TEPKINLY 48 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tepkinly 4 mg/0,8 ml soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 0,8 ml conține 4 mg de epcoritamab la o concentrație de 5 mg/ml.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este un anticorp umanizat bispecific G1 (IgG1) tip imunoglobulină, care acționează împotriva antigenelor CD3 și CD20, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de Tepkinly conține 28,8 mg de sorbitol și 0,42 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție incoloră până la gălbuie, pH 5,5 și osmolalitate de aproximativ 211 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar.

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

4.2 Doze și mod de administrare

Tepkinly trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății specializat în utilizarea terapiilor oncologice. Trebuie să fie disponibilă cel puțin 1 doză de tocilizumab pentru administrare în caz de SEC înainte de administrarea epcoritamab în Ciclul 1. Trebuie să fie disponibil accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Doze

Premedicația și schema de administrare recomandate

Tepkinly ca monoterapie

Tepkinly trebuie administrat conform următoarei scheme de administrare progresivă descrisă în tabelul 1, în cicluri de 28 de zile, pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B, și în tabelul 2 pentru pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 1 Schema de administrare progresivă cu 2 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B

Tabelul 2 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom folicular

Tepkinly trebuie administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Tepkinly trebuie administrat în cicluri de 28 de zile, 12 cicluri în total, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea survine prima.

Tabelul 3 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab pentru pacienții cu limfom folicular

Tepkinly trebuie administrat în asociere cu lenalidomidă 20 mg oral, o dată pe zi (începând cu Ziua 1 și până la Ziua 21) în Ciclurile 1-12 și rituximab 375 mg/m² intravenos, săptămânal în Ciclul 1 (în Zilele 1, 8, 15 și 22) și la interval de 4 săptămâni în Ciclurile 2-5 (în Ziua 1).

Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al medicamentelor lenalidomidă și rituximab.

Premedicație și profilaxie

Detaliile privind premedicația recomandată pentru sindromul de eliberare de citokine (SEC) sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4 Premedicația pentru epcoritamab

Pentru informații suplimentare, consultați RCP pentru lenalidomidă și RCP pentru rituximab pentru recomandări privind premedicația recomandată respectivă.

Se recomandă în mod deosebit profilaxia împotriva pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii (PCP) și a infecțiilor cu virusuri herpetice în timpul tratamentului cu epcoritamab.

Tepkinly trebuie administrat pacienților hidratați în mod adecvat.

Se recomandă ferm ca toți pacienții să respecte următoarele recomandări privind hidratarea în timpul Ciclului 1, cu excepția cazului în care este contraindicat din punct de vedere medical:

• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore anterioare fiecărei administrări de epcoritamab
• Întrerupeți medicamentele antihipertensive timp de 24 de ore înainte de fiecare administrare de epcoritamab
• Administrați 500 ml lichide izotonice intravenos (i.v.) în ziua administrării de epcoritamab, înainte de administrarea dozei; ȘI
• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore de după fiecare administrare de epcoritamab.

Pentru pacienții care prezintă un risc crescut de sindrom clinic de liză tumorală (SCLT), se recomandă hidratarea și tratamentul profilactic cu un medicament care reduce acidul uric.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC și/sau sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) și abordați terapeutic conform ghidurilor de practică clinică actuale după administrarea de epcoritamab. Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și SNCEI și privind necesitatea de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment (vezi pct. 4.4).

Modificările dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

Pacienții tratați cu epcoritamab pot dezvolta SEC.

Evaluați pacientul pentru detectarea altor cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale și administrați tratamentul corespunzător. Dacă suspectați un eveniment de SEC, gestionați-l conform recomandărilor din tabelul 5. Pacienții care prezintă un eveniment de SEC trebuie monitorizați frecvent în timpul următoarei administrări programate de epcoritamab.

Tabelul 5 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SEC

Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI. Trebuie excluse alte cauze ale simptomelor neurologice. Dacă suspectați un eveniment SNCEI, gestionați conform recomandărilor din tabelul 6.

Tabelul 6 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SNCEI

Tabelul 7 Modificările dozei recomandate pentru alte reacții adverse

În cazul neutropeniei febrile și neutropeniei recurente de grad ≥ 3, luați în considerare administrarea de factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF). Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru instrucțiuni specifice privind modificarea dozelor în cazul neutropeniei. Consultați RCP pentru rituximab pentru recomandări privind determinarea nivelurilor de imunoglobuline.

Doză omisă sau amânată

Limfom difuz cu celulă mare B

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 14 zile între doza intermediară (0,8 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Limfom folicular

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza intermediară (0,8 mg) și a doua doză intermediară (3 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 14 zile între a doua doză intermediară (3 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între oricare două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală.

Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca bilirubină totală > 3 ori LSVN și orice AST) iar datele sunt limitate privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5-3 ori LSVN și orice AST). Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Tepkinly la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Tepkinly se administrează subcutanat. Trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, preferabil în partea inferioară a abdomenului sau în coapsă. Este recomandată schimbarea locului de injectare din partea stângă în partea dreaptă sau invers, în special în timpul programului de administrare săptămânală (adică ciclurile 1-3).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

SEC, care poate pune în pericol viața sau poate fi letal, a survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente semne și simptome de SEC includ febră, hipotensiune arterială și hipoxie. Alte semne și simptome ale SEC care au survenit la mai mult de doi pacienți includ frisoane, tahicardie, cefalee și dispnee.

Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în Ciclul 1 și au fost asociate cu prima doză de menținere de epcoritamab. Administrați corticosteroizi profilactic pentru a reduce riscul de SEC (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC după administrarea epcoritamab.

La primele semne sau simptome de SEC, trebuie inițiat tratamentul suportiv cu tocilizumab și/sau corticosteroizi, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 5). Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment. Gestionarea SEC poate necesita fie amânarea temporară, fie întreruperea tratamentului cu epcoritamab, în funcție de severitatea SEC (vezi pct. 4.2).

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH)

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH), inclusiv cazuri letale, au fost raportate la pacienţii tratați cu epcoritamab. HLH este un sindrom care poate pune viaţa în pericol, caracterizat prin febră, erupţie cutanată, limfadenopatie, hepato- şi/sau splenomegalie şi citopenii. HLH trebuie luată în considerare atunci când prezentarea SEC este atipică sau prelungită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele clinice ale HLH. În cazul suspiciunii de HLH, administrarea de epcoritamab trebuie întreruptă pentru stabilirea diagnosticului şi trebuie iniţiat tratamentul pentru HLH. Dacă diagnosticul de HLH este confirmat, administrarea Tepkinly trebuie întreruptă.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Evenimente SNCEI, inclusiv evenimente letale, au survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. SNCEI se poate manifesta prin afazie, nivel alterat de conștiență, afectare a abilităților cognitive, slăbiciune motorie, crize convulsive și edem cerebral.

Majoritatea cazurilor de SNCEI au survenit în cadrul Ciclului 1 de tratament cu epcoritamab, însă unele au survenit cu întârziere.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI după administrarea epcoritamab. La primele semne sau simptome de SNCEI, trebuie inițiat tratamentul cu corticosteroizi și medicamente non-sedative anticonvulsivante, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 6). Pacienții trebuie consiliați în privința semnelor și simptomelor de SNCEI și a faptului că apariția evenimentelor poate fi întârziată. Pacienții trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment. Tratamentul cu epcoritamab trebuie amânat sau întrerupt, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2).

Infecții grave

Tratamentul cu epcoritamab poate duce la un risc crescut de apariție a infecțiilor. În cadrul studiilor clinice, s-au observat infecții grave sau letale la pacienții tratați cu epcoritamab (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată administrarea de epcoritamab la pacienții cu infecții sistemice active, semnificative clinic.

După caz, trebuie administrat tratament profilactic cu medicamente antimicrobiene înainte de tratamentul cu epcoritamab și în timpul acestuia (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se detecta semnele și simptomele de infecție înainte și după administrarea epcoritamab și trebuie administrat tratamentul corespunzător. În cazul neutropeniei febrile, pacienții trebuie evaluați pentru detectarea infecțiilor, iar acestea trebuie gestionate prin administrarea de antibiotice, lichide și alte măsuri de susținere, conform protocoalelor locale.

Hipogamaglobulinemia a fost raportată și la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). Valorile imunoglobulinei (Ig) trebuie monitorizate înaintea și în timpul tratamentului. Pacienții trebuie tratați în conformitate cu ghidurile instituționale locale, incluzând măsurile de precauție în caz de infecție și profilaxia antimicrobiană.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), care include cazuri letale, la pacienții tratați cu epcoritamab care au primit, de asemenea, tratament anterior cu alte medicamente imunosupresoare. Dacă în timpul tratamentului cu epcoritamab apar simptome neurologice care sugerează LMP, tratamentul cu epcoritamab trebuie întrerupt și trebuie inițiate măsuri diagnostice adecvate.

Sindromul de liză tumorală (SLT)

S-a raportat SLT la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). La pacienții cu risc crescut de SLT se recomandă hidratare și tratament profilactic cu un medicament de reducere a acidului uric. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne sau simptome de SLT, în special pacienții cu încărcătură tumorală mare sau tumori cu proliferare rapidă și pacienții cu funcție renală redusă. Pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește biochimia și modificările parametrilor trebuie gestionate cu promptitudine.

Exacerbare tumorală

La pacienții tratați cu epcoritamab a fost raportată exacerbarea tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include durere localizată și inflamație. În concordanță cu mecanismul de acțiune al epcoritamab, exacerbarea tumorală este determinată probabil de influxul de celule T în zonele tumorale după administrarea epcoritamab.

Nu au fost identificați factori de risc specifici pentru exacerbarea tumorală; cu toate acestea, există un risc sporit de compromitere și morbiditate, din cauza efectului de masă secundar exacerbării tumorale la pacienții cu tumori voluminoase situate în imediata apropiere a căilor respiratorii și/sau a unui organ vital. Pacienții tratați cu epcoritamab trebuie monitorizați și evaluați în vederea depistării exacerbării tumorale în zonele anatomice critice.

Boală CD20-negativă

Sunt disponibile date limitate privind pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ, tratați cu epcoritamab și este posibil ca pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ să aibă un beneficiu mai mic, în comparație cu pacienții cu DLBCL, CD20-pozitiv și respectiv, pacienții cu FL, CD20-pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu DLBCL și FL, CD20-negativ, cu epcoritamab.

Cardul pacientului

Medicul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC și SNCEI și la orice semne și simptome de SEC și SNCEI. Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul în care prezintă semne și simptome de SEC și/sau SNCEI. Pacienții trebuie să primească un card al pacientului și să fie instruiți să poarte cardul asupra lor în permanență. Acest card descrie simptomele de SEC și SNCEI care, în cazul apariției, trebuie să determine pacientul să solicite asistență medicală imediată.

Imunizarea

În timpul terapiei cu epcoritamab, nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii și/sau cu virusuri vii atenuate. Nu au fost efectuate studii la pacienți cărora li s-au administrat vaccinuri cu virusuri vii.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 28,8 mg sorbitol per flacon, care este echivalent cu 27,33 mg/ml.

Acest medicament conține 0,42 mg polisorbat 80 per flacon, echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 poate cauza reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Creșterea temporară a anumitor citokine proinflamatorii în urma tratamentului cu epcoritamab poate suprima activitățile enzimei CYP450. La inițierea terapiei cu epcoritamab la pacienții tratați cu substraturi CYP450 cu indice terapeutic îngust, trebuie luată în calcul monitorizarea terapeutică.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Verificați prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu epcoritamab.

Sarcina

Pe baza mecanismului de acțiune, epcoritamab poate afecta fătul, inclusiv prin limfocitopenia celulelor B și modificări ale răspunsurilor imune normale, dacă este administrat femeilor gravide. Datele provenite din utilizarea epcoritamab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra funcției de reproducere la animale. Anticorpii IgG1, cum ar fi epcoritamab, pot traversa placenta, ducând la expunere fetală. Informați femeile gravide cu privire la riscul la care este expus fătul.

Epcoritamab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă epcoritamab se excretă în laptele uman și nu se cunosc efectele acestuia asupra secreției laptelui. Deoarece se cunoaște că anticorpii IgG sunt prezenți în lapte, expunerea sugarilor la epcoritamab poate surveni prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul epcoritamab asupra fertilității la femei și la bărbați este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Epcoritamab are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza riscului de SNCEI, pacienții cărora li se administrează epcoritamab prezintă risc de alterare a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie informați privind necesitatea de a proceda cu atenție atunci când conduc vehicule, merg pe bicicletă sau operează utilaje grele sau potențial periculoase și necesitatea de a evita aceste activități în cazul apariției simptomelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Epcoritamab ca monoterapie

Siguranța epcoritamab a fost evaluată într-un studiu nerandomizat cu un singur braț, GCT3013-01, la 382 de pacienți cu limfom cu celulă mare B (N=167), limfom folicular (N=129) și limfom folicular (schemă de administrare progresivă cu 3 trepte, N=86) recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, care a inclus toți pacienții înrolați la doza de 48 mg și care au utilizat cel puțin o doză de epcoritamab.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la epcoritamab în timpul studiilor clinice și după punerea pe piață.

