WEGOVY 0,25 mg FLEXTOUCH

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Wegovy 1,5 mg comprimate

Wegovy 4 mg comprimate

Wegovy 9 mg comprimate

Wegovy 25 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Wegovy 1,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 1,5 mg.

Wegovy 4 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 4 mg.

Wegovy 9 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 9 mg.

Wegovy 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține semaglutidă* 25 mg.

*analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului (GLP-1), produs pe celulele de

Saccharomyces cerevisiae prin tehnologia ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Wegovy 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține 23 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Comprimat

Wegovy 1,5 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „1,5” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față.

Wegovy 4 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „4” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față.

Wegovy 9 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă rotundă (6,5 mm în diametru), marcat cu „9” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față.

Wegovy 25 mg comprimate

Comprimat de culoare albă până la galben deschis, de formă ovală (6,8 mm x 12 mm), marcat cu „25” pe o față și cu „novo” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Wegovy este indicat ca adjuvant la un regim alimentar hipocaloric și la o activitate fizică crescută pentru gestionarea greutății corporale, inclusiv scăderea în greutate și menținerea greutății, la adulți cu un Indice de Masă Corporală (IMC) inițial de

• ≥ 30 kg/m² (obezitate), sau
• ≥ 27 kg/m² to < 30 kg/m² (supraponderalitate) în prezența cel puțin a unei comorbidități legate de greutate, de exemplu, disglicemie (pre-diabet sau diabet zaharat de tip 2), hipertensiune, dislipidemie, apnee în somn de tip obstructiv sau boli cardiovasculare.

Pentru informații privind rezultatele studiilor cu referire la grupele de pacienți studiate, vezi pct. 5.1.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza inițială pentru semaglutida administrată oral este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi. După patru săptămâni de tratament cu această doză, pașii de creștere a dozei pentru semaglutida administrată oral, o dată pe zi, sunt 4 mg, 9 mg și 25 mg, cu o durată minimă de patru săptămâni la fiecare nivel de doză. Doza trebuie crescută până la 25 mg (doza de întreținere). Dacă este necesar, doza poate fi menținută la nivelul anterior.

Doza maximă recomandată zilnic, unică, pentru semaglutida administrată oral este de 25 mg semaglutidă. Semaglutida administrată oral trebuie luată întotdeauna un singur comprimat pe zi. Administrarea a mai mult de un comprimat pe zi pentru a obține efectul unei doze mai mari nu este recomandată.

Trecerea de la semaglutidă administrată subcutanat la semaglutidă administrată oral

Efectul trecerii de la semaglutida administrată subcutanat la semaglutidă administrată oral nu poate fi prevăzut cu ușurință, deoarece semaglutida administrată oral prezintă o variabilitate farmacocinetică mai mare în ceea ce privește absorbția, comparativ cu semaglutida administrată subcutanat.

Pacienții tratați cu semaglutidă 2,4 mg administrată subcutanat, o dată pe săptămână, pot fi trecuți la semaglutidă 25 mg administrată oral, o dată pe zi. Pacienții pot începe semaglutida administrată oral (comprimat Wegovy) în săptămâna următoare ultimei doze de semaglutidă administrată subcutanat.

Pacienți cu diabet de tip 2

Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidă (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doză omisă

Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vârsta ≥65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta ≥85 de ani este limitată.

Pacienți cu insuficiență renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 mL/min/1,73m²), inclusive pacienți cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Semaglutida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă și trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea semaglutidei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatul Wegovy este pentru administrare orală.

• Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, după o perioadă recomandată de repaus alimentar de cel puțin 8 ore (vezi pct. 5.2).
• Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
• Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade (vezi pct. 4.5 și 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Aspirație în asociere cu anestezia generală sau sedarea profundă

S-au raportat cazuri de aspirație pulmonară la pacienți tratați cu agoniști ai receptorilor GLP-1 sub anestezie generală sau sedare profundă. Prin urmare, riscul crescut de conținut gastric rezidual din cauza golirii gastrice întârziate (vezi pct. 4.8) trebuie luat în considerare înainte de efectuarea procedurilor cu anestezie generală sau sedare profundă.

Efecte gastrointestinale și deshidratare

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare care, în cazuri rare, poate duce la o deteriorare a funcției renale (vezi pct. 4.8). Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.

Pancreatită acută

Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidei trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidei nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență. În absența altor semne și simptome de pancreatită acută, doar creșterile nivelurilor enzimelor pancreatice nu sunt predictive pentru pancreatita acută.

Neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION - Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy)

Datele din studiile epidemiologice indică un risc crescut de neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION) în timpul tratamentului cu semaglutidă. Nu există un interval de timp identificat pentru momentul în care se poate dezvolta NAION după începerea tratamentului. O pierdere bruscă a vederii trebuie să ducă la un examen oftalmologic, iar tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt dacă se confirmă NAION (vezi pct. 4.8).

Pacienți cu diabet zaharat de tip 2

Semaglutida nu trebuie utilizată ca substitut pentru insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Semaglutida nu trebuie utilizată în combinație cu alți agoniști ai receptorului GLP-1. Acest aspect nu a fost evaluat și se ia în considerație posibilitatea creșterii riscului apariției reacțiilor adverse din cauza supradozării.

Se recomandă respectarea modului de administrare pentru un efect optim al semaglutidei. Dacă răspunsul la tratament cu semaglutidă este mai mic decât cel așteptat, medicul curant trebuie să aibă în vedere faptul că absorbția semaglutidei este foarte variabilă și poate fi minimă, iar biodisponibilitatea absolută a semaglutidei este scăzută.

În plus, s-a preconizat ca pacienții cu diabet să aibă o expunere la medicament mai redusă și o scădere în greutate mai mică decât pacienții fără diabet.

