KERENDIA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kerendia 10 mg comprimate filmate

Kerendia 20 mg comprimate filmate

Kerendia 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Kerendia 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține finerenonă 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 45 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Kerendia 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține finerenonă 20 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 40 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Kerendia 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține finerenonă 40 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 25 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Kerendia 10 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval‑alungit, de culoare roz, cu lungimea de 10 mm și lățimea de 5 mm, marcat cu „10” pe o față și cu „FI” pe cealaltă față.

Kerendia 20 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval‑alungit, de culoare galben pal, cu lungimea de 10 mm și lățimea de 5 mm, marcat cu „20” pe o față și cu „FI” pe cealaltă față.

Kerendia 40 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval‑alungit, de culoare gri-portocaliu, cu lungimea de 11 mm și lățimea de 5 mm, marcat cu „40” pe o față și cu „FI” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Kerendia este indicat pentru tratamentul bolii renale cronice (cu albuminurie) asociate cu diabetul zaharat de tip 2 la adulți.

Pentru rezultatele studiului cu privire la evenimentele renale și cardiovasculare, vezi pct. 5.1

Kerendia este indicat pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice, cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) ≥ 40% la adulți.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Boală renală cronică asociată cu diabetul zaharat de tip 2 (DZT2)

Doza țintă recomandată este de 20 mg finerenonă o dată pe zi.

Doza maximă recomandată este de 20 mg finerenonă o dată pe zi.

Inițierea tratamentului

Valorile potasiului seric și rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) trebuie determinate pentru a stabili dacă tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat (vezi și pct. 4.4) și pentru a stabili doza inițială. Pentru monitorizarea potasiului seric, vezi mai jos „Continuarea tratamentului”.

Dacă valoarea serică a potasiului este ≤ 4,8 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat.

Dacă valoarea serică a potasiului este > 4,8 până la 5,0 mmol/l, inițierea tratamentului cu finerenonă poate fi avută în vedere cu monitorizarea suplimentară a potasiului seric în primele 4 săptămâni, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu (vezi pct. 4.4).

În cazul în care concentrația serică de potasiu este > 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.4).

Doza inițială recomandată de finerenonă se bazează pe RFGe și este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Inițierea tratamentului cu finerenonă și doza recomandată

Continuarea tratamentului

Valorile serice ale potasiului și RFGe trebuie determinate din nou la 4 săptămâni după inițierea sau reînceperea tratamentului cu finerenonă sau după creșterea dozei (vezi tabelul 2 pentru a stabili continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei).

Ulterior, valoarea serică a potasiului trebuie determinată din nou periodic și la nevoie, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu.

Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru mai multe informații.

Tabelul 2: Continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei

* trebuie menținută doza de 10 mg o dată pe zi dacă valoarea RFGe a scăzut cu > 30% comparativ cu determinarea anterioară

Insuficiență cardiacă cu FEVS ≥ 40%

Doza țintă recomandată depinde de funcția renală (RFGe) la inițierea tratamentului cu finerenonă (vezi tabelul 4):

• 40 mg o dată pe zi dacă RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m²
• 20 mg o dată pe zi dacă RFGe ≥ 25 și ˂ 60 ml/min/1,73 m²

Doza maximă recomandată este de 40 mg finerenonă o dată pe zi.

Inițierea tratamentului

Dacă valoarea serică a potasiului este ≤ 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat.

Valorile potasiului seric și rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) trebuie determinate pentru a stabili dacă tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat (vezi și pct. 4.4) și pentru a stabili doza inițială. Pentru monitorizarea potasiului seric, vezi mai jos „Continuarea tratamentului”.

Doza inițială recomandată de finerenonă se bazează pe RFGe și este prezentată în Tabelul 3.

Tabelul 3: Inițierea tratamentului cu finerenonă și doza recomandată

Continuarea tratamentului

Valorile serice ale potasiului și RFGe trebuie determinate din nou la 4 săptămâni după inițierea sau reînceperea tratamentului cu finerenonă sau după o modificare a dozei (vezi tabelul 4 pentru a stabili continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei).

Ulterior, valoarea serică a potasiului și RFGe trebuie determinate din nou periodic și la nevoie, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu.

Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru mai multe informații.

Tabelul 4: Continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei

Dacă valoarea RFGe a scăzut cu ≥ 40% comparativ cu determinarea anterioară, trebuie luată în considerare reducere dozei sau oprirea administrării de finerenonă. După stabilizarea valorilor RFGe, în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului, trebuie luată în considerare creșterea dozei sau reînceperea tratamentului.

Doză omisă

O doză omisă trebuie luată imediat ce pacientul observă, însă doar în aceeași zi.

Pacientul nu trebuie să ia 2 doze pentru a compensa o doză omisă.

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2), însă se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Inițierea tratamentului

La pacienții cu valoarea RFGe < 25 ml/min/1,73 m², tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat din cauza datelor clinice limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Continuarea tratamentului

La pacienții cu valoarea RFGe ≥ 15 ml/min/1,73 m², tratamentul cu finerenonă poate fi continuat cu ajustarea dozei în funcție de valoarea serică a potasiului. Valoarea RFGe trebuie determinată la 4 săptămâni după inițiere, pentru a stabili dacă doza inițială poate fi crescută (vezi „Doze”, „Continuarea tratamentului”, și tabelurile 2 și 4).

Datorită datelor clinice limitate, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit la pacienții a căror boală renală a evoluat până la stadiul final (RFGe < 15 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Pacienți cu

• insuficiență hepatică severă:

Administrarea finerenonei nu trebuie inițiată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date.

• insuficiență hepatică moderată:

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale. Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației serice de potasiu, iar monitorizarea trebuie adaptată în funcție de caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.4 și 5.2).

• insuficiență hepatică ușoară:

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

La pacienții care iau finerenonă concomitent cu inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4, suplimente cu potasiu, trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol, trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a valorilor serice ale potasiului și adaptarea monitorizării la caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.4). Deciziile privind tratamentul cu finerenonă trebuie luate conform instrucțiunilor din tabelurile 2 și 4 (vezi „Doze, Continuarea tratamentului”).

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării finerenonei dacă pacienții trebuie să ia trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol. Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru mai multe informații.

Greutatea corporală

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea finerenonei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală

Comprimatele pot fi administrate cu un pahar cu apă, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele nu trebuie administrate cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Zdrobirea comprimatelor

La pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele Kerendia pot fi zdrobite sau amestecate cu apă sau alimente moi, de exemplu: piure de mere, imediat înainte de administrarea orală (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5), de exemplu:
• itraconazol
• ketoconazol
• ritonavir
• nelfinavir
• cobicistat
• claritromicină
• telitromicină
• nefazodonă
• Boala Addison

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hiperkaliemie

A fost observată hiperkaliemia la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (vezi pct. 4.8). Unii pacienți prezintă un risc mai crescut de apariție a hiperkaliemiei.

Factorii de risc includ o valoare scăzută a RFGe, o valoare mai crescută a potasiului seric și episoade anterioare de hiperkaliemie. La acești pacienți trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă. În cazul în care concentrația serică de potasiu este > 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat.