Durata mediană a expunerii la epcoritamab a fost de 4,9 luni (interval: <1-30 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost SEC, reacții la locul de injectare, fatigabilitate, infecție virală, neutropenie, durere musculo-scheletală, febră și diaree.

La 50% dintre pacienți, au apărut reacții adverse grave. Cea mai frecventă reacție adversă gravă (≥ 10%) a fost sindromul de eliberare de citokine (34%). Paisprezece pacienți (3,7%) au avut o reacție adversă letală (pneumonie la 9 (2,4%) pacienți, infecție virală la 4 (1,0%) pacienți și SNCEI la 1 (0,3%) pacient).

La 6,8% dintre pacienți, au apărut reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu epcoritamab din cauza pneumoniei a survenit la 14 pacienți (3,7%), din cauza infecției virale la 8 (2,1%) pacienți, din cauza fatigabilității la 2 pacienți (0,5%), iar întreruperea din cauza SEC, SNCEI sau diareei a survenit la câte 1 pacient (0,3%).

La 42% dintre pacienți, dozele au fost amânate din cauza reacțiilor adverse. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor (≥ 3%) au fost infecțiile virale (17%), SEC (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), infecția tractului respirator superior (4,2%) și febra (3,7%).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Siguranța epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab a fost evaluată în studiul M20-638, un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis care a inclus pacienți cu limfom folicular (FL) recidivat sau refractar, după o linie anterioară de terapie. Pacienților li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab (N=243) sau doar lenalidomidă și rituximab (N=238).

Cu excepția SEC și SNCEI, rezultatele privind siguranța prezentate mai jos și în tabelul 9 reprezintă setul total de date privind siguranța de la 243 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei de administrare progresivă cu 2 trepte sau schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Datele prezentate pentru SEC și SNCEI reflectă cei 133 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte

În studiul M20-638, SEC de orice grad a apărut la 26% (35/133) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Reacțiile adverse grave din cauza SEC au apărut la 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Amânarea dozelor (întreruperea dozelor) de epcoritamab din cauza SEC a avut loc la 11% dintre pacienți. SNCEI a survenit la 0,8% dintre pacienți, fiind raportat un singur eveniment de gradul 1.

Setul total de date privind siguranța

La cei 243 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei de administrare progresivă cu 2 trepte sau schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab, cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse au fost neutropenia, erupțiile cutanate tranzitorii, infecțiile tractului respirator superior, fatigabilitatea, diareea, reacțiile la locul de injectare, anemia, constipația, trombocitopenia, SEC, hipogamaglobulinemia, COVID-19, febra și pneumonia.

Reacții adverse grave au apărut la 44% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. La ≥ 5% dintre pacienți, reacțiile adverse grave au inclus SEC, pneumonia, COVID-19 și neutropenia febrilă.

Întreruperea permanentă a epcoritamab din cauza unei reacții adverse a avut loc la 6,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea permanentă a epcoritamab la mai mult de 1 pacient au inclus pneumonia, COVID-19, infecțiile tractului respirator superior și neutropenia.

Amânarea dozelor de epcoritamab din cauza unei reacții adverse a avut loc la 70% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor de epcoritamab la ≥ 5% dintre pacienți au inclus neutropenia, infecțiile tractului respirator superior, COVID-19, pneumonia, erupțiile cutanate tranzitorii și trombocitopenia.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse apărute la epcoritamab sunt enumerate în tabelul 8.

Reacțiile adverse apărute la epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab sunt enumerate în tabelul 9.

Reacțiile adverse la epcoritamab constatate în cadrul studiilor clinice (tabelul 8 și tabelul 9) sunt listate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA, pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000).

În fiecare grup de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 8 Reacții adverse raportate la pacienții cu LBCL sau FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab

Tabelul 9 Reacții adverse raportate la pacienții cu FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

^bCOVID-19 include COVID-19, pneumonia COVID-19, infecția cu coronavirus, pneumonia cauzată de coronavirus.

^cPneumonia include pneumonia atipică, aspergiloza bronhopulmonară, exacerbarea infecțioasă a bronșiectaziei, pneumonia cauzată de pneumocystis jirovecii, pneumonia, pneumonia cauzată de Acinetobacter, pneumonia bacteriană, pneumonia citomegalovirală, pneumonia fungică, pneumonia cauzată de Haemophilus, pneumonia cauzată de virusuri gripale, pneumonia cauzată de Legionella, pneumonia cauzată de Mycoplasma, pneumonia cauzată de virusuri paragripale, pneumonia pneumococică, pneumonia cauzată de Pseudomonas, pneumonia cauzată de virusul sincițial respirator, pneumonia virală.

^dInfecția cu citomegalovirus include corioretinita cu citomegalovirus, colita cu citomegalovirus, infecția cu citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus, viremie CMV.

^eInfecția cu virusul herpetic include infecția congenitală cu herpes simplex, herpes simplex, reactivarea herpesului simplex, infecție cu virusul herpetic, herpes zoster, herpes oral, infecție cu virusul varicelo-zosterian.

^fInfecția fungică include infecția candida, candidoza orală, candidoza cutanată, candidoza vulvo-vaginală.

^gNeutropenia include neutropenia, reducerea numărului de neutrofile.

^hAnemia include anemia, reducerea valorii feritinei serice

ⁱTrombocitopenia include reducerea numărului de trombocite, trombocitopenia.

^jLimfopenia include scăderea numărului de limfocite, limfopenie.

^kHipogamaglobulinemia include scăderea valorilor imunoglobulinei G, hipogamaglobulinemia, hipoglobulinemia, scăderea valorilor imunoglobulinelor.

^lModificările neurologice includ tulburările de echilibru, ceața cerebrală, tulburările cognitive, starea de confuzie, deficit de atenție, disfonie, tremor esențial, hipoacuzie, tulburări de memorie, tremor, vertij.

^mMucozita include ulcerul aftos, ulcerații bucale, infecția mucoasei, inflamarea mucoasei, durere orofaringiană, stomatită.

ⁿErupțiile cutanate tranzitorii includ iritație la locul de administrare, vezicule, iritație la locul de introducere a cateterului, dermatită, eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție eritematoasă, erupție maculară, erupție maculo-papulară, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție pustuloasă, descuamarea pielii, reacție la nivelul pielii, erupție cutanată toxică, urticarie.

^oFatigabilitatea include astenia, fatigabilitatea, letargia, starea generală de rău.

^pReacțiile la locul de injectare includ celulita la locul de injectare, eritemul la locul de injectare, inflamația la locul de injectare, nodul la locul de injectare, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare, reacție la locul de injectare, umflare la locul de injectare.

^qValorile serice scăzute ale potasiului includ hipokaliemia.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de eliberare de citokine

Epcoritamab ca monoterapie

Schemă de administrare progresivă cu 2 trepte (limfom difuz cu celulă mare B și limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 58% (171/296) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B și limfom folicular tratați cu epcoritamab în schema de administrare progresivă cu 2 trepte. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 35%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 21% și a evenimentelor de gradul 3 a fost de 2,4%. SEC recurent a survenit la 21% dintre pacienți. SEC de orice grad a apărut la 9,8% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 13% după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 51% după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 15), la 6,5% după a doua doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22) și la 3,7% după a treia doză de menținere (Ciclul 2, Ziua 1) sau ulterior. Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 2 zile (interval: 1-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 19,3 ore (interval: <0,1-7 zile). SEC s-a remis la 99% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-54 zile).

Dintre cei 171 de pacienți care au avut SEC, cele mai frecvente semne și simptome au inclus febra (99%), hipotensiunea (32%) și hipoxia (16%). Printre celelalte semne și simptome ale SEC care au survenit la ≥3% dintre pacienți s-au numărat frisoanele (11%), tahicardia (inclusiv tahicardia sinusală

(11%)), cefaleea (8,2%), greața (4,7%) și vărsăturile (4,1%). Nivelul ridicat tranzitoriu al enzimelor hepatice (ALT sau AST > 3xLSVN) a survenit concomitent cu SEC la 4,1% dintre pacienții cu SEC. Vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Schemă de administrare progresivă cu 3 trepte (limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 49% (42/86) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte în limfomul folicular. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 40%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 9%. Nu au fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 3. SEC recurent a survenit la 23% dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în timpul ciclului 1, când 48% dintre pacienți au manifestat un eveniment. În ciclul 1, SEC a survenit la 12% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 5,9% dintre pacienți după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 15% dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1, Ziua 15) și la 37% dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22). Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 59 ore (interval: 1-8 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 61 ore (interval: 1-8 zile). SEC s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-14 zile).

Reacții adverse grave atribuite SEC au apărut la 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Amânarea dozei din cauza SEC a avut loc la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Dintre cei 42 pacienți care au prezentat SEC la doza recomandată, cele mai frecvente (≥ 10%) semne și simptome ale SEC au inclus febra (100%) și hipotensiunea arterială (14%). În plus față de utilizarea corticosteroizilor, tocilizumab a fost utilizat pentru a gestiona evenimentul SEC la 12% dintre pacienți.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SEC de orice grad a survenit la 26% (35/133) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Incidența SEC de gradul 1 a fost de 21% (28/133) și de gradul 2 a fost de 5,3% (7/133). La momentul analizei, nu fuseseră raportate evenimente SEC de grad ≥ 3. SEC recurent a survenit la 10% (13/133) dintre pacienți. Dintre toate evenimentele SEC, majoritatea (88%) au survenit în timpul Ciclului 1. În Ciclul 1, SEC a survenit la 6% (8/133) dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1 Ziua 1), la 3,8% (5/133) dintre pacienți după prima doză intermediară (Ciclul 1 Ziua 8), la 2,3% (3/132) dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1 Ziua 15) și la 19% (25/132) dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1 Ziua 22). Timpul median până la apariția SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent, pentru toate dozele, a fost de 78 ore (interval: 0,2-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere de 48 mg a fost de 41 ore (interval: 0,3-12 zile). SEC s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 0,1-26 de zile).

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, SNCEI a survenit la 4,7% (18/382) dintre pacienții tratați cu epcoritamab; 3,1% au suferit evenimente de gradul 1 și 1,3% au suferit evenimente de gradul 2. Un pacient (0,3%) a suferit un eveniment SNCEI de gradul 5 (letal). Timpul median de apariție a primului eveniment SNCEI de la începutul tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 18 zile (interval: 8-141 zile). SNCEI s-a remis la 94% (17/18) dintre pacienți, prin îngrijire de susținere. Timpul median de remitere a SNCEI a fost de 2 zile (interval: 1-9 zile). La cei 18 pacienți cu SNCEI, apariția SNCEI a survenit înainte de SEC în cazul a 11% dintre pacienți, concomitent cu SEC la 44% dintre pacienți, după apariția SEC la 17% dintre pacienți și în absența SEC la 28% dintre pacienți.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SNCEI a survenit la 0,8% (1/133) dintre pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab, fiind raportat un singur eveniment de gradul 1. Evenimentul a survenit după doza de 48 mg din Ciclul 1 Ziua 22 și SNCEI s-a remis în 3 zile.

Infecții grave

Epcoritamab ca monoterapie

Limfom cu celulă mare B

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 25% (41/167) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (6,6%), pneumonia COVID-19 (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), infecțiile tractului respirator superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) și șocul septic (1,2%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 56 de zile (interval: 4- 631 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 4-125 zile). La 7 pacienți (4,2%), au apărut infecții de gradul 5.

Limfom folicular

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 32% (68/215) dintre pacienții cu limfom folicular tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (8,8%), pneumonia COVID-19 (5,6%), pneumonia (3,7%), infecția tractului urinar (1,9%) și pneumonia cu pneumocystis jirovecii (1,4%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 81 zile (interval: 1-636 zile), cu o durată mediană de 18 zile (interval: 4-249 zile). Evenimentele de infecție de gradul 5 au survenit la 8 (3,7%) pacienți, dintre care 6 (2,8%) au fost atribuite COVID-19 sau pneumoniei COVID-19.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, infecțiile grave, inclusiv infecțiile oportuniste, au fost raportate la 33% (81/243) dintre pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Cele mai frecvente au fost pneumonia (10%), COVID-19 (4,5%) și pneumonia COVID-19 (3,7%). Timpul median până la apariția primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab (Ciclul 1 Ziua 1) a fost de 91 zile (interval: 2-418 zile), cu o durată mediană de 13 zile (interval: 1-123 zile).

