TERSAL 5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Tersal 5 mg capsule

Tersal 10 mg capsule

Tersal 20 mg capsule

Tersal 40 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Tersal 5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 5 mg.

Tersal 10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg.

Tersal 20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg.

Tersal 40 mg capsule

Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Tersal 5 mg capsule

Capsulă gelatinoasă opacă, mărimea „3” cu cap de culoarea piersicii/corp alb, imprimată cu ”5” pe corp cu cerneală neagră, umplută cu pelete sferice şi/sau semisferice de culoare galbenă.

Tersal 10 mg capsule

Capsulă gelatinoasă opacă, mărimea „3” cu cap de culoare gri/corp alb, imprimată cu ”10” pe corp cu cerneală neagră, umplută cu pelete sferice şi/sau semisferice de culoare galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacienţii care nu răspund corespunzător numai la dietă şi la alte metode de tratament nonfarmacologice (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.

4.2 Doze și mod de administrare

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru fiecare pacient în concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de tratament.

Tersal poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG - CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a colesterolemiei pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4 săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner < II-V)

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi.

• La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.
• La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea la copii şi adolescenţi, conform recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie continuată şi în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi.

Este recomandată o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă a statinei. Creşterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de răspunsul individual și tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum indică recomandările de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La această grupă de vârstă, experiența cu alte doze decât cea de 20 mg este limitată.

Capsulele de 40 mg nu sunt adecvate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea, rosuvastatina nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză inițială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min). Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-a observat creșterea expunerii sistemice la rosuvastatină la pacienții cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, creșterea expunerii sistemice a fost observată la pacienții cu scoruri Child-Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienții cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Rasa

Creşterea expunerii la rosuvastatină a fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială recomandată este de 5 mg la pacienţii de origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori predispozanţi pentru miopatie

Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie (vezi pct. 4.4).

Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Capsulele pot fi administrate sub formă de capsulă intactă sau conținutul acesteia poate fi presărat pe alimente moi, de exemplu sos de mere înainte de administrarea orală (vezi mai jos instrucțiuni). Alternativ, peletele pot fi administrate și prin tuburi nazogastrice (vezi mai jos instrucțiuni).

Administrarea Tersal cu alimente moi (sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie). Pentru persoanele care au dificultăți la înghițirea capsulelor, Tersal poate fi administrat cu alimente moi (sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie) după cum urmează:

1. Deschideți cu grijă capsula de Tersal.
2. Presărați granulele din capsulă pe 1 linguriță de alimente moi (cum ar fi sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie).
3. Înghițiți amestecul de medicament/ alimente în decurs de 60 de minute, consumând cel puțin 240 ml de apă (după ingestia medicamentului presărat). Nu mestecați granulele.
4. Nu păstrați amestecul de medicament/ alimente pentru administrare ulterioară. Aruncați orice amestec rămas de medicament/alimente.

Administrarea Tersal printr-un tub nazogastric (tub NG) mărimea CH 8 sau mai mare, conform prescripției medicului dumneavoastră.

Pentru persoanele care au instalat un tub nazogastric, Tersal poate fi administrată după cum urmează:

1. Trebuie selectat volumul adecvat de seringă pe baza dozei Tersal capsule care trebuie administrată.
2. Pistonul trebuie îndepărtat din seringă.
3. Capsula Tersal trebuie deschisă cu grijă și vărsată în interiorul seringii.
4. Apa trebuie adăugată granulelor din interiorul seringii. Nu utilizați alte lichide.
5. Pistonul trebuie adaugat și seringa trebuie agitată puternic timp de 15 secunde.
6. Vârful seringii trebuie atașat la tubul nazogastric (mărimea mai mare sau egală cu CH 8 ) în funcție de vârsta pacientului.
7. Amestecul trebuie administrat imediat prin tubul nazogastric în stomac. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară. Orice amestec rămas neutilizat trebuie aruncat.

După administrarea amestecului, tubul nazogastric trebuie suplimentar spălat cu apă.

