PLUVICTO 1 000 MBq/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Pluvicto 1 000 MBq/ml soluție injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un ml de soluție conține vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) 1 000 MBq la data și ora calibrării.

Nivelul total de radioactivitate pe flacon cu doză unică este de 7 400 MBq ± 10% la ora și data administrării. Dată fiind activitatea volumetrică fixă de 1 000 MBq/ml la ora și data calibrării, volumul de soluție din flacon poate varia între 7,5 ml și 12,5 ml pentru a furniza nivelul necesar de radioactivitate la ora și data administrării.

Caracteristici fizice

Lutețiu-177 se dezintegrează în hafniu-177 stabil, cu un timp de înjumătățire fizic de 6,647 zile prin emiterea de radiații beta-minus, cu un nivel maxim de energie de 0,498 MeV (79%) și radiații cu fotoni (γ) de 0,208 MeV (11%) și 0,113 MeV (6,4%).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare ml de soluție conține până la 0,312 mmol (7,1 mg) de sodiu. Fiecare flacon conține sodiu până la 88,75 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă/perfuzabilă.

Soluție limpede, incoloră până la galben deschis, pH: 4,5 până la 7,0.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pluvicto în combinație cu terapia de deprivare de androgeni (ADT), cu sau fără inhibarea căii receptorilor androgeni (AR), este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer prostatic progresiv, rezistent la castrare, în stadiu metastatic (mCRPC), cu antigen de membrană specific prostatei (PSMA) pozitiv, tratați anterior cu inhibarea căii AR și chimioterapie pe bază de taxani (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Instrucțiuni importante de siguranță

Pluvicto trebuie administrat doar de persoane autorizate să manipuleze medicamente radiofarmaceutice, în structuri ce pot oferi servicii medicale de specialitate (vezi pct. 6.6) și după evaluarea pacientului de către un medic specializat.

Medicamentele radiofarmaceutice, inclusiv Pluvicto, trebuie utilizate de către profesioniștii din domeniul sănătății și sub controlul acestora, care sunt calificați prin instruire specifică și care au experiență în utilizarea și manipularea în siguranță a medicamentelor radiofarmaceutice și ale căror experiență și instruire au fost aprobate de agenția guvernamentală competentă, autorizată să licențieze utilizarea medicamentelor radiofarmaceutice.

Identificarea pacienților

Pacienții trebuie identificați pentru tratament pe baza investigațiilor de imagistică medicală PSMA.

Doze

Schema recomandată de tratament cu Pluvicto este de 7 400 MBq administrat intravenos, la intervale de 6 săptămâni (±1 săptămână), până la un total de 6 doze dacă nu există progresia bolii sau apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Castrarea medicală cu analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) trebuie continuată pe durata tratamentului la pacienții care nu sunt castrați chirurgical.

Monitorizarea tratamentului

Analizele de laborator trebuie să fie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu Pluvicto. Este posibil ca dozarea să trebuiască să fie modificată pe baza rezultatelor analizelor (vezi Tabelul 1).

• Hematologie (hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile, număr de trombocite)
• Funcția renală (creatininemie serică, clearance-ul calculat al creatininei [Clcr])
• Funcția hepatică (alaninaminotransferază, aspartataminotransferază, fosfatază alcalină, albuminemie serică, bilirubinemie totală)

Modificarea dozei determinată de apariția reacțiilor adverse

Modificările recomandate ale dozei de Pluvicto la apariția reacțiilor adverse sunt furnizate în Tabelul 1. Tratarea reacțiilor adverse severe sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a dozei, scăderea dozei sau oprirea permanentă a tratamentului cu Pluvicto. Dacă o amânare a tratamentului, cauzată de o reacție adversă, persistă timp de >4 săptămâni, tratamentul cu Pluvicto trebuie întrerupt. Doza de Pluvicto poate fi redusă cu 20%, la o activitate radioactivă de 5 900 MBq, o singură dată; doza nu trebuie crescută din nou. Dacă un pacient prezintă în continuare reacții adverse care ar necesita o reducere suplimentară a dozei, tratamentul cu Pluvicto trebuie întrerupt.

Tabelul 1 Modificări recomandate ale dozei de Pluvicto determinate de apariția reacțiilor adverse

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă.

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată cu Clcr ≥50 ml/minut conform formulei Cockcroft-Gault. Nu se recomandă administrarea tratamentului cu Pluvicto la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr <50 ml/minut sau cu boală renală în stadiu terminal deoarece profilul farmacocinetic și siguranța Pluvicto nu au fost studiate la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pluvicto nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Pluvicto nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația cancer prostatic cu PSMApozitiv (supraexpresia PSMA).

Mod de administrare

Pluvicto este o soluție injectabilă/perfuzabilă, gata de utilizare, doar pentru o singură utilizare.

Instrucțiuni pentru administrare

Doza recomandată de Pluvicto poate fi administrată intravenos sub formă de injecție, utilizând metoda administrării prin injectare cu ajutorul unei seringi, sub formă de perfuzie utilizând metoda gravitației sau sub formă de perfuzie utilizând metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare.

