SOTYKTU 6 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

SOTYKTU 6 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține deucravacitinib 6 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 44 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat roz, rotund, biconvex, cu diametrul de 8 mm, având imprimat pe o față „BMS 895” și „6 mg”, pe două rânduri, cealaltă față fiind simplă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Psoriazis în plăci

SOTYKTU este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci, forma moderată până la severă, la adulții eligibili pentru terapie sistemică.

Artrită psoriazică

SOTYKTU, în monoterapie sau în combinație cu metotrexat (MTX), este indicat în tratamentul artritei psoriazice (APs) active la adulți care au avut un răspuns inadecvat sau au prezentat intoleranță la un tratament anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor în care este indicat SOTYKTU.

Doze

Doza recomandată este de 6 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Dacă un pacient nu prezintă nicio dovadă a unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Răspunsul pacientului la tratament trebuie evaluat în mod regulat.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2). Experiența clinică la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani este foarte limitată, iar deucravacitinib trebuie utilizat cu prudență la acest grup de pacienți.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, nici la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care fac dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea deucravacitinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea deucravacitinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie zdrobite, divizate sau mestecate.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Infecții active importante clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Infecții

Deucravacitinib poate crește riscul de infecții (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu deucravacitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu o infecție activă importantă clinic decât după ce infecția se remite sau este tratată adecvat (vezi pct. 4.3). Utilizarea deucravacitinib la pacienții cu o infecție cronică sau cu antecedente de infecție recurentă trebuie luată în considerare cu prudență.

Pacienții tratați cu deucravacitinib trebuie instruiți să solicite sfatul medicului dacă apar semne sau simptome care sugerează o infecție. Dacă un pacient dezvoltă o infecție importantă clinic sau nu răspunde la terapia standard, acesta trebuie monitorizat cu atenție și nu i se va administra deucravacitinib decât după ce infecția se remite.

Evaluarea pretratament cu privire la prezența tuberculozei

Înainte de inițierea tratamentului cu deucravacitinib, pacienții trebuie evaluați cu privire la prezența infecției tuberculoase (TBC). Deucravacitinib nu trebuie administrat pacienților cu TBC activă (vezi pct. 4.3). Tratamentul TBC latente trebuie inițiat înainte de a administra deucravacitinib. Terapia anti- TBC trebuie luată în considerare înainte de a iniția tratamentul cu deucravacitinib la pacienții cu antecedente de TBC latentă sau activă, pentru care nu se poate confirma un curs adecvat de tratament. Pacienții cărora li se administrează deucravacitinib trebuie monitorizați cu privire la semnele și simptomele de TBC activă.

Afecțiuni maligne

În studiile clinice privind administrarea deucravacitinib s-au observat afecțiuni maligne, inclusiv limfoame și cancer de piele non-melanom (CPNM).

Nu se cunoaște dacă inhibarea tirozin-kinazei 2 (TYK2) poate fi asociată cu reacțiile adverse observate în cazul inhibării kinazei Janus (JAK). Într-un studiu de amploare randomizat, controlat activ, efectuat cu un inhibitor al JAK la pacienți cu poliartrită reumatoidă (PAR) cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare a afecțiunilor maligne, în special a cancerului pulmonar, a limfomului și a CPNM în cazul administrării unui inhibitor al JAK, comparativ cu inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF).

Sunt disponibile date clinice limitate pentru a evalua relația potențială dintre expunerea la deucravacitinib și dezvoltarea de afecțiuni maligne. Evaluările privind siguranța pe termen lung sunt în curs de desfășurare. Riscurile și beneficiile tratamentului cu deucravacitinib trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului pacienților.

Evenimente adverse cardiovasculare majore (EACM), tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP)

Nu se cunoaște dacă inhibarea TYK2 poate fi asociată cu reacțiile adverse observate în cazul inhibării JAK. Într-un studiu de amploare randomizat, controlat activ, efectuat cu un inhibitor al JAK la pacienți cu PAR cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, în cazul inhibitorului JAK s-au observat o rată mai mare a EACM, definite drept deces survenit din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-letal și accident vascular cerebral non-letal, și o rată mai mare, dependentă de doză, a tromboembolismului venos, inclusiv a TVP și EP, comparativ cu inhibitorii TNF.

În studiile clinice cu deucravacitinib nu a fost observat un risc crescut de EACM, TVP și EP. Evaluările privind siguranța pe termen lung pentru deucravacitinib sunt în curs de desfășurare. Riscurile și beneficiile tratamentului cu deucravacitinib trebuie luate în considerare înainte de inițierea tratamentului pacienților.