Vezi secțiunea 6.6 pentru tuburile NG compatibile.

Volumul dozei recomandate pentru amestecare și volumul de spălare pentru fiecare concentrație este după cum urmează:

Tratament concomitent

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B și BCRP). Riscul de miopatie (care include rabdomioliza) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de protează, care includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, și, dacă este necesar, se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie evaluate cu atenție beneficiul și riscul tratamentului concomitent și ajustările dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicații

Rosuvastatina este contraindicată:

• la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• la pacienţii cu boală hepatică activă, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
• la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min)
• la pacienţii cu miopatie
• la pacienţii trataţi concomitent cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5)
• la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei cu potenţial fertil care nu folosesc măsuri contraceptive adecvate.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

−insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)

−hipotiroidism

−istoric personal sau în familie de afecţiuni musculare ereditare

−istoric anterior de toxicitate musculară la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibraţi −consum exagerat de alcool

−situaţii în care pot să apară niveluri plasmatice crescute

−pacienţi de origine asiatică

−administrarea concomitentă de fibraţi.

(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Efecte renale

Proteinuria, depistată prin testarea cu bandeleta urinară şi predominant de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular cu 40 mg, unde a fost trecătoare sau intermitentă în majoritatea cazurilor. Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictivă pentru boala renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa de raportare a evenimentelor renale severe după punerea pe piaţă este mai mare pentru doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie să fie luată în considerare în timpul supravegherii de rutină a pacienţilor trataţi cu o doză de 40 mg.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

Efecte la nivelul musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi rareori rabdomioliză au fost raportate la pacienţii trataţi cu toate dozele de rosuvastatină şi mai ales la doze mai mari de 20 mg. Cazurile foarte rare de rabdomioliză au fost raportate în administrarea ezetimibului în combinaţie cu inhibitori de HMG-CoA reductază. O interacţiune farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi este necesară prudență în utilizarea combinată a acestor medicamente. Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei asociată rosuvastatinei în utilizare după punerea pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.

Determinarea valorilor creatinkinazei

Valorile creatinkinazei (CK) nu trebuie determinate după exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei alte cauze posibile de creştere a CK, care poate genera confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN), trebuie făcut un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK >5x LSVN, tratamentul nu trebuie început.

Înaintea tratamentului

Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

• afectare renală
• hipotiroidism
• istoric personal sau familial de afecţiuni musculare ereditare
• istoric anterior de toxicitate musculară la alți inhibitori de HMG-CoA reductază sau fibraţi
• consum exagerat de alcool
• vârsta peste 70 de ani
• situaţii în care pot apărea niveluri plasmatice crescute (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă de fibraţi.

La acești pacienţi riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se recomandă supravegherea clinică. Dacă nivelurile CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului

Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerea musculară inexplicabilă, slăbiciunea sau crampele musculare, mai ales dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. Nivelurile CK trebuie determinate la aceşti pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă nivelurile CK sunt semnificativ crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile CK sunt ≤ de 5x LSVN). Dacă simptomele se remit şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie luată în considerare reintroducerea rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor HMG-CoA reductază în cea mai mică doză, sub monitorizare atentă. Supravegherea de rutină a nivelurilor CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, care includ rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală şi niveluri serice crescute de CK, care persistă după oprirea tratamentului cu statine.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Rosuvastatina trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recăderi la reluarea tratamentului cu aceeași statină sau cu una diferită.

În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii scheletice la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea, creşterea incidenţei miozitei şi miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori HMG- CoA reductază împreună cu derivaţi de acid fibric care includ gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi antibiotice macrolide. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie când este administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de HMG-CoA reductază. Prin urmare, combinaţia dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul modificărilor ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie față de riscurile potenţiale ale unei astfel de combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat acid fusidic ȋn asociere cu statine (vezi pct 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În condiții excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de rosuvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi hidroelectrolitice severe; sau cu accese convulsive fără control terapeutic adecvat).