Atunci când se utilizează metoda gravitației sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare, Pluvicto trebuie perfuzat direct din recipientul original.

La administrarea unei doze reduse de Pluvicto, după modificarea dozei determinată de o reacție adversă, trebuie utilizată metoda de administrare cu ajutorul unei seringi sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare. Când se utilizează metoda gravitației pentru a administra o doză redusă de Pluvicto, doza de Pluvicto trebuie ajustată înainte de administrare, pentru a se evita administrarea unui volum incorect de Pluvicto.

Înainte de administrare, cateterul intravenos utilizat exclusiv pentru administrarea Pluvicto trebuie spălat cu ≥10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura permeabilitatea și a reduce la minimum riscul de extravazare. Cazurile de extravazare trebuie tratate conform recomandărilor instituționale. Pacienții trebuie sfătuiți să se hidrateze bine și să urineze frecvent înainte și după administrarea Pluvicto (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind modul de preparare și metode de administrare intravenoasă, vezi pct. 12.

Pentru pregătirea pacientului, vezi pct. 4.4.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Justificarea privind raportul individual beneficiu/risc

Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie să poată fi justificată de beneficiul probabil. În fiecare caz, activitatea administrată trebuie să fie cât mai redusă posibil pentru a se obține efectul terapeutic necesar.

Risc asociat expunerii la radiații

Pluvicto contribuie la expunerea generală, cumulativă pe termen lung la radiații a pacientului. Expunerea cumulativă, pe termen lung, la radiații este asociată cu un risc crescut de cancer.

Trebuie redusă la minimum expunerea la radiații a pacienților, personalului medical și a altor persoane în timpul și după tratamentul cu Pluvicto, conform bunelor practici instituționale de securitate radiologică, procedurilor de gestionare a pacienților și instrucțiunilor pentru pacient privind protecția radiologică ulterioară, la domiciliu.

Pregătirea pacientului

Pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide și să urineze cât mai des posibil pentru a reduce iradierea vezicii urinare, mai ales după niveluri crescute de activitate, cum ar fi terapia cu radionuclizi.

După procedură

Înainte de externarea pacientului, medicul de medicină nucleară sau profesionistul din domeniul sănătății trebuie să explice măsurile preventive de protecție radiologică pe care pacientul trebuie să le urmeze pentru a reduce la minimum expunerea altor persoane la radiații.

După fiecare administrare a Pluvicto, pot fi avute în vedere următoarele recomandări generale pentru pacienți, împreună cu proceduri și reglementări naționale, locale și instituționale.

• Se limitează contactul apropiat (mai puțin de 1 metru) cu alte persoane timp de 2 zile sau cu copiii și femeile gravide timp de 7 zile.
• Se evită activitatea sexuală timp de 7 zile.
• Se doarme într-o altă cameră, separat de alte persoane timp de 3 zile, de copii timp de 7 zile sau de femei gravide timp de 15 zile.

Mielosupresie

În studiul VISION, mielosupresia, inclusiv cazuri fatale, a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus cel mai bun standard de îngrijire (Best Standard of Care (BSoC)) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Analizele hematologice de laborator, inclusiv hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile și număr de trombocite, trebuie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu Pluvicto. Administrarea Pluvicto trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau întreruptă definitiv și pacienții trebuie tratați clinic după cum se consideră necesar, pe baza severității mielosupresiei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate renală

În studiul VISION, toxicitatea renală a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (vezi pct. 4.8).

Înainte și după administrarea Pluvicto, pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide orale și să urineze cât mai des posibil, mai ales după niveluri mari de activitate, cum ar fi terapia cu radionuclizi. Analizele de laborator privind funcția renală, inclusiv creatininemie serică și Clcr calculată, trebuie efectuate înainte și după tratamentul cu Pluvicto. Administrarea Pluvicto trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv în funcție de severitatea toxicității renale (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală/hepatică

Este necesară o atenție specială asupra raportului beneficiu-risc la acești pacienți, dat fiind că este posibilă o expunere crescută la radiații.

Se anticipează că expunerea (ASC) la vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) va crește proporțional cu gradul de insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență ușoară sau moderată pot prezenta un risc mai mare de apariție a toxicității. Funcția renală și reacțiile adverse trebuie monitorizate frecvent la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu Pluvicto nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr inițial <50 ml/minut sau boală renală în stadiu terminal.

Fertilitate

Radiațiile vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot avea efecte toxice asupra gonadelor și spermatogenezei la bărbați. Doza cumulativă recomandată de 44 400 MBq de Pluvicto determină o doză absorbită de radiații la nivel testicular situată în intervalul în care Pluvicto poate duce la infertilitate. Se recomandă un consult genetic dacă pacientul dorește să procreeze după tratament. Poate fi discutată crioprezervarea spermei ca opțiune pentru pacienții de sex masculin înaintea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Contracepția la bărbați

În timpul tratamentului cu Pluvicto și timp de 14 săptămâni după ultima doză, pacienților de sex masculin li se recomandă să nu procreeze și să utilizeze prezervativul pentru contact sexual (vezi pct. 4.6).