Monitorizare

Valorile serice ale potasiului și RFGe trebuie determinate din nou la 4 săptămâni după inițierea sau reînceperea tratamentului sau după ajustarea dozei de finerenonă. Ulterior, valoarea serică a potasiului trebuie evaluată periodic și la nevoie, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu (vezi pct. 4.2).

Boală renală cronică asociată cu DZT2

Inițierea și continuarea tratamentului (vezi pct. 4.2)

Dacă valoarea serică a potasiului este > 4,8 până la 5,0 mmol/l, inițierea tratamentului cu finerenonă poate fi avută în vedere cu monitorizarea suplimentară a potasiului seric în primele 4 săptămâni, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu.

Dacă valoarea serică a potasiului este > 5,5 mmol/l, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit. Trebuie respectate ghidurile locale privind abordarea terapeutică a hiperkaliemiei.

Odată ce valoarea serică a potasiului este ≤ 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi reînceput cu doza de 10 mg o dată pe zi.

Insuficiență cardiacă cu FEVS ≥ 40%

Inițierea și continuarea tratamentului (vezi pct. 4.2)

Dacă valoarea serică a potasiului este ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit. Trebuie respectate ghidurile locale privind abordarea terapeutică a hiperkaliemiei. Odată ce valoarea serică a potasiului este ˂ 5,5 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi reînceput cu doza de 10 mg o dată pe zi. În cazul valorilor repetate ale potasiului seric ≥ 5,5 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi reluat numai atunci când valoarea potasiului seric este ˂ 5,0 mmol/l.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

De asemenea, riscul de hiperkaliemie poate crește la administrarea concomitentă a unor medicamente care pot determina creșterea concentrației serice de potasiu (vezi pct. 4.5). Vezi și „Utilizarea concomitentă a unor substanțe care afectează expunerea la finerenonă”.

Finerenona nu trebuie administrată concomitent cu

• diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: amiloridă, triamterenă) și
• alți antagoniști ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM), de exemplu: eplerenonă, esaxerenonă, spironolactonă, canrenonă.

Finerenona trebuie utilizată cu prudență, iar concentrațiile serice de potasiu trebuie monitorizate în cazul administrării concomitent cu

• suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare îmbogățiți cu potasiu.
• trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol. Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării finerenonei.

Agravarea funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă cu FEVS ≥ 40%

A fost raportată o incidență crescută a agravării funcției renale la pacienții cu insuficiență cardiacă cu FEVS ≥ 40% tratați cu finerenonă (vezi pct. 4.8). Monitorizarea periodică a funcției renale este recomandată în timpul tratamentului și după necesitate, în funcție de caracteristicile pacientului. Pacienții vârstnici și cei cu funcție renală afectată (RFGe < 60 ml/min/1,73 m²) prezintă un risc mai mare de agravare a funcției renale și trebuie monitorizați mai frecvent (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Riscul de hiperkaliemie crește odată cu diminuarea funcției renale. Funcția renală trebuie monitorizată continuu, după necesități, în conformitate cu practicile standard (vezi pct. 4.2).

Inițierea tratamentului

Tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat la pacienții cu valoarea RFGe < 25 ml/min/1,73 m², întrucât datele clinice sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Continuarea tratamentului

Datorită datelor clinice limitate, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit la pacienții a căror boală renală a evoluat până la stadiul terminal (RFGe < 15 ml/min/1,73 m².

Insuficiență hepatică

Tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2). Acești pacienți nu au fost studiați (vezi pct. 5.2), însă se anticipează o creștere semnificativă a expunerii la finerenonă.

Utilizarea finerenonei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată poate necesita monitorizare suplimentară, din cauza creșterii expunerii la finerenonă. Trebuie avute în vedere monitorizarea suplimentară a concentrației serice de potasiu și adaptarea monitorizării în funcție de caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienți cu clasă funcțională New York Heart Association (NYHA) IV

Experiența cu finerenonă la pacienții cu insuficiență cardiacă clasificată ca clasă funcțională NYHA IV este limitată (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Vârstnicii sunt mai predispuși să aibă funcția renală afectată și să fie tratați cu medicamente care pot provoca modificări ale funcției renale. Prin urmare, este recomandată monitorizarea regulată a funcției renale.

Utilizarea concomitentă a unor substanțe care afectează expunerea la finerenonă

Inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4

Concentrația serică de potasiu trebuie monitorizată în timpul utilizării finerenonei concomitent cu inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Inductori puternici sau moderați ai CYP3A4

Finerenona nu trebuie utilizată concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Grepfrut

În timpul tratamentului cu finerenonă nu trebuie să se consume grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Toxicitate embrio-fetală

Finerenona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă s-a evaluat cu atenție beneficiul pentru mamă și riscul pentru făt. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce ia finerenonă, trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu finerenonă.

Femeilor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu finerenonă. Vezi pct. 4.6 și 5.3 pentru mai multe informații.

Informații despre excipienți

Kerendia conține lactoză

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză‑galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Kerendia conține sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Finerenona se elimină aproape exclusiv prin metabolizare oxidativă mediată de citocromul P450 (CYP) (în principal CYP3A4 [90%], cu o mică contribuție a CYP2C8 [10%]).

Utilizare concomitentă contraindicată

Inhibitori puternici ai CYP3A4

Utilizarea Kerendia concomitent cu itraconazol, claritromicină și alți inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromicină sau nefazodonă) este contraindicată (vezi pct. 4.3), întrucât se anticipează o creștere marcată a expunerii la finerenonă.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Inductori puternici și moderați ai CYP3A4

Kerendia nu trebuie utilizat concomitent cu rifampicină și alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) sau cu efavirenz și alți inductori moderați ai CYP3A4. Se anticipează că acești inductori ai CYP3A4 determină scăderea marcată a concentrației plasmatice de finerenonă și duc la diminuarea efectului terapeutic (vezi pct. 4.4).

Anumite medicamente care determină creșterea concentrației serice de potasiu

Kerendia nu trebuie utilizat concomitent cu diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: amiloridă, triamterenă) și cu alți ARM (de exemplu: eplerenonă, esaxerenonă, spironolactonă, canrenonă). Se anticipează că aceste medicamente determină creșterea riscului de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Grepfrut

În timpul tratamentului cu finerenonă nu trebuie să se consume grepfrut sau suc de grepfrut, întrucât se anticipează că determină creșterea concentrațiilor plasmatice de finerenonă prin inhibarea CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Utilizarea concomitentă cu precauție

Inhibitori moderați ai CYP3A4

În cadrul unui studiu clinic, utilizarea concomitentă de eritromicină (500 mg de trei ori pe zi) a dus la o creștere de 3,5 ori a ASC a finerenonei și la o creștere de 1,9 ori a Cₘₐₓ a acesteia. În alt studiu clinic, verapamilul (comprimat cu eliberare controlată de 240 mg) a dus la o creștere de 2,7 ori a ASC a finerenonei, respectiv de 2,2 ori a Cₘₐₓ.