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, care includ sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când le este prescrisă rosuvastatină, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Tersal trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

Dacă un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Tersal, cum este SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Tersal nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Efecte hepatice

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au un istoric de boală hepatică. Se recomandă ca analizele funcţiei hepatice să fie efectuate înaintea şi la 3 luni după începerea tratamentului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice este > 3 x LSVN. Frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) după punerea pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.

Rasa

Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Inhibitori de protează

Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luat în considerare atât beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţi cu infecție HIV care primesc inhibitori de protează, cât și potențialul pentru creşterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la iniţierea și la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Utilizarea concomitentă cu anumiți inhibitori de protează nu este recomandată, decât în situația în care este ajustată doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Boala pulmonară interstiţială

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glicemia şi la unii pacienţi, cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie pentru care sunt necesare îngrijiri medicale specifice în diabet. Acest risc, totuşi, este compensat prin scăderea riscului vascular de către statine şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv de întrerupere a tratamentului cu statine. Pacienţii la risc (glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC(indice de masă corporală) > 30 kg/m², trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu recomandările din ghidurile naționale de diagnostic și tratament curente.

În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la utilizarea rosuvastatinei şi 2,3% la utilizarea placebo, în cea mai mare parte la pacienţi cu glicemie à jeun între 5,6 până la 6,9 mmol/l.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, a IMC şi a caracterelor secundare de maturizare sexuală conform stadializăriiTanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă ȋntre 6 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la o perioadă de 2 ani. După doi ani de tratament în studiu nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic lacopii şi adolescenţi care au luat rosuvastatină timp de 52 săptămâni, au fost observate mai frecvent creşterea CK la valori >10 x LSVN şi apariția de simptome musculare după exerciţii fizice sau efort fizic intens, comparativ cu cele observate în studii clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).

Tersal conține sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare

Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv transportor de captare hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina concentrații plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).

Ciclosporina

În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care iau concomitent ciclosporină (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.

Inhibitorii de proteaze

Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de inhibitori de proteaze poate creşte puternic expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg cu un medicament în combinație cu doză fixă cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu creşterea de aproximativ 3 ori a ASC şi de 7 ori a C_max pentru rosuvastatină. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinații cu inhibitor de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă privind ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea așteptată a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a C_max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor din studii de interacţiune specifică, nu este de aşteptat nicio interacţiune farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, cu toate acestea poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acidul nicotinic) în doze hipolipemiante (> sau egale cu 1g/zi) cresc riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil pentru că ei pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de 40 mg este contraindicată pentru administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti pacienţi trebuie de asemenea să înceapă tratamentul cu o doză de 5 mg.

Ezetimib

Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimib determină creşterea de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Interacţiunea farmacodinamică dintre rosuvastatină şi ezetimib, exprimată prin efecte adverse, nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.4).

Antiacide

Administrarea simultană de rosuvastatină cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu şi magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest efect a fost atenuat când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea de rosuvastatină. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.

Eritromicină

Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC şi la scăderea cu 30% a C_max pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii motilităţii intestinale indusă de eritromicină.

Enzimele citocromului P450

Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase în urma metabolizării mediate de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Ticagrelor

Ticagrelor poate influența excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare pentru rosuvastatină. Cu toate că mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a determinat scăderea funcției renale, nivel crescut de CPK și rabdomioliză.

Interacțiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi și Tabelul 1)

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate.

Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea așteptată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu o depăşească pe cea a unei doze de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată fără interacțiune cu alte medicamente, de exemplu o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori), și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori).

Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar este necesară prudență dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg.

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC;

în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate

Pentru următoarele medicamente/combinații nu s-a observat un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei în cazul coadministrării: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg administrare timp de 7 zile, de trei ori pe zi; Fluconazol 200 mg administrare timp de 11 zile o dată pe zi; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg administrare timp de 8 zile, de două ori pe zi; Ketoconazol 200 mg administrare timp de 7 zile, de două ori pe zi; Rifampicină 450 mg administrare timp de 7 zile, o dată pe zi; Silimarină 140 mg administrare timp de 5 zile de trei ori pe zi.