Avertizări specifice

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu până la 3,9 mmol (88,75 mg) per flacon, echivalent cu 4,4% din doza maximă zilnică recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) de 2 g sodiu pentru un adult.

Precauții cu privire la pericolul la adresa mediului înconjurător, vezi pct. 6.6.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile dintre medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Contracepția la bărbați

Date fiind efectele posibile asupra spermatogenezei asociate radiațiilor cu vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu), pacienților de sex masculin li se recomandă să nu procreeze și să utilizeze prezervativul pentru contactul sexual în timpul tratamentului cu Pluvicto și timp de 14 săptămâni de la ultima doză (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Pluvicto nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu au fost efectuate studii la animale, care să utilizeze vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru a evalua efectul acestuia asupra funcției de reproducere la femei și asupra dezvoltării embriofetale. Cu toate acestea, toate emisiile radioactive, inclusiv cele provenite de la Pluvicto, pot afecta negativ fătul când se administrează femeii gravide.

Alăptarea

Pluvicto nu este indicat pentru utilizare la femei. Nu există date privind prezența vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) în laptele matern sau efectele acestuia asupra nou-născutului alăptat/copilului mic sau secreției de lapte.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii care să determine efectele vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) asupra fertilității. Radiațiile de vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot avea efecte toxice asupra gonadelor și spermatogenezei la bărbați. Doza cumulativă recomandată de 44 400 MBq de Pluvicto duce la o doză absorbită de radiații la nivel testicular în intervalul în care Pluvicto poate determina infertilitate. Se recomandă un consult genetic dacă pacientul dorește să procreeze după tratament. Poate fi discutată crioprezervarea spermei ca opțiune după tratament pentru pacienții de sex bărbătesc (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pluvicto poate avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Dacă nu se indică altceva, frecvența reacțiilor adverse enumerate se bazează pe datele din studiul VISION în care la 529 pacienți s-a administrat cel puțin o doză de 7 400 MBq (numărul median de doze a fost cinci).

Cele mai frecvente reacții adverse includ: oboseală (48,0%), xerostomie (39,3%), greață (35,7%), anemie (31,9%), apetit alimentar scăzut (21,4%) și constipație (20,2%). Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 până la 4 includ: anemie (12,9%), trombocitopenie (7,9%), limfopenie (7,8%) și oboseală (6,6%).

La momentul analizei finale VISION, după o durată mediană de urmărire de 14,2 luni (interval: 0,6 până la 60,9 luni), profilul general de siguranță a rămas în concordanță cu cel raportat anterior.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse (Tabelul 2) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În plus, categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 la <1/100); rare (≥1/10 000 la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2 Reacții adverse care apar cu o incidență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu BSoC în monoterapie în studiul VISION^a

Descrierea anumitor reacții adverse

Mielosupresie

În studiul VISION, mielosupresia a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (toate gradele/grad ≥3): anemie (31,9%/12,9%) față de (13,2%/4,9%); trombocitopenie (17,2%/7,9%) față de (4,4%/1,0%); leucopenie (12,5%/2,5%) față de (2,0%/0,5%); limfopenie (14,2%/7,8%) față de (3,9%/0,5%); neutropenie (8,5%/3,4%) față de (1,5%/0,5%); pancitopenie (1,5%/1,1%) față de (0%/0%), inclusiv două evenimente letale de pancitopenie la pacienți cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC; și bicitopenie (0,2%/0,2%) față de (0%/0%); și insuficiența măduvei osoase (0,2%/0,2%) versus (0%/0%), incluzând un eveniment letal de insuficiență a măduvei osoase la un pacient căruia i s-a administrat Pluvicto plus BSoC.

Reacțiile adverse de mielosupresie care au condus la întreruperea definitivă a administrării la ≥0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: anemie (2,8%), trombocitopenie (2,8%), leucopenie (1,3%), neutropenie (0,8%) și pancitopenie (0,6%). Reacțiile adverse de mielosupresie care au dus la suspendarea temporară a administrării/reduceri ale dozei la ≥0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: anemie (5,1%/1,3%), trombocitopenie (3,6%/1,9%), leucopenie (1,5%/0,6%) și neutropenie (0,8%/0,6%).

Toxicitate renală

În studiul VISION, toxicitatea renală a apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat BSoC în monoterapie (toate gradele/gradele 3 - 4): valori crescute ale creatininemiei (5,7%/0,2%) față de (2,4%/0,5%); afectare renală acută (3,8%/3,2%) față de (3,9%/2,4%); insuficiență renală (0,2%/0%) față de (0%/0%); și valori crescute ale ureei în sânge (0,2%/0%) față de (0%/0%).