Concentrația serică de potasiu poate crește și, de aceea, se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu, mai ales la inițierea administrării sau la efectuarea unor modificări ale dozelor de finerenonă sau de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inhibitori slabi ai CYP3A4

Simulările care utilizează modele farmacocinetice fiziologice (PBPK) sugerează că fluvoxamina (100 mg de două ori pe zi) determină creșterea ASC (de 1,6 ori) și Cₘₐₓ (de 1,4 ori) ale finerenonei. Potasiul seric poate crește și, de aceea, se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu, mai ales la inițierea administrării sau la efectuarea unor modificări ale dozelor de finerenonă sau de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Anumite medicamente care determină creșterea concentrației serice de potasiu (vezi pct. 4.4) Se anticipează că utilizarea Kerendia concomitent cu suplimente cu potasiu și trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol determină creșterea riscului de hiperkaliemie. Este necesară monitorizarea concentrației serice de potasiu.

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării Kerendia în timpul tratamentului cu trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol.

Medicamente antihipertensive

Riscul de hipotensiune arterială crește cu utilizarea concomitentă a mai multor alte medicamente antihipertensive. La acești pacienți se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Efectul unei doze de finerenonă 40 mg asupra substraturilor CYP3A4 și CYP2C8

La o doză de 40 mg o dată pe zi, finerenona este un inhibitor slab al enzimei CYP3A4 in vivo. Administrarea concomitentă a unor doze multiple de finerenonă 40 mg cu o mostră de substrat CYP3A4, midazolam, a dus la o creștere de 1,31 ori a valorii medii a ASC a midazolamului, fără niciun efect asupra Cₘₐₓ. Expunerea potențial crescută la substraturile CYP3A4 sensibile cu un interval terapeutic îngust trebuie luată în considerare atunci când acestea sunt utilizate concomitent cu finerenonă 40 mg o dată pe zi. O schemă de administrare a mai multor doze de finerenonă 20 mg o dată pe zi timp de 10 zile nu a avut niciun efect relevant asupra ASC a substratului CYP3A4 midazolam. Prin urmare, o inhibare sau inducere relevantă clinic a CYP3A4 de către finerenonă poate fi exclusă la acest nivel al dozei.

La o doză de 40 mg o dată pe zi, finerenona este un inhibitor slab al enzimei CYP2C8 in vivo. Administrarea concomitentă a unor doze multiple de finerenonă 40 mg cu o mostră de substrat CYP2C8, repaglinidă, a dus la o creștere de 1,59 ori a valorii medii a ASC a repaglinidei și la o creștere de 1,30 ori a Cₘₐₓ. Expunerea potențial crescută la substraturile CYP2C8 cu un interval terapeutic îngust trebuie luată în considerare atunci când acestea sunt utilizate concomitent cu finerenonă 40 mg o dată pe zi.

O doză unică de finerenonă 20 mg nu a avut niciun efect relevant clinic asupra ASC și Cₘₐₓ ale mostrei de substrat CYP2C8 repaglinidă. Prin urmare, finerenona nu inhibă CYP2C8 la acest nivel al dozei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Contracepția la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu finerenonă (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există date provenite din utilizarea finerenonei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Kerendia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu finerenonă. Dacă femeia rămâne gravidă în timp ce ia finerenonă, trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă finerenona/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman.

Datele farmacocinetice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția finerenonei și a metaboliților acesteia în lapte. Puii de șobolan expuși pe această cale au manifestat reacții adverse (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Kerendia având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 4.4).

Fertilitatea

Nu există date privind efectul finerenonei asupra fertilității umane.

Studiile la animale au evidențiat o afectare a fertilității femelelor la expuneri considerate a depăși expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță clinică mică (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Kerendia nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu finerenonă este hiperkaliemia (12,6%). Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate, Hiperkaliemie” de mai jos și pct. 4.4.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Siguranța finerenonei la pacienții cu boală renală cronică (BRC) și DZT2 a fost evaluată în 2 studii pivot de fază III, FIDELIO‑DKD (diabetic kidney disease - boală renală diabetică) și FIGARO‑DKD. În studiul FIDELIO‑DKD, finerenona a fost administrată la 2 818 pacienți (10 mg sau 20 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 2,2 ani. În studiul FIGARO‑DKD, finerenona a fost administrată la 3 671 pacienți (10 mg sau 20 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 2,9 ani.

Siguranța finerenonei la pacienții cu insuficiență cardiacă (IC) cu FEVS ≥ 40% a fost evaluată în studiul de fază III, FINEARTS-HF. În acest studiu, finerenona a fost administrată la 2 993 pacienți (10 mg, 20 mg sau 40 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 2,1 ani.

Reacțiile adverse observate sunt prezentate în tabelul 5. Acestea sunt clasificate conform MedDRA pe aparate, sisteme și organe și conform convenției privind frecvența.

Reacțiile adverse sunt grupate în funcție de frecvență, în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele se definesc astfel:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100), rare (≥1/10.000 și <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hiperkaliemie

A fost observată o creștere de până la 0,2 mmol/l a concentrației serice medii de potasiu față de valoarea inițială în prima lună de tratament la grupul cu finerenonă comparativ cu placebo, care a rămas stabilă ulterior.

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD, au fost raportate evenimente de hiperkaliemie la 14,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 6,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Au fost raportate evenimente grave de hiperkaliemie mai frecvent pentru finerenonă (1,1%) decât pentru placebo (0,2%). Au fost raportate concentrații serice de potasiu > 5,5 mmol/l și > 6,0 mmol/l la 16,8%, respectiv 3,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă și la 7,4%, respectiv 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Hiperkaliemia care a dus la încetarea definitivă a administrării la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă a survenit la 1,7% comparativ cu 0,6% în grupul cu placebo. Spitalizarea cauzată de hiperkaliemie în grupul cu finerenonă a survenit cu o incidență de 0,9% comparativ cu 0,2% în grupul cu placebo.

În studiul FINEARTS‑HF au fost raportate evenimente de hiperkaliemie la 9,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 4,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Hiperkaliemia care a dus la încetarea definitivă a administrării la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă a survenit la 0,4% comparativ cu 0,2% în grupul cu placebo. Spitalizarea cauzată de hiperkaliemie în grupul cu finerenonă a survenit cu o incidență de 0,5% comparativ cu 0,2% în grupul cu placebo.

În toate studiile, majoritatea evenimentelor de hiperkaliemie au fost ușoare până la moderate și s-au remis la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă.

Pentru recomandări specifice, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Agravarea funcției renale

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, au fost raportate evenimente de scădere a RFG la 5,4% dintre pacienții tratați cu finerenonă comparativ cu 4,2% dintre pacienții tratați cu placebo. Evenimentele de scădere a RFG care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului au fost identice la pacienții care au primit finerenonă sau placebo (0,2%). Spitalizarea cauzată de scăderea RFG a survenit cu o incidență identică la pacienții care au primit finerenonă, respectiv placebo (< 0,1%).

Evenimente de creștere a creatininei sanguine au fost raportate la 2,6% dintre pacienții tratați cu finerenonă comparativ cu 2,3% dintre pacienții tratați cu placebo.

