CINRYZE 500 UI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cinryze 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de unică folosinţă, cu pulbere, conţine inhibitor uman de C1-esterază 500 unităţi internaţionale (UI) fabricat din plasmă provenită de la donatori umani.

După reconstituire, un flacon conţine inhibitor uman de C1-esterază 500 UI per 5 ml, corespunzând unei concentraţii de 100 UI/ml. O UI este echivalentul cantităţii de inhibitor de C1-esterază prezent într-un ml de plasmă umană normală.

Conţinutul total de proteine al soluţiei reconstituite este de 15 ± 5 mg/ml.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de Cinryze conţine sodiu aproximativ 11,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere albă

Solventul este o soluţie limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi prevenţia pre-procedurală a episoadelor de angioedem la adulţi, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).

Prevenţia de rutină a episoadelor de angioedem la adulţi, adolescenţi și copii (cu vârsta de 6 ani și peste) cu crize severe şi recurente de angioedem ereditar (AEE), care prezintă intoleranţă la tratamentele orale preventive sau sunt insuficient protejaţi de acestea, sau la pacienţi a căror stare este inadecvat controlată prin tratamente de fază acută aplicate în mod repetat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Cinryze trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu angioedem ereditar (AEE).

Doze

Adulţi

Tratamentul episoadelor de angioedem

• Cinryze 1 000 UI la primul semn de debut al unui episod de angioedem.
• O a doua doză de 1 000 UI poate fi administrată dacă pacientul nu a răspuns adecvat după 60 de minute.
• În cazul pacienţilor care prezintă episoade cu manifestări laringiene, sau în cazul în care iniţierea tratamentului este întârziată, cea de-a doua doză poate fi administrată mai devreme de 60 de minute.

Prevenţia de rutină a episoadelor de angioedem

• Doza iniţială recomandată pentru prevenţia de rutină a episoadelor de angioedem este de 1 000 UI Cinryze la interval de 3 sau 4 zile; este posibil să fie necesară ajustarea intervalului de administrare, conform răspunsului individual. Necesitatea continuă de tratament profilactic regulat cu Cinryze trebuie re-evaluată în mod regulat.

Prevenţia pre-procedurală a episoadelor de angioedem

• 1 000 UI Cinryze în decurs de 24 de ore înaintea unei proceduri medicale, stomatologice sau chirurgicale.

Copii şi adolescenţi

Adolescenți

Pentru tratament, prevenţia de rutină şi prevenţia pre-procedurală la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, doza este aceeaşi ca şi la adulţi.

Copii

Siguranța și eficacitatea Cinryze la copiii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele care susțin recomandările de dozare la copiii cu vârsta sub 6 ani sunt foarte limitate. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 și 5.2.

Pacienţi vârstnici

Nu au fost efectuate investigaţii speciale. Pentru tratament, prevenţia de rutină şi prevenţia preprocedurală la pacienţii vârstnici, cu vârsta de cel puţin 65 ani, doza este aceeaşi ca şi la adulţi.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Nu au fost efectuate investigaţii speciale. Pentru tratament, prevenţia de rutină şi prevenţia preprocedurală la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, doza este aceeaşi ca şi la adulţi.

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

Medicamentul reconstituit trebuie administrat prin injecţie intravenoasă cu o viteză de 1 ml pe minut.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Evenimente trombotice

Au fost raportate evenimente trombotice la nou-născuţi şi sugari cărora li s-au efectuat proceduri de by-pass cardiac în timpul administrării unor doze mari, care depăşeau dozele recomandate (până la 500 unităţi()/kg) dintr-un alt medicament care conţine inhibitor de C1-esterază, în scopul prevenirii sindromului de hiperpermeabilitate capilară. Pe baza datelor obţinute în cadrul unui studiu la animale, există un prag al potenţialului trombogen, la doze mai mari de 200 unităţi()/kg. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru evenimente trombotice (incluzându-i pe cei cu catetere permanente) trebuie monitorizaţi strict.

() [Valorile atribuite istoric ale concentraţiei se bazau pe o referinţă internă, conform căreia 1 unitate (U) este egală cu cantitatea medie de inhibitor de C1-esterază prezent într-un ml de plasmă umană normală.] A fost implementat acum un standard de referinţă internaţional (UI), conform căruia o UI este definită, de asemenea, drept cantitatea de inhibitor de C1-esterază prezent într-un ml de plasmă umană normală.