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagoniştii de vitamina K

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) poate creşte INR-ul (International Normalised Ratio, raportul internaţional normalizat). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate scădea INR-ul. În aceste situaţii este necesară supravegherea adecvată a INR-ului.

Contraceptive orale/terapie de substituţie hormonală (TSH)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi contraceptive orale a crescut ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv 34%. Aceste niveluri plasmatice crescute trebuie luate în considerare când se selectează dozele de contraceptive orale. Nu există date farmacocinetice disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi TSH, prin urmare un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la femei în studiile clinice şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente

Digoxinul

Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxinul.

Acid fusidic

Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică, împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (indiferent dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă cunoscut. A fost raportată rabdomioliza (care include unele cazuri cu evoluție letală) la pacienți care au primit tratament cu această combinație.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic pe cale sistemică, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi de asemenea pct. 4.4.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Amploarea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate.

Întrucât colesterolul şi alți compuși derivați din colesterol obținuti prin biosinteză sunt esenţiali în dezvoltarea fătului, riscul potenţial cauzat prin inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte beneficiile tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale oferă dovezi limitate privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3) Dacă o pacientă rămâne gravidă pe durata tratamentului cu acest medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Rosuvastatina este excretată în lapte la şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în lapte la femeia care alăptează (vezi pct. 4.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice este puțin probabil ca rosuvastatina să influenţeze această capacitate. La conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor trebuie luată în considerare posibilitatea ca în timpul tratamentului să apară ameţeală.

4.8 Reacții adverse

Reacţiile adverse observate la administrarea rosuvastatinei sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost retrași din studiu ca urmare a reacţiilor adverse.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența extinsă după punerea pe piață, tabelul următor prezintă profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate după frecvență şi în funcţie de aparate, organe şi sisteme (ASO).

Frecvenţa reacțiilor adverse a fost clasificată respectând următoarea convenție: frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența de după punerea pe piață

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse la medicamente are tendinţa de a fi dependentă de doză.

Efecte renale

Proteinuria, detectată prin testul urinar rapid cu bandelete (dipstick) şi în principal de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Variaţiile proteinelor urinare de la absente sau urme fine la ++ sau mai mult au fost observate la <1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu 10 şi 20 mg, şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doze de 40 mg. O creştere minoră de la proteine absente sau urme fine la + a fost observată la doza de 20 mg. În cele mai multe cazuri, proteinuria scade sau dispare spontan în timpul tratamentului. Revizuirea datelor din studiile clinice şi experienţa ulterioară punerii pe piaţă nu a identificat până în prezent o asociere cauzală între proteinurie şi boală renală acută sau progresivă.

Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa acesteia este scăzută.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

Efecte la nivelul musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi rareori rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţii trataţi cu toate dozele de rosuvastatină şi mai ales la doze mai mari de 20 mg.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată creşterea nivelurilor CK dependentă de doză; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă nivelurile de CK sunt crescute (5x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice

Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, creşterea nivelurilor transaminazelor dependentă de doză a fost observată la un mic număr de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

Următoarele reacții adverse au fost raportate pentru unele statine: disfuncție sexuală; unele cazuri rare de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul pe termen lung (vezi pct. 4.4).

Frecvenţa de raportare pentru rabdomioliză, reacţiile adverse renale grave şi reacţiile adverse hepatice grave (reprezentate în principal de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare pentru doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi

Creşteri ale creatinkinazei serice mai mult de 10 x LSVN şi simptomele musculare după efortul fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Sub alte aspecte profilul de siguranţă pentru rosuvastatină a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. În eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi prin măsuri suportive la nevoie. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a nivelurilor plasmatice ale CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10AA07

Mecanismul de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici de LDL pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea și catabolismul LDL şi inhibând sinteza hepatică de VLDL, prin aceasta reducând numărul total de particule VLDL şi LDL.