Majoritatea evenimentelor de scădere a RFG/creștere a creatininei sanguine au fost ușoare sau moderate și s-au rezolvat la pacienții tratați cu finerenonă. Pacienții tratați cu finerenonă au prezentat o scădere inițială a RFGe (medie 2 ml/min/1,73 m²) care s-a estompat în timp comparativ cu placebo. Această scădere a părut a fi reversibilă în timpul tratamentului continuu.

În studiul FINEARTS-HF, evenimentele legate de agravarea funcției renale au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu finerenonă (17,7%) comparativ cu cei care au primit placebo (10,9%). Evenimentele raportate au inclus afectare renală (6,6% vs. 3,9%), scădere a RFG (5,2% vs. 3,6%), insuficiență renală acută (3,7% vs. 2,1%), insuficiență renală (2,6% vs. 1,6%) și creștere a creatininei sanguine (1,2% vs. 0,8%).

În general, majoritatea evenimentelor raportate legate de agravarea funcției renale au fost ușoare până la moderate și s-au rezolvat la pacienții tratați cu finerenonă. În unele cazuri în care finerenona a fost întreruptă permanent, RFGe nu a revenit la valorile bazale. Evenimentele legate de agravarea funcției renale care au dus la întrerupere permanentă au fost identice în ambele grupuri (finerenonă și placebo) (0,3%). Evenimentele legate de agravarea funcției renale care au dus la spitalizare au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu finerenonă comparativ cu grupul placebo (2,0% vs. 1,3%), insuficiența renală acută fiind evenimentul cel mai frecvent raportat care a dus la spitalizare (1,6% la finerenonă vs. 0,8% la placebo).

Pacienții tratați cu finerenonă au prezentat o scădere inițială a RFG care a părut a fi reversibilă în timpul tratamentului continuu. Diferența medie a RFG între finerenonă și placebo a fost de aproximativ 3-4 ml/min/1,73 m² de la luna 1 până la luna 6. După luna 6, declinul RFG a fost ușor mai mare în grupul placebo, cu o diferență medie între finerenonă și placebo de aproximativ 2-3 ml/min/1,73 m².

Hipotensiune arterială

Tratamentul cu finerenonă a dus la o scădere a tensiunii arteriale sistolice medii cu 2‑4 mmHg și o scădere a tensiunii arteriale diastolice medii cu 1‑2 mmHg în luna 1, rămânând stabilă ulterior.

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD, au fost raportate evenimente de hipotensiune arterială la 4,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 3,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. La 3 pacienți (< 0,1%), tratamentul cu finerenonă a fost oprit definitiv din cauza hipotensiunii arteriale. Spitalizarea cauzată de hipotensiune arterială a survenit în aceiași măsură la pacienții care au primit finerenonă cu cea a pacienților care au primit placebo (0,1%).

În studiul FINEARTS‑HF au fost raportate evenimente de hipotensiune arterială la 7,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 4,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. La 3 pacienți (< 0,1%), tratamentul cu finerenonă a fost oprit definitiv din cauza hipotensiunii arteriale. Spitalizarea cauzată de hipotensiune arterială în grupul cu finerenonă a survenit cu o incidență de 0,4% comparativ cu 0,3% în grupul cu placebo.

În toate studiile, majoritatea evenimentelor de hipotensiune arterială au fost ușoare sau moderate și sau remis la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă.

Hiperuricemie

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD, au fost raportate evenimente de hiperuricemie la 5,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. A fost observată o creștere de 0,3 mg/dl a concentrației serice medii a acidului uric față de valoarea inițială la grupul cu finerenonă comparativ cu placebo până în luna 16, care s-a atenuat în timp. Raportarea gutei a fost comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (3,1%) și la pacienții cărora li s-a administrat placebo (3,0%).

În studiul FINEARTS‑HF, raportarea hiperuricemiei a fost comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (2,7%) și la pacienții cărora li s-a administrat placebo (2,4%). Raportarea gutei a fost comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (2,4%) și la pacienții cărora li s-a administrat placebo (2,8%).

În toate studiile, evenimentele de hiperuricemie nu au fost grave și nu au dus la oprirea definitivă a administrării la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă.

Tulburări gastro-intestinale

În studiul FINEARTS‑HF, diareea (5,7% vs. 4,4%) și constipația (3,8% vs. 2,7%) au fost raportate mai frecvent în cazul finerenonei comparativ cu placebo.

Hemoglobină scăzută

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD, finerenona a fost asociată cu o scădere absolută corectată cu placebo a hemoglobinei medii de 0,15 g/dl și a hematocritului mediu de 0,5% după 4 luni de tratament. Raportarea anemiei a fost comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (6,5%) și pacienții cărora li s-a administrat placebo (6,1%). Frecvența reacțiilor adverse grave de anemie a fost scăzută atât la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă cât și la pacienții cărora li s-a administrat placebo (0,5%). Modificările hemoglobinei și hematocritului au fost tranzitorii și au atins niveluri comparabile cu cele observate în grupul căruia i s-a administrat placebo după aproximativ 24‑32 luni.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Manifestarea cea mai probabilă a supradozajului se anticipează a fi hiperkaliemia. Dacă apare hiperkaliemia, trebuie inițiat tratamentul standard.

Este puțin probabil ca finerenona să fie eliminată eficient prin hemodializă, având în vedere fracția sa legată de proteinele plasmatice de aproximativ 90%.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagoniști de aldosteron, codul ATC: C03DA05

Mecanism de acțiune

Finerenona este un antagonist nesteroidian, selectiv, al receptorului de mineralocorticoizi (RM) care este activat de aldosteron și cortizol și reglează transcripția genică. Legarea sa de RM duce la un complex specific receptor‑ligand care blochează recrutarea coactivatorilor transcripționali implicați în exprimarea mediatorilor pro‑inflamatorii și pro‑fibrotici.

Efecte farmacodinamice

În cadrul studiilor FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD, studii de fază III multicentrice, randomizate, în regim dublu‑orb, controlate cu placebo, efectuate la pacienți adulți cu BRC și DZT2, reducerea relativă corectată cu placebo a raportului albumină‑creatinină urinară (UACR) la pacienții randomizați la finerenonă a fost de 31%, respectiv 32% în luna 4, iar UACR a rămas redus pe durata ambelor studii.

În cadrul studiului FINEARTS‑HF, un studiu de fază III, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, efectuat la pacienți adulți cu IC cu FEVS ≥ 40%, reducerea relativă corectată cu placebo a UACR la pacienții randomizați pentru a li se administra finerenonă a fost de 30% în luna 6, iar UACR a rămas redusă până la ultima determinare din anul 2.

În cadrul studiului ARTS‑DN, un studiu de fază IIb multicentric, randomizat, în regim dublu‑orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți adulți cu BRC și DZT2, reducerea relativă corectată cu placebo a UACR în Ziua 90 a fost de 25%, respectiv 38% la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă 10 mg, respectiv 20 mg o dată pe zi.

Electrofiziologie cardiacă

Un studiu QT dedicat efectuat la 57 participanți sănătoși a arătat că finerenona nu are niciun efect asupra repolarizării cardiace. Nu a existat niciun indiciu de efect al finerenonei de prelungire a intervalului QT/QTc după doze unice de 20 mg (terapeutice) sau 80 mg (supraterapeutice).