Neutropenia

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, neutropenia de orice grad a survenit la 28% (105/382) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3-4 (23%). Timpul median de apariție a primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 65 de zile (interval: 2-750 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 2-415 zile). Dintre cei 105 de pacienți care au suferit evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile, 61% au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, neutropenia de orice grad a survenit la 74% (180/243) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3 la 27% (66/243) și evenimente de gradul 4 la 42% (101/243). Timpul median până la apariția primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 57 de zile (interval: 2-377 zile) cu o durată mediană de 22 de zile (interval: 3-219 zile). Dintre cei 167 de pacienți care au avut evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile de gradul 3-4, 87% (146/167) au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

Sindromul de liză tumorală

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, SLT a survenit la 1,0% (4/382) dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 18 zile (interval: 8-33 zile) și durata mediană a fost de 3 zile (interval: 2-4 zile).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SLT confirmat prin analize de laborator a survenit la un (1) pacient. Evenimentul a survenit în Ciclul 1 Ziua 10 și s-a remis în decurs de 6 zile. SLT clinic nu a fost observat la pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Exacerbarea tumorală

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, exacerbarea tumorală a apărut la 1,6% (6/382) dintre pacienți, toate evenimentele fiind de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 19,5 zile (interval 9-34 de zile), iar durata mediană a fost de 9 zile (interval 1-50 de zile).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, exacerbarea tumorală a apărut la 1,2% (3/243) dintre pacienți, 0,8% (2/243) au avut evenimente de gradul 2 și 0,4% (1/243) au avut evenimente de gradul 3. Timpul median până la debut a fost de 8 zile (interval 7-20 de zile), iar durata mediană a fost de 7,5 zile (interval 3-12 zile).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, monitorizați pacientul pentru a detecta orice semne sau simptome de reacții adverse și administrați tratament de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX27

Mecanism de acțiune

Epcoritamab este un anticorp umanizat IgG1 bispecific care se leagă de un anumit epitop extracelular pentru CD20 de pe celulele B și pentru CD3 de pe celulele T. Activitatea epcoritamab depinde de cuplarea simultană a epcoritamab la celulele canceroase cu expresie CD20 și a celulelor T endogene cu expresie CD3, care induce activarea specifică a celulelor T și distrugerea celulelor cu expresie CD20 de către celulele T.

Regiunea Fc din epcoritamab este suprimată pentru a preveni mecanismele efectoare imune independente de țintă, cum ar fi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), citotoxicitatea celulară dependentă de complement (CDC) și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP).

În studiile preclinice, asocierea dintre epcoritamab și rituximab nu a dus la interferențe funcționale și are ca rezultat citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), complementară, mediată de celulele NK și citotoxicitatea mediată de celulele T.

Efecte farmacodinamice

Epcoritamab a indus reducerea rapidă și susținută a numărului de celule B circulante (reducere definită ca număr de celule B CD19 ≤ 10 celule/µl) la subiecții care au celule B detectabile la inițierea tratamentului. 21% dintre subiecți (n=33) cu DLBCL și 50% dintre subiecți (n=56) cu FL aveau celule B circulante detectabile la inițierea tratamentului. Reducerea tranzitorie a celulelor T circulante a fost observată imediat după fiecare doză în Ciclul 1 și a fost urmată de expansiunea celulelor T în ciclurile ulterioare.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte la pacienții cu LBCL, au survenit creșteri modeste și tranzitorii ale nivelurilor circulante ale anumitor citokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 și IL-10), în principal după prima doză de menținere (48 mg), nivelurile maxime fiind atinse între 1 și 4 zile după administrarea dozei. Valorile citokinelor au revenit la nivelul de referință înaintea următoarei doze de menținere, cu toate acestea, creșteri ale citokinelor au putut fi observate și după Ciclul 1.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte la pacienții cu FL, nivelurile mediane de IL-6 asociate cu riscul de SEC au rămas constant scăzute după fiecare doză în Ciclul 1 și ulterior, în special după prima doză de menținere, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat doza progresivă cu 2 trepte.

Imunogenitatea

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați frecvent. Incidența AAM cu schema de administrare progresivă cu 2 trepte (0,16/0,8/48 mg) la populația combinată cu DLBCL și FL a fost de 3,4% (3,4% pozitiv, 93,9% negativ și 2,7% nedeterminat, N=261 pacienți evaluabili) și 3,3% (3,3% pozitiv, 95% negativ și 1,7% nedeterminat, N=60 pacienți evaluabili), în studiile GCT3013-01 și, respectiv, GCT3013-04.

Incidența AAM apăruți în urma tratamentului în cazul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte (0,16/0,8/3/48 mg) în cohorta de optimizare cu FL a fost de 7% (7% pozitiv, 91,5% negativ și 1,4% nedeterminat, N=71 pacienți evaluabili) în studiul GCT3013-01. Un subiect este clasificat ca nedeterminat dacă pacientul este confirmat pozitiv pentru AAM la momentul inițial, dar nu există nicio înregistrare pozitivă confirmată în timpul tratamentului sau dacă titrul AAM confirmat pozitiv, înregistrat în timpul tratamentului, este egal sau mai mic decât valoarea inițială.

Anticorpii anti-epcoritamab au apărut la 2,1% dintre pacienții (5/238) cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab în studiul M20-638 (până la 12 cicluri).

Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței, cu toate acestea, datele sunt încă limitate. Anticorpii neutralizanți nu au fost evaluați.

Eficacitate și siguranță clinică

Limfom difuz cu celulă mare B

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom cu celule B mari (LBCL), inclusiv limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei și o etapă de expansiune. Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu aNHL a constat în pacienți cu LBCL (N = 157), inclusiv pacienți cu DLBCL (N = 139, 12 pacienți care aveau rearanjamente ale genelor MYC, BCL2 și/sau BCL6, respectiv DH/TH), cu limfom cu celule B de grad înalt (HGBCL) (N = 9), cu limfom folicular de gradul 3B (FL) (N = 5) și pacienți cu limfom mediastinal primar cu celule B (PMBCL) (N = 4). În cohorta DLBCL, 29% (40/139) dintre pacienți au avut DLBCL transformat care provenea dintr-un limfom indolent. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, să fi înregistrat eșecul transplantului autolog de celule stem hematopoietice (HSCT) sau să fi fost ineligibili pentru HSCT autolog, pacienți cu un număr de limfocite < 5×10⁹/l și pacienți care primiseră anterior cel puțin 1 terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20.

Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratament anterior prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase cronice active, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale, o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45% și afecțiuni cardiovasculare cunoscute, semnificative clinic. Eficacitatea a fost evaluată la 139 pacienți cu DLBCL care au primit cel puțin o doză de epcoritamab s.c. în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15
• Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 10.

Tabelul 10 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu DLBCL din studiul GCT3013-01

Obiectivul primar de evaluare a eficacității a fost rata globală de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee – IRC). Durata mediană de monitorizare ulterioară a fost de 15,7 luni (interval: 0,3-23,5 luni). Durata mediană a expunerii a fost de 4,1 luni (interval: 0-23 luni).

Tabelul 11 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu DLBCL^a

Timpul median până la RC a fost de 2,6 luni (interval: 1,2-10,2 luni).

Limfom folicular

M20-638

Studiul M20-638 a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis care a evaluat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab la pacienți cu limfom folicular (FL) recidivat sau refractar după o linie anterioară de terapie. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab sau doar lenalidomidă și rituximab. Studiul a inclus pacienți cu FL clasic (anterior, FL de grad 1-3a ) confirmat histologic în stadiul II, III sau IV fără dovezi de transformare histologică în limfom agresiv și boală CD20-pozitivă pe baza celui mai recent raport patologic reprezentativ, în conformitate cu Clasificarea OMS ediția a cincea, boală R/R după administrarea a cel puțin o linie anterioară de terapie anti-limfom care să fi conținut un anticorp monoclonal anti-CD20 în asociere cu chimioterapie, status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 până la 2, fără boală refractară documentată la lenalidomidă, fără expunere la lenalidomidă în ultimele 12 luni de dinaintea randomizării și cu nevoie de inițiere a tratamentului determinată de investigator pe baza simptomelor și/sau a încărcăturii tumorale (de ex., criteriile GELF). Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul SNC cunoscut, alogrefă anterioară, infecție activă cunoscută, imunitate redusă cunoscută, la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei < 50 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale și boală cardiovasculară semnificativă clinic. Pacienților li s-a administrat epcoritamab în cicluri de 28 de zile, 12 cicluri în total, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea a survenit prima.

Schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte a epcoritamab a fost:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 3 mg în Ziua 15 și 48 mg în Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-12: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

În ambele brațe de tratament, lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 20 mg o dată pe zi începând cu Ziua 1 și până la Ziua 21, pentru 12 cicluri, în timp ce rituximab a fost administrat intravenos în doză de 375 mg/m² în Zilele 1, 8, 15 și 22 ale Ciclului 1, urmat de administrarea în Ziua 1 a Ciclurilor 2-5.

Datele demografice și caracteristicile asociate bolii la momentul de referință sunt prezentate în Tabelul 12 și se bazează pe populația cu intenție de tratament (ITT).

Tabelul 12 Date demografice și caracteristici asociate bolii la momentul de referință ale pacienților cu FL recidivat sau refractar din studiul M20-638

Eficacitatea a fost stabilită pe baza obiectivelor primare de evaluare duale, care au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și rata globală de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee-IRC). Determinările privind rezultatele de eficacitate suplimentare au inclus răspunsul complet (RC) și supraviețuirea globală (SG). Studiul M20-638 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a SFP, cât și a RGR conform evaluării IRC, pentru tratamentul cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab comparativ cu tratamentul doar cu lenalidomidă și rituximab. La populația ITT, durata mediană a perioadei de monitorizare a studiului la pacienții randomizați pentru a primi epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab a fost de 14,8 luni (interval: între 0 și 31). Durata mediană a perioadei de monitorizare a studiului la pacienții randomizați pentru a primi doar lenalidomidă și rituximab a fost de 14,6 luni (interval: între 0 și 30). Rezultatele de eficacitate sunt sumarizate în tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultate de eficacitate ale studiului M20-638 la pacienți cu FL recidivat sau refractar

Curba Kaplan-Meier pentru SFP determinată pe baza criteriilor Lugano 2014 conform evaluării efectuate de IRC este prezentată în figura 1.

Figura 1: Graficul Kaplan Meier privind SFP (populația ITT), studiul M20-638

Curba Kaplan-Meier pentru SG este prezentată în figura 2.

Figura 2: Graficul Kaplan Meier privind SG (populația ITT) în studiul M20-638

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei, o etapă de expansiune și o etapă de optimizare cu doză progresivă cu 3 trepte. Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu iNHL a inclus pacienți cu FL. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, cu FL 1-3A confirmat histologic la diagnosticul inițial fără dovezi clinice sau patologice de transformare. Toți pacienții prezentau boală recidivată sau refractară la ultima linie de terapie anterioară și fuseseră tratați anterior cu cel puțin 2 linii de terapie antineoplazică sistemică, inclusiv cel puțin 1 terapie care conține anticorp monoclonal anti-CD20 și un agent alchilant sau lenalidomidă. Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul SNC, tratament prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase active în curs de desfășurare, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale și o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45%. Eficacitatea a fost evaluată la 128 pacienți care au primit epcoritamab subcutanat (s.c.) în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și 48 mg în Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15
• Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Numărul median de cicluri inițiate a fost de 8 și 60% au primit 6 cicluri.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 14.

Tabelul 14 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu FL din studiul GCT3013-01

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei globale de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee – IRC). Durata mediană de monitorizare a duratei răspunsului (DR) a fost de 16,2 luni. Rezultatele de eficacitate sunt sumarizate în tabelul 15.

Tabelul 15 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu FL

Timpul median până la RC a fost de 1,5 luni (interval: 1,2-11,1 luni).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu epcoritamab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul afecțiunilor maligne cu celule B mature, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Aprobare condiționată

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Epcoritamab ca monoterapie

Farmacocinetica în populație după administrarea subcutanată de epcoritamab a fost descrisă pe baza unui model cu două compartimente, respectiv absorbția subcutanată de ordinul întâi și eliminarea mediată de țintă a medicamentului. Variabilitatea farmacocinetică moderată până la înaltă pentru epcoritamab a fost observată și caracterizată de variabilitatea interindividuală (VII), cu un coeficient de variație (CV) de la 25,7% până la 137,5% al parametrilor farmacocinetici pentru epcoritamab.

La pacienții cu LBCL din studiul GCT3013-01, pe baza expunerilor estimate individual folosind modelarea farmacocinetică populațională, după schema recomandată de administrare s.c. progresivă cu 2 trepte de epcoritamab de 48 mg, media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 10,8 µg/ml (41,7%), iar ASC0-7z este de 68,9 zi x µg/ml (45,1%) la sfârșitul programului de administrare săptămânală. Valoarea C_min în săptămâna 12 este de 8,4 (53,3%) µg/ml. Media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 7,52 µg/ml (41,1%), iar ASC0-14z este de 82,6 zi x µg/ml (49,3%) la sfârșitul schemei de administrare la 2 săptămâni. Valoarea C_min pentru schema de administrare la 2 săptămâni este de 4,1 (73,9%) µg/ml. Media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 4,76 µg/ml (51,6%) și ASC0-28z este de 74,3 zi x µg/ml (69,5%), la starea de echilibru, în cazul utilizării schemei de administrare la 4 săptămâni. Valoarea C_min pentru schema de administrare la 4 săptămâni este de 1,2 (130%) µg/ml.