La pacienții cu diabet zaharat tip 2 care nu răspund adecvat la semaglutida administrată oral, luați în considerare trecerea la semaglutidă administrată subcutanat.

Hipoglicemie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Se cunoaște că insulina și sulfonilureea cauzează hipoglicemie. Pacienții tratați cu semaglutidă în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu un agonist al receptorului GLP-1.

Retinopatie diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidă s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme. Pacienții cu retinopatie diabetică care utilizează semaglutidă trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Nu există nicio experiență privind tratamentul cu Wegovy la pacienții cu diabet de tip 2 cu retinopatie diabetică necontrolată sau potențial instabilă. În cazul acestor pacienți, tratamentul cu Wegovy nu este recomandat.

Pacienți cu gastropareză

Pacienții tratați cu semaglutidă care au gastropareză pot prezenta reacții adverse gastrointestinale mai grave sau severe. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidei la acești pacienți, iar în cazurile în care gastropareza este severă utilizarea semaglutidei nu este recomandată (vezi pct. 4.8).

Grupe de pacienți care nu au fost studiate

Siguranța și eficacitatea Wegovy nu au fost investigate la pacienți:

• tratați cu alte produse pentru gestionarea greutății corporale,
• cu diabet de tip 1,
• cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2),
• cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2),
• cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV conform Asociației Cardiologice din New York (NYHA, New York Heart Association).

Nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.

Există o experiență limitată cu Wegovy la pacienți:

• cu vârsta de 85 de ani sau peste (vezi pct. 4.2),
• cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2),
• cu boală inflamatorie intestinală,
• cu diabet zaharat de tip 2 și HbA1c < 8% pentru semaglutidă 25 mg administrată oral,
• cu diabet zaharat de tip 2 care urmează tratament concomitent cu insulină pentru semaglutidă 25 mg administrată oral.

Se va utiliza cu precauție la acești pacienți.

Excipient cu efect cunoscut

Sodiu

Wegovy 1,5 mg, 4 mg and 9 mg comprimate conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Wegovy 25 mg comprimate conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Semaglutida încetinește golirea stomacului, ceea ce poate să influențeze absorbția altor medicamente administrate pe cale orală.

Efectele semaglutidei asupra altor medicamente

Tiroxină

După administrarea unei doze unice de levotiroxină, expunerea totală (ASC (aria de sub curbă)) la tiroxină (ajustată pentru niveluri endogene) a crescut cu 33%. Expunerea maximă (C_max) a rămas neschimbată. În cazul utilizării concomitente de semaglutidă și levotiroxină în tratamentul pacienților, trebuie luată în considerare monitorizarea parametrilor tiroidieni.

Warfarină și alți derivați cumarinici

Semaglutida nu a modificat ASC sau C_max ale R- și S-warfarinei, după administrarea unei doze unice de warfarină, iar efectele farmacodinamice ale warfarinei, măsurate prin raportul internațional normalizat (INR), nu au fost modificate într-o manieră relevantă din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri în care valorile INR au scăzut în timpul utilizării concomitente de acenocumarol și semaglutidă. După inițierea tratamentului cu semaglutidă, la pacienții tratați cu warfarină sau alți derivați cumarinici se recomandă monitorizarea frecventă a INR.

Rosuvastatină

ASC a rosuvastatinei a crescut cu 41% [IÎ 90%: 24;60] atunci când a fost administrată concomitent cu semaglutidă. Pe baza indicelui terapeutic larg al rosuvastatinei, magnitudinea modificărilor expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Digoxină, contraceptive orale, metformin, furosemid

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau C_max ale digoxinei, contraceptivelor orale (care conțin etinilestradiol și levonorgestrel), metforminului sau furosemidului atunci când sunt administrate concomitent cu semaglutida.

Nu au fost evaluate interacțiunile cu medicamente cu biodisponibilitate foarte mică (1%).

Efectele altor medicamente asupra semaglutidei

Omeprazol

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale ASC sau C_max ale semaglutidei atunci când este administrată concomitent cu omeprazol.

Într-un studiu clinic care a investigat farmacocinetica semaglutidei în condițiile administrării simultane cu alte cinci comprimate, ASC a semaglutidei a scăzut cu 34% și C_max cu 32%. Aceasta sugerează că prezența mai multor comprimate în stomac influențează absorbția semaglutidei, în cazul administrării în același timp. După administrarea semaglutidei, pacienții trebuie să aștepte 30 de minute înainte de a lua alt medicament pe cale orală (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente, în cursul tratamentului cu semaglutidă (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele provenite din utilizarea semaglutidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, semaglutida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă în cursul terapiei, tratamentul cu semaglutidă trebuie întrerupt. Administrarea de semaglutidă trebuie întreruptă cu cel puțin 2 luni înainte de o sarcină planificată, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit (vezi pct. 5.2).

Alăptarea

Nu au fost prezente concentrații detectabile de semaglutidă în laptele matern al femeilor care alăptează. Salcaprozatul de sodiu a fost prezent în laptele matern și unii dintre metaboliții acestuia au fost excretați în laptele matern în concentrații scăzute. Nu se poate exclude un risc pentru un nounăscut/sugar. Wegovy nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu se cunoaște efectul semaglutidei asupra fertilității la om. Semaglutida nu a afectat fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară micșorare a numărului de ovulații, în cazul administrării de doze asociate cu pierderea de masă corporală maternă.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Semaglutida nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, amețelile pot apărea în principal în perioada de creștere treptată a dozelor. Conducerea autovehiculelor sau manevrarea utilajelor trebuie efectuată cu precauție dacă apar amețeli.