Agenţi patogeni transmisibili

Măsurile standard de prevenire a infecţiilor apărute prin utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă de provenienţă umană includ selectarea donatorilor, screeningul fiecărei donări şi al rezervelor de plasmă pentru detectarea markerilor specifici de infecţie, precum şi includerea în procesul de fabricaţie a unor etape eficace de inactivare/eliminare a virusurilor. În ciuda tuturor acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă de provenienţă umană, posibilitatea transmiterii de agenţi infecţioşi nu poate fi complet exclusă. Acest lucru este valabil, de asemenea, în cazul virusurilor necunoscute şi celor nou-apărute precum şi al altor germeni patogeni.

Măsurile adoptate sunt considerate eficace împotriva virusurilor încapsulate cum sunt HIV, VHB şi VHC, dar şi a virusurilor neîncapsulate VHA şi a parvovirusului B19.

Trebuie luată în considerare vaccinarea adecvată (împotriva hepatitei A şi B) în cazul pacienţilor la care se administrează în mod regulat/repetat tratament cu un medicament inhibitor de C1-esterază, derivat din plasmă umană.

Hipersensibilizare

Similar oricărui medicament de origine biologică, pot apărea reacţii de hipersensibilizare. Reacţiile de hipersensibilizare se pot manifesta prin simptome similare cu cele ale episoadelor de angioedem. Pacienţii trebuie să fie informaţi asupra semnelor precoce ale reacţiilor de hipersensibilizare, incluzând papule, urticarie generalizată, senzaţie de constricţie toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie. Dacă apar aceste simptome după administrare, pacienţii trebuie să îşi alerteze medicul. În cazul apariţiei reacţiilor anafilactice sau a şocului anafilactic, trebuie administrat tratament medical de urgenţă.

Tratamentul la domiciliu şi auto-administrarea

Există date limitate referitoare la utilizarea acestui medicament la domiciliu sau prin autoadministrare. Riscurile potenţiale asociate tratamentului la domiciliu sunt legate de administrare în sine, precum şi de abordarea terapeutică a reacţiilor adverse, în special hipersensibilizarea. Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul curant, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat şi să verifice, la intervale regulate, modul de administrare a tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Au fost raportate reacţii trombotice la nou-născuţi şi sugari cărora li s-au efectuat proceduri de bypass cardiac în timpul administrării unor doze mari, care depăşeau dozele recomandate (până la 500 unităţi()/kg) dintr-un alt medicament care conţine inhibitor de C1-esterază, în scopul prevenirii sindromului de hiperpermeabilitate capilară.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu 11,5 mg pe flacon echivalent cu 0,5 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Inhibitorul uman de C1-esterază este o componentă fiziologică a plasmei umane. Prin urmare, nu se așteaptă reacții adverse asupra fertilității, dezvoltării prenatale și postnatale la om.

Studiile privind reproducerea la animale nu au arătat efecte la nivel matern sau embriofetal la şobolani, în cadrul cărora s-au administrat doze de până la 28 de ori mai mari decât doza recomandată la om (1 000 UI), luându-se în considerare greutatea corporală medie la adult de 70 kg.

Datele obţinute de la un număr limitat de sarcini expuse sunt disponibile din studii clinice și din experiența după punerea pe piață (inclusiv date din două studii observaționale) și nu au indicat reacţii adverse ale inhibitorului uman de C1-esterază asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nounăscutului (vezi pct. 5.1).

Administrarea Cinryze la gravide trebuie să se facă numai dacă există o indicaţie clară în acest sens.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă inhibitorul uman de C1-esterază se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Cinryze, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii de fertilitate, de dezvoltare embrionară precoce şi postnatală, sau de carcinogenitate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe baza datelor clinice disponibile în prezent, Cinryze are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacțiile adverse foarte frecvente observate după administrarea perfuziei Cinryze în studiile clinice au fost reprezentate de cefalee și amețeli.

Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Frecvenţele reacţiilor adverse au fost estimate pe baza a 2 studii-pivot controlate cu placebo și a 2 studii desfășurate în regim deschis la 251 de subiecți unici. Numai frecvențele bazate pe numărul raportărilor din studiile clinice sunt utilizate pentru a stabili categoria de frecvență.

Reacţiile adverse la tratamentul cu Cinryze sunt clasificate în Tabelul 1 în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, precum şi de frecvenţa absolută. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele de apariţie sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi în raportările de după punerea pe piaţă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În cadrul raportărilor de tromboză venoasă, cel mai frecvent factor de risc pre-existent a fost prezenţa unui cateter permanent.