Imunizări

Înainte de a începe terapia cu deucravacitinib, se va lua în considerare finalizarea tuturor imunizărilor corespunzătoare vârstei, conform recomandărilor actuale privind imunizarea. Trebuie evitată utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii la pacienții tratați cu deucravacitinib. Răspunsul la vaccinurile cu virusuri vii sau inactivate nu a fost evaluat.

Excipienți

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile clinice indică faptul că deucravacitinib nu are interacțiuni medicamentoase relevante clinic la administrarea concomitentă cu următoarele alte medicamente și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Efectul deucravacitinib asupra altor medicamente

Deucravacitinib nu are un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice la rosuvastatină (substrat al BCRP și OATP), metotrexat (substrat al BCRP și al altor transportori renali), micofenolat de mofetil (MMF) (substrat al CES1 și CES2), metformin (substrat al transportorilor de medicamente renali dependenți de MATE2K și hepatici dependenți de OCT1) sau contraceptive orale (acetat de noretindronă și etinilestradiol).

Efectul altor medicamente asupra deucravacitinib

Medicamentele care sunt inhibitori sau inductori ai enzimelor CYP sau transportori, precum ciclosporină [inhibitor dublu al gp-P/proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP)], fluvoxamină (inhibitor puternic al CYP 1A2), ritonavir (inductor moderat al CYP 1A2), diflunisal (inhibitor al UGT 1A9), pirimetamină (inhibitor al OCT1), famotidină (antagonist al receptorului H2) sau rabeprazol (inhibitor al pompei de protoni), nu afectează în mod semnificativ expunerile plasmatice la deucravacitinib (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea deucravacitinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea deucravacitinib în timpul sarcinii.

Alăptarea

Deucravacitinib și metabolitul său (BMT-153261) se excretă în laptele femeilor care alăptează (vezi pct. 5.2). Doza zilnică relativă estimată pentru un sugar reprezintă 12% din doza maternă.

Nu se cunoaște efectul deucravacitinib asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu deucravacitinib, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul deucravacitinib asupra fertilității umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Deucravacitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacția adversă cel mai frecvent raportată a fost infecția căilor respiratorii superioare (18,9% în studiile privind psoriazisul în plăci și 15,1% în studiile privind artrita psoriazică). În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu artrită psoriazică tratați cu deucravacitinib a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu psoriazis în plăci. Profilul de siguranță pe termen lung al deucravacitinib a fost similar și în concordanță cu experiența anterioară.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse la deucravacitinib din studiile clinice sunt prezentate (vezi Tabelul 1) în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și se bazează pe următoarele convenții de definire a frecvențelor: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Descrierea unor reacții adverse

Infecții

În studiile POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2 (vezi pct. 5.1), au survenit infecții la 29,1% dintre pacienții din grupul tratat cu deucravacitinib (116,0 evenimente per 100 de persoane-ani), comparativ cu 21,5% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (83,7 evenimente per 100 de persoane-ani) în primele 16 săptămâni. Majoritatea infecțiilor nu au fost grave, au avut o severitate ușoară până la moderată și nu au dus la întreruperea tratamentului cu deucravacitinib. Incidența infecțiilor grave în grupul tratat cu deucravacitinib a fost de 0,6% (2,0 evenimente per 100 de persoane-ani), iar în grupul la care s-a administrat placebo a fost de 0,5% (1,6 evenimente per 100 de persoane-ani).

Rata infecțiilor în grupul tratat cu deucravacitinib nu a crescut până în săptămâna 52 (95,4 evenimente per 100 de persoane-ani). Rata infecțiilor grave în grupul tratat cu deucravacitinib nu a crescut până în săptămâna 52 (1,7 evenimente per 100 de persoane-ani).

În general, rata infecțiilor incluzând infecții grave observată la pacienții cu artrită psoriazică tratați cu deucravacitinib a fost în concordanță cu cea observată la pacienții cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Deucravacitinib a fost administrat la subiecți sănătoși în doze unice de până la 40 mg (> 6 ori doza recomandată la om, de 6 mg/zi) și în doze repetate de până la 24 mg/zi (12 mg de două ori pe zi), timp de 14 zile, fără toxicitate care să impună limitarea dozei.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat cu privire la orice semne sau simptome de reacții adverse și să se instituie imediat tratamentul simptomatic adecvat. Dializa nu elimină substanțial deucravacitinib din circulația sistemică (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, codul ATC: L04AF07

Mecanism de acțiune

Deucravacitinib inhibă selectiv enzima TYK2 (TYK2 aparține familiei JAK). Deucravacitinib se leagă de domeniul reglator al TYK2, stabilizând o interacțiune inhibitorie între domeniul reglator și cel catalitic al enzimei. Acest lucru are ca rezultat inhibarea alosterică a activării mediate de receptor a TYK2 și a funcțiilor ulterioare ale acesteia în celule. TYK2 mediază semnalizarea interleukinei 23 (IL-23), interleukinei 12 (IL-12) și interferonilor (IFN) de tip I, care sunt citokine prezente în mod natural în răspunsurile inflamator și imun. Deucravacitinib inhibă eliberarea de citokine și chemokine proinflamatoare.