Pacienți cu diabet zaharat de tip 2

Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție necesare pentru a evita hipoglicemia, atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

4.8 Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost tulburările gastrointestinale, inclusiv greața, diareea, constipația, durerile abdominale și vărsăturile. Aceste reacții au fost observate în principal în perioada de creștere a dozei (vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”).

Profilul de siguranță al semaglutidei administrate oral a fost în concordanță cu profilul de siguranță al semaglutidei administrate subcutanat.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

În tabelul 1 sunt prezentate reacțiile adverse identificate în studiile clinice la adulți și în raportările de după punerea pe piață a medicamentului. Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe un grup studii de faza 3a (STEP 1–4), cu excepția cazului în care se specifică altfel, în care 2650 de pacienți adulți au fost expuși la Wegovy. Durata studiilor a fost de 68 de săptămâni. Reacțiile adverse observate în OASIS 4 (la 204 adulți cu obezitate sau suprapondere, care prezentau cel puțin o comorbiditate asociată greutății, în urma administrării de semaglutidă oral timp de 64 de săptămâni) au avut frecvențe similare cu cele din studiile de faza 3a cu administrare subcutanată, cu excepția dispepsiei, care a avut o frecvență mai mare. Evenimentele care nu sunt relevante pentru administrarea orală sunt omise în prezentarea de mai jos.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe MedDRA și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 1 Reacții adverse

a) vezi descrierea reacțiilor adverse selectate mai jos b) observate mai ales în perioada de creștere a dozei c) Termeni grupați preferați d) Frecvența se bazează pe studiul de faza 3 OASIS 4 cu semaglutidă administrată oral e) Din rapoartele de după punerea pe piață f) Termen grupat care acoperă PT-urile: obstrucție intestinală, ileus, obstrucție a intestinului subțire g) Termen grupat care acoperă PT-urile: disestezie, hiperestezie, parestezie, senzație de arsură a pielii, senzație de arsură, durere cutanată, hipersensibilitate cutanată, disconfort cutanat, sensibilizare cutanată, alodinie și hiperpatia.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Următoarele reacții adverse se aplică semaglutidei administrate oral. Frecvențele pentru reacțiile adverse specifice, cu excepția cazului în care se specifică altfel, se referă la studiul de faza 3 OASIS 4.

Reacții adverse gastrointestinale

Evenimentele au fost raportate cel mai frecvent în timpul perioadei de creștere a dozei. Pe parcursul a 64 de săptămâni, greața a apărut la 46,6% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral (18,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo), vărsăturile la 30,9% (5,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo), dispepsia la 18,1% (8,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo), diareea la 17,6% (8,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo) și durerea abdominală la 16,7% (7,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo). Majoritatea acestor evenimente au avut severitate ușoară sau moderată și au fost de durată scurtă. Constipația a apărut la 20,1% dintre pacienții tratați cu semaglutidă (9,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo) și a fost de severitate ușoară până la moderată și de durată mai lungă.

Pacienții cu antecedente de gastropareză pot prezenta reacții adverse gastrointestinale mai grave sau severe atunci când sunt tratați cu semaglutidă.

Pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/minut/1,73 m²) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastrointestinale atunci când sunt tratați cu semaglutidă.

Evenimentele gastrointestinale au dus la întreruperea permanentă a tratamentului la 3,4% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral.

Pancreatită acută

Pancreatita acută a fost raportată la 0% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral și la 1,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Frecvența pancreatitei acute confirmate prin adjudecare, raportată în cadrul studiilor clinice de fază 3a STEP, a fost de 0,2% pentru pacienții tratați cu semaglutidă și respectiv <0,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo. În studiul

SELECT, privind rezultatele cardiovasculare, frecvența pancreatitei acute confirmată prin adjudecare a fost de 0,2% pentru semaglutidă și de 0,3% pentru placebo.

Boală biliară acută/Litiază biliară

Litiază biliară a fost raportată la 2,5% și a condus la colecistită la 0% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral. Litiaza biliară și colecistita au fost raportate la 1% și respectiv 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Căderea părului

Căderea părului a fost raportată la 6,4% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral și la 2,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele au fost, în principal, de severitate ușoară sau moderată, iar jumătate dintre ele s-au remis până la finalul studiului. Căderea părului a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu o scădere mai mare în greutate (≥20%).

Creșterea frecvenței cardiace

La pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral, a fost observată o creștere medie de 2 bătăi pe minut (bpm) de la o valoare de bază de 72 bpm. Procentele de subiecți cu o creștere maximă de la valoarea de bază ≥20 bpm, în orice moment în timpul perioadei de tratament, au fost de 26,5% în grupul pacienților tratați cu semaglutidă, comparativ cu 20,8% în grupul cărora li s-a administrat placebo.

Imunogenitate

În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi ca urmare a tratamentului cu semaglutidă. Procentul de pacienți testați pozitiv pentru anticorpi anti-semaglutidă pentru semaglutidă 14 mg și 50 mg administrată oral, în orice moment după momentul inițial, a fost scăzut (0,5 % și 0,3 % pentru Rybelsus și, respectiv, Wegovy comprimate) și niciun pacient nu a prezentat anticorpi neutralizanți anti-semaglutidă sau anticorpi anti-semaglutidă cu efect neutralizant asupra GLP-1 endogen. În timpul tratamentului, concentrațiile crescute de semaglutidă ar putea reduce sensibilitatea testului, prin urmare, nu poate fi exclus riscul de rezultate fals negative. Cu toate acestea, la subiecții testați pozitiv pentru anticorpi în timpul tratamentului și după tratament, prezența anticorpilor a fost tranzitorie și nu a avut niciun impact aparent asupra eficacității și siguranței.