Reacţiile locale apărute la locul de injectare au fost mai puţin frecvente. În cadrul studiilor clinice, reacţiile locale (descrise prin durere, echimoze sau erupţii cutanate tranzitorii la nivelul locului de injectare/de introducere a cateterului, senzaţie de arsură la nivel venos sau flebită) au apărut în asociere cu aproximativ 0,2 % dintre perfuzii.

Copii şi adolescenţi

În cadrul studiilor clinice, 61 de subiecţi unici copii sau adolescenţi, au fost înrolaţi şi expuşi la peste 2 500 de perfuzii cu Cinryze (2-5 ani, n = 3; 6-11 ani, n = 32; 12-17 ani, n = 26). La aceşti copii şi adolescenţi, singurele reacţii adverse constatate în cazul administrării Cinryze au inclus cefalee, greaţă, febră, şi eritem la nivelul locului de administrare a perfuziei. Niciuna din aceste reacţii adverse nu a fost severă şi nu a dus la întreruperea administrării medicamentului. În general, siguranţa şi tolerabilitatea Cinryze sunt similare la copii, adolescenți şi adulţi.

Pentru siguranţa referitoare la agenţii patogeni transmisibili, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în tratamentul angioedemului ereditar, inhibitor de C1-esterază, derivat din plasmă, codul ATC: B06AC01.

Mecanism de acţiune

Inhibitorul de C1-esterază este un membru al superfamiliei de proteine cu proprietăţi de inhibare a serin-proteazei, denumite şi serpine. Principala funcţie a serpinelor este aceea de a regla activitatea serin-proteazelor. Inhibitorul de C1-esterază este o glicoproteină cu catenă unică prezentă în plasmă care, la stadiul de maturitate, constă din 478 de aminoacizi, având o greutate moleculară aparentă de 105 kD.

Inhibitorul de C1-esterază inhibă sistemul complement prin legarea de C1r şi C1s, două dintre subunităţile enzimatice active ale primei componente a sistemului complement (C1) pe calea clasică, precum şi de serin-proteazele asociate lectinei, cu legare pe manoză, pe calea lectinei. Substratul principal al enzimei C1 activate este C4; lipsa de inhibare a C1 duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale C4. C1 este cel mai important inhibitor al activării de contact şi reglează sistemul de contact şi calea intrinsecă de coagulare prin legarea de kalicreină şi factorul XIIa, pe care le inactivează. Întrucât aceste căi fac parte din cascadele de amplificare enzimatică, în lipsa inhibitorului de C1-esterază, activarea spontană sau indusă de un factor declanşator a acestor căi poate duce la activare neinhibată şi tumefiere.

Efecte farmacodinamice

În cadrul studiilor clinice, administrarea intravenoasă a Cinryze a dus la o creştere semnificativă a concentraţiilor sistemice de inhibitor al C1-esterază antigenic şi funcţional în decurs de 1 oră de la administrare. Administrarea inhibitorului de C1-esterază creşte concentraţiile plasmatice ale inhibitorului de C1-esterază şi restaurează temporar reglarea naturală a sistemelor de contact, complement şi fibrinolitic, controlând astfel tumefierea sau tendinţa la tumefiere.

Concentraţiile plasmatice scăzute de C4 se corelează adeseori cu episoadele de AEE. Tratamentul cu Cinryze a dus la creşterea concentraţiilor plasmatice de C4 după 12 ore. A existat o diferenţă statistic semnificativă (p = 0,0017) în ceea ce priveşte modificările valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice comparativ cu cele de la momentul iniţial, între grupurile de studiu, după 12 ore, demonstrând faptul că tratamentul cu Cinryze se asociază cu o creştere a activităţii C4 (Cinryze + 2,9 mg/dl comparativ cu placebo + 0,1 mg/dl).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Datele din două studii randomizate, desfăşurate în regim dublu-orb, controlate faţă de placebo (LEVP 2005-1/A şi LEVP 2005-1/B), datele provenite de la două studii desfăşurate în regim deschis (LEVP 2006-1 şi LEVP 2006-4) și 2 studii clinice pediatrice (0624-203 și 0624-301) au demonstrat eficacitatea Cinryze în tratamentul şi prevenirea episoadelor de angioedem la subiecţii cu AEE.

Datele din două studii observaționale (SHP616-401, IOS) care au inclus subiecți cu vârsta între 8 și 83 de ani au corespuns profiluluide siguranță existent, nefiind identificate probleme noi legate de siguranță după expunerea la Cinryze.

