parametri hematologici au reprezentat criterii de includere: numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥1 500 de celule/μl; trombocite ≥100 000 de celule/μl și hemoglobină ≥9 g/dl. Reacțiile adverse hematologice au fost abordate prin monitorizare cu ajutorul testelor de laborator și modificări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Anemie

Anemia a fost cea mai frecventă reacție adversă (51,9%) și evenimentul de grad 3-4 cel mai frecvent observat (29,7%). Anemia a părut în faza incipientă a terapiei (mediană a intervalului de timp până la debut de 64,5 de zile). La 26,1% dintre pacienți a fost întreruptă administrarea dozei, iar la 13,6% dintre pacienți doza a fost redusă. La 25,9% dintre pacienți s-a administrat cel puțin o transfuzie cu eritrocite pentru tratarea anemiei. Întreruperea tratamentului a avut loc la 2,5% dintre pacienți.

Trombocitopenie

La 20,9% dintre pacienți a fost raportată trombocitopenie, iar 7,5% dintre pacienți au prezentat trombocitopenie de grad 3-4. Mediana intervalului de timp de la prima doză până la primul debut a fost de 56 de zile. Trombocitopenia a fost abordată prin modificarea dozei (întreruperea administrării la 9,5% și scădere la 1,6%) și transfuzie de trombocite (2,1%) acolo unde a fost necesar (vezi pct. 4.2). La 0,5% dintre pacienți tratamentul a fost oprit. Trombocitopenia și evenimente de sângerare care nu pun viața în pericol au apărut la 2,3% dintre pacienți.

Neutropenie

Neutropenia a fost raportată la 19,7% dintre pacienți, iar la 8,4% dintre pacienți a fost raportată neutropenie de grad 3-4. Mediana intervalului de timp de la prima doză până la prima neutropenie raportată a fost de 58 de zile. Neutropenia a condus la întreruperea administrării la 8,9% dintre pacienți și la reducerea dozei la 1,3% dintre pacienți. La 0,4% dintre pacienți, tratamentul a fost întrerupt. Neutropenia și infecția au fost raportate la 2,5% dintre pacienți.

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială este o reacție adversă indusă de ambele componente ale Akeega, pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată [valori ale tensiunii arteriale (TA) sistolice persistent ≥160 mmHg sau valori ale tensiunii arteriale diastolice persistent ≥100 mmHg] au fost excluși din toate studiile referitoare la terapia combinată.

Hipertensiunea arterială a fost raportată la 40,6% dintre pacienți, dintre care 22,9% au avut hipertensiune de grad ≥3. Mediana intervalului de timp până la debutul hipertensiunii arteriale a fost de 70 zile. Hipertensiunea arterială a fost abordată prin administrarea de medicamente adjuvante.

Pacienții trebuie să aibă tensiunea arterială controlată înainte de inițierea tratamentului cu Akeega și tensiunea arterială trebuie monitorizată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evenimente cardiace

Incidența evenimentelor adverse de tulburare cardiacă (toate gradele) induse de tratament a fost similară atât în brațul de tratament cu niraparib plus AAP, cât și în brațul de tratament cu placebo plus AAP, exceptând categoria aritmie, unde evenimentele adverse au fost observate la 17,2% dintre pacienți din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 7,9% dintre pacienți din brațul de tratament cu placebo plus AAP (vezi pct. 4.4). Frecvența mai mare a aritmiilor a fost determinată în mare parte de evenimentele de grad redus de palpitații, tahicardii și aritmii atriale. Mediana intervalului de timp până la debutul evenimentelor de aritmie a fost de 150,5 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 233,5 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de aritmie s-au remis la 70,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 72,7% dintre subiecții din brațul de tratament cu placebo plus AAP.

Incidența cazurilor de insuficiență cardiacă (termen grupat) a fost de 4,7% în brațul de tratament cu niraparib plus AAP, comparativ cu 1,8% în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Mediana intervalului de timp până la debutul insuficienței cardiace a fost de 359,5 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 165,5 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de insuficiență cardiacă au fost rezolvate la 42,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 40% dintre pacienții din brațul de tratament cu placebo plus AAP.