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu psoriazis, deucravacitinib a redus expresia genelor asociate cu psoriazisul la nivelul pielii afectate de leziunile psoriazice, incluzând reduceri ale expresiei genelor reglate de calea IL-23 și calea IFN de tip I. La pacienții cu psoriazis și artrită psoriazică, deucravacitinib a redus IL-17A circulantă, IL-19 și β-defensina după 16 săptămâni de tratament administrat o dată pe zi. La pacienții cu artrită psoriazică s-a observat o reducere a nivelurilor circulante ale biomarkerilor suplimentari, inclusiv a proteinei C reactive (PCR), a metaloproteinazei matriceale-3 (MMP3), a metaloproteinazei matriceale-1 (MMP1), a produsului de degradare a colagenului de tip 1 (C1M) și a TNF-alfa.

Eficacitate și siguranță clinică

Psoriazis în plăci

Eficacitatea și siguranța deucravacitinib au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo și apremilast (POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2) derulate la pacienți cu vârsta de 18 ani și peste cu psoriazis în plăci, forma moderată până la severă, eligibili pentru terapie sistemică sau fototerapie. Pacienții au avut un grad de afectare a suprafeței corporale (SC) ≥ 10%, un scor conform Indicelui de evaluare a severității și extinderii psoriazisului (Psoriazis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 și un scor al Evaluării statice globale efectuate de medic (Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (afectare moderată sau severă), pe o scală de 5 puncte a severității globale a bolii.

POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2 au evaluat în total 1 686 de pacienți, 843 randomizați pentru a li se administra deucravacitinib 6 mg o dată pe zi, 422 pentru a li se administra apremilast 30 mg de două ori pe zi și 421 pentru a li se administra placebo.

În ambele studii, pacienții cărora li s-a administrat placebo au trecut la deucravacitinib în săptămâna 16, care a continuat să fie administrat până în săptămâna 52. Pacienții randomizați pentru a li se administra apremilast, care nu au obținut un răspuns PASI 50 (POETYK PSO-1) sau PASI 75

(POETYK PSO-2) în săptămâna 24, au trecut la deucravacitinib și au continuat până în săptămâna 52. În POETYK PSO-1, pacienții care au fost randomizați pentru a li se administra deucravacitinib au continuat tratamentul până în săptămâna 52. În POETYK PSO-2, pacienții tratați cu deucravacitinib care au obținut PASI 75 în săptămâna 24 au fost re-randomizați într-un raport de 1:1 pentru a continua să li se administreze deucravacitinib (întreținere) sau au fost trecuți la placebo (retragere).

Caracteristicile de la momentul inițial ale bolii au fost consecvente pentru grupele de pacienți din studiu în ambele studii: majoritatea pacienților au fost bărbați (67%), vârsta medie a fost de aproximativ 47 de ani, majoritatea pacienților având între 40 și 64 de ani. 10% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 de ani. Mediana scorului PASI global a fost de 18,7, iar mediana SC a fost de 20%. Scorul sPGA la momentul inițial a fost 3 (moderat) la 79,8% dintre pacienți și 4 (sever) la 20,2%. Mediana scorului conform Indicelui dermatologic al calității vieții (DLQI) a fost 11. În total, 18,4% dintre pacienții studiului au avut antecedente de artrită psoriazică.

În ambele studii, 40% dintre pacienți utilizaseră anterior fototerapie, 42,4% nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv tratamente biologice și/sau non-biologice), 41% utilizaseră anterior tratament sistemic non-biologic și 34,8% utilizaseră anterior terapie biologică (16,1% inhibitori de TNF, 4,9% inhibitori de IL-12/23, 16,6% inhibitori de IL-17 și 4,4% inhibitori de IL-23).

Criteriile finale de evaluare co-principale ale celor două studii au fost procentele de pacienți care au obținut 1) o îmbunătățire cu cel puțin 75% a scorurilor PASI (PASI 75) față de momentul inițial și 2) un scor sPGA zero sau aproape de zero (0 sau 1) în săptămâna 16, față de placebo.