Utilizarea Cinryze pentru tratamentul episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2005-1/A a utilizat un design randomizat, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pe grupuri paralele de studiu; au fost randomizaţi 71 de subiecţi cu episoade acute de AEE (36 în grupul de tratament cu Cinryze, 35 în grupul la care s-a administrat placebo). Studiul a demonstrat faptul că administrarea Cinryze în decurs de 4 ore de la instalarea episoadelor de AEE a dus la o scădere de mai mult de 2 ori a timpului până la debutul ameliorării neechivoce a simptomelor definitorii ale atacului de AEE, comparativ cu placebo (valoare mediană 2 ore pentru Cinryze comparativ cu > 4 ore pentru placebo, p = 0,048). De asemenea, tratamentul cu Cinryze a dus la o scădere de mai mult de 2 ori a timpului până la remisia completă a episodului de AEE, comparativ cu placebo (valoare mediană 12,3 ore comparativ cu 31,6 ore, p = 0,001). Procentul subiecţilor care au prezentat debutul ameliorării neechivoce a simptomelor definitorii în decurs de 4 ore după administrare a fost de 60 % pentru Cinryze şi 42 % pentru placebo (p = 0,062). Dintre cei 15 subiecţi trataţi cu Cinryze în regim deschis pentru episod de AEE cu manifestări la nivel laringian, niciunul nu a avut nevoie de intubare.

În cadrul studiului LEVP 2006-1, desfăşurat în regim deschis, 101 subiecţi au fost trataţi pentru un total de 609 episoade de AEE (valoare mediană 3 episoade per subiect; interval 1-57). În decurs de 4 ore de la administrarea Cinryze, în 87 % dintre episoade s-a obţinut ameliorarea neechivocă a simptomelor definitorii. În 95 % dintre episoade, a fost observată ameliorarea clinică şi/sau subiecţii au fost externaţi în decurs de 4 ore. Pentru subiecţii care au prezentat > 1 episod, proporţia episoadelor pentru care s-a obţinut răspunsul terapeutic în decurs de 4 ore după administrarea Cinryze şi timpul până la apariţia răspunsului au fost comparabile, indiferent de numărul de episoade tratate. Dintre cele 84 de cazuri separate de episoade de AEE cu manifestări la nivel laringian, niciunul nu a avut nevoie de intubare în urma tratamentului cu Cinryze.

Utilizarea Cinryze pentru prevenţia de rutină a episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2005-1/B a utilizat un design randomizat, dubu-orb, de tip încrucişat, controlat faţă de placebo; 22 de subiecţi au putut fi evaluaţi din punct de vedere al eficacităţii (randomizaţi şi trataţi în ambele perioade ale regimului de tip încrucişat). Studiul a demonstrat că profilaxia cu Cinryze a dus la o scădere de mai mult de 2 ori a numărului de episoade de AEE comparativ cu placebo (valoarea medie 6,3 episoade în grupul de tratament cu Cinryze comparativ cu 12,8 episoade în grupul la care s-a administrat placebo, p < 0,0001). De asemenea, episoadele de angioedem au fost mai puţin severe în cursul tratamentului profilactic cu Cinryze, în comparaţie cu administrarea placebo (scorul mediu de severitate 1,3 comparativ cu 1,9 sau o reducere de 32 %, p = 0,0008) şi, totodată, au avut durată mai scurtă (valoarea medie 2,1 zile comparativ cu 3,4 zile sau o reducere de 38 %, p = 0,0004). Numărul total de zile în care a existat tumefiere sub tratamentul profilactic cu Cinryze a fost redus, în comparaţie cu placebo (valoarea medie 10,1 zile comparativ cu 29,6 zile sau o reducere de 66 %, p < 0,0001). În plus, au fost necesare mai puţine perfuzii cu Cinryze, administrate în regim deschis, pentru tratamentul episoadelor de AEE în grupul de tratament cu Cinryze, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (valoarea medie 4,7 perfuzii comparativ cu 15,4 perfuzii sau o reducere de 70 %, p < 0,0001).

În cadrul studiului LEVP 2006-4, efectuat în regim deschis, la 146 subiecţi s-a administrat Cinryze ca tratament profilactic al AEE pe perioade cuprinse între 8 zile şi aproximativ 32 de luni (valoarea mediană 8 luni). Înainte de înrolare, subiecţii au raportat o frecvenţă mediană lunară a episoadelor de AEE de 3,0 (interval: 0,08-28,0); în cursul tratamentului profilactic cu Cinryze, această frecvenţă a fost de 0,21 (interval: 0-4,56) şi 86 % dintre subiecţi au prezentat o medie ≤ 1 episod pe lună. Pentru subiecţii la care s-a administrat tratament profilactic cu Cinryze timp de cel puţin 1 an, frecvenţa lunară a episoadelor per subiect a rămas semnificativ scăzută (0,34 episoade pe lună), comparativ cu frecvenţele înregistrate înainte de studiu.