Incidența bolii cardiace ischemice (termen grupat) a fost de 5,4% în brațul de tratament cu niraparib plus AAP, comparativ cu 5,0% în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Boala cardiacă ischemică include angina pectorală, boală coronariană sau stenoză, infarct miocardic, anomalii de laborator (cum ar fi creșterea troponinei) și modificări ale electrocardiogramei în concordanță cu boala cardiacă ischemică. Mediana intervalului de timp până la debutul bolii cardiace ischemice a fost de 237,5 zile în brațul de tratament cu niraparib plus AAP și de 322,5 de zile în brațul de tratament cu placebo plus AAP. Evenimentele de boală cardiacă ischemică au fost rezolvate la 73,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și la 67,9% dintre pacienții din brațul de tratament cu placebo plus AAP.

Hepatotoxicitate

Incidența globală a hepatotoxicității a fost similară pentru brațele de tratament cu niraparib plus AAP (13,6%) și cu placebo plus AAP (17,5%) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Majoritatea acestor evenimente au fost creșteri de grad redus ale valorilor serice ale aminotransferazelor. Evenimente de grad 3 au apărut la 2,0% dintre pacienții din brațul de tratament cu niraparib plus AAP și a apărut un eveniment de grad 4 la un singur pacient (0,2%) și un eveniment de gradul 5 la un pacient (0,2%). Incidența efectelor adverse grave (EAG) a fost de 0,7%. Mediana intervalului de timp până la debutul hepatotoxicității a fost de 43 de zile. Hepatotoxicitatea a fost abordată prin întreruperi ale administrării dozei la 2,0% și prin reducerea dozei la 0,7% dintre pacienți. La 0,5% dintre pacienți tratamentul a fost oprit.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj cu Akeega. În caz de supradozaj, medicii trebuie să aplice măsuri generale de susținere și să administreze tratamentul simptomatic, inclusiv monitorizarea pentru depistarea aritmiilor, a hipopotasemiei și a semnelor și simptomelor de retenție de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcția hepatică.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici , codul ATC: L01XK52.

Mecanism de acțiune

Akeega este o combinație de niraparib, un inhibitor al enzimelor poli(ADP-riboză) polimerază (PARP) și abirateronă acetat (un promedicament al abirateronei), un inhibitor al CYP17, care țintește două componente necesare proliferării oncogene la pacienții cu cancer de prostată metastazat și mutații ale genei HRR.

Niraparib

Niraparib este un inhibitor al enzimelor poli(ADP-riboză) polimerază (PARP), PARP1 și PARP2, care joacă un rol în repararea ADN-ului. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea indusă de niraparib poate implica inhibarea activității enzimatice a PARP și formarea complexelor PARP-ADN în număr crescut, ceea ce duce la deteriorarea ADN-ului, apoptoză și moarte celulară.

Abirateronă acetat

Abirateronă acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor. Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă este exprimată și este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în țesuturile testiculare, suprarenale și țesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonului și a progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA și androstenedion, respectiv prin 17αhidroxilarea și clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creșterea producerii de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).

Carcinomul de prostată sensibil la androgeni răspunde la tratamentul care scade concentraţiile plasmatice de androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant (LHRH) sau orhiectomia, scad producerea testiculară de androgen, dar nu influenţează producerea de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu abirateronă acetat scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi LHRH (sau orhiectomie).

Efecte farmacodinamice

Abirateronă acetat

Abiraterona scade concentraţia serică a testosteronului și a altor androgeni sub valorile obţinute prin utilizarea de analogi LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Akeega a fost stabilită în cadrul a două studii clinice de fază III randomizate, multicentrice, controlate cu placebo, efectuate la: pacienți cu mHSPC, AMPLITUDE (Studiul 67652000PCR3002) și la pacienți cu mCRPC, MAGNITUDE (Studiul 64091742PCR3001).