Hipoglicemie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

În studiul STEP 2, a fost observată o hipoglicemie semnificativă din punct de vedere clinic la 6,2% (0,1 evenimente/pacient și an) dintre subiecții tratați cu semaglutidă 2,4 mg administrată subcutanat, comparativ cu 2,5% (0,03 evenimente/pacient și an) dintre subiecții cărora li s-a administrat placebo. Apariția hipoglicemiei la subiecții tratați cu semaglutidă a fost observat atât în cazul administrării semaglutidei în asociere cu o sulfoniluree cât și în lipsa asocierii cu aceasta. Un episod (0,2% dintre subiecți, 0,002 evenimente/pacient și an) a fost raportat ca fiind sever la un subiect care nu a fost tratat concomitent cu o sulfoniluree. Riscul de hipoglicemie a crescut atunci când semaglutida a fost administrată în asociere cu o sulfoniluree.

Retinopatie diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Un studiu clinic cu durata de 2 ani a investigat semaglutida 0,5 mg și semaglutida 1 mg comparativ cu placebo, la 3297 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu risc cardiovascular crescut, cu un istoric îndelungat de diabet și cu valori ale glicemiei slab controlate. În acest studiu, au apărut evenimente considerate a fi complicații ale retinopatiei diabetice la mai mulți pacienți tratați cu semaglutidă (3,0%) comparativ cu placebo (1,8%). Acest lucru a fost observat la pacienții cu retinopatie diabetică cunoscută, tratați cu insulină. Diferența de tratament a apărut devreme și a persistat pe tot parcursul studiului. În studiul STEP 2, tulburările retiniene au fost raportate de 6,9% dintre pacienții tratați cu semaglutidă, 6,2% dintre pacienții tratați cu semaglutidă 1 mg și 4,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca retinopatie diabetică (4,0%, 2,7% și, respectiv, 2,7%) și retinopatie neproliferativă (0,7%, 0% și, respectiv, 0%).

Disestezie

Evenimente legate de un tablou clinic de modificare a senzației cutanate, cum ar fi parestezie, durere la nivelul pielii, piele sensibilă, disestezie și senzație de arsură a pielii, au fost raportate la 4,9% dintre pacienții tratați cu semaglutidă administrată oral. Nu au fost raportate evenimente la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele au avut severitate uşoară până la moderată şi majoritatea pacienţilor s-au recuperat la continuarea tratamentului.

Neuropatie optică ischemică anterioară non-arteritică (NAION)

Rezultatele mai multor studii epidemiologice ample sugerează că expunerea la semaglutidă la adulții cu diabet zaharat de tip 2 este asociată cu o creștere de aproximativ două ori a riscului relativ de a dezvolta NAION, corespunzând la aproximativ un caz suplimentar la 10000 de persoane-ani de tratament.

Alte grupe speciale de pacienți

În studiul clinic SELECT, la adulții cu o boală cardiovasculară cunoscută, profilul reacțiilor adverse a fost similar cu cel observat în studiile de faza 3a de gestionare a greutății corporale, cu semaglutidă administrată subcutanat.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu semaglutidă poate fi asociat cu tulburări gastrointestinale, ce pot duce la deshidratare. În caz de supradozaj, pacientul trebuie observat pentru depistarea oricăror semne clinice și trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, analogi ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), codul ATC: A10BJ06

Mecanism de acțiune

Semaglutida este un analog GLP-1, cu structură identică în proporție de 94% cu GLP-1 uman. Semaglutida acționează ca agonist al receptorului GLP-1 ce se leagă selectiv și activează receptorul GLP-1, ținta pentru GLP-1 nativ.

GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al aportului de calorii, fiind prezent în mai multe zone ale creierului implicat în reglarea apetitului.

Studiile la animale arată că semaglutida acționează în creier prin intermediul receptorului GLP-1. Semaglutida are efecte directe asupra zonelor din creier implicate în reglarea homeostatică a aportului alimentar în hipotalamus și trunchiul cerebral. Semaglutida poate afecta sistemul de recompensă hedonic prin efecte directe și indirecte în zonele cerebrale precum septul, talamusul și amigdala.

Studiile clinice arată că semaglutida reduce aportul de energie, crește senzațiile de sațietate, plinătate și control al alimentației, reduce senzațiile de foame și frecvența și intensitatea poftelor. În plus, semaglutida scade preferința pentru alimentele bogate în grăsimi.

Semaglutida orchestrează contribuțiile homeostatice și hedonice cu funcție executivă pentru reglarea aportului caloric, a apetitului, a recompensei și alegerii alimentelor.

În plus, în studiile clinice s-a demonstrat că semaglutida reduce glicemia într-un mod dependent de concentrația plasmatică de glucoză prin stimularea secreției de insulină și prin reducerea secreției de glucagon, atunci când glicemia are valori mari. Mecanismul de scădere a glicemiei implică, de asemena, o ușoară încetinire a evacuării gastrice în faza postprandială precoce. În caz de hipoglicemie, semaglutida reduce secreția de insulină și nu inhibă secreția de glucagon.

Receptorii GLP-1 sunt exprimați, de asemenea, la nivelul cordului, sistemului vascular, sistemului imunitar și rinichilor. Semaglutida are un efect benefic asupra concentrațiilor plasmatice ale lipidelor, a scăzut tensiunea arterială sistolică și a redus inflamația în studiile clinice. În plus, studiile la animale au arătat că semaglutida a atenuat dezvoltarea aterosclerozei și a avut o acțiune antiinflamatoare în sistemul cardiovascular.

Mecanismul de acțiune al semaglutidei pentru reducerea riscului cardiovascular este probabil multifactorial, în parte determinat de efectele de scădere în greutate și de efectele asupra factorilor de risc cardiovascular cunoscuți (reducerea tensiunii arteriale, îmbunătățirea profilului lipidic și a metabolismului glucozei și efectele antiinflamatoare, așa cum este demonstrat de reduceri ale proteinei C reactive de înaltă sensibilitate (hsCRP)). Mecanismul exact de reducere a riscului cardiovascular nu a fost stabilit.