Utilizarea Cinryze pentru prevenţia pre-procedurală a episoadelor de AEE

Tratamentul în regim deschis cu Cinryze a fost administrat în intervalul de 24 de ore înainte de efectuarea procedurii, pentru un total de 91 proceduri medicale, stomatologice sau chirurgicale, pe toată durata programului clinic (40 proceduri la copii şi 51 proceduri la adulţi). Pentru 98 % dintre proceduri, nu au fost raportate episoade de AEE în intervalul de 72 ore după administrarea dozei de Cinryze.

Copii şi adolescenţi (grupa de vârstă 6-11 ani)

Cinryze pentru tratamentul episoadelor de AEE

Studiul LEVP 2006-1: douăzeci și doi de pacienți copii și adolescenți au fost tratați pentru 121 de episoade acute de AEE. Proporţia episoadelor de AEE la care s-a obţinut ameliorarea neechivocă a simptomelor definitorii în decurs de 4 ore după administrarea tratamentului cu Cinryze a fost comparabilă la cei 22 de copii şi adolescenţi înrolaţi (interval de vârstă: 2-17 ani) cu cea de la adulţi, ameliorarea fiind obţinută la 89 % şi, respectiv, 86 % din episoade.

Studiul 0624-203: nouă subiecți (interval de vârstă: 6-11 ani) au fost înrolați și li s-a administrat o doză unică de Cinryze: 3 subiecți (10-25 kg) au utilizat 500 de unități(); 3 subiecți (> 25 kg) au utilizat 1 000 de unități(), iar 3 subiecți (> 25 kg) au utilizat 1 500 de unități(). Toți cei

9 (100%) subiecți au prezentat semne certe de debut al ameliorării simptomului definitoriu în interval de 4 ore de la începerea tratamentului cu Cinryze. Mediana intervalului a fost de 0,5 ore (interval: 0,25-2,5 ore): 1,25, 0,25, și respectiv 0,5 ore în grupurile cărora li s-a administrat doza de 500 de unități(), 1 000 de unități(), și 1 500 de unități() de Cinryze. Mediana intervalului necesar pentru eliminarea completă a atacului de AEE pentru cei 9 subiecți a fost 13,6 ore (interval: 1,6-102,3 ore).

Cinryze pentru prevenţia episoadelor de AEE

LEVP 2006-4: înainte de înrolare, la 23 de copii şi adolescenţi (interval de vârstă: 3-17 ani) a fost raportată o valoare mediană lunară a frecvenţei episoadelor de AEE de 3,0 (interval: 0,5-28,0). În cursul studiului, în timpul tratamentului profilactic cu Cinryze (1 000 de unități() o dată la 3 până la 7 zile; cu excepția unui copil de 3 ani căruia i s-au administrat 500 de unități() o dată la 3 până la 7 zile), copiii din diferite subgrupe de vârstă au prezentat o frecvenţă mediană lunară a episoadelor de AEE de 0,4 (interval: 0-3,4) şi 87 % dintre copii au raportat ≤ 1 episod pe lună; aceste rezultate au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Studiul 0624-301: șase subiecți copii și adolescenți (cu vârstele cuprinse între 6 și 11 ani) au fost înrolați și randomizați pentru a li se administra tratamentul de două ori pe săptămână, timp de 12 săptămâni, în 2 secvențe de tratament (500/1 000 de unități() sau 1 000/500 de unități() de Cinryze). Ambele doze au determinat o reducere similară a frecvenței episoadelor și au prezentat beneficii clinice în ce privește gravitatea, durata și necesitatea tratamentului acut al episoadelor.

Copii şi adolescenţi (grupa de vârstă < 6 ani)

În cazul celor 3 subiecți cu vârsta mai mică de 6 ani, administrarea Cinryze (500 de unități() sau 1 000 de unități()) a fost asociată cu creșteri ale valorilor inhibitorului de C1-esterază și ale eficacității clinice în tratamentul acut și prevenția episoadelor. În general, administrarea Cinryze a fost bine tolerată.