Tratamentul pacienților cu mHSPC cu mutații BRCA 1/2

AMPLITUDE a fost un studiu de fază 3, randomizat, în regim dublu orb, controlat cu placebo, multicentric, care a evaluat tratamentul cu niraparib (200 mg) în asociere cu abirateronă acetat (1000 mg) plus prednison (5 mg) administrat zilnic, comparativ cu standardul de îngrijire AAP, la 696 de pacienți cu mHSPC și mutații selectate ale genei HRR. Pacienții au fost randomizați (în raport de 1:1) pentru a li se administra fie niraparib plus AAP (N = 348), sau placebo plus AAP (N = 348) zilnic, pe cale orală. Randomizarea a fost stratificată în funcție de mutația genei HRR (BRCA2 versus CDK12 versus toate celelalte mutații patogene), administrarea prealabilă de docetaxel pentru mHSPC (da sau nu) și volumul bolii la screening (ridicat versus scăzut). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau deces.

Pacienții cu mHSPC și anumite mutații ale genei HRR ar fi putut primi anterior ≤ 6 cicluri de docetaxel, ≤ 45 de zile de AAP anterior, ≤ 6 luni de ADT și până la 2 săptămâni de ketoconazol. Pacienții ar fi putut primi, de asemenea, 1 ciclu de radioterapie și 1 intervenție chirurgicală pentru controlul simptomatic al cancerului de prostată. Pacienții cu carcinom cu celule mici sau neuroendocrin al prostatei au fost excluși din studiu. Probele de plasmă, sânge și/sau țesut tumoral pentru toți pacienții au fost testate prin teste validate de secvențiere de nouă generație pentru a determina statutul mutației genelor HRR germinale și/sau somatice. Au fost înrolați 696 de pacienți cu cel puțin una dintre următoarele mutații (348 au primit Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. Au fost înrolați în studiu 387 de subiecți cu o mutație BRCA1/2 (191 au primit Akeega). Au fost înrolați în studiu încă 309 pacienți cu o mutație non- BRCA1/2 (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 au primit Akeega). Scorul Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) a fost 0 la 68,0% dintre pacienți, 1 la 31,0% dintre pacienți și 2 la 1,0% dintre pacienți la momentul includerii în studiu. Majoritatea pacienților au suferit o deprivare androgenică cu un analog GnRH (95,3%), iar 6,5% dintre pacienți au suferit o castrare chirurgicală cu orchiectomie bilaterală. Pacienții care nu au fost supuși anterior orchiectomiei au continuat ADT de fond cu un analog GnRH.

Criteriul final principal de evaluare, supraviețuirea fără progresie radiografică (SFPr), a fost definit ca intervalul de timp de la data randomizării până la data primei progresii radiografice evaluate de investigator sau până la decesul din orice cauză, oricare dintre acestea a survenit prima. Progresia radiografică a fost determinată ca prima apariție a progresiei prin scanare osoasă (conform criteriilor Grupului de lucru 3 pentru cancerul de prostată) sau leziuni ale țesuturilor moi prin CT sau RMN (conform criteriilor RECIST 1.1). Timpul până la progresia simptomatică (TPS) a fost definit ca perioada de timp de la randomizare până la momentul progresiei simptomatice, care a inclus utilizarea radiației externe pentru simptome scheletice sau pelvine, evenimente morbide legate de cancer, inițierea unei noi terapii sistemice împotriva cancerului și alte proceduri legate de cancer. Criteriile finale de evaluare au fost testate formal în ordinea SFPr, TPS și supraviețuirea globală (SG), iar acestea au fost controlate pentru multiplicitate.