Efecte farmacodinamice

Apetitul, aportul de energie și alegerea alimentelor

Semaglutida scade pofta de mâncare prin creșterea senzațiilor de plinătate și sațietate, reducând în același timp foamea și consumul potențial de alimente.

Repausul alimentar și lipidele postprandiale

Semaglutida 1mg, comparativ cu placebo, a redus concentrațiile de trigliceride și lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) după repaus alimentar cu 12% și, respectiv, 21%. Răspunsul postprandial al trigliceridelor și VLDL la un aport alimentar cu conținut crescut de grăsimi a fost redus cu > 40%.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța semaglutidei 25 mg administrate oral (comprimate), o dată pe zi, pentru managementul greutății, în asociere cu reducerea aportului caloric și creșterea activității fizice, au fost evaluate într-un studiu clinic de faza 3b, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 64 de săptămâni (OASIS 4), incluzând 307 pacienți (dintre care 205 au fost randomizați pentru administrarea orală de semaglutidă).

Tratamentul cu semaglutidă administrate oral a demonstrat o pierdere în greutate superioară, semnificativă clinic și susținută comparativ cu placebo la pacienți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) sau suprapondere (IMC ≥ 27 kg/m² până la < 30 kg/m²) și cel puțin o comorbiditate asociată greutății. În plus, în cadrul studiilor, o proporție mai mare de pacienți a obținut o scădere ponderală de ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% și ≥ 20% cu semaglutidă comparativ cu placebo. Reducerea greutății corporale a apărut indiferent de prezența simptomelor gastrointestinale, cum ar fi greața, vărsăturile sau diareea.

Tratamentul cu semaglutidă administrate oral a evidențiat, de asemenea, îmbunătățiri statistic semnificative ale circumferinței taliei și ale funcționării fizice comparativ cu placebo.

Eficacitatea a fost demonstrată pentru semaglutidă administrată oral indiferent de vârstă, gen, rasă, etnie, greutate corporală inițială, IMC, prezența diabetului zaharat de tip 2 și nivelul funcției renale. Au existat variații ale eficacității în toate subgrupele. O scădere ponderală relativ mai mare a fost observată la femei și la pacienții fără diabet zaharat de tip 2, precum și la pacienții cu greutate corporală inițială mai mică față de cei cu greutate inițială mai mare.

În plus, eficacitatea și siguranța semaglutidei administrate subcutanat pentru managementul greutății, în asociere cu reducerea aportului caloric și creșterea activității fizice, au fost evaluate într-un număr de patru studii de faza 3a, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, cu durata de 68 de săptămâni (STEP 1–4). În aceste studii au fost incluși un total de 4684 pacienți (dintre care 2652 au fost randomizați pentru tratament cu semaglutidă administrată subcutanat). Eficacitatea și siguranța au fost similare între OASIS 4 și STEP 1, indiferent de calea de administrare.

OASIS 4: Managementul greutății – comprimat Wegovy 25 mg (semaglutidă 25 mg) o dată pe zi

Într-un studiu clinic de faza 3b, cu durata de 64 de săptămâni, 307 de pacienți adulți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) sau supraponderalitate (IMC ≥ 27 kg/m² până la < 30 kg/m²) și cu cel puțin o comorbiditate asociată greutății au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă oral o dată pe zi sau placebo. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.

Scăderea în greutate a apărut devreme și a continuat pe toată durata studiului. La sfârșitul tratamentului (săptămâna 64), scăderea în greutate a fost superioară și semnificativă clinic față de placebo (a se vedea Tabelul 2 și Figura 1).

În plus, un procent mai mare de pacienți a obținut o scădere ponderală de ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% și ≥ 20% cu semaglutidă administrată oral, comparativ cu placebo (a se vedea Tabelul 2). Dintre pacienții cu prediabet la momentul inițial, un procent mai mare a avut status normoglicemic la sfârșitul tratamentului cu semaglutidă administrată oral comparativ cu placebo (71,1% vs. 33,3%).

Tabelul 2 OASIS 4: Rezultate în săptămâna 64

* p< 0,0001 (neajustat bilateral) pentru superioritate.

¹ Estimată utilizând un model ANCOVA care presupune imputarea multiplă pe baza tuturor datelor, indiferent de întreruperea tratamentului randomizat, inițierea altor medicamente anti-obezitate sau efectuarea unei intervenții chirurgicale bariatrice.

² În timpul studiului, tratamentul randomizat a fost întrerupt permanent de 18% și 25,5% dintre pacienții randomizați la semaglutidă 25 mg și respectiv placebo. Presupunând că toți pacienții randomizați au rămas sub tratament și nu li s-au administrat tratamente anti-obezitate suplimentare, modificările greutății corporale de la randomizare până în săptămâna 64 estimate pe baza unui Model Mixt pentru Măsurători Repetate, incluzând toate observațiile până la prima întrerupere a tratamentului, au fost de -16,6% și -2,8% pentru semaglutidă 25 mg administrate oral și respectiv placebo.

³ Estimat din modelul de regresie binară bazat pe aceeași procedură de imputare ca în cadrul analizei primare.

Figura 1 OASIS 4: Modificarea medie a greutății corporale (%) de la momentul inițial până în săptămâna 68

Deși unii pacienți nu au atins aceeași expunere la semaglutida 25 mg administrată oral comparativ cu semaglutida 2,4 mg administrată subcutanat, datele din studiile următoare cu formularea subcutanată sunt considerate relevante pentru formularea orală.