Eficacitate și siguranță clinică

Boală renală cronică asociată cu DZT2

Studiile FIDELIO‑DKD și FIGARO‑DKD au investigat efectul finerenonei comparativ cu placebo asupra rezultatelor renale și cardiovasculare (CV) la pacienți adulți cu BRC și DZT2.

Pacienților era necesar să li se asigure asistență medicală standard, incluzând o doză marcată maximă tolerată de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (iECA) sau de blocant al receptorilor de angiotensină (BRA).

Pacienții cu diagnostic de insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă și clasa NYHA II‑IV au fost excluși din cauza recomandării clasa 1A pentru tratament cu ARM.

În cadrul studiului FIDELIO‑DKD, pacienții au fost eligibili pe baza albuminuriei persistente (> 30 mg/g până la 5 000 mg/g), a unei valori RFGe de 25 până la 75 ml/min/1,73 m² și a valorii potasiului seric ≤ 4,8 mmol/l la selectare.

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a insuficienței renale (definită ca dializă pe termen lung sau transplant renal sau o scădere susținută a RFGe până la < 15 ml/min/1,73 m² pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni), o scădere susținută a valorii RFGe de 40% sau mai mult comparativ cu valoarea inițială pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni sau deces de cauză renală. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a decesului de cauză CV, infarctului miocardic (IM) neletal, accidentului vascular cerebral neletal sau spitalizării pentru insuficiență cardiacă.

Un total de 5 662 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie finerenonă (N = 2 824), fie placebo (N = 2 838) și incluși în analize. Durata medie a monitorizării a fost de 2,6 ani. Doza de finerenonă sau placebo a putut fi ajustată între 10 mg și 20 mg o dată pe zi pe parcursul studiului, în principal în funcție de concentrația serică de potasiu. În luna 24, dintre subiecții cărora li s-a administrat finerenonă, la 67% li se administrau 20 mg o dată pe zi, la 31% 10 mg o dată pe zi și 3% întrerupseseră tratamentul.

După finalul studiului, s-a obținut statusul vital pentru 99,7% dintre pacienți. Populația studiului a constat din 63% persoane de rasă albă, 25% persoane de rasă asiatică și 5% persoane de rasă neagră. Vârsta medie la înrolare a fost 66 ani și 70% dintre pacienți erau de sex masculin. La momentul inițial, valoarea RFGe medie a fost 44,4 ml/min/1,73 m², 55% dintre pacienți având valoarea

RFGe < 45 ml/min/1,73 m², UACR mediană a fost 853 mg/g, iar HbA1c a fost 7,7%, 46% prezentau antecedente de boală CV aterosclerotică, 30% antecedente de boală arterială coronariană, 8% antecedente de insuficiență cardiacă, iar tensiunea arterială medie a fost 138/76 mmHg. Durata medie a DZT2 la momentul inițial a fost 16,6 ani și au fost raportate antecedente de retinopatie diabetică și neuropatie diabetică la 47%, respectiv 26% dintre pacienți. La momentul inițial, aproape toți pacienții urmau tratament cu iECA (34%) sau BRA (66%) și 97% dintre pacienți utilizau unul sau mai multe medicamente antidiabetice (insulină [64%], biguanide [44%], agoniști ai receptorilor peptidei‑1 de tip glucagon [GLP‑1] [7%], inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu‑glucoză [SGLT2] [5%]). Celelalte medicamente mai frecvent utilizate la momentul inițial erau statinele (74%) și blocantele canalelor de calciu (63%).

O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată pentru criteriului final principal compus de evaluare și criteriul final secundar compus (vezi figura 1/tabelul 6 de mai jos). Efectul tratamentului pentru criteriile finale de evaluare principale și secundare cheie a fost în general consecvent în subgrupurile de tratament, incluzând regiunea, RFGe, UACR, tensiunea arterială (TAS) sistolică și HbA1c la momentul inițial.

În cadrul studiului FIGARO‑DKD, pacienții au fost eligibili pe baza dovezilor de albuminurie persistentă cu UACR ≥ 30 mg/g până la 300 mg/g și a unei valori RFGe de 25 până la

90 ml/min/1,73 m² sau cu UACR ≥ 300 mg/g și o valoare RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m² la selectare. Era obligatoriu ca pacienții să aibă o valoare a potasiului seric ≤ 4,8 mmol/l la selectare.

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a decesului de etiologie CV, a infarctului miocardic (IM) neletal, a accidentului vascular cerebral neletal sau a spitalizării pentru insuficiență cardiacă. Criteriul final secundar de evaluare a fost o valoare compusă constând din timpul până la apariția insuficienței renale, o scădere susținută a valorii RFGe de 40% sau mai mult comparativ cu valoarea inițială pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni sau deces de etiologie renală.

În total, 7 328 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie finerenonă (N = 3 674), fie placebo (N = 3 654) și incluși în analize. Durata mediană a monitorizării a fost de 3,4 ani. Doza de finerenonă sau placebo a putut fi ajustată între 10 mg și 20 mg o dată pe zi pe parcursul studiului, în principal în funcție de concentrația serică de potasiu. În luna 24, dintre subiecții cărora li s-a administrat finerenonă, la 82% li se administrau 20 mg o dată pe zi, la 15% 10 mg o dată pe zi și 3% întrerupseseră tratamentul. După finalul studiului, s-a obținut statusul vital pentru 99,8% dintre pacienți. Populația studiului a constat din 72% persoane de rasă albă, 20% persoane de rasă asiatică și 4% persoane de rasă neagră. Vârsta medie la înrolare a fost 64 ani și 69% dintre pacienți erau de sex masculin. La momentul inițial, valoarea RFGe medie a fost 67,8 ml/min/1,73 m², 62% dintre pacienți având valoarea RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m², UACR mediană a fost 309 mg/g, iar HbA1c a fost 7,7%, 45% dintre pacienți prezentau antecedente de boală CV aterosclerotică, 8% antecedente de insuficiență cardiacă, iar tensiunea arterială medie era 136/77 mmHg. Durata medie a DZT2 la momentul inițial a fost 14,5 ani și au fost raportate antecedente de retinopatie diabetică și neuropatie diabetică la 31%, respectiv 28% dintre pacienți. La momentul inițial, aproape toți pacienții urmau tratament cu iECA (43%) sau BRA (57%) și 98% dintre pacienți utilizau unul sau mai multe medicamente antidiabetice (insulină [54%], biguanide [69%], agoniști ai receptorilor peptidei‑1 de tip glucagon [GLP‑1] [8%], inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu‑glucoză [SGLT2] [8%]). Celelalte medicamente mai frecvente utilizate la momentul inițial erau statinele (71%).

O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată pentru criteriul final principal compus de evaluare CV (vezi figura 2/tabelul 7 de mai jos).

Efectul tratamentului pentru criteriul final principal de evaluare renal a fost consecvent în subgrupurile de RFGe inițial, dar pentru subgrupul de pacienți cu UACR < 300 mg/g RR a fost 1,16 (95% IÎ 0,91; 1,47) și pentru subgrupul de pacienți cu UACR ≥ 300 mg/g RR a fost 0,74 (95% IÎ 0,61; 0,89). Suplimentar, criteriilor finale secundare de evaluare specificate în prealabil, sunt incluse în tabelul 7.