Datele demografice și caracteristicile inițiale ale pacienților au fost comparabile între cele două grupuri de tratament din studiul AMPLITUDE. În ansamblu, vârsta medie la momentul inițial era de 67 de ani (interval 41-92), iar 20,9% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 75 de ani. În populația studiată, 69,5% erau caucazieni, 23,8% erau asiatici, iar 3,6% erau de rasă neagră sau afro-americani. Etnia hispanică sau latino-americană a fost raportată la 12% dintre pacienți. La momentul diagnosticării, PSA median era de 107,00 ug/L (interval 0,1-15900,0) și majoritatea (82,2%) pacienților aveau un scor Gleason ≥ 8. La momentul includerii în studiu, 98,2% aveau metastaze osoase, 40,8% aveau doar metastaze osoase (fără alte localizări metastatice ale bolii), 16,5% aveau metastaze viscerale (metastaze la organe precum ficatul, plămânii sau glanda suprarenală) și 49,6% aveau metastaze la ganglionii limfatici. Majoritatea pacienților aveau o boală cu volum mare (79,1%), iar 20,9% aveau o boală cu volum mic. Tratamentul anterior cu docetaxel a fost raportat la 16,0% dintre pacienți. Agenții de conservare a oaselor (bifosfonați sau denosumab) au fost utilizați pentru tratarea a 24,1% dintre pacienții din grupul niraparib plus AAP și a 23,0% dintre pacienții din grupul placebo plus AAP.

În cadrul populației BRCA, s-a observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFPr evaluată de investigator pentru subiecții tratați cu niraparib plus AAP, în comparație cu subiecții tratați cu placebo plus AAP. Rezultatele cheie privind eficacitatea în populația BRCA sunt prezentate în Tabelul 4. Curbele Kaplan-Meier pentru SFPr și SG evaluate de investigator în populația BRCA sunt prezentate în Figura 1 și, respectiv, Figura 2.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea la populația BRCA din studiul AMPLITUDE

1

P=predinison sau prednisolon

2

Analiză primară cu o dată limită de evaluare clinică de 7 ianuarie 2025, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,7 luni

3

Prima analiză intermediară cu o dată limită de evaluare clinică de 7 ianuarie 2025, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,7 luni.

4

A doua analiză intermediară cu o dată limită de evaluare clinică de 3 octombrie 2025, cu o perioadă mediană de urmărire de 40,4 luni.

NE = Nu poate fi estimat

Figura 1: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia radiologică a bolii la populația BRCA evaluată de Investigator (AMPLITUDE, analiză primară)

Figura 2: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală la populația BRCA (AMPLITUDE, a doua analiză intermediară)

Tratamentul de primă linie la pacienți cu mCRPC și mutații la nivelul genei BRCA 1/2

MAGNITUDE a fost un studiu de fază 3, randomizat, în regim dublu orb, controlat cu placebo, multicentric, care a evaluat tratamentul în asociere cu niraparib (200 mg) și abirateronă acetat (1000 mg) plus prednison (10 mg) administrat zilnic, comparativ cu standardul de îngrijire AAP. Datele referitoare la eficacitate se bazează pe cohorta 1 care a constat în 423 de pacienți cu mCRPC și mutații ale genei HRR, care au fost randomizați (în raport de 1:1) pentru a li se administra fie niraparib plus AAP (N = 212), fie placebo plus AAP (N = 211) zilnic, pe cale orală. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau deces.

Pacienții cu mCRPC cărora nu li se administrase terapie sistemică anterioară pentru mCRPC, exceptând un tratament anterior de scurtă durată cu AAP (până la 4 luni) și cu ADT în curs au fost eligibili. Probele de plasmă, sânge și/sau țesut tumoral de la toți pacienții au fost testate prin teste validate de secvențiere de generație următoare, pentru a determina statusul mutațiilor germinale și/sau somatice ale HRR. Au fost înrolați în studiu 225 de subiecți cu o mutație la nivelul genei BRCA1/2 (113 au fost tratați cu Akeega). Au fost înrolați în studiu încă 198 de pacienți cu o mutație la nivelul unei gene, alta decât BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 au fost tratați cu Akeega).