STEP-1: Gestionarea greutății corporale

Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 1961 de pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m²) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la < 30 kg/m²) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.

Scăderea în greutate a avut loc timpuriu și a continuat pe toată durata studiului. La sfârșitul tratamentului (săptămâna 68), scăderea în greutate a fost superioară și semnificativă din punct de vedere clinic comparativ cu placebo. În plus, o proporție mai mare de pacienți au obținut o scădere în greutate ≥5%, ≥10%, ≥15% și ≥20% cu semaglutidă comparativ cu placebo.

STEP 2: Gestionarea greutății corporale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, 1210 de pacienți cu supraponderalitate sau obezitate (IMC ≥27 kg/m²) și diabet zaharat de tip 2 au fost randomizați fie pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg, fie pentru administrarea de semaglutidă 1 mg o dată pe săptămână sau placebo. Pacienții incluși în studiu aveau diabet insuficient controlat (HbA_1c 7–10%) și au fost tratați: fie doar cu dietă și exerciții fizice, fie cu 1-3 medicamente antidiabetice administrate pe cale orală. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului.

Tratamentul cu semaglutidă timp de 68 de săptămâni a dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale și a HbA_1c comparativ cu placebo.

STEP 3: Gestionarea greutății corporale cu terapie comportamentală intensivă

Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 68 de săptămâni, 611 pacienți cu obezitate (IMC ≥30 kg/m²) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la < 30 kg/m²) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă sau placebo. În timpul studiului, toți pacienții au beneficiat de terapie comportamentală intensivă (TCI) constând dintr-o dietă foarte restrictivă, activitate fizică crescută și consiliere comportamentală.

Tratamentul cu semaglutidă și TCI timp de 68 de săptămâni au dus la o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu placebo.

STEP 4:Gestionarea susținută a greutății corporale

Într-un studiu dublu-orb cu durata de 68 de săptămâni, au fost incluși în studiu 902 pacienți cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) sau supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la <30 kg/m²) și cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate. Toți pacienții au avut o dietă cu conținut redus de calorii și o activitate fizică crescută pe parcursul studiului. Din săptămâna 0 până în săptămâna 20 (inducere), tuturor pacienților li s-a administrat semaglutidă. În săptămâna 20 (momentul inițial), pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg au fost randomizați pentru a continua tratamentul sau pentru a trece la placebo.

Pacienții care au atins doza de întreținere de 2,4 mg în săptămâna 20 (momentul inițial) și au continuat tratamentul cu semaglutidă timp de 48 de săptămâni (săptămânile 20–68) au continuat să scadă în greutate și au prezentat o reducere superioară și semnificativă clinic a greutății corporale comparativ cu cei care au trecut la placebo.

Îmbunătățirea funcției fizice

Tratamentul cu semaglutidă administrată oral a determinat îmbunătățiri statistic semnificative ale scorurilor privind funcționarea fizică, iar un număr mai mare de pacienți tratați cu semaglutidă administrate oral a obținut o îmbunătățire semnificativă clinic comparativ cu placebo. Funcția fizică a fost evaluată utilizând chestionarul specific pentru obezitate Impactul Greutății Corporale asupra Calității Vieții Versiunea pentru Studii Clinice Lite (IGCCV-Lite-SC/ IWQOL-Lite-CT).

Evaluare cardiovasculară

SELECT: Studiu privind rezultatele cardiovasculare la pacienții supraponderali sau cu obezitate

Nu au fost efectuate studii clinice privind rezultatele cardiovasculare pentru semaglutidă 25 mg administrată oral la persoane cu boală cardiovasculară cunoscută și IMC ≥ 27 kg/m².

SELECT a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente, care a inclus 17604 pacienți cu o afecțiune cardiovasculară cunoscută și IMC ≥27 kg/m². Pacienții au fost randomizați pentru administrarea de semaglutidă 2,4 mg (n = 8803) sau placebo (n = 8801), în plus față de standardul de îngrijire. Perioada medie de observare a fost de 41,8 luni.

Populația studiată a fost formată din femei și bărbați, cu o vârstă medie de 61,6 ani. Valoarea medie a IMC a fost de 33,3 kg/m² și greutatea corporală medie a fost de 96,7 kg. Pacienţii cu istoric de diabet zaharat de tip 1 şi tip 2 au fost excluşi.

Criteriul principal de evaluare a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a evenimentelor adverse cardiovasculare majore (EACM), definit ca un criteriu principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal.

Superioritatea semaglutidei 2,4 mg administrată subcutanat față de placebo pentru EACM a fost confirmată cu un raport de risc de 0,80 [0,72; 0,90][IÎ 95%], care corespunde unei reduceri relative a riscului în EACM de 20%. Reducerea EACM la pacienții tratați cu semaglutidă 2,4 mg administrată subcutanat nu a fost afectată de vârstă, gen, rasă, etnie, IMC la momentul inițial sau de nivelul de insuficiență renală.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Concentrația medie în stare de echilibru a semaglutidei după administrarea subcutanată a dozelor de menținere de semaglutidă 2,4 mg și 7,2 mg a fost de aproximativ 75 nmol/l și, respectiv, 236 nmol/l la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la <30 kg/m²) sau obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) pe baza datelor din studiile de fază 3, în care 90% dintre pacienți au prezentat concentrații medii între 51 nmol/l și 110 nmol/l și, respectiv, între 164 nmol/l și 332 nmol/l. Expunerea la semaglutidă în stare de echilibru a crescut proporțional cu dozele, de la 0,25 mg până la 7,2 mg o dată pe săptămână. Expunerea în stare de echilibru a fost stabilă în timp, conform evaluării efectuate până în săptămâna 72. Prin administrarea subcutanată a semaglutidei la nivelul abdomenului, coapsei sau parții superioare a brațului au fost obținute expuneri similare. Biodisponibilitatea absolută a semaglutidei a fost de 89%.