Tabelul 6: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare, de timp până la eveniment (și componentele individuale ale acestora) în studiul de fază III FIDELIO‑DKD

Criteriul final principal de evaluare compus renal și componentele acestuia

Criteriul final secundar cheie de evaluare compus CV și componentele acestuia

Criterii finale secundare de evaluare a eficacității

* Tratament cu 10 sau 20 mg o dată pe zi în plus față de dozele maxime tolerate aprobate de IECA sau BRA. ** p = nesemnificativ statistic după ajustarea pentru multiplicitate

IÎ: Interval de încredere

HR: Raport de risc

NS: Nesemnificativ

Figura 1: Timp până la prima apariție a insuficienței renale, scăderii susținute a RFGe ≥ 40% față de momentul inițial sau deces de cauză renală în studiul FIDELIO‑DKD

0,50

Tratament planificat

0,45 1: Finerenonă (N=2824)

Probabilitate de incidență cumulativă

2: Placebo (N=2838)

0,40

0,35

0,30

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Timp până la primul eveniment (luni)

Număr de subiecți cu risc

1 2.824 2.696 2.599 2.390 1.802 1.269 782 437 82 2 2.838 2.721 2.583 2.376 1.757 1.247 791 452 82

Tabelul 7: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare, de timp până la eveniment (și componentele individuale ale acestora) în studiul de fază III FIGARO‑DKD

Criteriul final principal de evaluare compus CV și componentele acestuia

Criteriul final secundar de evaluare compus renal și componentele acestuia

Criterii finale secundare de evaluare a eficacității

* Tratament cu 10 sau 20 mg o dată pe zi în plus față de dozele marcate maxime tolerate aprobate de IECA sau BRA.

** p = nesemnificativ statistic după ajustarea pentru multiplicitate

IÎ: Interval de încredere

HR: Raport de risc pa: pacient-ani

Figura 2: Timp până la prima apariție a decesului CV, infarctului miocardic neletal, accidentului vascular cerebral neletal sau spitalizării pentru insuficiență cardiacă în studiul FIGARO‑DKD

Probabilitate de incidență cumulativă

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Timp până la primul eveniment (luni)

Număr de subiecți cu risc

3.674 3.588 3.505 3.415 3.308 2.771 2.175 1.703 1.085 590

1. 2 3.654 3.565 3.467 3.377 3.255 2.718 2.115 1.648 1.067 576

Insuficiență cardiacă cu FEVS ≥ 40%

Studiul FINEARTS‑HF a investigat efectul finerenonei, comparativ cu placebo, asupra rezultatelor cardiovasculare la pacienți adulți cu insuficiență cardiacă.

Pacienții erau eligibili dacă aveau un diagnostic de insuficiență cardiacă clasa NYHA II‑IV, dacă se aflau în ambulatoriu sau erau spitalizați în principal pentru insuficiență cardiacă și cu FEVS ≥ 40% documentată. În plus, pacienții aveau RFGe ≥ 25 ml/min/1,73 m² și o concentrație plasmatică a potasiului ≤ 5,0 mmol/l la momentul selecției și randomizării și li se administra terapie de fond, inclusiv tratament diuretic.

Criteriul principal de evaluare a fost criteriul compus din deces de cauză cardiovasculară și totalul evenimentelor (primare și recurente) de insuficiență cardiacă, cuprinzând spitalizarea pentru insuficiență cardiacă și vizitele pentru insuficiență cardiacă la unitatea de primiri urgențe. S-a utilizat o procedură de testare multiplă pentru criteriile de evaluare secundare, incluzând totalul evenimentelor de insuficiență cardiacă (primare și recurente) și modificarea scorului total al simptomelor (TSS) din Chestionarul de cardiomiopatie Kansas City (KCCQ) (care cuantifică frecvența și severitatea simptomelor de insuficiență cardiacă) de la momentul inițial până în lunile 6, 9 și 12.

Studiul a analizat 6 001 pacienți alocați aleatoriu pentru a li se administra fie finerenonă (N=3 003), fie placebo (N=2 998). Durata mediană a monitorizării a fost de 2,7 ani. Studiul a inclus 3 247 (54%) pacienți cu un eveniment de insuficiență cardiacă în ultimele 3 luni, inclusiv 1 219 (20%) pacienți randomizați în timpul spitalizării sau în decurs de 7 zile de la externare.

Pe baza parametrilor renali, pacienților li s-a administrat fie o doză de finerenonă 10 mg, 20 mg sau 40 mg, fie placebo o dată pe zi pe parcursul studiului. În luna 24, dintre subiecții cărora li s-a administrat finerenonă, la 35% li se administrau 40 mg o dată pe zi, la 32% li se administrau 20 mg o dată pe zi, la 12% 10 mg o dată pe zi și 1% întrerupseseră tratamentul. În orice moment al tratamentului, aproximativ 80% dintre pacienți au atins doza țintă.

După notificarea finalului studiului, s-a obținut statusul vital pentru 99,7% dintre pacienți. Populația studiului a constat din 79% persoane de rasă albă, 17% persoane de rasă asiatică și 1,5% persoane de rasă neagră. Vârsta medie la înrolare a fost 72 ani și 46% dintre pacienți erau de sex feminin. La momentul inițial, FEVS medie a fost de 53%, 64% dintre pacienți având FEVS ≥ 50%, iar 69%, 30% și 1% dintre pacienți au fost încadrați în clasa NYHA II, III, respectiv IV. Tensiunea arterială medie a fost de 129/75 mmHg, în timp ce IMC a fost de 30 kg/m². Valoarea mediană a prohormonului Nterminal al peptidei natriuretice cerebrale (NT-pro-BNP) a fost de 1 041 pg/ml, valoarea medie a RFGe a fost de 62 ml/min/1,73 m² , 48% dintre pacienți având RFGe ˂ 60 ml/min/1,73 m², iar valoarea mediană a UACR a fost de 18 mg/g. Fibrilația atrială a fost prezentă la 38% dintre pacienți, iar 41% aveau diabet zaharat. Majoritatea pacienților utilizau diuretice de ansă (87%), IECA sau BRA (79%) sau un inhibitor al receptorilor de angiotensină și neprilizină (9%), iar 14% utilizau inhibitori ai SGLT2.

O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată pentru criteriul final principal compus de evaluare (vezi tabelul 8 de mai jos). Efectul a fost observat devreme și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu (vezi figura 3 de mai jos). O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată și pentru criteriile de evaluare secundare reprezentate de totalul evenimentelor de insuficiență cardiacă. Criteriile de evaluare secundare prespecificate privind eficacitatea sunt incluse și în tabelul 8 de mai jos. Efectul tratamentului pentru criteriile principale și secundare cheie de evaluare a fost consecvent în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv sexul, FEVS, clasa NYHA, RFGe, timpul de la ultimul eveniment de insuficiență cardiacă, terapia cu inhibitori SGLT2 și statusul diabetului zaharat.

