ISOPTIN RR 240 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Isoptin RR 240 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de verapamil 240 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate filmate, de formă oblongă, de culoare verde deschis, cu linie mediană cu rol de divizare în doze egale pe ambele fețe și sigla firmei (două triunghiuri) pe una din fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul bolii coronariene (afecţiune caracterizată prin aport insuficient de oxigen către miocard), incluzând:

• angină pectorală cronică stabilă (angină de efort);
• angină pectorală instabilă:
• angină agravată, angină de repaus, angină vasospastică (angina Prinzmetal);
• angină precoce post-infarct la pacienţii fără insuficienţă cardiacă, în cazul în care beta-blocantele adrenergice sunt contraindicate.

Prevenţia tulburărilor de ritm cardiac cum sunt tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială/ flutter atrial cu conducere atrio-ventriculară rapidă (cu excepţia sindromului

Wolff-Parkinson-White).

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de clorhidrat de verapamil trebuie ajustată individual în funcţie de severitatea afecţiunii. Experienţa clinică de lungă durată demonstrează că doza medie zilnică pentru toate indicaţiile este cuprinsă în intervalul de dozaj 240 mg - 360 mg.

Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 480 mg în cazul tratamentului de lungă durată; în cazul tratamentului de scurtă durată se poate administra o doză mai mare.

Tratamentul cu verapamil nu trebuie întrerupt brusc. Se recomandă scăderea treptată a dozei.

Pentru pacienţii care necesită doze mai mari (de la 240 mg până la 480 mg clorhidrat de verapamil pe zi), trebuie administrate alte formulări cu concentraţii adecvate ale substanţei active.

Adulţi

Boală coronariană, tahicardie paroxistică supraventriculară, fibrilaţie atrială şi flutter atrial

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Hipertensiune arterială

Doza recomandată este de 240-480 mg clorhidrat de verapamil, administrată în 1-2 prize.

Grupe speciale de pacienţi

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea administrării verapamilului comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.

Insuficienţă renală

Datele disponibile în prezent sunt detaliate la pct. 4.4.

La pacienţii cu insuficienţă renală, clorhidratul de verapamil trebuie administrat cu prudenţă, sub monitorizare atentă.

Insuficienţă hepatică

În funcţie de severitatea afectării hepatice, metabolizarea clorhidratului de verapamil este întârziată, ceea ce determină intensificarea efectelor acestuia. De aceea, la acest grup de pacienţi doza trebuie ajustată şi tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Comprimatele cu eliberare prelungită vor fi înghiţite întregi sau divizate în doze egale, cu lichid, preferabil în timpul mesei sau imediat după masă. Comprimatele cu eliberare prelungită, administrate întregi sau divizate în doze egale, nu trebuie supte sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

Verapamilul este contraindicat în:

• hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;
• şoc cardiogen;
• bloc AV de grad II şi III, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
• boala nodului sinusal, cu excepţia pacienţilor cu pacemaker artificial funcţional;
• insuficienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută sub 35%, şi/sau presiune capilară pulmonară blocată la mai mult de 20 mm Hg (cu excepţia cazului în care apare secundar la o tahicardie supraventriculară care cedează la terapia cu verapamil);
• fibrilaţie atrială/ flutter atrial în prezenţa unei căi accesorii (de exemplu, asociate cu sindrom

Wolff-Parkinson-White sau sindrom Lown-Ganong-Levine). Aceşti pacienţi prezintă riscul de a dezvolta tahiaritmie ventriculară inclusiv fibrilaţie ventriculară la administrare de clorhidrat de verapamil;

• asocierea cu ivabradină (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarct miocardic acut

Se recomandă utilizarea cu precauţie a clorhidratului de verapamil la pacienţi cu infarct miocardic acut complicat cu bradicardie, hipotensiune arterială marcată sau disfuncție ventriculară stângă.

Se recomandă administrarea cu prudenţă în următoarele cazuri:

Bloc cardiac/bloc atrio-ventricular (AV) gradul I/bradicardie/asistolie

Clorhidratul de verapamil afectează activitatea nodulului sinoatrial (SA) și a celui atrio-ventricular (AV) şi prelungeşte timpul de conducere atrio-ventricular. Se recomandă utilizarea cu precauţie deoarece dezvoltarea unui bloc AV gradul II sau III (contraindicaţie) sau a unui bloc de ramură unifascicular, bifascicular sau trifascicular necesită discontinuarea dozelor ulterioare de clorhidrat de verapamil şi, la nevoie, instituirea unei terapii adecvate.

Clorhidratul de verapamil afectează nodurile AV şi AS şi rareori poate produce bloc AV gradul II sau III, bradicardie, şi, în cazuri extreme, asistolă. Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu sindrom de nod sinusal (boală nodală SA), cu frecvenţă mai mare la pacienţii în vârstă.

Atiaritmice, beta-blocante

Potenţarea reciprocă a efectelor cardiovasculare (bloc AV de grad superior, grad mai mare de scădere a ritmului cardiac, inducerea insuficienţei cardiace şi a hipotensiunii arteriale). Bradicardie asimptomatică (36 bătăi/minut) cu pacemaker atrial a fost observată la un pacient căruia i s-au administrat concomitent picături oftalmice cu timolol (un blocant beta-adrenergic) şi clorhidrat de verapamil.

Digoxin

Dacă verapamil este administrat concomitent cu digoxin, doza de digoxin trebuie redusă. „Vezi secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”.