Proprietăţi farmacodinamice

Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea scade ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL- C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Răspunsul dependent de doză la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) (modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)

Un efect terapeutic este obţinut după o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim se obţine în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei atins în 4 săptămâni şi este menţinut şi după aceea.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi în special în populaţia de diabetici sau la pacienţi cu hipercolesterolemie familială.

Din datele colectate din studiile de fază III, s-a demonstrat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valoare iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) în vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societăţii Europene de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu amplu, 435 de pacienţi cu hipecolesterolemie heterozigotă familială au primit rosuvastatină în doze cuprinse între 20 mg şi 80 mg într-un model de titrare forţată. Toate dozele au arătat efect benefic asupra parametrilor lipidici şi asupra obiectivelor de tratament. După titrarea la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C s-a redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu clinic deschis de titrare forţată, 42 de pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor la rosuvastatină în doze de 20 - 40 mg. În populaţia generală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

În studii clinice cu un număr limitat de pacienţi, s-a arătat că rosuvastatina are o eficacitate suplimentară în sensul scăderii trigliceridelor când este folosită în combinaţie cu fenofibratul şi în sensul creşterii HDL-C când se foloseşte în combinaţie cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic dublu orb, multicentric, controlat cu placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârste cuprinse între 45 şi 70 de ani şi cu risc mic de boală coronariană (definită ca risc Framingham <10% la mai mult de 10 ani), cu valori medii ale LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin raportul grosimii medie/intimă a carotidei Carotid Intima Media Thickness - CIMT) au primit randomizat 40 mg rosuvastatină în doză zilnică unică sau placebo timp de doi 2 ani. Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de progresie a CIMT maxim pentru 12 locusuri ale arterei carotide comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere, - 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea de la valoarea iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ) pentru rosuvastatină în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelaţie directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului de evenimente cardiovasculare.

Populaţia studiată în METEOR prezintă risc mic de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru tratamentul cu rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).

În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea Rosuvastatinei (JUPITER), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.

Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc mare, cu scor de risc Framingham iniţial >20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8. În cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post studiu privind subiecţii din grupul cu risc mare (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni de studiu (n = 176, 97 pacienţi de sex masculin şi 79 pacienţi de sex feminin), urmat de o etapă de tip deschis de creştere a dozei de 40 de săptămâni (n = 173, 96 pacienţi de sex masculin şi 77 pacienţi de sex feminin), cu pacienţi cu vârsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă trataţi cu rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic timp de 12 săptămâni şi apoi toţi cu rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi au avut 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.

LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatina 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfârşitul săptămânii 40, a etapei deschise, de creştere a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.

După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu clinic (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea efectelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10 până la <14 și respectiv 14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDLcolesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL- C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDLcolesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) și clinic a LDL-colesterol (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de colesterol total (20,1%, p=0,003), non-HDL-colesterol (22,9%, p=0,003), și Apoproteina B (17,1%, p=0,024).

Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDLcolesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.

În cadrul extinderii unui studiu deschise la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDLcolesterol (21,0%), colesterol total (19,2%), și non-HDL-colesterol (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi în prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse în aproximativ 5 ore după administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie

Rosuvastatina este preluată majoritar de către ficat, sediul principal al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. În jur de 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumine.

Metabolizare

Rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile privind metabolizarea in vitro pe hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea în citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principală implicată, enzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt Ndesmetilul şi lactona. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina realizează mai mult de 90% din activitatea inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.

Excreţie

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată în materiile fecale (fiind reprezentată de substanţa activă absorbită şi neabsorbită) iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie de 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul de membrană OATP-C. Acest transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici după administrarea de doze zilnice multiple.