Criteriul final principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresie radiologică (SFPr), determinată de un comitet independent de evaluare radiologică centralizată în regim orb (BICR) pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumori solide (RECIST) 1.1 (leziuni la nivelul țesuturilor moi și leziuni tisulare) și a criteriilor Grupului de lucru în cancerul de prostată 3 (PCWG-3) (leziuni osoase). Mediana intervalului de timp până la chimioterapia citotoxică (TCC), timpul până la progresia simptomatică (TPS) și supraviețuirea globală (SG) au fost incluse ca criterii finale secundare de eficacitate.

În cadrul populației totale HRR, rezultatele cu privire la criteriul final principal de evaluare a eficacității, cu o urmărire mediană de 18,6 luni au arătat o îmbunătățire statistic semnificativă a SFPr evaluată de BICR, cu un RR=0,729 (IÎ 95% : 0,556, 0,956; p=0,0217).

Tabelul 5 prezintă un rezumat al caracteristicilor demografice și la momentul inițial ale pacienților evaluați din punct de vedere al genei BRCA înrolați în Cohorta 1 a studiului MAGNITUDE. Mediana PSA la momentul diagnosticării a fost de 41,07 ug/l (interval 01-12080). Toți pacienții au avut un scor al statusului de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG PS) de 0 sau 1 la înrolarea în studiu. Toți pacienții care nu fuseseră supuși anterior orhiectomiei au continuat terapia de deprivare androgenică preexistentă cu un analog al GnRH.

Tabelul 5: Rezumatul caracteristicilor demografice și la momentul inițial în Cohorta 1 (BRCA) din studiul MAGNITUDE

1

P=prednison sau prednisolon

A fost observată o îmbunătățire semnificativă statistic a SFPr evaluată prin BICR în cadrul analizei primare pentru pacienți BRCA tratați cu niraparib plus AAP, comparativ cu subiecți BRCA tratați cu placebo plus AAP. Rezultatele privind eficacitatea la populația BRCA sunt prezentate în Tabelul 6. Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii radiologice la populația BRCA evaluată prin BICR este prezentată în Figura 3.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la populația BRCA din studiul MAGNITUDE

1

P=predinison sau prednisolon

2

Analiză primară/analiză intermediară (data limită: 8 octombrie 2021), cu o urmărire mediană de 18,6 luni 3

Analiză finală (data limită: 15 mai 2023), cu o urmărire mediană de 35,9 luni

NE = Nu poate fi estimat

Figura 3: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii radiologice la populația BRCA evaluată prin BICR (MAGNITUDE, analiză primară)

Figura 4: Curba Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (Cohorta 1, MAGNITUDE, BRCA, analiza finală)

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akeega la toate subgrupurile populației pediatrice în neoplasmele maligne de prostată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii si adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Administrarea concomitentă de niraparib și abirateronă nu are niciun impact asupra expunerilor la substanțele individuale. Valorile ASC și C_max pentru niraparib și abirateronă sunt comparabile atunci când acestea sunt administrate sub formă de Akeega comprimate filmate, doza standard (100 mg/500 mg) sau ca asociere între componente individuale, comparativ cu expunerile la aceste medicamente administrate în monoterapie.

Absorbție

Akeega

La pacienții cu mCRPC, în condiții de repaus alimentar și de repaus alimentar modificat, la administrarea de doze repetate de Akeega comprimate, concentrația plasmatică maximă a fost atinsă în aproximativ o medie de 3ore pentru niraparib și aproximativ o medie de 1,5 ore pentru abirateronă.

Într-un studiu de biodisponibilitate relativă, expunerea maximă (C_max) și expunerea totală (AUC0-72h) la abirateronă a pacienților (n=67) cu mCRPC care utilizau Akeega comprimate filmate în doză redusă (2 x 50 mg/500 mg) a fost cu 33% și, respectiv 22%, mai mare decât expunerea la abirateronă la pacienții (n=67) care utilizau terapia în asociere cu medicamente administrate separat (o capsulă de niraparib 100 mg și comprimate de abirateronă acetat 4 x 250 mg) (vezi pct. 4.2). Variabilitatea interindividuală a expunerii a fost estimată la un coeficient de variație (% CV) de 80,4% și respectiv 72,9%. Expunerea la niraparib a fost comparabilă între utilizarea de Akeega comprimate filmate în doză redusă și terapia în asociere cu medicamente administrate separat.