Parametrii de expunere la epcoritamab la pacienții cu FL au fost în concordanță cu parametrii de expunere observați la pacienții cu LBCL. Expunerea la epcoritamab este similară între subiecții cu FL cărora li s-a administrat schema de administrare progresivă cu 3 trepte și schema de administrare progresivă cu 2 trepte, cu excepția concentrațiilor minime tranzitorii mai mici, așa cum era de așteptat, la Ciclul 1, Ziua 15 după a doua doză intermediară (3 mg) din cadrul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte, comparativ cu prima doză de menținere de 48 mg din cadrul schemei de administrare progresivă cu 2 trepte.

Absorbție

Concentrațiile maxime au survenit în jurul a 3-4 zile (T_max) la pacienții cu LBCL tratați cu doza de menținere de 48 mg.

Distribuție

Media geometrică (% CV) a volumului central de distribuție este de 8,27 l (27,5%) și volumul de distribuție aparent în stare stabilă este de 25,6 l (81,8%), pe baza modelării farmacocinetice a populației.

Metabolizare

Calea metabolică nu a fost studiată direct pentru epcoritamab. În mod similar cu alte medicamente proteice, este de așteptat ca epcoritamab să se degradeze în peptide mici și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice.

Eliminare

Este de așteptat ca epcoritamab să treacă printr-un proces de clearance saturabil mediat de țintă. Media geometrică (% CV) a valorii clearance-ului (l/zi) este de 0,441 (27,8%). Timpul de înjumătățire pentru epcoritamab depinde de concentrație. Timpul de înjumătățire mediu geometric derivat din modelul farmacocinetic populațional pentru doza de menținere de epcoritamab (48 mg) a variat între 22 și 25 de zile, în funcție de frecvența de administrare.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica pentru epcoritamab (ASC în Ciclul 1 și C_medie în Ciclurile 1-3, în cadrul diferenței mediei geometrice de 2% și respectiv 23,7%) atunci când epcoritamab a fost administrat în asociere cu lenalidomidă și rituximab față de epcoritamab administrat ca monoterapie.

Grupe speciale de pacienți

Nu s-au observat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab (ASC în Ciclul 1 de max. cca 36%) pe baza vârstei (20-89 ani), sexului sau rasei/etniei (albă, asiatică sau altele), a clearance-ului creatininei în cazul insuficienței renale ușoare până la moderate (ClCr ≥ 30 ml/min până la ClCr < 90 ml/min) și a insuficienței hepatice ușoare (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN, sau bilirubină totală de 1 până la 1,5 ori mai mare decât LSVN și orice AST) după luarea în considerare a diferențelor de greutate corporală. Nu au fost studiați pacienți cu insuficiență renală severă sau terminală (ClCr < 30 ml/min) sau insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 ori mai mare decât LSVN și orice AST). Există date foarte limitate privind insuficiența hepatică moderată (bilirubină totală de > 1,5 până la 3 ori mai mare decât LSVN și orice AST, N = 1). Prin urmare, farmacocinetica pentru epcoritamab este necunoscută în aceste populații.

La fel ca în cazul altor proteine terapeutice, greutatea corporală (39-172 kg) are un efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab. Pe baza analizei expunere-răspuns și a datelor clinice, luând în calcul expunerile pacienților cu greutate corporală redusă (de ex., 46 kg) sau ridicată (de ex., 105 kg) și pe toate grupele de greutate corporală (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), efectul asupra expunerii nu este relevant clinic.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica epcoritamabului nu a fost stabilită la copii și adolescenți.

5.3 Date preclinice de siguranță

Farmacologie și/sau toxicologie animală

Nu au fost efectuate studii privind efectele toxice ale epcoritamabului asupra funcției de reproducere sau dezvoltării la animale.

La maimuțele cynomolgus, s-au observat efecte care corespund în general mecanismului farmacologic de acțiune pentru epcoritamab. Aceste constatări au inclus semne clinice adverse asociate cu doza (inclusiv voma, nivelul de activitate redus și mortalitatea la doze crescute), eliberarea de citokine, alterări hematologice reversibile, reducere reversibilă a numărului de celule B în sângele periferic și reducere reversibilă a celularității limfoide în țesuturile limfoide secundare.

Mutagenitate

Nu au fost efectuate studii de mutagenitate pentru epcoritamab.

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pentru epcoritamab.

Reducerea fertilității

Nu au fost efectuate studii de fertilitate pe animale pentru epcoritamab; epcoritamab nu a cauzat, însă, modificări toxicologice ale organelor reproducătoare ale masculilor și femelelor de maimuțe cynomolgus la doze de până la 1 mg/kg/săptămână în cadrul unui studiu de toxicitate generală după administrare intravenoasă, cu durata de 5 săptămâni. Expunerile pe baza ASC (medie de timp pe 7 zile) în cazul utilizării de doze mari la maimuțele cynomolgus au fost similare cu cele ale pacienților (ASC0-7z) tratați cu doza recomandată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și/sau diluanți, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

2 ani.

Epcoritamab diluat sau preparat

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, inclusiv o perioadă de până la 12 ore la temperatura camerei (20-25 °C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare ale medicamentului aflat în uz sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, exceptând cazul în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Reduceți la minimum expunerea la lumina soarelui. Lăsați soluția de epcoritamab să se echilibreze la temperatura camerei înainte de administrare. După depășirea perioadei de păstrare permise, aruncați soluția de epcoritamab neutilizată.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra și transporta la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare/prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de sticlă tip I cu dop de cauciuc din bromobutil acoperit cu fluoropolimer în zona de contact și sigiliu de aluminiu cu capac detașabil din plastic albastru deschis, conținând 4 mg per 0,8 ml de soluție injectabilă.

Fiecare cutie conține un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Prepararea epcoritamab

Acest punct trebuie citit în întregime și cu atenție înainte de prepararea epcoritamab. Anumite doze (doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg)) de epcoritamab necesită diluare înainte de administrare. Epcoritamab poate fi diluat folosind două metode diferite, care sunt fie metoda cu flacon, fie metoda cu seringă.

Trebuie urmate toate instrucțiunile furnizate mai jos, deoarece prepararea incorectă poate duce la o doză incorectă.

Epcoritamab trebuie preparat și administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, sub formă de injecție subcutanată.

Fiecare flacon de epcoritamab este destinat numai pentru o singură utilizare.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este administrat în cicluri de 28 de zile, cu respectarea schemei de administrare de la pct. 4.2.

Epcoritamab trebuie inspectat vizual pentru a depista particule și modificări de culoare înainte de administrare. Soluția injectabilă trebuie să fie incoloră până la gălbuie. Nu utilizați dacă soluția are culoare modificată, este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

Epcoritamab trebuie preparat folosind o tehnică aseptică. Nu este necesară filtrarea soluției diluate.

Prepararea epcoritamab diluție folosind metoda cu flacon steril gol

Instrucțiuni de preparare a dozei de inițiere de 0,16 mg – sunt necesare 2 diluări – metoda cu flacon steril gol

Utilizați o seringă, un flacon și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis. b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră. c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați prima diluare a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare A”. b) Transferați 0,8 ml de epcoritamab în flaconul de diluare A. c) Transferați 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare A. Soluția inițial diluată conține epcoritamab 0,8 mg/ml. d) Rotiți ușor flaconul diluare A timp de 30-45 de secunde.

3) Efectuați a doua diluare a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare B”. b) Transferați 2 ml de soluție din flaconul de diluare A în flaconul de diluare B. Flaconul de diluare A nu mai este necesar și trebuie aruncat. c) Transferați 8 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare B pentru a realiza concentrația finală de 0,16 mg/ml. d) Rotiți ușor flaconul de diluare B timp de 30-45 de secunde.

4) Extrageți doza

Extrageți 1 ml de epcoritamab diluție din flaconul de diluare B într-o seringă. Flaconul de diluare B nu mai este necesar și trebuie aruncat.

5) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,16 mg), data și ora curentă. Pentru păstrarea epcoritamab diluat, vezi pct. 6.3.

6) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni de preparare a dozei intermediare de 0,8 mg – este necesară 1 diluare – metoda cu flacon steril gol

Utilizați o seringă, un flacon și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis. b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră. c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați diluarea a) Etichetați un flacon gol de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare A”. b) Transferați 0,8 ml de epcoritamab în flaconul de diluare A. c) Transferați 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în flaconul de diluare A pentru a realiza concentrația finală de 0,8 mg/ml. d) Rotiți ușor flaconul de diluare A timp de 30-45 de secunde.

3) Extrageți doza

Extrageți 1 ml de epcoritamab diluție din flaconul de diluare A într-o seringă. Flaconul de diluare A nu mai este necesar și trebuie aruncat.

4) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,8 mg), data și ora curentă. Pentru păstrarea epcoritamab diluat, vezi pct. 6.3.

5) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Prepararea epcoritamab diluție folosind metoda cu seringă sterilă

Instrucțiuni de preparare a dozei de inițiere de 0,16 mg - sunt necesare 2 diluări – metoda cu seringă sterilă

Utilizați o seringă și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab

1. Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis.
2. Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră.
3. Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați prima diluare

1. Etichetați o seringă de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare A”.
2. Extrageți 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în seringa de diluare A. Includeți aproximativ 0,2 ml aer în seringă.
3. Într-o nouă seringă etichetată „seringa 1”, extrageți 0,8 ml de epcoritamab.
4. Conectați cele două seringi și împingeți cei 0,8 ml de epcoritamab în seringa de diluare A. Soluția diluată inițial conține epcoritamab 0,8 mg/ml.
5. Amestecați ușor inversând seringile conectate la 180 grade de 5 ori.
6. Deconectați seringile și aruncați seringa 1.

3) Efectuați a doua diluare

1. Etichetați o seringă de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare B”.
2. Extrageți 8 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în seringa de diluare B.

Includeți aproximativ 0,2 ml aer în seringă.

3. Etichetați o altă seringă de dimensiune corespunzătoare cu textul „seringa 2”.
4. Conectați seringa 2 la seringa de diluare A și transferați 2 ml de soluție în seringa 2. Seringa de diluare A nu mai este necesară și trebuie aruncată.
5. Conectați seringa 2 la seringa de diluare B și împingeți cei 2 ml de soluție în seringa de diluare B pentru a genera o concentrație finală de 0,16 mg/ml.
6. Amestecați ușor inversând seringile conectate la 180 grade de 5 ori.
7. Deconectați seringile și aruncați seringa 2.

4) Extrageți doza

Conectați și transferați 1 ml de epcoritamab diluție din seringa de diluare B într-o nouă seringă. Seringa de diluare B nu mai este necesară și trebuie aruncată.

5) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,16 mg), data și ora curentă. 6) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiuni de preparare a dozei intermediare de 0,8 mg – este necesară 1 diluare – metoda cu seringă sterilă

Utilizați o seringă și un ac de dimensiuni corespunzătoare, la fiecare etapă de transfer.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab

1. Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis.
2. Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră.
3. Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Efectuați diluarea a) Etichetați o seringă de dimensiune corespunzătoare cu textul „diluare A”. b) Extrageți 4,2 ml de soluție sterilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) în seringa de diluare A. Includeți aproximativ 0,2 ml aer în seringă. c) Într-o nouă seringă etichetată „seringa 1”, extrageți 0,8 ml de epcoritamab. d) Conectați cele două seringi și împingeți cei 0,8 ml de epcoritamab în seringa de diluare A pentru a genera concentrația finală de 0,8 mg/ml. e) Amestecați ușor inversând seringile conectate la 180 grade de 5 ori. f) Deconectați seringile și aruncați seringa 1.

3) Extrageți doza

Conectați o nouă seringă la seringa de diluare A și transferați 1 ml de epcoritamab diluție în noua seringă. Seringa de diluare A nu mai este necesară și trebuie aruncată.

4) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (0,8 mg), data și ora curentă. 5) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Prepararea dozei de epcoritamab 3 mg

Instrucțiuni de preparare a celei de-a doua doze intermediare de 3 mg – Nu este necesară diluarea

Doza de epcoritamab 3 mg este necesară exclusiv pentru pacienții cu FL (vezi pct. 4.2).

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 4 mg/0,8 ml cu capac de culoare albastru deschis. b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră. c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Extrageți doza

Extrageți 0,6 ml de epcoritamab într-o seringă.

3) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu denumirea medicamentului, concentrația dozei (3 mg), data și ora curentă. Pentru păstrarea epcoritamab preparat, vezi pct. 6.3.

4) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1759/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 septembrie 2023

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 iulie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tepkinly 48 mg soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 0,8 ml conține 48 mg de epcoritamab la o concentrație de 60 mg/ml.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este un anticorp umanizat bispecific G1 (IgG1) tip imunoglobulină, care acționează împotriva antigenelor CD3 și CD20, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de Tepkinly conține 28,8 mg de sorbitol și 0,42 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție incoloră până la gălbuie, pH 5,5 și osmolalitate de aproximativ 211 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar.