Tabelul 8: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare (și componentele individuale ale acestora pentru timpul până la eveniment) în studiul de fază III FINEARTS‑HF

Criteriul final principal de evaluare compus CV și componentele acestuia

RR 0,84 Criteriu compus al deceselor

[1 083] [1 283]

CV și al totalului 14,88 17,70 (0,74; 0,95) 624 (20,8) 719 (24,0) evenimentelor de insuficiență p = 0,0072 cardiacă

RR 0,82 Total evenimente de [842] [1 024]

11,57 14,12 (0,71; 0,94) insuficiență cardiacă** 479 (16,0) 573 (19,1) p = 0,0062

RR 0,93 Deces de cauză CV 242 (8,1) 3,33 260 (8,7) 3,59

(0,78; 1,11)

Criterii finale secundare de evaluare a eficacității

Abrevieri: IÎ: Interval de încredere; HR: Raport de risc; CMMP: media celor mai mici pătrate; RP: raportul posibilităților; RR: raportul ratei; pa: pacient-ani

* Tratament cu 10, 20 sau 40 mg o dată pe zi, în plus față de terapia de fond, inclusiv tratamentul diuretic ** Totalul evenimentelor de insuficiență cardiacă (primare și recurente) a fost, de asemenea, un criteriu de evaluare secundar cheie

† Nesemnificativ (procedură de testare oprită)

†† Criteriu de evaluare netestat formal (criteriul de evaluare precedent din procedura de testare nu este semnificativ)

Figura 3: Criteriul final principal compus de evaluare al decesului de cauză CV și totalului evenimentelor (primare și recurente) de insuficiență cardiacă în studiul FINEARTS‑HF

0,6

Tratament planificat

1: Finerenonă

0,5 2: Placebo

Funcția cumulativă medie

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Timp în luni

Număr de subiecți cu risc

1 3.003 2.959 2.909 2.859 2.810 2.760 2.576 2.399 2.202 1.977 1.749 1.430 970 385 65 0 2 2.998 2.946 2.901 2.855 2.805 2.756 2.571 2.387 2.203 1.964 1.722 1.426 960 377 63 0

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kerendia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii renale cronice și insuficienței cardiace (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Finerenona se absoarbe aproape complet după administrarea orală. Absorbția este rapidă, concentrațiile plasmatice maxime (Cₘₐₓ) apărând la 0,5‑1,25 ore după administrarea comprimatului în condiții de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a finerenonei este de 43,5% datorită metabolizării la primul pasaj la nivelul peretelui intestinal și al ficatului. Finerenona este un substrat al transportorului de eflux glicoproteina P in vitro, care totuși nu este considerat relevant pentru absorbția sa in vivo, datorită permeabilității crescute a finerenonei.

Efectul alimentelor

Administrarea împreună cu alimente bogate în grăsimi și hipercalorice a determinat creșterea ASC aferente finerenonei cu până la 21%, scăderea Cₘₐₓ cu 19% până la 23% și a prelungit timpul până la atingerea Cₘₐₓ cu până la 2,5 ore. Întrucât acest lucru nu este considerat relevant din punct de vedere clinic, finerenona poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuție

Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vₛₛ) al finerenonei este 52,6 l. Legarea de proteinele plasmatice umane a finerenonei in vitro este 91,7%, albumina serică fiind principala proteină de legare.

Metabolizare

Aproximativ 90% din metabolizarea finerenonei este mediată de CYP3A4, iar 10% de CYP2C8. În plasmă s-au găsit patru metaboliți principali. Toți metaboliții sunt inactivi farmacologic.

Eliminare

Eliminarea finerenonei din plasmă este rapidă, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) de aproximativ 2-3 ore. Eliminarea sanguină sistemică a finerenonei este de aproximativ 25 l/h. Aproximativ 80% din doza administrată s-a excretat în urină și aproximativ 20% din doză s-a excretat în materiile fecale. Excreția a avut loc aproape exclusiv sub formă de metaboliți, iar excreția finerenonei în formă nemodificată reprezintă o cale minoră (< 1% din doză în urină din cauza filtrării glomerulare, < 0,2% în materiile fecale).

Liniaritate

Farmacocinetica finerenonei este liniară în tot intervalul de doze investigat, de la 1,25 la 80 mg, administrată sub formă de comprimate unidoză.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Dintre cei 2 818 pacienți cărora li s-a administrat finerenonă în studiul FIDELIO‑DKD, 58% aveau vârsta 65 ani și peste, iar 15% aveau vârsta 75 ani și peste. Dintre cei 3 671 de pacienți cărora li s-a administrat finerenonă în cadrul studiului FIGARO‑DKD, 53% aveau vârsta 65 ani și peste, iar 14% aveau vârsta 75 ani și peste. Dintre cei 2 993 pacienți cărora li s-a administrat finerenonă în studiul FINEARTS-HF, 79% aveau vârsta 65 ani și peste, iar 43% aveau vârsta 75 ani și peste.

În cadrul unui studiu de fază I (N = 48), participanții sănătoși vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat concentrații plasmatice de finerenonă mai crescute decât participanții sănătoși mai tineri (≤ 45 ani), valorile medii ale ASC și Cₘₐₓ fiind cu 34%, respectiv 51% mai crescute la vârstnici (vezi pct. 4.2). Analizele de farmacocinetică populațională nu au identificat vârsta ca fiind o covariabilă pentru ASC sau Cₘₐₓ a finerenonei.

Insuficiență renală

Insuficiența renală ușoară (clearance-ul creatininei [CL_CR] 60 până la < 90 ml/min) nu a afectat ASC și Cₘₐₓ ale finerenonei.

Comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CL_CR ≥90 ml/min), efectul insuficienței renale moderate (CL_CR 30 până la <60 ml/min) sau severe (CL_CR <30 ml/min) asupra ASC a finerenonei a fost similar, cu creșteri de 34‑36%. Insuficiența renală moderată sau severă nu a avut niciun efect asupra Cₘₐₓ (vezi pct. 4.2).

Având în vedere gradul crescut de legare de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca finerenona să fie dializabilă.

Insuficiență hepatică

Nu a existat nicio modificare a expunerii la finerenonă la pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică moderată, ASC totală și nelegată a finerenonei a fost crescută cu 38%, respectiv 55%, iar în ceea ce privește Cₘₐₓ nu s-a observat nicio modificare comparativ cu participanții sănătoși din grupul de control (vezi pct. 4.2).

Nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Greutatea corporală

Analizele de farmacocinetică populațională au identificat greutatea corporală ca fiind o covariabilă pentru Cₘₐₓ și ASC ale finerenonei. Cₘₐₓ și ASC ale subiecților cu greutatea corporală sub 57 kg au fost estimate a fi, în medie, cu 52%, respectiv 30% mai mari și ale subiecților cu greutatea corporală peste 122 kg, cu 32%, respectiv 20% mai mici, comparativ cu subiecți cu greutatea cuprinsă între 57 și 122 kg. Adaptarea dozei în funcție de greutatea corporală nu este justificată (vezi pct. 4.2).