În studiul POETYK PSO-1, scorul PASI 75 a fost obținut în săptămâna 16 cu deucravacitinib la 58,4%, cu apremilast la 35,1% și cu placebo la 12,7% dintre pacienți. Scorul PGA static (Physician’s Global Assessment, sPGA) de piele curată sau aproape curată în săptămâna 16 a fost obținut la 53,6%, 32,1% și 7,2% dintre pacienții din grupurile tratate cu deucravacitinib, apremilast și, respectiv, cu administrare de placebo. Pentru aceste criterii finale de evaluare co-principale a fost demonstrată superioritatea deucravacitinib față de placebo. În studiul POETYK PSO-2 au fost observate rezultate consecvente.

Tabelul 2 prezintă rezultatele principale privitoare la eficacitate pentru criteriile finale de evaluare coprincipale și alte criterii finale de evaluare.

Tabelul 2: Rezultatele principale privitoare la eficacitate la adulții cu psoriazis în plăci

Examinarea vârstei, sexului, rasei, greutății corporale, duratei bolii, severității bolii la momentul inițial și tratamentului anterior cu agenți biologici sau non-biologici nu a identificat diferențe de răspuns la deucravacitinib între aceste subgrupe.

Răspuns în timp

Deucravacitinib a demonstrat un debut rapid al eficacității, cu un răspuns PASI 75 maxim atins până în săptămâna 24 (POETYK PSO-1 și PSO-2) și menținut până în săptămâna 52 (POETYK PSO-1) (vezi Figura 1).

Figura 1: Răspunsul PASI 75 (NRI) până în săptămâna 52, la fiecare vizită, în POETYK PSO-1

Menținerea și durabilitatea răspunsului

În POETYK PSO-2, pentru a evalua menținerea și durabilitatea răspunsului, pacienții randomizați inițial pentru a li se administra deucravacitinib, care au obținut un răspuns PASI 75 în săptămâna 24, au fost re-randomizați fie să continue tratamentul cu deucravacitinib, fie să li se administreze placebo. În cazul respondenților din săptămâna 24 care au fost randomizați din nou pentru a li se administra placebo, timpul median până la pierderea răspunsului PASI 75 a fost de aproximativ 12 săptămâni. Figura 2 arată răspunsurile PASI 75 din cele două brațe din săptămâna 24-52.

Figura 2: Răspunsul PASI 75 (NRI) după re-randomizare în săptămâna 24 din POETYK PSO-2

S-au observat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale calității vieții legate de starea sănătate, măsurate cu Indicele dermatologic al calității vieții (DLQI), și la nivelul simptomelor de psoriazis (prurit, durere, senzație de arsură, usturime și senzație de tensiune la nivelul pielii) și al semnelor de psoriazis (uscare, crăpare, exfoliere, descuamare, înroșire a pielii și sângerare la nivelul pielii) raportate de pacienți și măsurate utilizând jurnalul de simptome și semne ale psoriazisului (PSSD), la pacienții cărora li s-a administrat deucravacitinib, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16, și comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat apremilast în săptămâna 16 și săptămâna 24. Îmbunătățirea acestor răspunsuri la pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu deucravacitinib a fost menținută până în săptămâna 52 în POETYK PSO-1.

Tabelul 3: Rezultate raportate de pacienți în POETYK PSO-1 și POETYK PSO-2

Artrită psoriazică

Eficacitatea și siguranța deucravacitinib au fost evaluate în două studii multicentrice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (POETYK PsA-1 și POETYK PsA-2) la pacienți cu vârsta de 18 ani și peste, cu artrită psoriazică (APs) activă (≥ 3 articulații tumefiate, ≥ 3 articulații sensibile, un nivel al proteinei C reactive (PCR) ≥ 3 mg/l) și cu psoriazis în plăci activ sau în antecedente. Pacienții din ambele studii aveau, la momentul inițial, diagnosticul de artrită psoriazică de cel puțin 3 luni și îndeplineau criteriile de clasificare a artritei psoriazice (Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) la screening. În POETYK PsA-1, pacienții au prezentat, de asemenea, cel puțin o eroziune osoasă evidențiată pe radiografia mâinilor și/sau a picioarelor.

S-a evaluat eficacitatea privind PsA-1 (n = 670) și PsA-2 (n = 624) la un total de 1 294 pacienți până în săptămâna 16. În cazul PsA-1, pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie deucravacitinib 6 mg o dată pe zi, fie placebo, timp de 16 săptămâni. În săptămâna 16, pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo au trecut la deucravacitinib 6 mg o dată pe zi. Pacienții au fost monitorizați până în săptămâna 52. În cazul PsA-2, pacienții au fost randomizați pentru a li se administra deucravacitinib 6 mg o dată pe zi, placebo sau apremilast 30 mg de două ori pe zi (drept braț de referință pentru compararea siguranței). Perioada de evaluare a eficacității, controlată cu placebo, a fost de 16 săptămâni. În săptămâna 16 în cazul PsA-2, pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo au trecut la deucravacitinib 6 mg o dată pe zi, iar pacienții cărora li s-a administrat deucravacitinib sau apremilast au continuat cu acest tratament până în săptămâna 52.