Tepkinly este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

4.2 Doze și mod de administrare

Tepkinly trebuie administrat numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății specializat în utilizarea terapiilor oncologice. Trebuie să fie disponibilă cel puțin 1 doză de tocilizumab pentru administrare în caz de SEC înainte de administrarea epcoritamab în Ciclul 1. Trebuie să fie disponibil accesul la o doză suplimentară de tocilizumab în decurs de 8 ore de la administrarea dozei anterioare de tocilizumab.

Doze

Premedicația și schema de administrare recomandate

Tepkinly ca monoterapie

Tepkinly trebuie administrat conform următoarei scheme de administrare progresivă descrisă în tabelul 1, în cicluri de 28 de zile, pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B, și în tabelul 2 pentru pacienții cu limfom folicular.

Tabelul 1 Schema de administrare progresivă cu 2 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom difuz cu celulă mare B

Tabelul 2 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly pentru pacienții cu limfom folicular

Tepkinly trebuie administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Tepkinly trebuie administrat în cicluri de 28 de zile, 12 cicluri în total, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea survine prima.

Tabelul 3 Schema de administrare progresivă cu 3 trepte a Tepkinly în asociere cu lenalidomidă și rituximab pentru pacienții cu limfom folicular

Tepkinly trebuie administrat în asociere cu lenalidomidă 20 mg oral, o dată pe zi (începând cu Ziua 1 și până la Ziua 21) în Ciclurile 1-12 și rituximab 375 mg/m² intravenos, săptămânal în Ciclul 1 (în Zilele 1, 8, 15 și 22) și la interval de 4 săptămâni în Ciclurile 2-5 (în Ziua 1).

Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al medicamentelor lenalidomidă și rituximab.

Premedicație și profilaxie

Detaliile privind premedicația recomandată pentru sindromul de eliberare de citokine (SEC) sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4 Premedicația pentru epcoritamab

Pentru informații suplimentare, consultați RCP pentru lenalidomidă și RCP pentru rituximab pentru recomandări privind premedicația recomandată respectivă.

Se recomandă în mod deosebit profilaxia împotriva pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii (PCP) și a infecțiilor cu virusuri herpetice în timpul tratamentului cu epcoritamab.

Tepkinly trebuie administrat pacienților hidratați în mod adecvat.

Se recomandă ferm ca toți pacienții să respecte următoarele recomandări privind hidratarea în timpul Ciclului 1, cu excepția cazului în care este contraindicat din punct de vedere medical:

• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore anterioare fiecărei administrări de epcoritamab
• Întrerupeți medicamentele antihipertensive timp de 24 de ore înainte de fiecare administrare de epcoritamab
• Administrați 500 ml lichide izotonice intravenos (i.v.) în ziua administrării de epcoritamab, înainte de administrarea dozei; ȘI
• 2-3 l aport de lichide în timpul celor 24 de ore de după fiecare administrare de epcoritamab.

Pentru pacienții care prezintă un risc crescut de sindrom clinic de liză tumorală (SCLT), se recomandă hidratarea și tratamentul profilactic cu un medicament care reduce acidul uric.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC și/sau sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI) și abordați terapeutic conform ghidurilor de practică clinică actuale după administrarea de epcoritamab. Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și SNCEI și privind necesitatea de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment (vezi pct. 4.4).

Modificările dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

Pacienții tratați cu epcoritamab pot dezvolta SEC.

Evaluați pacientul pentru detectarea altor cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale și administrați tratamentul corespunzător. Dacă suspectați un eveniment de SEC, gestionați-l conform recomandărilor din tabelul 5. Pacienții care prezintă un eveniment de SEC trebuie monitorizați frecvent în timpul următoarei administrări programate de epcoritamab.

Tabelul 5 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SEC

Sindrom de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI. Trebuie excluse alte cauze ale simptomelor neurologice. Dacă suspectați un eveniment SNCEI, gestionați conform recomandărilor din tabelul 6.

Tabelul 6 Recomandări privind evaluarea gradului și abordarea terapeutică a SNCEI

Tabelul 7 Modificările dozei recomandate pentru alte reacții adverse

În cazul neutropeniei febrile și neutropeniei recurente de grad ≥ 3, luați în considerare administrarea de factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF). Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru instrucțiuni specifice privind modificarea dozelor în cazul neutropeniei. Consultați RCP pentru rituximab pentru recomandări privind determinarea nivelurilor de imunoglobuline.

Doză omisă sau amânată

Limfom difuz cu celulă mare B

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg) sau
• Dacă au trecut mai mult de 14 zile între doza intermediară (0,8 mg) și prima doză de menținere (48 mg) sau
• Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Limfom folicular

Este necesar un al doilea ciclu inițial (identic cu Ciclul 1, cu profilaxie standard pentru SEC):

• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza de inițiere (0,16 mg) și doza intermediară (0,8 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 8 zile între doza intermediară (0,8 mg) și a doua doză intermediară (3 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 14 zile între a doua doză intermediară (3 mg) și prima doză de menținere (48 mg), sau
• Dacă au trecut mai mult de 6 săptămâni între oricare două doze de menținere (48 mg)

După cel de-al doilea ciclu inițial, pacientul trebuie să reia tratamentul în Ziua 1 a următorului ciclu de tratament planificat (după ciclul în care doza a fost amânată).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală. Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în fază terminală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ajustările dozei nu sunt considerate necesare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Epcoritamab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca bilirubină totală > 3 ori LSVN și orice AST); de asemenea, datele sunt limitate privind pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5-3 ori LSVN și orice AST). Nu se pot emite recomandări referitoare la dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Tepkinly la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Tepkinly se administrează subcutanat. Trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, preferabil în partea inferioară a abdomenului sau în coapsă. Este recomandată schimbarea locului de injectare din partea stângă în partea dreaptă sau invers, în special în timpul programului de administrare săptămânală (respectiv, ciclurile 1-3).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine (SEC)

SEC, care poate pune în pericol viața sau poate fi letal, a survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente semne și simptome de SEC includ febră, hipotensiune arterială și hipoxie. Alte semne și simptome ale SEC care au survenit la mai mult de doi pacienți includ frisoane, tahicardie, cefalee și dispnee.

Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în Ciclul 1 și au fost asociate cu prima doză de menținere de epcoritamab. Administrați corticosteroizi profilactic pentru a reduce riscul de SEC (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SEC după administrarea epcoritamab.

La primele semne sau simptome de SEC, trebuie inițiat tratamentul suportiv cu tocilizumab și/sau corticosteroizi, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 5). Pacienții trebuie consiliați privind semnele și simptomele asociate cu SEC și trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment. Gestionarea SEC poate necesita fie amânarea temporară, fie întreruperea tratamentului cu epcoritamab, în funcție de severitatea SEC (vezi pct. 4.2).

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH)

Limfohistiocitoza hemofagocitară (HLH), inclusiv cazuri letale, au fost raportate la pacienţii tratați cu epcoritamab. HLH este un sindrom care poate pune viaţa în pericol, caracterizat prin febră, erupţie cutanată, limfadenopatie, hepato- şi/sau splenomegalie şi citopenii. HLH trebuie luată în considerare atunci când prezentarea SEC este atipică sau prelungită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele clinice ale HLH. În cazul suspiciunii de HLH, administrarea de epcoritamab trebuie întreruptă pentru stabilirea diagnosticului şi trebuie iniţiat tratamentul pentru HLH. Dacă diagnosticul de HLH este confirmat, administrarea Tepkinly trebuie întreruptă.

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCEI)

Evenimente SNCEI, inclusiv evenimente letale, au survenit la pacienții tratați cu epcoritamab. SNCEI se poate manifesta prin afazie, nivel alterat de conștiență, afectare a abilităților cognitive, slăbiciune motorie, crize convulsive și edem cerebral.

Majoritatea cazurilor de SNCEI au survenit în cadrul Ciclului 1 de tratament cu epcoritamab, însă unele au survenit cu întârziere.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a detecta semnele și simptomele de SNCEI după administrarea epcoritamab. La primele semne sau simptome de SNCEI, trebuie inițiat tratamentul cu corticosteroizi și medicamente non-sedative anticonvulsivante, după caz (vezi pct. 4.2, tabelul 6). Pacienții trebuie consiliați în privința semnelor și simptomelor de SNCEI și a faptului că apariția evenimentelor poate fi întârziată. Pacienții trebuie instruiți privind necesitatea de a contacta medicul și de a solicita imediat asistență medicală în cazul în care semnele și simptomele apar în orice moment. Tratamentul cu epcoritamab trebuie amânat sau întrerupt, conform recomandărilor (vezi pct. 4.2).

Infecții grave

Tratamentul cu epcoritamab poate duce la un risc crescut de apariție a infecțiilor. În cadrul studiilor clinice, s-au observat infecții grave sau letale la pacienții tratați cu epcoritamab (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată administrarea de epcoritamab la pacienții cu infecții sistemice active, semnificative clinic.

După caz, trebuie administrat tratament profilactic cu medicamente antimicrobiene înainte de tratamentul cu epcoritamab și în timpul acestuia (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie monitorizați pentru a se detecta semnele și simptomele de infecție înainte și după administrarea epcoritamab și trebuie administrat tratamentul corespunzător. În cazul neutropeniei febrile, pacienții trebuie evaluați pentru detectarea infecțiilor, iar acestea trebuie gestionate prin administrarea de antibiotice, lichide și alte măsuri de susținere, conform protocoalelor locale.

Hipogamaglobulinemia a fost raportată și la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). Valorile imunoglobulinei (Ig) trebuie monitorizate înaintea și în timpul tratamentului. Pacienții trebuie tratați în conformitate cu ghidurile instituționale locale, incluzând măsurile de precauție în caz de infecție și profilaxia antimicrobiană.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), care include cazuri letale, la pacienții tratați cu epcoritamab care au primit, de asemenea, tratament anterior cu alte medicamente imunosupresoare. Dacă în timpul tratamentului cu epcoritamab apar simptome neurologice care sugerează LMP, tratamentul cu epcoritamab trebuie întrerupt și trebuie inițiate măsuri diagnostice adecvate.

Sindromul de liză tumorală (SLT)

S-a raportat SLT la pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab (vezi pct. 4.8). La pacienții cu risc crescut de SLT se recomandă hidratare și tratament profilactic cu un medicament de reducere a acidului uric. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne sau simptome de SLT, în special pacienții cu încărcătură tumorală mare sau tumori cu proliferare rapidă și pacienții cu funcție renală redusă. Pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește biochimia și modificările parametrilor trebuie gestionate cu promptitudine.

Exacerbare tumorală

La pacienții tratați cu epcoritamab a fost raportată exacerbarea tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările pot include durere localizată și inflamație. În concordanță cu mecanismul de acțiune al epcoritamab, exacerbarea tumorală este determinată probabil de influxul de celule T în zonele tumorale după administrarea epcoritamab.

Nu au fost identificați factori de risc specifici pentru exacerbarea tumorală; cu toate acestea, există un risc sporit de compromitere și morbiditate, din cauza efectului de masă secundar exacerbării tumorale la pacienții cu tumori voluminoase situate în imediata apropiere a căilor respiratorii și/sau a unui organ vital. Pacienții tratați cu epcoritamab trebuie monitorizați și evaluați în vederea depistării exacerbării tumorale în zonele anatomice critice.

Boală CD20-negativă

Sunt disponibile date limitate privind pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ, tratați cu epcoritamab și este posibil ca pacienții cu DLBCL, CD20-negativ și pacienții cu FL, CD20-negativ să aibă un beneficiu mai mic, în comparație cu pacienții cu DLBCL, CD20-pozitiv și respectiv, pacienții cu FL, CD20-pozitiv. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu tratamentul pacienților cu DLBCL și FL, CD20-negativ, cu epcoritamab.

Cardul pacientului

Medicul trebuie să informeze pacientul cu privire la riscul de SEC și SNCEI și la orice semne și simptome de SEC și SNCEI. Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul în care prezintă semne și simptome de SEC și/sau SNCEI. Pacienții trebuie să primească un card al pacientului și să fie instruiți să poarte cardul asupra lor în permanență. Acest card descrie simptomele de SEC și SNCEI care, în cazul apariției, trebuie să determine pacientul să solicite asistență medicală imediată.

Imunizarea

În timpul terapiei cu epcoritamab, nu trebuie administrate vaccinuri cu virusuri vii și/sau cu virusuri vii atenuate. Nu au fost efectuate studii la pacienți cărora li s-au administrat vaccinuri cu virusuri vii.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 28,8 mg sorbitol per flacon, care este echivalent cu 27,33 mg/ml.

Acest medicament conține 0,42 mg polisorbat 80 per flacon, echivalent cu 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 poate cauza reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Creșterea temporară a anumitor citokine proinflamatorii în urma tratamentului cu epcoritamab poate suprima activitățile enzimei CYP450. La inițierea terapiei cu epcoritamab la pacienții tratați cu substraturi CYP450 cu indice terapeutic îngust, trebuie luată în calcul monitorizarea terapeutică.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Verificați prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă înainte de a începe tratamentul cu epcoritamab.