Reacțiile adverse renale care au dus la întreruperea definitivă a administrării la ≥0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: valori crescute ale creatininemiei (0,2%). Reacțiile adverse renale care au dus la suspendări temporare ale administrării dozei/reduceri ale dozei la ≥0,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC au inclus: valori crescute ale creatininemiei (0,2%/0,4%) și afectare renală acută (0,2%/0%).

A doua malignitate primară

Expunerea la radiații ionizante este asociată cu inducerea neoplaziilor și cu un potențial de dezvoltare a malformațiilor congenitale. Doza de radiații care rezultă din expunerea terapeutică poate duce la o incidență mai mare a cancerului și mutațiilor. În toate cazurile, este necesar să se asigure că riscurile asociate radiațiilor sunt inferioare bolii în sine. Deoarece Pluvicto contribuie la expunerea generală pe termen lung a pacientului la radiații, care este asociată cu un risc crescut de cancer (vezi pct. 4.4), nu poate fi exclus un risc potențial de apariție a unei a două malignități primare asociat medicamentelor radiofarmaceutice precum Pluvicto. La momentul analizei primare VISION (datat 27 ianuarie 2021), cazurile de carcinom cu celule scuamoase (4 pacienți; 0,8%) și carcinom bazocelular, melanom malign și carcinom cu celule scuamoase ale pielii (1 pacient fiecare; 0,2% fiecare) au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat Pluvicto plus BSoC.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cazul administrării unei supradoze de radiații cu Pluvicto, doza absorbită de pacient trebuie redusă, crescând eliminarea radionuclidului din organism prin micțiune frecventă sau diureză forțată și urinare frecventă. Poate fi util să se estimeze doza efectivă care a fost aplicată.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Radiofarmaceutice terapeutice, alte radiofarmaceutice terapeutice, codul ATC: V10XX05

Mecanism de acțiune

Fracțiunea activă a Pluvicto este radionuclidul lutețiu-177 care este cuplat cu un ligand cu moleculă mică care țintește și se leagă cu mare afinitate la PSMA, o proteină transmembranară care este supraexprimată în cancerul de prostată, inclusiv în mCRPC. La legarea Pluvicto la celulele canceroase care exprimă PSMA, emisia beta-negative din lutețiu-177 furnizează radiații terapeutice în celula-țintă, precum și la cele adiacente, și induce deteriorarea ADN care poate duce la apoptoză celulară.

Efecte farmacodinamice

Vipivotida tetraxetan nu are activitate farmacodinamică.

Eficacitate și siguranță clinică

VISION

Eficacitatea Pluvicto la pacienții cu mCRPC progresiv PSMA-pozitiv, a fost evaluată în VISION, un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază III. Opt sute treizeci și unu (N=831) de pacienți adulți au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra fie Pluvicto 7 400 MBq la intervale de 6 săptămâni, până la un total de 6 doze, plus cel mai bun standard de îngrijire (BSoC) (N=551), fie BSoC în monoterapie (N=280). Pacienții cărora li s-au administrat 4 doze de Pluvicto au fost reevaluați pentru documentarea răspunsului, semnelor de boală reziduală și tolerabilitate, putând să li se administreze până la 2 doze suplimentare, la latitudinea medicului.

Pentru a menține statusul de castrare, toți pacienții au continuat administrarea analogului GnRH sau li s-a efectuat anterior orhiectomie bilaterală. Pacienții eligibili au trebuit să prezinte mCRPC progresiv, cu PSMA-pozitiv, cu status al performanței (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 până la 2, minimum o leziune metastatică la investigațiile de tomografie computerizată (CT), imagistică cu rezonanță magnetică (RMN) sau scintigrafie osoasă și funcție adecvată renală, hepatică și hematologică.

De asemenea, pacienții eligibili trebuiau să fi primit minimum un inhibitor al căii AR, cum este acetatul de abirateronă sau enzalutamida și 1 sau 2 scheme anterioare de chimioterapie pe bază de taxani (o schemă fiind definită ca expunerea la minim 2 cicluri de taxan). Pacienții tratați cu minimum 1 schemă anterioară de chimioterapie pe bază de taxani au fost eligibili dacă pacientul nu a dorit să efectueze a doua schemă sau medicul a considerat pacientul incompatibil cu a doua schemă. Nu au fost eligibili pentru studiu pacienții cu metastaze simptomatice instabile la nivelul sistemului nervos central sau compresie simptomatică sau iminentă clinic/radiologic a măduvei spinării. Pacienții au efectuat o investigație tomografică cu emisie de pozitroni (PET), cu gozetotidă de Galiu (⁶⁸Ga) pentru a se evalua exprimarea PSMA la nivelul leziunilor, definită prin criterii centrale. Pacienții eligibili au trebuit să aibă mCRPC, cu PSMA-pozitiv, definit ca având cel puțin o leziune tumorală cu captarea de gozetotidă de Galiu (⁶⁸Ga) mai mare decât la nivelul unui ficat sănătos. Au fost excluși pacienții ale căror leziuni care au depășit criteriile privind dimensiunea în axa scurtă (organe ≥1 cm, ganglioni limfatici ≥2,5 cm, oase [componenta de țesut moale] ≥1 cm) au prezentat captare mai mică sau egală cu captarea la nivelul unui ficat sănătos.