Grupe speciale de pacienți:

Vârsta şi sexul

La adulţi vârsta sau sexul nu prezintă efect relevant clinic asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă pare a fi similară sau mai mică decât expunerea adulților cu dislipidemie (vezi "Copii şi adolescenţi" de mai jos).

Rasa

Studiile de farmacocinetică arată o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C_max la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) în comparaţie cu populaţiile de rasă caucaziană; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C_max. O analiză de farmacocinetică populaţională nu a arătat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi rasă neagră.

Insuficienţa renală

Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare renală, insuficienţa renală uşoară sau moderată nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-desmetil. La subiecţii cu afectare severă (clearance-ul creatininei<30 ml/min) a crescut de 3 ori concentraţia plasmatică a rosuvastatinei şi de 9 ori concentraţia metabolitului N-desmetil, comparativ cu voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei la starea de echilibru la subiecţii care fac hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele ale voluntarilor sănătoşi.

Insuficienţa hepatică

Într-un studiu la subiecţi cu grade variate de afectare hepatică nu a existat nicio dovadă de expunere crescută la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea, doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori în comparaţie cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există nicio experienţă la subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfisme genetice

Interacțiunea între inhibitorii de HMG-CoA reductază, care includ rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA se asociază cu expunere crescută la rosuvastatină (ASC) comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această genotipare specifică nu este utilizată curent în practica clinică dar în cazul pacienţilor cunoscuți cu aceste tipuri de polimorfism se recomandă o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.

Copii şi adolescenţi

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani (în total 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină este predictibilă în ceea ce privește doza și timpul pentru o perioadă de peste 2 ani.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele pre-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Nu au fost evaluate efectele asupra hERG prin teste specifice. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care au fost observate la animale expuse nivelurilor similare celor din expunerea clinică au fost următoarele: în studiile de toxicitate cu doză repetată modificările histopatologice la nivel hepatic datorate probabil acţiunii farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi într-o mai mică măsură pe vezica biliară la câine, dar nu au fost observate la maimuţă. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuţe şi câini la doze mai mari. Toxicitatea reproductivă a fost evidentă la şobolan, cu scăderea taliei, greutăţii şi supravieţuirii puilor observată la doze toxice pentru mamă, expunerea sistemică fiind de câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutică.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conṭinutul capsulei

Celuloză microcristalină (PH 101)

Crospovidonă tip B

Manitol (E421)

Oxid de magneziu (E530)

Oxid feric (E172)

Citrat de sodiu (E331)

Hipromeloză

Polietilenglicol 4000 (E1521)

Dioxid de siliciu coloidal hidratat (E551)

Învelişul capsulei

5 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer, oxid roșu de fer (E172)

10 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid negru de fer (E172) 20 mg (mărimea 1): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid roșu de fer (E172) 40 mg (mărimea 0el): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), FD & C Blue 1 (E133)

Cerneală de imprimare

5 mg (mărimea 3): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție concentrată de amoniac, oxid negru de fer, hidroxid de potasiu, apă purificată.

10 mg (mărimea 3): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție concentrată de amoniac, oxid negru de fer, hidroxid de potasiu, apă purificată.

20 mg (mărimea 1): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție concentrată de amoniac, oxid negru de fer, hidroxid de potasiu, apă purificată.

40 mg (mărimea 0el): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție concentrată de amoniac, oxid negru de fer, hidroxid de potasiu, apă purificată.

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Flacon PEÎD: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Tersal este disponibil în cutii cu blistere și cutii cu flacon.

Blistere din OPA/Al/PVC-Aluminiu în cutii cu 28, 30 şi 90 capsule.

Flacoane din PEÎD cu capac cu filet cu 30 și 90 capsule.

Fiecare flacon conține silica gel ca desicant care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja capsulele și nu trebuie înghițit.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

Tuburile nazogastrice compatibile sunt din PVC, PU și silicon.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16443/2026/01-05

16444/2026/01-05

16445/2026/01-05

16446/2026/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Iulie 2021

Data reînnoirii atorizației: Februarie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2026.