Sarcina

Pe baza mecanismului de acțiune, epcoritamab poate afecta fătul, inclusiv prin limfocitopenia celulelor B și modificări ale răspunsurilor imune normale, dacă este administrat femeilor gravide. Datele provenite din utilizarea epcoritamab la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra funcției de reproducere la animale. Anticorpii IgG1, cum ar fi epcoritamab, pot traversa placenta, ducând la expunere fetală. Informați femeile gravide cu privire la riscul la care este expus fătul.

Epcoritamab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă epcoritamab se excretă în laptele uman și nu se cunosc efectele acestuia asupra secreției laptelui. Deoarece se cunoaște că anticorpii IgG sunt prezenți în lapte, expunerea sugarilor la epcoritamab poate surveni prin alăptare. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu epcoritamab și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii privind efectul epcoritamab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul epcoritamab asupra fertilității la femei și la bărbați este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Epcoritamab are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Din cauza riscului de SNCEI, pacienții cărora li se administrează epcoritamab prezintă risc de alterare a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie informați privind necesitatea de a proceda cu atenție atunci când conduc vehicule, merg pe bicicletă sau operează utilaje grele sau potențial periculoase și necesitatea de a evita aceste activități în cazul apariției simptomelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Epcoritamab ca monoterapie

Siguranța epcoritamab a fost evaluată într-un studiu nerandomizat cu un singur braț, GCT3013-01, la 382 de pacienți cu limfom cu celulă mare B (N=167), limfom folicular (N=129) și limfom folicular (schemă de administrare progresivă cu 3 trepte, N=86) recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, care a inclus toți pacienții înrolați la doza de 48 mg și care au utilizat cel puțin o doză de epcoritamab. Următoarele reacții adverse au fost raportate la epcoritamab în timpul studiilor clinice și după punerea pe piață.

Durata mediană a expunerii la epcoritamab a fost de 4,9 luni (interval: <1-30 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost SEC, reacții la locul de injectare, fatigabilitate, infecție virală, neutropenie, durere musculo-scheletală, febră și diaree.

La 50% dintre pacienți, au apărut reacții adverse grave. Cea mai frecventă reacție adversă gravă (≥ 10%) a fost sindromul de eliberare de citokine (34%). Paisprezece pacienți (3,7%) au avut o reacție adversă letală (pneumonie la 9 (2,4%) pacienți, infecție virală la 4 (1,0%) pacienți și SNCEI la 1 (0,3%) pacient).

La 6,8% dintre pacienți, au apărut reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu epcoritamab din cauza pneumoniei a survenit la 14 pacienți (3,7%), din cauza infecției virale la 8 (2,1%) pacienți, din cauza fatigabilității la 2 pacienți (0,5%), iar întreruperea din cauza SEC, SNCEI sau diareei a survenit la câte 1 pacient (0,3%).

La 42% dintre pacienți, dozele au fost amânate din cauza reacțiilor adverse. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor (≥ 3%) au fost infecțiile virale (17%), SEC (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), infecția tractului respirator superior (4,2%) și febra (3,7%).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Siguranța epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab a fost evaluată în studiul M20-638, un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis care a inclus pacienți cu limfom folicular (FL) recidivat sau refractar, după o linie anterioară de terapie. Pacienților li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab (N=243) sau doar lenalidomidă și rituximab (N=238).

Cu excepția SEC și SNCEI, rezultatele privind siguranța prezentate mai jos și în tabelul 9 reprezintă setul total de date privind siguranța de la 243 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei de administrare progresivă cu 2 trepte sau schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Datele prezentate pentru SEC și SNCEI reflectă cei 133 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte

În studiul M20-638, SEC de orice grad a apărut la 26% (35/133) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Reacțiile adverse grave din cauza SEC au apărut la 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Amânarea dozelor (întreruperea dozelor) de epcoritamab din cauza SEC a avut loc la 11% dintre pacienți. SNCEI a survenit la 0,8% dintre pacienți, fiind raportat un singur eveniment de gradul 1.

Setul total de date privind siguranța

La cei 243 de pacienți cărora li s-a administrat epcoritamab conform schemei de administrare progresivă cu 2 trepte sau schemei recomandate de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab, cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse au fost neutropenia, erupțiile cutanate tranzitorii, infecțiile tractului respirator superior, fatigabilitatea, diareea, reacțiile la locul de injectare, anemia, constipația, trombocitopenia, SEC, hipogamaglobulinemia, COVID-19, febra și pneumonia.

Reacții adverse grave au apărut la 44% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. La ≥ 5% dintre pacienți, reacțiile adverse grave au inclus SEC, pneumonia, COVID-19 și neutropenia febrilă.

Întreruperea permanentă a epcoritamab din cauza unei reacții adverse a avut loc la 6,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Reacțiile adverse care au dus la întreruperea permanentă a epcoritamab la mai mult de 1 pacient au inclus pneumonia, COVID-19, infecțiile tractului respirator superior și neutropenia.

Amânarea dozelor de epcoritamab din cauza unei reacții adverse a avut loc la 70% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Reacțiile adverse care au dus la amânarea dozelor de epcoritamab la ≥ 5% dintre pacienți au inclus neutropenia, infecțiile tractului respirator superior, COVID-19, pneumonia, erupțiile cutanate tranzitorii și trombocitopenia.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse apărute la epcoritamab sunt enumerate în tabelul 8.

Reacțiile adverse apărute la epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab sunt enumerate în tabelul 9.

Reacțiile adverse la epcoritamab constatate în cadrul studiilor clinice (tabelul 8 și tabelul 9) sunt listate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA, pe baza următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000).

În fiecare grup de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 8 Reacții adverse raportate la pacienții cu LBCL sau FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab

Tabelul 9 Reacții adverse raportate la pacienții cu FL recidivat sau refractar tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

pneumonia cauzată de Haemophilus, pneumonia cauzată de virusuri gripale, pneumonia cauzată de Legionella, pneumonia cauzată de Mycoplasma, pneumonia cauzată de virusuri paragripale, pneumonia pneumococică, pneumonia cauzată de Pseudomonas, pneumonia cauzată de virusul sincițial respirator, pneumonia virală.

^dInfecția cu citomegalovirus include corioretinita cu citomegalovirus, colita cu citomegalovirus, infecția cu citomegalovirus, reactivarea infecției cu citomegalovirus, viremie CMV.

^eInfecția cu virusul herpetic include infecția congenitală cu herpes simplex, herpes simplex, reactivarea herpesului simplex, infecție cu virusul herpetic, herpes zoster, herpes oral, infecție cu virusul varicelo-zosterian.

^fInfecția fungică include infecția candida, candidoza orală, candidoza cutanată, candidoza vulvo-vaginală.

^gNeutropenia include neutropenia, reducerea numărului de neutrofile.

^hAnemia include anemia, reducerea valorii feritinei serice

ⁱTrombocitopenia include reducerea numărului de trombocite, trombocitopenia.

^jLimfopenia include scăderea numărului de limfocite, limfopenie.

^kHipogamaglobulinemia include scăderea valorilor imunoglobulinei G, hipogamaglobulinemia, hipoglobulinemia, scăderea valorilor imunoglobulinelor.

^lModificările neurologice includ tulburările de echilibru, ceața cerebrală, tulburările cognitive, starea de confuzie, deficit de atenție, disfonie, tremor esențial, hipoacuzie, tulburări de memorie, tremor, vertij.

^mMucozita include ulcerul aftos, ulcerații bucale, infecția mucoasei, inflamarea mucoasei, durere orofaringiană, stomatită.

ⁿErupțiile cutanate tranzitorii includ iritație la locul de administrare, vezicule, iritație la locul de introducere a cateterului, dermatită, eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție eritematoasă, erupție maculară, erupție maculo-papulară, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție pustuloasă, descuamarea pielii, reacție la nivelul pielii, erupție cutanată toxică, urticarie.

^oFatigabilitatea include astenia, fatigabilitatea, letargia, starea generală de rău.

^pReacțiile la locul de injectare includ celulita la locul de injectare, eritemul la locul de injectare, inflamația la locul de injectare, nodul la locul de injectare, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare, reacție la locul de injectare, umflare la locul de injectare.

^qValorile serice scăzute ale potasiului includ hipokaliemia.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de eliberare de citokine

Epcoritamab ca monoterapie

Schemă de administrare progresivă cu 2 trepte (limfom difuz cu celulă mare B și limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 58% (171/296) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B și limfom folicular tratați cu epcoritamab în schema de administrare progresivă cu 2 trepte. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 35%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 21% și a evenimentelor de gradul 3 a fost de 2,4%. SEC recurent a survenit la 21% dintre pacienți. SEC de orice grad a apărut la 9,8% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 13% după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 51% după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 15), la 6,5% după a doua doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22) și la 3,7% după a treia doză de menținere (Ciclul 2, Ziua 1) sau ulterior. Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 2 zile (interval: 1-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 19,3 ore (interval: <0,1-7 zile). SEC s-a remis la 99% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-54 zile).

Dintre cei 171 de pacienți care au avut SEC, cele mai frecvente semne și simptome au inclus febra (99%), hipotensiunea (32%) și hipoxia (16%). Printre celelalte semne și simptome ale SEC care au survenit la ≥3% dintre pacienți s-au numărat frisoanele (11%), tahicardia (inclusiv tahicardia sinusală (11%)), cefaleea (8,2%), greața (4,7%) și vărsăturile (4,1%). Nivelul ridicat tranzitoriu al enzimelor hepatice (ALT sau AST > 3xLSVN) a survenit concomitent cu SEC la 4,1% dintre pacienții cu SEC. Vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru recomandări de monitorizare și gestionare.

Schemă de administrare progresivă cu 3 trepte (limfom folicular)

În studiul GCT3013-01, SEC de orice grad a survenit la 49% (42/86) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte în limfomul folicular. Incidența evenimentelor de gradul 1 a fost de 40%, a evenimentelor de gradul 2 a fost de 9%. Nu au fost raportate evenimente SEC de grad ≥ 3. SEC recurent a survenit la 23% dintre pacienți. Majoritatea evenimentelor SEC au survenit în timpul ciclului 1, când 48% dintre pacienți au manifestat un eveniment. În ciclul 1, SEC a survenit la 12% dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1, Ziua 1), la 5,9% dintre pacienți după doza intermediară (Ciclul 1, Ziua 8), la 15% dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1, Ziua 15) și la 37% dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1, Ziua 22). Timpul median de apariție a SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent a fost de 59 ore (interval: 1- 8 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere a fost de 61 ore (interval: 1-8 zile). SEC s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 1-14 zile).

Reacții adverse grave atribuite SEC au apărut la 28% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Amânarea dozei din cauza SEC a avut loc la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat epcoritamab.

Dintre cei 42 pacienți care au prezentat SEC la doza recomandată, cele mai frecvente (≥ 10%) semne și simptome ale SEC au inclus febra (100%) și hipotensiunea arterială (14%). În plus față de utilizarea corticosteroizilor, tocilizumab a fost utilizat pentru a gestiona evenimentul SEC la 12% dintre pacienți.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SEC de orice grad a survenit la 26% (35/133) dintre pacienții tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Incidența SEC de gradul 1 a fost de 21% (28/133) și de gradul 2 a fost de 5,3% (7/133). La momentul analizei, nu fuseseră raportate evenimente SEC de grad ≥ 3. SEC recurent a survenit la 10% (13/133) dintre pacienți. Dintre toate evenimentele SEC, majoritatea (88%) au survenit în timpul Ciclului 1. În Ciclul 1, SEC a survenit la 6% (8/133) dintre pacienți după doza de inițiere (Ciclul 1 Ziua 1), la 3,8% (5/133) dintre pacienți după prima doză intermediară (Ciclul 1 Ziua 8), la 2,3% (3/132) dintre pacienți după a doua doză intermediară (Ciclul 1 Ziua 15) și la 19% (25/132) dintre pacienți după prima doză de menținere (Ciclul 1 Ziua 22). Timpul median până la apariția SEC în raport cu doza de epcoritamab administrată cel mai recent, pentru toate dozele, a fost de 78 ore (interval: 0,2-12 zile). Timpul median de apariție în raport cu prima doză de menținere de 48 mg a fost de 41 ore (interval: 0,3-12 zile). SEC s-a remis la 100% dintre pacienți, iar durata mediană a evenimentelor SEC a fost de 2 zile (interval: 0,1-26 de zile).

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, SNCEI a survenit la 4,7% (18/382) dintre pacienții tratați cu epcoritamab; 3,1% au suferit evenimente de gradul 1 și 1,3% au suferit evenimente de gradul 2. Un pacient (0,3%) a suferit un eveniment SNCEI de gradul 5 (letal). Timpul median de apariție a primului eveniment SNCEI de la începutul tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 18 zile (interval: 8–141 zile). SNCEI s-a remis la 94% (17/18) dintre pacienți, prin îngrijire de susținere. Timpul median de remitere a SNCEI a fost de 2 zile (interval: 1-9 zile). La cei 18 pacienți cu SNCEI, apariția SNCEI a survenit înainte de SEC în cazul a 11% dintre pacienți, concomitent cu SEC la 44% dintre pacienți, după apariția SEC la 17% dintre pacienți și în absența SEC la 28% dintre pacienți.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SNCEI a survenit la 0,8% (1/133) dintre pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte, în asociere cu lenalidomidă și rituximab, fiind raportat un singur eveniment de gradul 1. Evenimentul a survenit după doza de 48 mg din Ciclul 1 Ziua 22 și SNCEI s-a remis în 3 zile.