Conform datelor cumulate, caracteristicile inițiale ale bolii au arătat o durată mediană a bolii de 4,0 ani, iar majoritatea pacienților au avut poliartrită (75,7%) urmată de oligoartrită (13,5%). 8,4% dintre pacienți au prezentat afectare predominantă a articulațiilor interfalangiene distale, în timp ce 15,5% au prezentat spondiloartrită periferică plus psoriazică. Dactilita și entezita au fost prezente la 30,8% și, respectiv, 61,8% dintre pacienți, iar 49,1% au avut o afectare a pielii cu psoriazis pe ≥ 3% din suprafața corporală (SC) și un scor al evaluării globale statice efectuate de medic (sPGA) cel puțin 2.

În ambele studii, majoritatea pacienților nu fuseseră tratați anterior cu medicamente biologice și au prezentat un răspuns inadecvat sau intoleranță sau pierdere a răspunsului la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS], medicamentele MARMB sintetice convenționale [MARMBsc] sau apremilast. În plus, PsA-2 a inclus pacienți tratați anterior cu anti-TNF-alfa. În analizele studiilor ale căror date au fost cumulate, 56,3% dintre pacienți primeau concomitent metotrexat (MTX), 10,0% primeau concomitent alte medicamente MARMBsc, iar 33,7% nu primeau concomitent MARMBsc.

Obiectivul final principal în ambele studii a fost procentul de pacienți care au obținut un scor 20 al răspunsului evaluat conform criteriilor American College of Rheumatology (ACR) în săptămâna 16.

Răspuns clinic

În ambele studii, tratamentul cu deucravacitinib a determinat o îmbunătățire semnificativă a activității bolii, măsurată printr-un scor ACR20/50/70 și o activitate minimă a bolii (MDA), comparativ cu tratamentul cu placebo, în săptămâna 16 (vezi Tabelul 4). Răspunsurile clinice la pacienții tratați cu deucravacitinib au continuat să se îmbunătățească după săptămâna 16, iar rezultatele s-au menținut până în săptămâna 52.

Tabelul 4: Rezultatele privitoare la eficacitate la adulții cu artrită psoriazică

În cadrul PsA-1 și PsA-2, s-au observat îmbunătățiri la pacienții tratați cu deucravacitinib în săptămâna 16 cu privire la toate componentele ACR, inclusiv evaluarea durerii de către pacient (scorul VAS al durerii), precum și îmbunătățiri ulterioare după săptămâna 16 și care s-au menținut până în săptămâna 52.

Numărul de pacienți cu spondilită predominantă/cu implicare axială a fost prea mic pentru a permite evaluarea semnificativă.

În POETYK PsA-1, pacienții care au primit deucravacitinib au obținut o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere nominal a scorului de activitate a bolii (28 de articulații) utilizând PCR (DAS28-CRP), comparativ cu placebo, în săptămâna 16 (-1,33 și, respectiv, -0,83). În POETYK PsA-2, în săptămâna 16 s-a observat o îmbunătățire similară (-1,28 și, respectiv, -0,80).

La pacienții cu psoriazis în plăci coexistent cărora li s-a administrat SOTYKTU, s-a observat o îmbunătățire semnificativă comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, măsurată prin indicele de severitate a suprafeței afectate de psoriazis (PASI 75), în săptămâna 16, iar rezultatele s-au menținut până în săptămâna 52 în ambele studii.

Răspunsul funcției fizice

În ambele studii, pacienții tratați cu deucravacitinib au prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic față de valoarea inițială a funcției fizice, măsurată prin indicele de dizabilitate evaluat conform chestionarului de evaluare a stării de sănătate (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), comparativ cu placebo. Diferența medie ajustată (IÎ 95%) față de placebo în ceea ce privește modificarea indicele HAQ-DI, față de valoarea inițială din săptămâna 16, a fost de -0,17 (- 0,24, -0,09) în studiul PsA-1 și de -0,11 (-0,18, -0,04) în studiul PsA-2. Proporția de pacienți respondenți conform scorului HAQ-DI (îmbunătățire ≥ 0,35 față de valoarea inițială) în săptămâna 16 în studiile PsA-1 și PsA-2 a fost de 51,3% și, respectiv, 48,9% la pacienții cărora li s-a administrat deucravacitinib, comparativ cu 38,8% și, respectiv, 43,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Răspunsul s-a menținut până în săptămâna 52 în ambele studii.