Niraparib

Biodisponibilitatea absolută a niraparib este de aproximativ 73%. Niraparib este un substrat al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP). Cu toate acestea, datorită permeabilității și biodisponibilității sale crescute, riscul de interacțiuni importante clinic cu medicamente care inhibă acești transportori este puțin probabil.

Abirateronă acetat

Abirateronă acetat este convertită rapid in vivo în abirateronă (vezi pct. 5.1).

Administrarea abirateronei acetat împreună cu alimente, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, conduce la o creștere de până la 10 ori (ASC) și de până la 17 ori (C_max) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcție de conținutul în grăsimi al alimentelor consumate. Având în vedere variația normală a conținutului și a compoziției alimentelor consumate, administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, abiraterona acetat nu trebuie administrată împreună cu alimente.

Distribuție

Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, volumul aparent de distribuție al niraparib și al abirateronei a fost de 1117 l și, respectiv, 25774 l, ceea ce indică o distribuție extravasculară extinsă.

Niraparib

Niraparibul s-a legat în proporție moderată de proteinele din plasma umană (83,0 %), în special de albumina serică.

Abirateronă acetat

Legarea de proteinele plasmatice a abirateronei C¹⁴ în plasma umană este de 99,8%.

Metabolizare

Niraparib

Niraparib este metabolizat în principal de către carboxilesteraze (CE) pentru a forma metabolitul inactiv principal, M1. În cadrul unui studiu privind echilibrul de masă, M1 și M10

(glucuronoconjugați M1 formați ulterior) au fost metaboliții circulanți principali. Potențialul de a inhiba CYP3A4 la nivel intestinal nu a fost stabilit pentru concentrații relevante de niraparib. In vitro, niraparib în concentrație crescută este un inductor slab al CYP1A2.

Abirateronă acetat

După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu C¹⁴ , sub formă de capsule, abiraterona acetat este hidrolizată de către CE la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare și oxidare, în principal la nivel hepatic. Abiraterona este un substrat al CYP3A4 și al sulfotransferazei 2A1 (SULT2A1). Majoritatea radioactivității circulante (aproximativ 92%) se găsește sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Din cei 15 metaboliți detectabili, doi metaboliți principali, abiraterona sulfat și N-oxidul abirateronei sulfat, reprezintă fiecare aproximativ 43% din radioactivitatea totală. Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 și CYP2C8, care au rol în metabolizarea medicamentelor (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Akeega

Atunci când au fost administrate în asociere, timpul de înjumătățire mediu al niraparib și al abirateronei a fost de aproximativ 62 de ore și, respectiv, 20 de ore, iar Cl/F aparent al niraparib și al abirateronei a fost de 16,7 l/oră și, respectiv, 1673 l/oră, pe baza analizei farmacocineticii populaționale efectuate la subiecții cu mCRPC.

Niraparib

Niraparib este eliminat în principal pe cale hepatobiliară și renală. În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de niraparib 300 mg marcate cu C¹⁴, în medie 86,2 % (interval cuprins între 71% și 91%) din doză a fost regăsită în urină și materii fecale în decurs de 21 de zile. Recuperarea dozei radioactive în urină a fost de 47,5% din doza administrată (interval cuprins între 33,4% și 60,2%), iar în materiile fecale a fost de 38,8 % (interval cuprins între 28,3% și 47,0%) din doza administrată. În probele cumulate recoltate pe parcursul a șase zile, 40,0% din doza administrată a fost recuperată în urină, în principal sub formă de metaboliți și 31,6% din doza administrată a fost recuperată în materiile fecale, în principal sub formă de niraparib nemodificat. Metabolitul M1 este un substrat al proteinelor 1 și 2 asociate cu rezistența multiplă la medicamente și extruzia toxinelor (MATE 1 și 2).