BSoC administrat la latitudinea medicului a inclus: măsuri de susținere, inclusiv tratamentul durerii, hidratare, transfuzii sanguine, etc.; ketoconazol; radioterapie (inclusiv forma „seeded” sau orice radioterapie cu fascicul extern [inclusiv radioterapie stereotactică și ceapaliativă cu fascicul extern]) la nivelul țintelor localizate în cancerul prostatic; agenți de remineralizare osoasă, inclusiv acid zoledronic, denosumab și orice bifosfonați; agenți de reducere a androgenilor, inclusiv analogi GnRH, orice corticosteroid și 5-alpha reductaze; inhibitori ai căii AR. BSoC a exclus agenți de investigație, chimioterapie cu citotoxice, imunoterapie, alți radioizotopi sistemici și tratament cu radioterapie administrată pe o jumătate de corp.

Pacienții au continuat tratamentul randomizat până la apariția progresiei tumorale (pe baza evaluării investigatorului conform criteriilor celui de-al 3-lea consens al Grupului de lucru privind cancerul prostatic [PCWG3]), un nivel inacceptabil de toxicitate, utilizarea unui tratament contraindicat, noncomplianță sau oprirea administrării sau absența beneficiului clinic.

Obiectivele finale principale privind eficacitatea au fost supraviețuirea generală (OS) și supraviețuirea fără progresie radiologică (rPFS) determinată conform revizuirii centrale independente în regim orb (BICR) și criteriilor PCWG3. Printre obiectivele finale secundare privind eficacitatea se numără rata generală de răspuns (ORR) determinată conform BICR și Criteriilor pentru evaluarea răspunsului în tumorile solide/Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 și timpul până la primul eveniment scheletal simptomatic (SSE) definit ca prima fractură osoasă patologică simptomatică nouă, compresie a măduvei spinării, intervenție chirurgicală ortopedică asociată tumorii, necesitatea radioterapiei pentru atenuarea durerii osoase sau exitus din orice cauză, oricare dintre acestea are loc mai întâi. Au fost efectuate investigații de imagistică radiologică pentru evaluarea tumorii (CT cu substanță de contrast/imagistică RMN și scintigrafie osoasă) la intervale de 8 săptămâni (±4 zile) de la prima doză, în primele 24 săptămâni (independent de întârzierile de administrare a dozei), apoi la intervale de 12 săptămâni (±4 zile).

Caracteristicile demografice și inițiale ale bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. Vârsta mediană a fost de 71 ani (interval: 40 până la 94 ani); 86,8% pacienți caucazieni; 6,6% pacienți de rasă neagră sau americani de origine africană; 2,4% asiatici; 92,4% au prezentat ECOG PS 0-1; 7,6% au prezentat ECOG PS 2. Randomizarea a fost stratificată în funcție de valoarea inițială a lactat dehidrogenazei (LDH ≤260 UI/l față de >260 UI/l), prezența metastazelor hepatice (da, față de, nu), scor ECOG PS (0 sau 1 față de 2) și includerea unui inhibitor al căii AR ca parte a BSoC la momentul randomizării (da, față de, nu). La randomizare, toți pacienții (100,0%) primiseră cel puțin o schemă de chimioterapie pe bază de taxani și 41,2% dintre pacienții primiseră două scheme; 97,1% dintre pacienți primiseră docetaxel și 38,0% dintre pacienți primiseră cabazitaxel. La randomizare, 51,3% dintre pacienți primiseră anterior un inhibitor al căii AR, 41,0% dintre pacienții primiseră 2 și 7,7% dintre pacienți primiseră 3 sau mai mulți. Pe durata tratamentului randomizat, 52,6% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Pluvicto plus BSoC și 67,8% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat BSoC în monoterapie au primit minimum un inhibitor al căii AR.

Rezultatele privind eficacitatea pentru VISION sunt prezentate în Tabelul 3 și Figurile 1 și 2. Analizele finale privind OS și rPFS au fost determinate de numărul de evenimente și efectuate după 530 decese, respectiv 347 evenimente.

Tabelul 3 Rezultate privind eficacitatea în studiul VISION

Figura 1 Grafic Kaplan-Meier al OS în studiul VISION

Figura 2 Grafic Kaplan-Meier al rPFS, evaluat de BICR în studiul VISION

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pluvicto la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului prostatic cu PSMA-pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) a fost caracterizată la 30 pacienți din sub-studiul VISION de fază 3.

Absorbție

Pluvicto este administrat intravenos și este biodisponibil imediat și complet.