Distribuție

Volumul mediu de distribuție al semaglutidei, după administrarea subcutanată la pacienții cu supraponderalitate sau obezitate, a fost de aproximativ 12,4 l. Semaglutida se leagă în proporție foarte mare de proteinele plasmatice (>99%).

Metabolizare/Biotransformare

Înainte de excreție, semaglutida este metabolizată în proporție foarte mare prin clivarea proteolitică a catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Endopeptidaza neutră (NEP) a fost identificată ca fiind una dintre enzimele metabolice active.

Eliminare

Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materiile fecale. Aproximativ 3% din doza absorbită a fost excretată sub formă de semaglutidă nemetabolizată prin urină.

Clearance-ul semaglutidei la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la < 30 kg/m²) sau obezitate (IMC ≥30 kg/m²) a fost de aproximativ 0,05 l/oră. Având un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulația sanguină timp de aproximativ 7 săptămâni după administrarea ultimei doze de 2,4 mg.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile de fază 3 ce au inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 86 de ani.

Sex, rasă si etnie

Sexul, rasa (albă, de culoare sau afro-americani, asiatică) și etnia (hispanic sau latino, non-hispanic sau -latino) nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei pe baza datelor din studiile de fază 3a.

Greutate corporală

Greutatea corporală are efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai scăzută; o diferență de greutate corporală de 20% între indivizi va determina o diferență de aproximativ 18% a expunerii. Doza săptămânală de semaglutidă de 2,4 mg și 7,2 mg a asigurat expuneri sistemice adecvate pentru greutăți corporale cuprinse între 54,4−251,2 kg evaluate pentru răspunsul la expunere în studiile clinice.

Insuficiență renală

Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-un mod relevant din punct de vedere clinic. Acest lucru a fost demonstrat în cazul administrării unei doze unice de semaglutidă 0,5 mg la pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (ușoară, moderată, severă sau pacienți care efectuează ședințe de dializă) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. De asemenea, acest lucru a fost demonstrat la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥27 kg/m² până la < 30 kg/m²) sau obezitate (IMC ≥30 kg/m²) și insuficiență renală ușoară până la moderată, pe baza datelor din studiile de fază 3a.

Insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică nu a avut niciun impact asupra expunerii la semaglutidă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică (ușoară, moderată, severă), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, într-un studiu în care s-a administrat o doză unică de semaglutidă 0,5 mg.

Prediabet și diabet

Prediabetul și diabetul nu au avut niciun efect relevant clinic asupra expunerii la semaglutidă, pe baza datelor din studiile de fază 3.

Imunogenitate

Dezvoltarea anticorpilor anti-semaglutidă în urma tratamentului cu semaglutidă s-a produs rar (vezi pct. 4.8), iar răspunsul nu a părut să influențeze farmacocinetica semaglutidei.

Copii și adolescenți

Proprietățile farmacocinetice pentru semaglutidă au fost evaluate într-un studiu clinic pentru pacienții adolescenți cu obezitate sau supraponderalitate și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, cu vârste cuprinse între 12 și < 18 ani (124 pacienți, greutate corporală cuprinsă între 61,6-211,9 kg). Expunerea la semaglutidă la adolescenți a fost similară cu cea de la adulții cu obezitate sau supraponderalitate.

Siguranța și eficacitatea semaglutidei la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost studiate.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice nu au evidențiat riscuri speciale pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

Tumorile tiroidiene non-letale din celule C observate la rozătoare sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile din celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific al GLP-1, la care rozătoarele sunt deosebit de sensibile. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.

În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpi luteali (ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne,și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Datorită diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii precum și datorită lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și maimuțe Cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale materne de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1.

Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele Cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.

La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex, sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina.

Absorbție

Semaglutida administrată oral are o biodisponibilitate absolută scăzută și o absorbție variabilă. Administrarea zilnică în conformitate cu doza recomandată, în combinație cu un timp de înjumătățire prelungit, reduce fluctuația de zi cu zi a expunerii.

Profilul farmacocinetic al semaglutidei administrate oral a fost caracterizat la persoane sănătoase și la pacienți cu supraponderalitate sau obezitate utilizând modelare PK de tip populațional. După administrare orală, concentrația plasmatică maximă a semaglutidei a apărut la aproximativ 1 oră după doză. Timpul de înjumătățire al semaglutidei este de aproximativ 1 săptămână, ceea ce indică faptul că expunerea la concentrații de stare de echilibru va fi atinsă după 4–5 săptămâni de administrare o dată pe zi. Concentrația medie prezisă a fost de aproximativ 77 nmol/l, iar la 90% dintre subiecții tratați cu semaglutidă 25 mg concentrația medie s-a situat între 27 și 186 nmol/l.

Concentrațiile la starea de echilibru au crescut aproximativ proporțional cu dozele, până la 25 mg o dată pe zi. Variabilitatea totală în cadrul participanților și între participanți în aria de sub curbă (ASC) după administrarea orală a semaglutidei a fost estimată la 166% după o singură doză. În condiții de stare de echilibru, variabilitatea ASC scade datorită administrării zilnice și a timpului de înjumătățire lung al semaglutidei, rezultând o variabilitate totală de 68% (din care 33% reprezintă variabilitatea în cadrul participanților).

Pe baza datelor in vitro, sarea de salcaprozat de sodiu facilitează absorbția semaglutidei. Absorbția semaglutidei are loc predominant la nivelul stomacului.

Biodisponibilitatea absolută estimată a semaglutidei este de aproximativ 1–2% după administrare orală.