Alte rezultate legate de starea de sănătate

Pacienții tratați cu deucravacitinib au prezentat îmbunătățiri ale scorului SF-36 pentru componenta fizică (PCS, Physical Component Summary) în săptămâna 16, comparativ cu placebo. În săptămâna 16, s-a observat o îmbunătățire semnificativă cu deucravacitinib, comparativ cu placebo, a scorului PCS (diferență medie ajustată (IÎ 95%) față de valoarea inițială: 2,3 (1,3, 3,4), p < 0,0001 în POETYK PsA-1 și 2,0 (1,0, 3,1), p = 0,0002 în POETYK PsA-2). Îmbunătățirile s-au menținut în ambele studii până în săptămâna 52.

Vârstnici

Dintre cei 1 519 pacienți cu psoriazis în plăci tratați cu deucravacitinib în studiile clinice, 152 pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, inclusiv 21 pacienți care aveau 75 de ani sau peste (vezi pct. 4.2). Dintre cei 1 312 de pacienți cu artrită psoriazică tratați cu deucravacitinib în studiile clinice, 171 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 22 de pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Nu au fost observate diferențe globale în ceea ce privește expunerea, siguranța sau eficacitatea între pacienții mai în vârstă și cei mai tineri cărora li s-a administrat deucravacitinib.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu SOTYKTU la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul psoriazisului în plăci și artritei psoriazice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Deucravacitinib a prezentat o absorbție aproape completă după administrarea orală, o creștere a expunerii în funcție de doză și nicio dovadă de farmacocinetică dependentă de timp.

Absorbție

După administrarea pe cale orală a comprimatelor, deucravacitinib a prezentat o absorbție rapidă și aproape completă. Mediana T_max a variat între 2 și 3 ore, iar biodisponibilitatea orală absolută a fost de 99% la voluntari sănătoși. S-a observat o acumulare modestă (< 1,4 ori la starea de echilibru) după administrarea unei doze zilnice.

Alimente

Deucravacitinib poate fi administrat fără a se lua în considerare alimentele sau modulatorii pH-ului gastric (blocante ale receptorului H2 și inhibitori ai pompei de protoni). Administrarea concomitentă de alimente sau modulatori ai pH-ului gastric nu a afectat expunerea totală (ASC[INF]) la deucravacitinib.

Distribuție

Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vse) este de 140 l, reprezentând mai mult decât apa totală din corp [42 l], indicând o distribuție extravasculară. Deucravacitinib se leagă în proporție de 81,6% de proteinele plasmatice umane, în principal de albumina serică umană.

Deucravacitinib se distribuie în mod similar între componentele plasmatice și cele eritrocitare, cu un raport al concentrației în sânge-plasmă de 1,26.

Excreția în laptele matern

În urma administrării unei doze orale unice de deucravacitinib 9 mg la opt femei sănătoase aflate în perioada de lactație, deucravacitinib și metabolitul său major BMT-153261 au fost măsurabili în laptele matern. Concentrațiile maxime în lapte au fost atinse rapid, cu valori mediane ale T_max de aproximativ 1 oră pentru deucravacitinib și 6 ore pentru BMT-153261. Rapoartele estimate plasmă lapte pentru C_max și ASC au fost de 1,5 și respectiv 3,2 pentru deucravacitinib și mai mari pentru BMT-153261 (raport pentru C_max: 13; raport pentru ASC: 16). În următoarele 24 de ore după administrarea dozei, 93% din deucravacitinib și 80% din BMT-153261 au fost excretate în laptele matern. Lactația a avut o influență redusă sau nu a avut nicio influență asupra expunerii plasmatice la deucravacitinib.

Metabolizare

La om, deucravacitinib este metabolizat prin patru căi principale de metabolizare, care includ N-demetilarea la porțiunea triazol de către citocromul P-450 (CYP) 1A2 pentru a forma metabolitul major BMT-153261, hidrolizarea ciclopropil-carboxamidei de către carboxilesteraza 2 (CES2) pentru formarea metabolitului major BMT-158170, N glucuronoconjugarea de către uridin-glucuronil transferază (UGT) pentru a forma BMT-334616 și mono-oxidarea de către CYP 2B6/2D6 la gruparea metil deuterizată pentru a forma M11.