Media geometrică a expunerii sanguine (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp [ASC_inf]) pentru vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la doza recomandată este de 52,3 ng x oră/ml (coeficient de medie geometrică al variației [CV] 31,4%). Media geometrică a concentrației plasmatice maxime (C_max) pentru vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la doza recomandată este de 6,58 ng/ml (CV 43,5%).

Distribuție

Media geometrică a volumului de distribuție (V_z) pentru vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este de 123 l (CV 78,1%).

Captarea la nivel de organe

Biodistribuția vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) arată absorbție primară la nivelul glandelor lacrimale, glandelor salivare, rinichilor, peretelui vezicii urinare, ficatului, intestinului subțire și intestinului gros (colon stâng și drept).

Eliminare

Media geometrică a clearance-ului (Cl) pentru vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este de 2,04 l/oră (CV 31,5%).

Vipivotida tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este eliminată, în principal, pe cale renală.

Timp de înjumătățire plasmatică

Pluvicto arată o eliminare bi-exponențială, cu o medie geometrică a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminală (t½) de 41,6 ore (CV 68,8%).

Metabolizare

Vipivotida tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) nu este metabolizată hepatic sau renal.

Evaluare in vitro a potențialului de interacțiune între medicamente

Enzime CYP450

Vipivotidă tetraxetan nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP450). Nu induce citocromul P450 (CYP) 1A2, 2B6 sau 3A4 și nu inhibă citocromul P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4/5 in vitro.

Transportori

Vipivotidă tetratexan nu este in vitro un substrat al BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 sau OCT2, și nu este un inhibitor al BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 sau OCT2.

Grupe speciale de pacienți

Efecte ale vârstei și greutății corporale

Nu au fost identificate efecte clinic semnificative asupra parametrilor farmacocinetici ai vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru următoarele covariante, evaluate la 30 pacienți din substudiul VISION de fază III: vârsta (medie: 67 ani; interval: 52 - 80 ani) și masă corporală (medie: 88,8 kg; interval: 63,8 - 143,0 kg).

Insuficiență renală

Expunerea (ASC) vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) a crescut cu 20% la pacienții cu insuficiență renală ușoară comparativ cu funcție renală normală. De asemenea, timpul de înjumătățire a dozei la nivel renal a crescut la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la funcție renală normală, respectiv 51 ore față de 37 ore. Pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată pot prezenta un risc mai mare de apariție a toxicității (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr inițial <50 ml/minut sau boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost observate efecte toxicologice în studiile privind farmacologia de siguranță sau toxicitatea dozei unice la șobolan și purcel, cărora li s-a administrat o formulă non-radioactivă conținând

Carcinogenitate și mutagenitate

Nu au fost efectuate studii de mutagenitate și carcinogenitate pe termen lung cu vipivotidă tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu); totuși, radiațiile sunt carcinogene și mutagene.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acid acetic

Acetat de sodiu

Acid gentisic

Ascorbat de sodiu

Acid pentetic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 4.2 și 12.

6.3 Perioada de valabilitate

120 ore (5 zile) de la data și ora calibrării.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de radiații ionizante (protecție cu plumb).

Păstrarea medicamentelor radiofarmaceutice trebuie făcută în conformitate cu reglementările naționale privind materialele radioactive.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă, incoloră, de tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic și capsă din aluminiu.

Fiecare flacon conține un volum de soluție care poate varia între 7,5 ml și 12,5 ml, corespunzând unui nivel de radioactivitate de 7 400 MBq ±10% la ora și data administrării.

Flaconul este introdus într-un recipient din plumb pentru protecție împotriva radiațiilor.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Avertizare generală

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie primite, utilizate și administrate doar de către persoane autorizate, în unități clinice desemnate. Primirea, păstrarea, utilizarea, transferul și eliminarea acestora sunt guvernate de reglementări și/sau licențe adecvate emise de organizația oficială competentă.

Medicamentele radiofarmaceutice trebuie preparate într-o manieră care să satisfacă atât cerințele privind siguranța la radiații, cât și calitatea farmaceutică. Trebuie luate măsuri aseptice adecvate.

Pentru instrucțiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 12.

Dacă, în orice moment pe durata preparării acestui medicament, este compromisă integritatea recipientului din plumb sau a flaconului, medicamentul nu trebuie utilizat.

Procedurile de administrare trebuie efectuate într-o manieră care să reducă la minimum contaminarea medicamentului și iradierea operatorilor. Este obligatorie protecția adecvată împotriva radiațiilor.

Administrarea medicamentelor radiofarmaceutice atrage riscuri asociate pentru alte persoane, provenite prin iradiere externă sau contaminare prin vărsare a urinei, vărsături, etc. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție pentru protecția împotriva radiațiilor în conformitate cu reglementările naționale.

Este probabil ca acest medicament să poată avea ca rezultat o doză de radiații relativ mare la majoritatea pacienților. Administrarea Pluvicto poate determina apariția unui pericol semnificativ pentru mediul înconjurător. În funcție de nivelul de activitate administrat, acest aspect poate fi o problemă pentru familiile apropiate persoanelor care fac tratament, sau publicul larg. În ceea ce privește activitatea eliminată de către pacienți, ar trebui luate măsuri adecvate de precauție, în conformitate cu reglementările naționale, pentru a se evita orice contaminare.