Absorbția semaglutidei scade dacă este administrată împreună cu alimente sau cu un volum mare de apă. Au fost investigate diferite scheme de dozare a semaglutidei. Studiile arată că o perioadă mai lungă de repaus alimentar înainte și după doză are ca rezultat o absorbție mai mare.

Distribuție

La pacienții cu supraponderalitate sau obezitate, volumul de distribuție absolut estimat este de aproximativ 8 l. Semaglutida se leagă în proporție foarte mare (>99%) de proteinele plasmatice.

Metabolizare/biotransformare

Înainte de eliminare, semaglutida este metabolizată extensiv prin clivarea proteolitică a scheletului catenei peptidice și beta-oxidarea secvențială a lanțului lateral al acidului gras. Enzima endopeptidaza neutră (NEP) a fost identificată ca una dintre enzimele metabolice active.

Eliminare

Principalele căi de excreție ale compusului semaglutidic sunt prin urină și materii fecale. Aproximativ 3% din doza absorbită este excretată prin urină, sub formă de semaglutidă nemetabolizată. Clearance-ul absolut al semaglutidei la pacienți cu supraponderalitate (IMC ≥ 27 kg/m² până la < 30 kg/m²) sau cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/m²) este de aproximativ 0,04 l/h. Având un timp de înjumătățire la eliminare de aproximativ 1 săptămână, semaglutida va fi prezentă în circulație aproximativ 7 săptămâni după ultima doză de semaglutidă administrată oral (comprimat).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinic de fază 3, ce au studiat pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 92 de ani.

Gen, rasă și etnie

Genul, rasa (albă, de culoare sau afro-americani, asiatică) și etnia (hispanic sau latino, non-hispanic sau non-latino) nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii semaglutidei, pe baza datelor din studiile clinice de faza 3a.

Greutatea corporală

Greutatea corporală a avut un efect asupra expunerii la semaglutidă. O greutate corporală mai mare a fost asociată cu o expunere mai mică; o diferență de greutate corporală de 20% între indivizi va determina o diferență de aproximativ 18% a expunerii, pe baza datelor pentru semaglutida administrată subcutanat. Administrarea subcutanată și administrarea orală de semaglutidă au furnizat expuneri eficace clinic pe intervalul de greutate corporală 54,4–245,6 kg evaluat în studiile clinice.

Insuficiență renală

Insuficiența renală nu a influențat farmacocinetica semaglutidei într-un mod relevant din punct de vedere clinic. Acest lucru a fost demonstrat după 10 zile consecutive de administrare orală zilnică de semaglutidă la pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (ușoară, moderată, severă sau pacienți care efectuează ședințe de dializă) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. De asemenea, acest lucru a fost demonstrat la pacienții cu supraponderalitate (IMC ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2) sau obezitate (IMC ≥ 30 kg/m2) și insuficiență renală ușoară până la moderată, pe baza datelor din studiile de fază 3a.

Insuficiență hepatică

Insuficiența hepatică nu a avut niciun impact asupra expunerii la semaglutidă. Farmacocinetica semaglutidei a fost evaluată la pacienți cu grade diferite de insuficiență hepatică (ușoară, moderată, severă), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, în studii, după 10 zile consecutive de administrare orală zilnică de semaglutidă o dată pe zi.

Afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior

Afecțiunile tractului gastrointestinal superior (gastrită cronică și/sau boală de reflux gastroesofagian) nu au influențat farmacocinetica semaglutidei administrate oral într-o manieră relevantă clinic. Farmacocinetica a fost evaluată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu sau fără afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, cărora li s-au administrat doze zilnice orale de semaglutidă, timp de 10 zile consecutive. Acest lucru a fost demonstrat și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiuni ale tractului gastrointestinal superior, pe baza datelor din studiile de faza 3.

Imunogenitate

Apariția anticorpilor anti-semaglutidă la tratamentul cu semaglutidă a apărut rar (vezi pct. 4.8) și nu a părut să influențeze farmacocinetica semaglutidei.

Populația pediatrică

Siguranța și eficacitatea semaglutidei administrate oral la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost studiate.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei, observate la rozătoare, sunt un efect de clasă pentru agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea caracterului cancerigen, efectuate pe o durată de 2 ani, la șobolan și șoarece, semaglutida a provocat tumori non-letale ale celulelor C ale tiroidei la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor specific GLP-1, la care rozătoarele sunt sensibile în mod deosebit. Relevanța pentru om este considerată a fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.

În studiile de fertilitate efectuate la șobolan, semaglutida nu a afectat performanța de împerechere sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpora lutea (corpi luteali, ovulații), la doze asociate cu pierderea în greutate corporală maternă.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolan, semaglutida a determinat o embriotoxicitate la valori sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Semaglutida a determinat reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii embrionare. La fetuși s-au observat malformații scheletale și viscerale majore, incluzând efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali. La șobolan, evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin. Pe baza diferențelor anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și din cauza lipsei expresiei receptorului GLP-1 în sacul vitelin la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al semaglutidei asupra fătului.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la iepuri și la maimuțele cynomolgus, a fost observată o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale de până la 16%. Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct al GLP-1.

Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele cynomolgus. Puii au fost puțin mai mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.

La puii de șobolan, semaglutida a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere, indiferent de sex sau de capacitatea femelelor de a menține sarcina.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Salcaprozat de sodiu

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din Al/Al a câte 10 comprimate.

Mărimi de ambalaj: 10, 30 și 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1608/013

EU/1/21/1608/014

EU/1/21/1608/015

EU/1/21/1608/016

EU/1/21/1608/017

EU/1/21/1608/018

EU/1/21/1608/019

EU/1/21/1608/020

EU/1/21/1608/021

EU/1/21/1608/022

EU/1/21/1608/023

EU/1/21/1608/024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 06 ianuarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.