Relații farmacocinetice/farmacodinamice

Relația concentrație‑efect în timp pentru UACR s-a caracterizat printr-un model maxim al efectului, ceea ce indică saturație la expuneri crescute. Timpul previzionat de model pentru atingerea efectului complet al medicamentului (99%) la starea de echilibru asupra UACR a fost 138 zile. Timpul de înjumătățire plasmatică farmacocinetic (FC) a fost de 2‑3 ore, iar starea de echilibru FC a fost atinsă după 2 zile, ceea ce indică un efect indirect și întârziat asupra răspunsurilor farmacodinamice.

Studii clinice fără interacțiuni medicamentoase relevante

Utilizarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor puternic al CYP2C8, a determinat creșterea ASC medii și Cₘₐₓ ale finerenonei de 1,1 ori, respectiv de 1,2 ori. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Tratamentul anterior și concomitent cu inhibitorul pompei de protoni omeprazol (40 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect asupra ASC medii și Cₘₐₓ medii ale finerenonei.

Utilizarea concomitentă a antiacidului hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu (70 mVal) nu a avut niciun efect asupra ASC medii a finerenonei și a redus Cₘₐₓ medie a acesteia cu 19%. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Lipsa interacțiunilor farmacocinetice reciproce a fost demonstrată între finerenonă și substratul CYP2C9 warfarină și între finerenonă și substratul gp P digoxină.

Mai multe doze de finerenonă 40 mg o dată pe zi nu au avut niciun efect relevant clinic asupra ASC și Cₘₐₓ ale proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP) și ale substratului polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP), rosuvastatină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non‑clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, fototoxicitatea, carcinogenitatea și fertilitatea masculină și feminină.

Toxicitate după doze repetate

La câine s-a observat reducerea greutății și dimensiunilor prostatei la o ASCnelegată de aproximativ 4‑60 ori mai mare decât la om. Doza fără constatări asigură o marjă de siguranță de aproximativ 1‑2.

Potențial carcinogen

În cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de 2 ani, finerenona nu a manifestat potențial carcinogen la masculii și femelele de șobolan sau la femelele de șoarece. La masculii de șoarece, finerenona a determinat o creștere a adenoamelor celulelor Leydig la doze reprezentând de 10 până la 26 ori ASCnelegată la om. O doză reprezentând de 7 ori ASCnelegată pentru doza de 40 mg și de 17 ori ASCnelegată la om pentru 20 mg nu a determinat apariția vreunor tumori. Pe baza sensibilității cunoscute a rozătoarelor la apariția acestor tumori și a mecanismului farmacologic la doze supraterapeutice, precum și pe baza marjelor de siguranță adecvate, creșterea incidenței tumorilor celulelor Leydig la masculii de șoarece nu este relevantă clinic.

Toxicitate asupra dezvoltării

În studiul de toxicitate embrio‑fetală efectuat la șobolan, finerenona a determinat scăderea greutății placentare și semne de toxicitate fetală, inclusiv greutate fetală scăzută și întârzierea osificării la doze materne toxice de 10 mg/kg și zi, ceea ce corespunde cu o ASCnelegată de cel puțin 7 ori mai mare decât la om. La doza de 30 mg/kg și zi, incidența variațiilor viscerale și scheletice a fost crescută (ușor edem, scurtarea cordonului ombilical, fontanele ușor mărite) și un făt a prezentat malformații complexe incluzând o malformație rară (arc aortic dublu) la o ASCnelegată de aproximativ 10 ori mai mare decât la om, la doza de 40 mg, și de aproximativ 25 ori mai mare decât la om, la doza de 20 mg. Dozele fără constatări (doză scăzută la șobolan, doză crescută la iepure) a furnizat marje de siguranță de 4‑13 ori pentru ASCnelegată. Prin urmare, constatările la șobolan nu indică un aspect foarte îngrijorător privind efectele nocive asupra fătului.

Atunci când femelele de șobolan au fost expuse în timpul sarcinii și alăptării, în cadrul studiului de toxicitate asupra dezvoltării prenatale și postnatale, s-au observat mortalitate crescută a puilor și alte efecte adverse (greutate scăzută a puilor, întârziere a formării tragusului) la doze de aproximativ 2 sau 4 ori mai mari decât ASCnelegată anticipată la om la doza de 40 mg, respectiv de 20 mg. În plus, puii au prezentat activitate locomotorie ușor crescută, dar nu și alte modificări neurocomportamentale la doze începând de la aproximativ 2 sau 4 ori ASCnelegată anticipată la om la doza de 40 mg, respectiv de 20 mg. Doza fără constatări a furnizat o marjă de siguranță de aproximativ 2 pentru ASCnelegată pentru doza de 20 mg și este în intervalul terapeutic pentru doza de 40 mg. Activitatea locomotorie crescută la pui poate indica un risc potențial pentru făt. În plus, din cauza constatărilor la pui, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții alăptați/sugari.

Fertilitate feminină

Finerenona a determinat reducerea fertilității feminine (scăderea numărului de corpi galbeni și a locurilor de implantare), precum și semne de toxicitate embrionară timpurie (pierdere post‑implantare crescută și scăderea numărului de fetuși viabili) la doze de aproximativ 9 ori mai mari decât ASCnelegată umană pentru doza de 40 mg și de aproximativ 21 ori ASCnelegată umană pentru doza de 20 mg. În plus, s-a constatat greutate ovariană redusă la doze de aproximativ 7 ori mai mari decât ASCnelegată umană pentru doza de 40 mg și de aproximativ 17 ori mai mari decât ASCnelegată umană pentru doza de 20 mg. Nu s-au constatat efecte asupra fertilității feminine și dezvoltării embrionare timpurii la doze de 4 ori mai mari decât ASCnelegată umană pentru doza de 40 mg și de 10 ori mai mari decât ASCnelegată umană pentru doza de 20 mg. Prin urmare, constatările la femelele de șobolan au în mică măsură o relevanță clinică (vezi pct. 4.6).

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că finerenona poate prezenta un risc pentru compartimentul apelor de suprafață și al apelor subterane (vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză, microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 2910 (E 464)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470b)

Laurilsulfat de sodiu (E 487)

Învelișul comprimatului

Hipromeloză 2910 (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E 553b)

Kerendia 10 mg comprimate filmate

Oxid roșu de fer (E 172)

Kerendia 20 mg comprimate filmate

Oxid galben de fer (E 172)

Kerendia 40 mg comprimate filmate

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere transparente cu calendar din PVC/PVDC/aluminiu cu 14 comprimate filmate. Ambalaje cu 14, 28 sau 98 comprimate filmate.

Blistere transparente perforate pentru eliberarea unei unități dozate, din PVC/PVDC/aluminiu cu 10 x 1 comprimate filmate. Ambalaje cu 100 × 1 comprimate filmate.

Flacon opac din PEÎD, de culoare albă, cu capac cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii, alb opac, cu inserție de sigilare. Ambalaj cu 100 comprimate filmate (doar Kerendia 10 mg și 20 mg comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Kerendia 10 mg comprimate filmate

EU/1/21/1616/001-005

Kerendia 20 mg comprimate filmate

EU/1/21/1616/006-010

Kerendia 40 mg comprimate filmate

EU/1/21/1616/011-014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16 februarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.