Lutețiu-177 pentru Pluvicto poate fi preparat utilizând două surse diferite de nuclizi stabili (fie lutețiu-176, fie yterbiu-176). Lutețiu-177 pentru Pluvicto preparat folosind izotopul stabil lutețiu-176 („transportor adăugat”) necesită atenție specială în ceea ce privește gestionarea deșeurilor, din cauza prezenței impurității metastabile de lutețiu-177 (^177mLu) cu durată lungă de viață, având timp de înjumătățire de 160,4 zile. Lutețiu-177 pentru Pluvicto este preparat utilizând yterbiu-176 („fără transportor adăugat”), cu excepția cazului în carese comunică altceva pe certificatul de eliberare a seriei de medicament. Utilizatorul trebuie să consulte certificatul de eliberare a lotului de medicament furnizat înainte de a utiliza Pluvicto, pentru a asigura gestionarea adecvată a deșeurilor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1703/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

9 decembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

11. DOZIMETRIE

Doza de radiații la anumite organe, care pot să nu pot fie organele-țintă ale terapiei, poate fi influențată semnificativ de modificările fiziopatologice induse de parcursul bolii. Acest aspect trebuie avut în vedere la utilizarea următoarelor informații.

Dozimetria vipivotidei tetraxetan de lutețiu (¹⁷⁷Lu) a fost colectată la 29 pacienți din sub-studiul VISION de fază III, pentru a se calcula doza de radiații absorbită la nivelul întregului organism și la nivelul organelor. Media și deviația standard (DS) a dozelor absorbite estimate la nivelul diferitelor organe, la pacienții adulți cărora li s-a administrat Pluvicto, sunt prezentate în Tabelul 4. Glandele lacrimale și glandele salivare sunt organele cu cele mai mari doze absorbite.

Penetrabilitatea maximă a lutețiu-177 în țesut este de aproximativ 2 mm, iar penetrabilitatea medie este de 0,67 mm.

Tabelul 4 Doză estimată absorbită^a pentru Pluvicto în sub-studiul VISION

12. INSTRUCȚIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR

RADIOFARMACEUTICE

Pentru a asigura o gestionare adecvată a deșeurilor, utilizatorul trebuie să consulte certificatul de eliberare a seriei furnizat, înaintea utilizării Pluvicto (vezi pct. 6.6).

Extragerea trebuie efectuată în condiții aseptice. Flacoanele nu trebuie deschise înainte de a dezinfecta dopul, soluția trebuie extrasă prin dop, utilizând o seringă de unică folosință prevăzută cu ecran de protecție adecvat și un ac steril de unică folosință, sau utilizând un sistem autorizat de administrare automată.

Instrucțiuni de preparare

• Pentru a reduce la minimum expunerea la radiații la manipularea sau administrarea Pluvicto, se utilizează o tehnică aseptică și protecție împotriva radiațiilor, folosind pense, după cum este necesar.
• Înainte de administrare, se inspectează vizual produsul sub un ecran de protecție pentru a se observa eventuale particule și decolorare. Se aruncă flaconul dacă sunt prezente particule și/sau decolorare.
• Soluția Pluvicto nu se injectează direct în nicio altă soluție intravenoasă.
• Cantitatea de radioactivitate administrată pacientului se confirmă cu ajutorul unui dispozitiv de calibrare a dozei corect calibrat adecvat înainte și după fiecare administrare a Pluvicto.

Modalități de administrare intravenoasă

Instrucțiuni pentru metoda de administrare cu ajutorul seringii

• Se extrage volumul adecvat din soluția de Pluvicto, pentru a se administra nivelul dorit de radioactivitate, utilizând o seringă de unică folosință prevăzută cu un ecran pentru seringă și un ac steril de unică folosință, de 9 cm, calibrul 18 (ac lung). Pentru a ajuta la extragerea soluţiei, se poate utiliza un ac cu filtrare de 2,5 cm, de calibrul 20 (ac de aerisire scurt) pentru a reduce rezistenţa flaconului presurizat. Asiguraţi-vă că acul scurt nu atinge soluţia de Pluvicto din flacon.
• În cazul în care se utilizează un injectomat, se montează seringa în pompa ecranată și se include o supapă de blocare cu 3 căi între seringă și un cateter intravenos amorsat cu soluție sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă și utilizat pentru administrarea Pluvicto la pacient.
• Se administrează Pluvicto pacientului prin perfuzie lentă intravenoasă, în decurs de aproximativ 1 până la 10 minute (fie cu injectomat, fie manual, fără injectomat) prin intermediul unui cateter intravenos care este amorsat cu clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă și care este utilizat exclusiv pentru administrarea Pluvicto la pacient.
• Odată ce a fost administrată radioactivitatea Pluvicto dorită, se oprește injectomatul şi apoi se schimbă poziţia supapei de blocare cu 3 căi pentru a spăla seringa cu 25 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Se repornește injectomatul.
• După spălarea seringii, se administrează intravenos ≥10 ml de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă prin cateterul intravenos, pacientului.