În toate studiile, administrarea Cinryze a dus la creşteri post-perfuzie ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de C1 antigenic şi funcţional, comparativ cu valorile dinainte de administrarea perfuziei, atât la copii cât şi la adulţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

A fost efectuat un studiu farmacocinetic randomizat, în regim deschis, pe grupuri paralele de studiu, cu Cinryze la subiecţi cu AEE asimptomatic. Subiecţilor li s-a administrat fie o doză unică intravenoasă de 1 000 unităţi(), fie o doză de 1 000 unităţi() urmată de o a doua doză de 1 000 unităţi(), 60 de minute mai târziu. Mediile parametrilor farmacocinetici pentru inhibitorul uman de C1-esterază funcţional, derivaţi din datele concentraţiei plasmatice corectate faţă de valoarea de la momentul iniţial, sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Mediile parametrilor farmacocinetici pentru inhibitorul de C1-esterază funcţional, în urma administrării Cinryze

ⁿ = numărul de subiecţi evaluaţi.

* Valorile atribuite istoric ale concentraţiei sunt exprimate în unităţi (U) interne.

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de Cinryze la subiecţii cu AEE, concentraţia plasmatică a inhibitorului de C1-esterază funcţional s-a dublat în decurs de 1 până la 2 ore. Concentraţia plasmatică maximă (C_max) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a părut să crească de la doza unică la doza dublă, deşi creşterea nu a fost proporţională cu doza. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru inhibitorul de C1-esterază funcţional, după administrarea Cinryze, a fost de 56 de ore în cazul administrării dozei unice şi de 62 de ore în cazul administrării dozei duble.

Întrucât inhibitorul de C1-esterază este o proteină plasmatică umană endogenă, nu este supus metabolizării de către izoenzimele citocromului P450, excreţiei sau interacţiunilor farmacocinetice inter-medicamentoase la care sunt supuşi mulţi compuşi cu greutate moleculară mică. Calea previzibilă de metabolizare a unei glicoproteine este prin degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali. Astfel, nu este de aşteptat ca farmacocinetica şi excreţia Cinryze să fie influenţate de insuficienţa renală sau hepatică.

Copii şi adolescenţi

Activitatea inhibitorului de C1-esterază funcţional a fost măsurată la copii în cadrul a două studii desfăşurate în regim deschis (vezi pct. 5.1). Creşterile medii de la valoarea înregistrată la momentul iniţial pentru activitatea inhibitorului de C1-esterază funcţional, măsurată la 1 oră după administrarea la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 2 şi < 18 ani, au fost cuprinse între 20 % şi 88 % în studiul LEVP 2006-1 (tratament) şi între 22 % şi 46 % în studiul LEVP 2006-4 (prevenţie), comparativ cu valori cuprinse între 21 % şi 66 % şi, respectiv, între 25 % şi 32% înregistrate la adulţi. Două studii suplimentare au evaluat valorile plasmatice la copii (cu vârstele cuprinse între 6 și 11 ani).

În studiul 0624-203, valorile plasmatice și activitatea funcțională ale antigenului inhibitor de C1-esterază a 9 pacienți au fost obținute după o doză unică i.v. de 500 de unități(), 1 000 de unități(), sau 1 500 de unități() de Cinryze, în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 5.1). S-a demonstrat creșterea valorilor și a activității funcționale ale antigenului inhibitor de C1-esterază peste valorile inițiale la 1 oră și la 24 de ore după dozare.

În studiul 0624-301, valorile plasmatice și activitatea funcțională ale antigenului inhibitor de C1-esterază a 6 pacienți au fost măsurate înainte de dozare și la 1 oră după administrarea i.v. a două doze de Cinryze de concentrații diferite (500 de unități() și 1 000 de unități()) o dată la 3 sau 4 zile, timp de 12 săptămâni. Ambele doze de Cinryze au determinat valori plasmatice relevante ale antigenului inhibitor de C1-esterază și ale activității funcționale a acestuia.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Cinryze conține inhibitorul de C1-esterază drept componentă activă. Acesta este derivat din plasma umană și acționează ca un constituent endogen al plasmei.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea generală şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate, întrucât este improbabil ca substanţa activă să interacţioneze direct cu ADN-ul sau cu alt material cromozomial. Nu au fost efectuate studii de fertilitate, de dezvoltare embrionară precoce şi postnatală sau de carcinogenitate, deoarece este de aşteptat ca administrarea cronică la animale să fie asociată cu dezvoltarea unor anticorpi neutralizanţi împotriva proteinelor umane.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere:

Clorură de sodiu

Sucroză

Citrat de sodiu

L-valină

L-alanină

L-treonină

Solvent:

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Pentru administrarea medicamentului, utilizați doar o seringă din material care nu conţine silicon (furnizată în ambalaj).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

După reconstituire, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, a fost demonstrată stabilitatea fizică şi chimică în perioada de utilizare timp de 3 ore, la temperatura camerei (15 °C – 25 °C).