Abirateronă acetat

În urma administrării pe cale orală de abirateronă acetat 1000 mg marcată cu C¹⁴, aproximativ 88% din doza radioactivă este recuperată în materiile fecale și aproximativ 5% în urină. Compușii majori prezenți în materiile fecale sunt abirateronă acetat nemodificată și abirateronă (aproximativ 55% și, respectiv, 22% din doza administrată).

Efectele niraparib sau ale abirateronei asupra transportorilor

Niraparib este un inhibitor slab al P-gp cu IC50 = 161 μM. Niraparib este un inhibitor al BCRP, transportorul 1 al cationului organic (OCT1), MATE-1 și 2 cu valori ale CI50 de 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM și, respectiv ≤0,14 μM. Metaboliții majori ai abirateronei, abiraterona sulfat și N-oxidul abirateronei sulfat, s-au dovedit a inhiba transportorul de captare hepatică, polipeptidul de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și, prin urmare, acesta poate crește expunerea plasmatică la medicamentele eliminate prin intermediul OATP1B1. Nu sunt disponibile date care să confirme interacțiunea pe baza transportorului OATP1B1.

Categorii speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Ȋn cadrul analizei farmacocineticii populaționale a datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib în monoterapie sau niraparib/AA în asociere, insuficiența hepatică ușoară (criterii NCI-ODWG, n=231) nu a afectat expunerea la niraparib.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu cancer care a utilizat criterii NCI-ODWG pentru a clasifica gradul de insuficiență hepatică, ASC_inf a niraparib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (n = 8) a fost de 1,56 (IÎ 90%: între 1,06 și 2,30) ori mai mare decât ASC_inf a niraparib la pacienții cu funcție hepatică normală (n = 9) după administrarea unei singure doze de 300 mg.

Farmacocinetica abirateronei a fost examinată la subiecți cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară (n=8) sau moderată (n=8) (clasa Child Pugh A și, respectiv, B) și la 8 subiecți de control sănătoși. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea orală a unei doze unice de 1000 mg a crescut de aproximativ 1,11 ori și, respectiv, 3,6 ori la subiecții cu insuficiență hepatică preexistentă ușoară și, respectiv, moderată.

În cadrul unui alt studiu, farmacocinetica abirateronei a fost examinată la subiecți cu insuficiență hepatică severă preexistentă (n=8) (clasa Child Pugh C) și la 8 subiecți de control sănătoși cu funcție hepatică normală. ASC a abirateronei a crescut de aproximativ 7 ori iar fracția liberă a medicamentului a crescut de 1,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică severă, în comparație cu subiecții cu funcție hepatică normală. Nu există date clinice despre utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Ȋn cadrul analizei farmacocineticii populaționale asupra datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib în monoterapie sau niraparib/AA în asociere, pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60-90 ml/min, n=337) și moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min, n=114) au prezentat o scădere ușoară a clearance-ului niraparib, comparativ cu persoanele care aveau funcție renală normală (o expunere cu până la 13% mai mare în cazul insuficienței renale ușoare și o expunere cu 13-40% mai mare în cazul insuficienței renale moderate).

Farmacocinetica abirateronei a fost comparată la subiecți cu boală renală în stadiu terminal în program regulat de hemodializă (n=8) versus subiecți corespunzători de control cu funcție renală normală (n=8). Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea orală a unei doze unice de de 1000 mg nu a crescut la subiecții cu boală renală în stadiu terminal în program de dializă. Nu există date clinice despre utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Greutate corporală, vârstă și rasă

Pe baza analizei farmacocineticii populaționale a datelor din studiile clinice în care pacienților cu cancer de prostată li s-a administrat niraparib sau abirateronă acetat în monoterapie sau în asociere:

• Greutatea corporală nu a avut o influență relevantă clinic asupra expunerii la niraparib (interval de greutate corporală: 43,3-165 kg) și la abirateronă (interval de greutate corporală: 56,0- 135 kg).
• Vârsta nu a avut niciun impact semnificativ asupra farmacocineticii niraparib (interval de vârstă: 45-90 ani) și a abirateronei (interval de vârstă: 19-85 ani).
• Nu există informații suficiente pentru a trage o concluzie legată de impactul rasei în ceea ce privește farmacocinetica niraparib și a abirateronei.