La starea de echilibru, deucravacitinib este principala formă circulantă, constituind 49% din componentele măsurate asociate compusului. Au fost identificați doi metaboliți circulanți majori, BMT-153261 și BMT-158170, ambii având timpi de înjumătățire comparabili cu cei ai deucravacitinib nemodificat. BMT-153261 are potență comparabilă cu compusul nemodificat și BMT-158170 nu este activ din punct de vedere farmacologic. Expunerea la BMT-153261 circulant este mult mai mică decât în cazul compusului nemodificat și, prin urmare, activitatea farmacologică predominantă este atribuită compusului nemodificat - deucravacitinib.

În plus, nu au fost identificați metaboliți unici la om și nici metaboliți circulanți cu durată lungă de viață.

Eliminare

Deucravacitinib este eliminat prin mai multe căi, inclusiv pe calea metabolizăii de fază I și cea a metabolizării de fază II, pe lângă eliminarea directă pe cale renală și prin materii fecale. În plus, nicio enzimă nu a contribuit cu mai mult de 26% la clearance-ul total. Deucravacitinib este metabolizat pe scară largă, 59% din doza de deucravacitinib [¹⁴C] administrată pe cale orală fiind eliminată ca metaboliți în urină (37% din doză) și materii fecale (22% din doză). Deucravacitinib nemodificat din urină și materii fecale a reprezentat 13%, respectiv 26% din doză.

Timpul de înjumătățire efectiv a deucravacitinib în cazul dozei de 6 mg la adulții umani sănătoși este de aproximativ 10 ore, cu un clearance total de 15,3 l/oră (CV 27%). Pe baza analizelor farmacocinetice la nivel de populație, timpul de înjumătățire al deucravacitinibului în cazul subiecților cu psoriazis și artrită psoriazică este similar cu cel prezent la adulții sănătoși și variază de la 10 la 11 ore. Clearance-ul deucravacitinibului la subiecții cu psoriazis este similar cu cel al adulților sănătoși. Clearance-ul deucravacitinibului la subiecți cu artrită psoriazică este moderat mai scăzut (cu 29%) comparativ cu adulții sănătoși. Deucravacitinib este un substrat al transportorilor de reflux, al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP) și al transportorului cu rol în absorbție OCT1. Pe baza permeabilității pasive crescute, a biodisponibilității orale mari și a afinității scăzute pentru acești transportatori, contribuția acestor transportatori la farmacocinetica deucravacitinib este minimă.

Deucravacitinib nu este un substrat al transportatorilor OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 sau MATE2K.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica dozelor unice de deucravacitinib administrate sub formă de comprimate a fost liniară în intervalul de doze de la 3 mg până la 36 mg.

Interacțiuni

Efectul deucravacitinib asupra altor medicamente

Studiile in vitro nu au evidențiat nicio dovadă că deucravacitinib și metaboliții săi circulanți majori, la expuneri relevante clinic, inhibă principalii citocromi CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGTs (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 și transportorii de substanțe medicamentoase (gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 și MATE2K). În plus, deucravacitinib nu induce CYP 1A2, 2B6 și 3A4 (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, expunerea medie la starea de echilibru la deucravacitinib (C_med,se) a fost mai mare, de până la 31% la pacienții cu vârste între 65 și 74 de ani [n = 87 din 1 387 (6,3%) în cazul pacienților cu psoriazis și n = 155 din 1 325 (11,7%) în cazul pacienților cu artrită psoriazică] și de până la 53% la pacienții cu vârste între 75 și 84 de ani [n = 13 din 1 387 (0,94%) în cazul pacienților cu psoriazis și n = 23 din 1 325 (1,7%) în cazul pacienților cu artrită psoriazică]. Datele cu privire la expunere pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani sunt limitate.

Pacienți cu insuficiență renală

Insuficiența renală nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerilor la deucravacitinib (vezi pct. 4.2) pe baza unui studiu dedicat, în care rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost determinată utilizând o ecuație de modificare a dietei în boala renală (Modification of diet in renal disease MDRD). Comparativ cu grupul cu funcție renală normală, C_max a deucravacitinib a fost modificată cu până la 15% și ASC[INF] a crescut cu până la 48% în grupurile cu insuficiență renală [ușoară (RFGe: ≥ 60 și < 90 ml/min), moderată (FRGe: ≥ 30 și < 60 ml/min), severă (RFGe: < 30 ml/min) și BRST (RFGe: < 15 ml/min)]. Comparativ cu grupul cu funcție renală normală, C_max BMT-153261 a crescut cu până la 34% și ASC[INF] a crescut cu până la 84% în grupurile cu insuficiență renală.