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

500 UI de inhibitor uman de C1-esterază într-un flacon din sticlă incoloră (tip I), închis cu un dop din cauciuc (tip I) şi un sigiliu din aluminiu cu capac din plastic, detaşabil.

5 ml apă pentru preparate injectabile într-un flacon din sticlă incoloră (tip I), închis cu un dop din cauciuc (tip I) şi un sigiliu din aluminiu cu capac din plastic, detaşabil.

Fiecare ambalaj conţine:

Două flacoane cu pulbere

Două flacoane cu solvent

2 dispozitive de transfer cu filtru, 2 seringi de unică folosinţă cu capacitatea de 10 ml, 2 seturi de puncţie venoasă şi 2 materiale împletite cu rol protector.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare set conține materiale fie pentru o doză de 1 000 UI, fie pentru două doze de 500 UI.

Reconstituirea şi administrarea Cinryze

Reconstituirea, administrarea medicamentului şi manipularea setului de administrare şi a acelor trebuie să se facă cu precauţie.

Se va utiliza fie dispozitivul de transfer cu filtru furnizat împreună cu Cinryze, fie un ac cu două capete, disponibil în comerţ.

Prepararea şi manipularea

Cinryze este destinat administrării intravenoase după ce este reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Flaconul care conţine Cinryze este de unică folosinţă.

Reconstituirea

Pentru prepararea unei doze de 500 UI sunt necesare: un flacon cu pulbere, 1 flacon cu solvent, 1 dispozitiv de transfer cu filtru, 1 seringă de 10 ml de unică folosință, 1 set pentru puncție venoasă și 1 material împletit cu rol protector.

Pentru prepararea unei doze de 1 000 UI sunt necesare: două flacoane cu pulbere, 2 flacoane cu solvent, 2 dispozitive de transfer cu filtru, 1 seringă de 10 ml de unică folosință, 1 set pentru puncție venoasă și 1 material împletit cu rol protector.

Fiecare flacon care conţine medicamentul trebuie să fie reconstituit cu 5 ml apă pentru preparate injectabile.

Un flacon cu Cinryze soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.

Două flacoane cu Cinryze soluție reconstituită corespund unei doze de 1 000 UI. Prin urmare, pentru a obține o doză de 1 000 UI sunt combinate două flacoane.

1. Se lucrează pe materialul împletit furnizat iar mâinile se vor spăla înainte de a efectua procedurile de mai jos.
2. Procedura de reconstituire trebuie efectuată folosind o tehnică aseptică.
3. Se asigură faptul că flaconul cu pulbere şi cel cu solvent sunt la temperatura camerei (15 ºC – 25 ºC).
4. Se scoate eticheta flaconului cu pulbere dezlipind banda mov indicată prin săgeată.
5. Se scoate capacul din plastic al flaconului cu pulbere şi al celui cu solvent.
6. Se şterg dopurile, folosind un tampon pentru dezinfectare şi se lasă să se usuce înainte de utilizare.
7. Se înlătură capacul de protecţie din partea de sus a ambalajului dispozitivului de transfer. A nu se scoate dispozitivul din ambalaj.
8. Notă: dispozitivul de transfer trebuie ataşat la flaconul cu solvent înainte de a fi ataşat la flaconul cu pulbere, astfel încât să nu se piardă vacuumul din flaconul cu pulbere. Se pune flaconul cu solvent pe o suprafaţă plană şi se introduce capătul albastru al dispozitivului de transfer în flaconul cu solvent, împingând în jos până când vârful penetrează prin centrul dopului flaconului cu solvent iar dispozitivul se aşează în poziţie. Dispozitivul de transfer trebuie poziţionat vertical înainte de penetrarea membranei dopului.
9. Se îndepărtează ambalajul din plastic de pe dispozitivul de transfer şi se elimină. Se va avea grijă să nu se atingă capătul expus al dispozitivului de transfer.
10. Se pune flaconul cu pulbere pe o suprafaţă plană. Se răstoarnă dispozitivul de transfer şi flaconul cu solvent care conţine apă pentru preparate injectabile şi se introduce capătul transparent al dispozitivului de transfer în flaconul cu pulbere, împingând în jos până când vârful penetrează dopul din cauciuc şi dispozitivul de transfer se aşează în poziţie. Dispozitivul de transfer trebuie poziţionat vertical înainte de penetrarea membranei dopului flaconului cu pulbere. Vacuumul din flaconul cu pulbere va atrage solventul. Dacă nu există vacuum în flacon, nu se va utiliza medicamentul.
11. Se roteşte încet flaconul cu pulbere, până la dizolvarea întregii cantităţi de pulbere. A nu se agita flaconul cu pulbere. Se va asigura faptul că pulberea s-a dizolvat în întregime.
12. Se deconectează flaconul cu solvent, răsucindu-l în sens invers acelor de ceasornic. A nu se scoate capătul transparent al dispozitivului de transfer din flaconul cu pulbere.