Instrucțiuni pentru metoda gravitației

• Se introduce un ac de calibrul 20, cu lungimea de 2,5 cm (ac scurt), în flaconul Pluvicto și se conectează prin intermediul unui cateter la 500 ml clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă (utilizată pentru a transporta Pluvicto soluție pe durata perfuzării). Asiguraţivă că acul scurt nu atinge soluția Pluvicto în flacon și nu se conectează acul scurt direct la pacient. Nu se lasă clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă să pătrundă în flaconul de Pluvicto înainte de începerea perfuzării Pluvicto și nu se injectează soluția Pluvicto direct în clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.
• Se introduce un al doilea ac, cu lungimea de 9 cm, calibrul 18 (ac lung) în flaconul Pluvicto, asigurându-vă că acul lung atinge și este fixat pe fundul flaconului de Pluvicto pe durata întregii perfuzări. Se conectează acul lung la pacient prin intermediul unui cateter intravenos care este amorsat cu clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă și care este utilizat exclusiv pentru perfuzarea Pluvicto la pacient.
• Se utilizează o clemă sau o pompă de perfuzare pentru a ajusta debitul clorurii de sodiu sterile 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă prin acul scurt din flaconul de Pluvicto (clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%), soluția injectabilă intrând în flacon prin acul scurt va transporta soluția Pluvicto de la flacon la pacient prin cateterul intravenos conectat la acul lung în decurs de aproximativ 30 minute).
• Pe durata perfuziei, asiguraţi-vă că nivelul de soluție din flaconul Pluvicto rămâne constant.
• Se deconectează flaconul de la linia acului lung și se prinde cu o clemă linia soluției sterile de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă imediat ce nivelul de radioactivitate este stabil pentru cel puțin cinci minute.
• După perfuzie, se administrează intravenos ≥10 ml de clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă prin cateterul intravenos, pacientului.

Instrucțiuni pentru metoda peristaltice

• Se introduce un ac de filtrare de calibrul 20 (ac scurt cu aerisire), cu lungimea de 2,5 cm, în flaconul Pluvicto. Asiguraţi-vă că acul scurt nu atinge soluția Pluvicto din flacon și nu se conectează acul scurt direct la pacient sau la pompa peristaltică.
• Se introduce un al doilea ac, de calibrul 18, cu lungimea de 9 cm (ac lung) în flaconul Pluvicto, asigurând faptul că acul lung atinge și este fixat pe fundul flaconului Pluvicto pe durata întregii perfuzări. Se conectează acul lung și clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă la o supapă cu 3 căi prin tubulatura adecvată.
• Se conectează ieșirea valvei cu 3 căi la tubulatura instalată la intrarea în pompa peristaltică în conformitate cu instrucțiunile fabricantului.
• Se amorsează linia în prealabil, deschizând supapa cu 3 căi și pompând Pluvicto prin tubulatură până ajunge la ieșirea din supapă.
• Se amorsează în prealabil cateterul intravenos care va fi conectat la pacient prin deschiderea supapei cu 3 căi la clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă și pompând clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă până iese pe la capătul tubulaturii cateterului.
• Se conectează cateterul intravenos amorsat la pacient și se setează supapa cu 3 căi astfel încât soluția Pluvicto este pe linia cu pompa peristaltică.
• Se perfuzează un volum adecvat de soluție Pluvicto la aproximativ 25 ml/oră pentru a administra nivelul dorit de radioactivitate.
• Când nivelul dorit de radioactivitate Pluvicto a fost atins, se oprește pompa peristaltică și apoi se schimbă poziția supapei de 3 căi astfel încât pompa peristaltică să fie pe linia cu clorura de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Se repornește pompa peristaltică și se perfuzează intravenos ≥10 ml de clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă prin cateterul intravenos, pacientului.

Controlul calității

Soluția trebuie inspectată vizual înainte de utilizare, pentru a se identifica posibila deteriorare sau contaminare a acesteia și trebuie utilizate doar soluțiile limpezi, fără particule vizibile. Inspecția vizuală a soluției trebuie efectuată sub un ecran de protecție împotriva radiațiilor. Flaconul nu trebuie deschis.

Dacă, în orice moment al preparării acestui medicament, integritatea recipientului din plumb sau a flaconului este compromisă, acesta nu trebuie utilizat.

Cantitatea de radioactivitate din flacon trebuie măsurată înainte de administrare, cu ajutorul unui sistem adecvat de calibrare a radioactivității, pentru a confirma că, la momentul administrării, cantitatea de radioactivitate care va fi administrată este egală cu cantitatea prevăzută.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.