Dializa nu elimină substanțial deucravacitinib din circulația sistemică (5,4% din doză este eliminată per dializă).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) și moderată (Child-Pugh clasa B) nu are niciun efect semnificativ clinic asupra expunerilor la deucravacitinib (vezi pct. 4.2). Comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală, C_max și ASC[INF] ale deucravacitinib total la grupul cu insuficiență hepatică ușoară și moderată au crescut cu până la 10% și, respectiv, 40%, în timp ce C_max și ASC[INF] ale deucravacitinib nelegat au crescut cu până la 26% și, respectiv, 60%. La adulții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), C_max a deucravacitinib total a fost comparabilă, iar ASC a deucravacitinib total a fost cu 43% mai mare, față de valorile obținute la adulții sănătoși. La acești adulți, C_max și ASC[INF] ale deucravacitinib nelegat au crescut cu 62% și, respectiv, 131%. Nu se recomandă utilizarea deucravacitinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

ASC[0-T] a BMT-153261 a scăzut cu 19%, 53% și 76% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și, respectiv, severă, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, în timp ce C_max a BMT-153261 a scăzut cu 25%, 59% și 79% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și, respectiv, severă.

Sex

Pe baza modelării și a simulării farmacocineticii populaționale, se așteaptă ca femeile să aibă o expunere medie la starea de echilibru la deucravacitinib cu până la 30% mai mare (C_max,se și C_med,se) comparativ cu bărbații.

Greutate corporală

Pe baza modelării și a simulării farmacocineticii populaționale, se așteaptă ca pacienții cu o greutate corporală mai mică (< 60 kg) să aibă o medie geometrică mai mare a expunerii la deucravacitinib la starea de echilibru, de până la 37,4% (C_max,se) și de până la 26,6% (C_med,se). Se așteaptă ca pacienții cu o greutate corporală mai mare (> 90 kg) să aibă o medie geometrică mai mică a expunerii la deucravacitinib la starea de echilibru, de până la 24,8% (C_max,se) și de până la 19,6% (C_med,se) (comparativ cu pacienții cu greutatea corporală între 60 și 90 kg).

Factori intrinseci

Rasa și etnia nu au avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la deucravacitinib.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Toxicitatea după doze repetate

În studiul privitor la toxicitatea cronică efectuat la șobolani, s-au observat scăderi ale numărului de limfocite, ale celularității măduvei osoase și ale celularității limfoide în țesuturile sistemului imunitar la o expunere (ASC) la nivelul cel mai scăzut pentru care este observat un efect (lowest-observedeffect-level LOEL) de aproximativ 7 ori mai mare decât cea determinată de doza recomandată la om (DRO). Aceste efecte nu au fost asociate cu semne clinice de imunosupresie (de exemplu, infecții). Sau observat scăderi ale numărului de trombocite și ale parametrilor masei globulelor roșii (RBC) la o expunere (ASC) la LOEL de aproximativ 33 de ori mai mare decât DRO. În studiul privind toxicitatea cronică efectuat la maimuțe, s-au observat modificări clinice și microscopice ale pielii și scăderea parametrilor masei RBC la o expunere (ASC) la LOEL de aproximativ 6 ori mai mare decât DRO.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Deucravacitinib nu a avut efecte asupra fertilității sau dezvoltării embrionare precoce la șobolanii masculi și femele la expuneri (ASC) de până la aproximativ 178 și, respectiv, 136 de ori mai mari decât DRO.

Deucravacitinib nu a fost nici embrio-letal, nici embrio-teratogen la expuneri materne (ASC) de până la aproximativ 211 ori mai mari decât DRO la șobolani sau de 72/16 (total/liber) ori mai mari decât DRO la iepuri.

Într-un studiu cu privire la dezvoltarea pre- și post-natală la șobolani, s-au observat greutăți corporale tranzitorii mai mici ale puiului în perioada de preînțărcare la valori de expunere a mamei (ASC) aproximativ 87 de ori mai mari decât DRO. Acest efect s-a remis complet în perioada post-înțărcare.

În urma administrării de deucravacitinib marcat radiologic la femele de șobolan care alăptau, deucravacitinib și/sau metaboliții acestuia au fost prezenți în lapte, cu valori ale raportului concentrațiilor din laptelui - plasmă de 2,7 până la 30,9.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Acetat succinat de hipromeloză

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză de sodiu

Siliciu coloidal hidratat

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister transparent din clorură de polivinil/policlortrifluoretilenă (PVC/PCTFE) cu folie de aluminiu perforabilă, conținând 7 sau 14 comprimate filmate per blister (blistere simple sau tip calendar).

Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28 și 84 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1718/001

EU/1/23/1718/002

EU/1/23/1718/003

EU/1/23/1718/004

EU/1/23/1718/005

EU/1/23/1718/006

EU/1/23/1718/007

EU/1/23/1718/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 24 martie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente, https://www.ema.europa.eu.