Un flacon Cinryze soluţie reconstituită conţine inhibitor uman de C1-esterază 500 UI în 5 ml, ceea ce înseamnă o concentraţie de 100 UI/ml. Continuați cu procedura de administrare dacă pacienților li se administrează o doză de 500 UI.

Trebuie reconstituite două flacoane Cinryze pentru a obţine o doză (1 000 UI/10 ml). Prin urmare, pentru a reconstitui cel de-al doilea flacon cu pulbere, se vor parcurge din nou etapele de la 1 la 12 descrise mai sus, utilizând un nou dispozitiv de transfer aflat în ambalajul său. A nu se reutiliza dispozitivul de transfer. După reconstituirea celor două flacoane, continuați cu procedura de administrare pentru o doză de 1 000 UI.

Procedura de administrare pentru o doză de 500 UI

1. Procedura de administrare trebuie efectuată folosind o tehnică aseptică.
2. După reconstituire, soluţia Cinryze este incoloră până la uşor albăstruie şi limpede. A nu se utiliza medicamentul dacă soluţiile prezintă turbidităţi sau modificări de culoare.
3. Utilizând o seringă sterilă, de unică folosinţă, cu capacitatea de 10 ml, se trage pistonul pentru a introduce aproximativ 5 ml de aer în seringă.
4. Se ataşează seringa la vârful capătului transparent al dispozitivului de transfer, răsucind-o în sensul acelor de ceasornic.
5. Se răstoarnă uşor flaconul şi se introduce aer în flaconul cu soluţie, apoi se extrage încet în seringă soluţia reconstituită Cinryze.
6. Se detaşează seringa de la flacon răsucind-o în sens invers acelor de ceasornic, decuplând-o, totodată, de la capătul transparent al dispozitivului de transfer.
7. Înainte de administrare, soluţia reconstituită de Cinryze se inspectează în vederea depistării eventualelor particule; nu o utilizaţi dacă observați particule.
8. Se ataşează setul de puncţie venoasă la seringa cu soluţie Cinryze şi se administrează intravenos la pacient. Se administrează Cinryze 500 UI (reconstituit în 5 ml de apă pentru preparate injectabile) prin injecţie intravenoasă, cu un debit de 1 ml pe minut, în decurs de 5 minute.

Procedura de administrare pentru o doză de 1 000 UI

1. Procedura de administrare trebuie efectuată folosind o tehnică aseptică.
2. După reconstituire, soluţia Cinryze este incoloră până la uşor albăstruie şi limpede. A nu se utiliza medicamentul dacă soluţiile prezintă turbidităţi sau modificări de culoare.
3. Utilizând o seringă sterilă, de unică folosinţă, cu capacitatea de 10 ml, se trage pistonul pentru a introduce aproximativ 5 ml de aer în seringă.
4. Se ataşează seringa la vârful capătului transparent al dispozitivului de transfer, răsucind-o în sensul acelor de ceasornic.
5. Se răstoarnă uşor flaconul şi se introduce aer în flaconul cu soluţie, apoi se extrage încet în seringă soluţia reconstituită Cinryze.
6. Se detaşează seringa de la flacon răsucind-o în sens invers acelor de ceasornic, decuplând-o, totodată, de la capătul transparent al dispozitivului de transfer.
7. Folosind aceeaşi seringă, se repetă etapele de la 3 la 6 cu al doilea flacon Cinryze soluţie reconstituită, pentru a obţine o doză completă a 10 ml.
8. Înainte de administrare, soluţia reconstituită de Cinryze se inspectează în vederea depistării eventualelor particule; nu o utilizaţi dacă observați particule.
9. Se ataşează setul de puncţie venoasă la seringa cu soluţie Cinryze şi se administrează intravenos la pacient. Se administrează Cinryze 1 000 UI (reconstituit în 10 ml de apă pentru preparate injectabile) prin injecţie intravenoasă, cu un debit de 1 ml pe minut, în decurs de 10 minute.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67

1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/688/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 mai 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.