Infecții grave

Epcoritamab ca monoterapie

Limfom cu celulă mare B

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 25% (41/167) dintre pacienții cu limfom cu celulă mare B tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (6,6%), pneumonia COVID-19 (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), infecțiile tractului respirator superior (1,8%), bacteriemia (1,2%) și șocul septic (1,2%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 56 de zile (interval: 4- 631 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 4-125 zile). La 7 pacienți (4,2%), au apărut infecții de gradul 5.

Limfom folicular

În studiul GCT3013-01, infecții grave de orice grad au survenit la 32% (68/215) dintre pacienții cu limfom folicular tratați cu epcoritamab. Cele mai frecvente infecții grave au inclus COVID-19 (8,8%), pneumonia COVID-19 (5,6%), pneumonia (3,7%), infecția tractului urinar (1,9%) și pneumonia cu pneumocystis jirovecii (1,4%). Timpul median de apariție a primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab (Ciclul 1, Ziua 1) a fost de 81 zile (interval: 1-636 zile), cu o durată mediană de 18 zile (interval: 4-249 zile). Evenimentele de infecție de gradul 5 au survenit la 8 (3,7%) pacienți, dintre care 6 (2,8%) au fost atribuite COVID-19 sau pneumoniei COVID-19.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, infecțiile grave, inclusiv infecțiile oportuniste, au fost raportate la 33% (81/243) dintre pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab. Cele mai frecvente au fost pneumonia (10%), COVID-19 (4,5%) și pneumonia COVID-19 (3,7%). Timpul median până la apariția primei infecții grave după începerea tratamentului cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab (Ciclul 1 Ziua 1) a fost de 91 zile (interval: 2-418 zile), cu o durată mediană de 13 zile (interval: 1-123 zile).

Neutropenia

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, neutropenia de orice grad a survenit la 28% (105/382) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3–4 (23%). Timpul median de apariție a primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 65 de zile (interval: 2-750 zile), cu o durată mediană de 15 zile (interval: 2-415 zile). Dintre cei 105 de pacienți care au suferit evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile, 61% au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, neutropenia de orice grad a survenit la 74% (180/243) dintre pacienți, incluzând evenimente de gradul 3 la 27% (66/243) și evenimente de gradul 4 la 42% (101/243). Timpul median până la apariția primului eveniment de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile a fost de 57 de zile (interval: 2-377 zile) cu o durată mediană de 22 de zile (interval: 3-219 zile). Dintre cei 167 de pacienți care au avut evenimente de neutropenie/reducere a numărului de neutrofile de gradul 3-4, 87% (146/167) au primit G-CSF pentru tratarea evenimentelor.

Sindromul de liză tumorală

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, SLT a survenit la 1,0% (4/382) dintre pacienți. Timpul median până la debut a fost de 18 zile (interval: 8-33 zile) și durata mediană a fost de 3 zile (interval: 2-4 zile).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, SLT confirmat prin analize de laborator a survenit la un (1) pacient. Evenimentul a survenit în Ciclul 1 Ziua 10 și s-a remis în decurs de 6 zile. SLT clinic nu a fost observat la pacienții cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab.

Exacerbarea tumorală

Epcoritamab ca monoterapie

În studiul GCT3013-01, exacerbarea tumorală a apărut la 1,6% (6/382) dintre pacienți, toate evenimentele fiind de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 19,5 zile (interval 9-34 de zile), iar durata mediană a fost de 9 zile (interval 1-50 de zile).

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

În studiul M20-638, exacerbarea tumorală a apărut la 1,2% (3/243) dintre pacienți, 0,8% (2/243) au avut evenimente de gradul 2 și 0,4% (1/243) au avut evenimente de gradul 3. Timpul median până la debut a fost de 8 zile (interval 7-20 de zile), iar durata mediană a fost de 7,5 zile (interval 3-12 zile).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, monitorizați pacientul pentru a detecta orice semne sau simptome de reacții adverse și administrați tratament de susținere adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX27

Mecanism de acțiune

Epcoritamab este un anticorp umanizat IgG1 bispecific care se leagă de un anumit epitop extracelular pentru CD20 de pe celulele B și pentru CD3 de pe celulele T. Activitatea epcoritamab depinde de cuplarea simultană a epcoritamab la celulele canceroase cu expresie CD20 și a celulelor T endogene cu expresie CD3, care induce activarea specifică a celulelor T și distrugerea celulelor cu expresie CD20 de către celulele T.

Regiunea Fc din epcoritamab este suprimată pentru a preveni mecanismele efectoare imune independente de țintă, cum ar fi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), citotoxicitatea celulară dependentă de complement (CDC) și fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP).

În studiile preclinice, asocierea dintre epcoritamab și rituximab nu a dus la interferențe funcționale și are ca rezultat citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), complementară, mediată de celulele NK și citotoxicitatea mediată de celulele T.

Efecte farmacodinamice

Epcoritamab a indus reducerea rapidă și susținută a numărului de celule B circulante (reducere definită ca număr de celule B CD19 ≤ 10 celule/µl) la subiecții care au celule B detectabile la inițierea tratamentului. 21% dintre subiecți (n=33) cu DLBCL și 50% dintre subiecți (n=56) cu FL aveau celule B circulante detectabile la inițierea tratamentului. Reducerea tranzitorie a celulelor T circulante a fost observată imediat după fiecare doză în Ciclul 1 și a fost urmată de expansiunea celulelor T în ciclurile ulterioare.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte la pacienții cu LBCL, au survenit creșteri modeste și tranzitorii ale nivelurilor circulante ale anumitor citokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 și IL-10), în principal după prima doză de menținere (48 mg), nivelurile maxime fiind atinse între 1 și 4 zile după administrarea dozei. Valorile citokinelor au revenit la nivelul de referință înaintea următoarei doze de menținere, cu toate acestea, creșteri ale citokinelor au putut fi observate și după Ciclul 1.

În studiul GCT3013-01, în urma administrării subcutanate de epcoritamab în schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte la pacienții cu FL, nivelurile mediane de IL-6 asociate cu riscul de SEC au rămas constant scăzute după fiecare doză în Ciclul 1 și ulterior, în special după prima doză de menținere, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat doza progresivă cu 2 trepte.

Imunogenitatea

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați frecvent. Incidența AAM cu schema de administrare progresivă cu 2 trepte (0,16/0,8/48 mg) la populația combinată cu DLBCL și FL a fost de 3,4% (3,4% pozitiv, 93,9% negativ și 2,7% nedeterminat, N=261 pacienți evaluabili) și 3,3% (3,3% pozitiv, 95% negativ și 1,7% nedeterminat, N=60 pacienți evaluabili), în studiile GCT3013-01 și, respectiv, GCT3013-04.

Incidența AAM apăruți în urma tratamentului în cazul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte (0,16/0,8/3/48 mg) în cohorta de optimizare cu FL a fost de 7% (7% pozitiv, 91,5% negativ și 1,4% nedeterminat, N= 71 pacienți evaluabili) în studiul GCT3013-01. Un subiect este clasificat ca nedeterminat dacă pacientul este confirmat pozitiv pentru AAM la momentul inițial, dar nu există nicio înregistrare pozitivă confirmată în timpul tratamentului sau dacă titrul AAM confirmat pozitiv, înregistrat în timpul tratamentului, este egal sau mai mic decât valoarea inițială.

Anticorpii anti-epcoritamab au apărut la 2,1% dintre pacienții (5/238) cu FL tratați cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab în studiul M20-638 (până la 12 cicluri).

Nu au fost observate dovezi ale impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței, cu toate acestea, datele sunt încă limitate. Anticorpii neutralizanți nu au fost evaluați.

Eficacitate și siguranță clinică

Limfom difuz cu celulă mare B

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom cu celule B mari (LBCL), inclusiv limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) recidivat sau refractar după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei și o etapă de expansiune. Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu aNHL a constat în pacienți cu LBCL (N = 157), inclusiv pacienți cu DLBCL (N = 139, 12 pacienți care aveau rearanjamente ale genelor MYC, BCL2 și/sau BCL6, respectiv DH/TH), cu limfom cu celule B de grad înalt (HGBCL) (N = 9), cu limfom folicular de gradul 3B (FL) (N = 5) și pacienți cu limfom mediastinal primar cu celule B (PMBCL) (N = 4). În cohorta DLBCL, 29% (40/139) dintre pacienți au avut DLBCL transformat care provenea dintr-un limfom indolent. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, să fi înregistrat eșecul transplantului autolog de celule stem hematopoietice (HSCT) sau să fi fost ineligibili pentru HSCT autolog, pacienți cu un număr de limfocite < 5×10⁹/l și pacienți care primiseră anterior cel puțin 1 terapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20.

Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratament anterior prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase cronice active, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale, o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45% și afecțiuni cardiovasculare cunoscute, semnificative clinic. Eficacitatea a fost evaluată la 139 pacienți cu DLBCL care au primit cel puțin o doză de epcoritamab s.c. în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema recomandată de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15
• Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 10.

Tabelul 10 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu DLBCL din studiul GCT3013-01

Obiectivul primar de evaluare a eficacității a fost rata globală de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee-IRC). Durata mediană de monitorizare ulterioară a fost de 15,7 luni (interval: 0,3-23,5 luni). Durata mediană a expunerii a fost de 4,1 luni (interval: 0-23 luni).

Tabelul 11 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu DLBCL^a

Timpul median până la RC a fost de 2,6 luni (interval: 1,2-10,2 luni).

Limfom folicular

M20-638

Studiul M20-638 a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis care a evaluat epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab la pacienți cu limfom folicular (FL) recidivat sau refractar după o linie anterioară de terapie. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab sau doar lenalidomidă și rituximab. Studiul a inclus pacienți cu FL clasic (anterior, FL de grad 1-3a ) confirmat histologic în stadiul II, III sau IV fără dovezi de transformare histologică în limfom agresiv și boală CD20-pozitivă pe baza celui mai recent raport patologic reprezentativ, în conformitate cu Clasificarea OMS ediția a cincea, boală R/R după administrarea a cel puțin o linie anterioară de terapie anti-limfom care să fi conținut un anticorp monoclonal anti-CD20 în asociere cu chimioterapie, status de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 până la 2, fără boală refractară documentată la lenalidomidă, fără expunere la lenalidomidă în ultimele 12 luni de dinaintea randomizării și cu nevoie de inițiere a tratamentului determinată de investigator pe baza simptomelor și/sau a încărcăturii tumorale (de ex., criteriile GELF). Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul SNC cunoscut, alogrefă anterioară, infecție activă cunoscută, imunitate redusă cunoscută, la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei < 50 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale și boală cardiovasculară semnificativă clinic. Pacienților li s-a administrat epcoritamab în cicluri de 28 de zile, 12 cicluri în total, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea a survenit prima.

Schema recomandată de administrare progresivă cu 3 trepte a epcoritamab a fost:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 3 mg în Ziua 15 și 48 mg în Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-12: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

În ambele brațe de tratament, lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 20 mg o dată pe zi începând cu Ziua 1 și până la Ziua 21, pentru 12 cicluri, în timp ce rituximab a fost administrat intravenos în doză de 375 mg/m² în Zilele 1, 8, 15 și 22 ale Ciclului 1, urmat de administrarea în Ziua 1 a Ciclurilor 2-5.

Datele demografice și caracteristicile asociate bolii la momentul de referință sunt prezentate în Tabelul 12 și se bazează pe populația cu intenție de tratament (ITT).

Tabelul 12 Date demografice și caracteristici asociate bolii la momentul de referință ale pacienților cu FL recidivat sau refractar din studiul M20-638

Eficacitatea a fost stabilită pe baza obiectivelor primare de evaluare duale, care au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și rata globală de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee-IRC). Determinările privind rezultatele de eficacitate suplimentare au inclus răspunsul complet (RC) și supraviețuirea globală (SG). Studiul M20-638 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic atât a SFP, cât și a RGR conform evaluării IRC, pentru tratamentul cu epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab comparativ cu tratamentul doar cu lenalidomidă și rituximab. La populația ITT, durata mediană a perioadei de monitorizare a studiului la pacienții randomizați pentru a primi epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab a fost de 14,8 luni (interval: între 0 și 31). Durata mediană a perioadei de monitorizare a studiului la pacienții randomizați pentru a primi doar lenalidomidă și rituximab a fost de 14,6 luni (interval: între 0 și 30). Rezultatele de eficacitate sunt sumarizate în tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultate de eficacitate ale studiului M20-638 la pacienți cu FL recidivat sau refractar

Curba Kaplan-Meier pentru SFP determinată pe baza criteriilor Lugano 2014 conform evaluării efectuate de IRC este prezentată în figura 1.