Copii și adolescenți

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica Akeega la pacienții copii și adolescenți.

5.3 Date preclinice de siguranță

Akeega

Nu au fost efectuate studii non-clinice referitoare la Akeega. Datele toxicologice non-clinice se bazează pe rezultatele studiilor efectuate separat cu niraparib și abirateronă acetat.

Niraparib

In vitro, niraparib a inhibat transportorul de dopamină la concentrații plasmatice inferioare valorilor de expunere la om. La șoareci, administrarea de doze unice de niraparib a crescut concentrațiile intracelulare de dopamină și metaboliți la nivelul cortexului. În cadrul unuia din două studii clinice cu doză unică efectuate la șoareci s-a observat o activitate locomotorie scăzută. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor observații. Nu a fost observat niciun efect asupra parametrilor comportamentali și/sau neurologici în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate efectuate la șobolani și câini, la niveluri de expunere SNC estimate a fi similare sau inferioare nivelurilor de expunere terapeutică anticipate.

S-a observat spermatogeneză redusă atât la șobolani, cât și la câini, la valori de expunere inferioare nivelurilor de expunere terapeutică, aceasta fiind în mare parte reversibilă în interval de 4 săptămâni de la oprirea administrării dozei.

Niraparibul nu a fost mutagen în cadrul unui test al mutațiilor genice inverse la bacterii (Ames), dar a fost clastogen în cadrul unui test in vitro privind aberațiile cromozomiale la mamifere și în cadrul unui test in vivo pe micronuclei de măduvă osoasă la șobolan. Această clastogenicitate este în concordanță cu instabilitatea genomică care a rezultat din farmacologia primară a niraparib și indică potențialul de genotoxicitate la om.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și de dezvoltare cu niraparib.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu niraparib.

Abirateronă acetat

În studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-au observat scăderea în greutate a organelor și modificări morfologice și/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere și al glandelor suprarenale, hipofizei și glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parțială. Modificările la nivelul organelor de reproducere și organelor sensibile la androgeni sunt în concordanță cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au fost reversibile sau s-au remis după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii la șobolani atât masculi, cât și femele, abiraterona acetat a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibilă în decurs de patru până la 16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abirateronă acetat.

În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la șobolan, abiraterona acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală și supraviețuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogenă.

În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la șobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.

Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenționale privind evaluarea siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității și a potențialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potenţial carcinogen într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la șoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 24 de luni efectuat la șobolan, abiraterona acetat a crescut incidența neoplasmelor celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat cu acțiunea farmacologică a abirateronei și este specific șobolanului. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenă la femelele de șobolan.

Evaluarea riscului pentru mediu (ERM)

Studiile pentru evaluarea riscului pentru mediu au arătat că abiraterona acetat poate prezenta un risc pentru apele de suprafață, apele subterane și sedimente. (vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Akeega 50 mg/500 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Laurilsulfat de sodiu

Filmul comprimatului

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Glicerol monocaprilocaprat

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Akeega 100 mg/500 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Laurilsulfat de sodiu

Filmul comprimatului

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Glicerol monocaprilocaprat

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 de luni.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiecare cutie pentru 28 zile conține 56 comprimate filmate, în două ambalaje de carton de tip portofel, fiecare conținând 28 comprimate filmate într-un blister PVdC-PE-PVC cu folie din aluminiu perforabilă.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pe baza mecanismului său de acțiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de dezvoltare. De aceea, gravidele sau femeile care pot rămâne gravide trebuie să manipuleze Akeega cu protecție, de exemplu cu mănuși (vezi pct. 4.6).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1722/001

EU/1/23/1722/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 19 aprilie 2023

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.