Figura 1: Graficul Kaplan Meier privind SFP (populația ITT), studiul M20-638

Curba Kaplan-Meier pentru SG este prezentată în figura 2.

Figura 2: Graficul Kaplan Meier privind SG (populația ITT) în studiul M20-638

Studiul GCT3013-01 a fost un studiu în regim deschis, cu cohorte multiple, multicentric, cu un singur braț de tratament, care a evaluat epcoritamab ca monoterapie la pacienții cu limfom folicular (FL), recidivat sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Studiul a inclus o etapă de creștere a dozei, o etapă de expansiune și o etapă de optimizare cu doză progresivă cu 3 trepte. Etapa de expansiune a studiului a inclus o cohortă cu limfom non-Hodgkin agresiv (aNHL), o cohortă cu NHL indolent (iNHL) și o cohortă cu limfom cu celule de manta (MCL). Cohorta pivotală cu iNHL a inclus pacienți cu FL. Pacienții incluși în studiu trebuiau să aibă un neoplasm cu celule B mature CD20+ documentat, în conformitate cu clasificarea OMS 2016 sau cu clasificarea OMS 2008, pe baza raportului patologic reprezentativ, cu FL 1-3A confirmat histologic la diagnosticul inițial fără dovezi clinice sau patologice de transformare. Toți pacienții prezentau boală recidivată sau refractară la ultima linie de terapie anterioară și fuseseră tratați anterior cu cel puțin 2 linii de terapie antineoplazică sistemică, inclusiv cel puțin 1 terapie care conține anticorp monoclonal anti-CD20 și un agent alchilant sau lenalidomidă. Studiul a exclus pacienții cu limfom extins la nivelul SNC, tratament prin HSCT alogeneic sau transplant de organe solide, boli infecțioase active în curs de desfășurare, orice pacienți cu imunitate redusă cunoscută la nivelul celulelor T, un clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, alanin aminotransferază > 3 ori limita superioară a valorilor normale și o fracție de ejecție cardiacă mai mică de 45%. Eficacitatea a fost evaluată la 128 pacienți care au primit epcoritamab subcutanat (s.c.) în cicluri de 4 săptămâni, respectiv 28 de zile. Monoterapia cu epcoritamab a fost administrată în schema de administrare progresivă cu 2 trepte, după cum urmează:

• Ciclul 1: epcoritamab 0,16 mg în Ziua 1, 0,8 mg în Ziua 8, 48 mg în Ziua 15 și 48 mg în Ziua 22
• Ciclurile 2-3: epcoritamab 48 mg în Zilele 1, 8, 15 și 22
• Ciclurile 4-9: epcoritamab 48 mg în Zilele 1 și 15
• Ciclul 10 și ciclurile ulterioare: epcoritamab 48 mg în Ziua 1

Pacienții au continuat să primească epcoritamab până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Numărul median de cicluri inițiate a fost de 8 și 60% au primit 6 cicluri.

Datele demografice și caracteristicile la momentul de referință sunt prezentate în tabelul 14.

Tabelul 14 Date demografice și caracteristici la momentul de referință ale pacienților cu FL din studiul GCT3013-01

Eficacitatea a fost evaluată pe baza ratei globale de răspuns (RGR) determinată pe baza criteriilor Lugano (2014), conform evaluării efectuate de către un comitet de analiză independent (Independent Review Committee – IRC). Durata mediană de monitorizare a duratei răspunsului (DR) a fost de 16,2 luni. Rezultatele de eficacitate sunt sumarizate în tabelul 15.

Tabelul 15 Rezultate de eficacitate ale studiului GCT3013-01 la pacienții cu FL

Timpul median până la RC a fost de 1,5 luni (interval: 1,2-11,1 luni).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu epcoritamab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul afecțiunilor maligne cu celule B mature, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Aprobare condiționată

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Epcoritamab ca monoterapie

Farmacocinetica în populație după administrarea subcutanată de epcoritamab a fost descrisă pe baza unui model cu două compartimente, respectiv absorbția subcutanată de ordinul întâi și eliminarea mediată de țintă a medicamentului. Variabilitatea farmacocinetică moderată până la înaltă pentru epcoritamab a fost observată și caracterizată de variabilitatea interindividuală (VII), cu un coeficient de variație (CV) de la 25,7% până la 137,5% al parametrilor farmacocinetici pentru epcoritamab.

La pacienții cu LBCL din studiul GCT3013-01, pe baza expunerilor estimate individual folosind modelarea farmacocinetică populațională, după schema recomandată de administrare s.c. progresivă cu 2 trepte de epcoritamab de 48 mg, media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 10,8 µg/ml (41,7%), iar ASC0-7z este de 68,9 zi x µg/ml (45,1%) la sfârșitul programului de administrare săptămânală. Valoarea C_min în săptămâna 12 este de 8,4 (53,3%) µg/ml. Media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 7,52 µg/ml (41,1%), iar ASC0-14z este de 82,6 zi x µg/ml (49,3%) la sfârșitul schemei de administrare la 2 săptămâni. Valoarea C_min pentru schema de administrare la 2 săptămâni este de 4,1 (73,9%) µg/ml. Media geometrică (% CV) C_max pentru epcoritamab este de 4,76 µg/ml (51,6%), iar ASC0-28z este de 74,3 zi x µg/ml (69,5%), la starea de echilibru, în cazul utilizării schemei de administrare la 4 săptămâni. Valoarea C_min pentru schema de administrare la 4 săptămâni este de 1,2 (130%) µg/ml.

Parametrii de expunere la epcoritamab la pacienții cu FL au fost în concordanță cu parametrii de expunere observați la pacienții cu LBCL. Expunerea la epcoritamab este similară între subiecții cu FL cărora li s-a administrat schema de administrare progresivă cu 3 trepte și schema de administrare progresivă cu 2 trepte, cu excepția concentrațiilor minime tranzitorii mai mici, așa cum era de așteptat, la Ciclul 1, Ziua 15 după a doua doză intermediară (3 mg) din cadrul schemei de administrare progresivă cu 3 trepte, comparativ cu prima doză de menținere de 48 mg din cadrul schemei de administrare progresivă cu 2 trepte.

Absorbție

Concentrațiile maxime au survenit în jurul a 3-4 zile (T_max) la pacienții cu LBCL tratați cu doza de menținere de 48 mg.

Distribuție

Media geometrică (% CV) a volumului central de distribuție este de 8,27 l (27,5%) și volumul de distribuție aparent în stare stabilă este de 25,6 l (81,8%), pe baza modelării farmacocinetice a populației.

Metabolizare

Calea metabolică nu a fost studiată direct pentru epcoritamab. În mod similar cu alte medicamente proteice, este de așteptat ca epcoritamab să se degradeze în peptide mici și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice.

Eliminare

Este de așteptat ca epcoritamab să treacă printr-un proces de clearance saturabil mediat de țintă. Media geometrică (% CV) a valorii clearance-ului (l/zi) este de 0,441 (27,8%). Timpul de înjumătățire pentru epcoritamab depinde de concentrație. Timpul de înjumătățire mediu geometric derivat din modelul farmacocinetic populațional pentru doza de menținere de epcoritamab (48 mg) a variat între 22 și 25 de zile, în funcție de frecvența de administrare.

Epcoritamab în asociere cu lenalidomidă și rituximab

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în farmacocinetica pentru epcoritamab (ASC în Ciclul 1 și C_medie în Ciclurile 1-3, în cadrul diferenței mediei geometrice de 2% și respectiv 23,7%) atunci când epcoritamab a fost administrat în asociere cu lenalidomidă și rituximab față de epcoritamab administrat ca monoterapie.

Grupe speciale de pacienți

Nu s-au observat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab (ASC în Ciclul 1 de max. cca 36%) pe baza vârstei (20-89 ani), sexului sau rasei/etniei (albă, asiatică sau altele), a clearance-ului creatininei în cazul insuficienței renale ușoare până la moderate (ClCr ≥ 30 ml/min până la ClCr < 90 ml/min) și a insuficienței hepatice ușoare (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN, sau bilirubină totală de 1 până la 1,5 ori mai mare decât LSVN și orice AST) după luarea în considerare a diferențelor de greutate corporală. Nu au fost studiați pacienți cu insuficiență renală severă sau terminală (ClCr < 30 ml/min) sau insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 ori mai mare decât LSVN și orice AST). Există date foarte limitate privind insuficiența hepatică moderată (bilirubină totală de > 1,5 până la 3 ori mai mare decât LSVN și orice AST, N=1). Prin urmare, farmacocinetica pentru epcoritamab este necunoscută în aceste populații.

La fel ca în cazul altor proteine terapeutice, greutatea corporală (39-172 kg) are un efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii pentru epcoritamab. Pe baza analizei expunere-răspuns și a datelor clinice, luând în calcul expunerile pacienților cu greutate corporală redusă (de ex., 46 kg) sau ridicată (de ex., 105 kg) și pe toate grupele de greutate corporală (< 65 kg, 65-< 85, ≥ 85), efectul asupra expunerii nu este relevant clinic.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica epcoritamabului nu a fost stabilită la copii și adolescenți.

5.3 Date preclinice de siguranță

Farmacologie și/sau toxicologie animală

Nu au fost efectuate studii privind efectele toxice ale epcoritamabului asupra funcției de reproducere sau dezvoltării la animale.

La maimuțele cynomolgus, s-au observat efecte care corespund în general mecanismului farmacologic de acțiune pentru epcoritamab. Aceste constatări au inclus semne clinice adverse asociate cu doza (inclusiv voma, nivelul de activitate redus și mortalitatea la doze crescute), eliberarea de citokine, alterări hematologice reversibile, reducere reversibilă a numărului de celule B în sângele periferic și reducere reversibilă a celularității limfoide în țesuturile limfoide secundare.

Mutagenitate

Nu au fost efectuate studii de mutagenitate pentru epcoritamab.

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate pentru epcoritamab.

Reducerea fertilității

Nu au fost efectuate studii de fertilitate pe animale pentru epcoritamab; epcoritamab nu a cauzat, însă, modificări toxicologice ale organelor reproducătoare ale masculilor și femelelor de maimuțe cynomolgus la doze de până la 1 mg/kg/săptămână în cadrul unui studiu de toxicitate generală după administrare intravenoasă cu durata de 5 săptămâni. Expunerile pe baza ASC (medie de timp pe 7 zile) în cazul utilizării de doze mari la maimuțele cynomolgus au fost similare cu cele ale pacienților (ASC0-7z) tratați cu doza recomandată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și/sau diluanți, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

2 ani.

Epcoritamab preparat

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, inclusiv o perioadă de până la 12 ore la temperatura camerei (20-25 °C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare ale medicamentului aflat în uz sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, exceptând cazul în care prepararea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Reduceți la minimum expunerea la lumina soarelui. Lăsați soluția de epcoritamab să se echilibreze la temperatura camerei înainte de administrare. După depășirea perioadei de păstrare permise, aruncați soluția de epcoritamab neutilizată.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra și transporta la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de sticlă tip I cu dop de cauciuc din bromobutil acoperit cu fluoropolimer în zona de contact și sigiliu de aluminiu cu capac detașabil din plastic portocaliu, conținând 48 mg per 0,8 ml de soluție injectabilă.

Fiecare cutie conține un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Epcoritamab trebuie preparat și administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, sub formă de injecție subcutanată.

Fiecare flacon de epcoritamab este destinat numai pentru o singură utilizare.

Fiecare flacon conține o supraumplere care permite extragerea cantității menționate pe etichetă.

Epcoritamab este administrat în cicluri de 28 de zile, cu respectarea schemei de administrare de la pct. 4.2.

Epcoritamab trebuie inspectat vizual pentru a depista particule și modificări de culoare înainte de administrare. Soluția injectabilă trebuie să fie o soluție incoloră până la gălbuie. Nu utilizați dacă soluția are culoare modificată, este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.

Instrucțiuni de preparare a dozei de menținere de 48 mg - Nu este necesară diluarea

Flaconul de Tepkinly de 48 mg este furnizat ca soluție pregătită pentru utilizare care nu necesită diluare înainte de administrare.

Epcoritamab trebuie preparat folosind o tehnică aseptică. Nu este necesară filtrarea soluției.

1) Pregătiți flaconul de epcoritamab a) Luați din frigider un flacon de epcoritamab de 48 mg cu capac de culoare portocalie. b) Lăsați flaconul să ajungă la temperatura camerei timp de cel mult 1 oră. c) Rotiți ușor flaconul de epcoritamab.

NU agitați circular și nu agitați viguros flaconul.

2) Extrageți doza

Extrageți 0,8 ml de epcoritamab într-o seringă.

3) Etichetați seringa

Etichetați seringa cu numele medicamentului, concentrația dozei (48 mg), data și ora curentă. Pentru păstrarea epcoritamab preparat, vezi pct. 6.3.

4) Aruncați flaconul și orice cantitate neutilizată de epcoritamab în conformitate cu reglementările locale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1759/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 septembrie 2023

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 iulie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.