Insuficienţă cardiacă

Insuficienţa cardiacă la pacienţi cu fracţia de ejecţie mai mare de 35%, trebuie compensată înaintea iniţierii tratamentul cu verapamil şi trebuie tratată adecvat pe perioada tratamentului cu verapamil.

Inhibitorii de HMG-CoA reductază („statine”) – A se vedea secţiunea „Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune”.

Boli care afectează transmiterea neuromusculară

Clorhidratul de verapamil trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii la care transmiterea neuromusculară este afectată (miastenia gravis, sindrom Lambert-Earton, distrofia musculară progresivă Duchenne).

Altele

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Deşi s-a demonstrat în studii comparative solide, efectuate la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, că insuficienţa renală nu influenţează farmacocinetica clorhidratului de verapamil la pacienţi în stadii terminale de insuficienţă renală, mai multe cazuri raportate sugerează că verapamil trebuie utilizat cu prudenţă, sub monitorizare atentă, la pacienţii cu funcţie renală alterată.

Clorhidratul de verapamil nu se elimină prin dializă.

Insuficienţă hepatică

Se recomandă utilizarea cu prudenţă la pacienţi cu funcţie hepatică sever alterată (vezi, de asemenea, secţiunea „Doze şi mod de administrare” în insuficienţa hepatică).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile metabolice efectuate in vitro, au demonstrat că verapamilul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. S-a demonstrat că verapamilul este un inhibitor al enzimelor CYP3A4 şi a glicoproteinei P (P-gp).

Au fost raportate interacţiuni clinice semnificative cu inhibitori ai CYP3A4 determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, în timp inductorii CYP3A4 au determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale clorhidratului de verapamil, de aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte interacţiunile medicamentoase.

Următorul tabel prezintă o listă de interacţiuni medicamentoase posibile pe baza proprietăţilor farmacocinetice:

Interacţiuni potenţiale asociate administrării verapamilului

Alte interacţiuni medicamentoase şi informaţii suplimentare despre interacţiunile medicamentoase.

Agenţi antivirali HIV

Datorită potenţialului inhibitor al metabolizării unora dintre medicamentele antiretrovirale utilizate în infecţia HIV, cum este ritonavirul, concentraţiile plasmatice ale verapamilului pot să crească. Se recomandă administrarea cu prudenţă sau scăderea dozei de verapamil.

Litiu

La administrarea concomitentă a clorhidratului de verapamil cu litiu a fost raportată sensibilitate crescută la efectele litiului (neurotoxicitate) fie cu nicio modificare, fie cu o creştere a nivelelor serice ale litiului. Cu toate acestea, adăugarea în schema de tratament clorhidratului de verapamil la pacienţii aflaţi în tratament stabil cu litiu, administrat oral, a avut ca rezultat scăderea nivelului seric al litiului. Pacienţii care primesc concomitent ambele medicamente trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Blocante neuromusculare

Datele clinice şi studiile pe animale sugerează că clorhidratul de verapamil poate potenţa activitatea blocantelor neuromusculare (curarizante şi depolarizante). Poate fi necesară scăderea dozei de clorhidrat de verapamil şi/sau doza blocantelor neuromusculare atunci când produsele medicamentoase sunt administrate concomitent.

Acid acetilsalicilic

Tendinţă crescută la sângerare.

Etanol (alcool etilic)

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcoolului etilic.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei ("Statine”)

Tratamentul cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină/lovastatină) la pacienţii cărora li se administrează verapamil trebuie început cu doza minimă eficace şi crescut treptat. Trebuie luată în considerare o scădere a dozei de statină şi o reajustare în funcţie de concentraţiile plasmatice ale colesterolului, dacă tratamentul cu verapamil este adăugat pacienţilor cărora li se administrează deja inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină sau lovastatină).

Nu există date clinice directe in vivo de interacţiune cu atorvastatină şi verapamil, cu toate acestea, există o mare probabilitate ca verapamilul să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale atorvastatinei şi în aceeaşi măsură ale simvastatinei şi lovastatinei.

Trebuie luate măsuri de precauţie la administrarea concomitentă a atorvastatinei cu verapamil.

Fluvastatina, pravastatina şi rosuvastatina nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi este puţin probabilă interacţiunea acestora cu verapamilul.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea verapamilului la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte sau toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Deoarece studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictibile la oameni, acest medicament trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar (vezi secţiunea Date de siguranţă preclinice).

Alăptarea

Verapamil traversează bariera feto-placentară şi poate fi detectat în sângele din vena ombilicală la naştere.

Clorhidratul de verapamilul/metaboliţii se excretă în laptele matern. Date limitate obţinute în urma administrării pe cale orală la femeile care alăptează, arată că doza transferată la copil este scăzută (0,1-1% din doza orală administrată mamei) şi că utilizarea verapamilului poate fi compatibilă cu alăptarea.

Un risc pentru nou-născuţi/sugari nu poate fi exclus. Din cauza potenţialului de apariţie al reacţiilor adverse la sugari, verapamil trebuie folosit în timpul alăptării doar dacă este esenţial pentru mamă. Sunt dovezi care indică faptul că verapamilul creşte secreţia de prolactină şi poate determina creşterea galactoreei în cazuri izolate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În funcţie de răspunsul individual la tratament, clorhidratul de verapamil poate influenţa capacitatea de reacţie până la afectarea capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje şi de a lucra în condiţii riscante.

Această situaţie apare în special la iniţierea tratamentului, la creşterea dozei, în cazul trecerii de la alt tratament la tratamentul cu verapamil sau în cazul asocierii cu alcool etilic. Verapamilul poate creşte concentraţia alcoolului etilic în sânge şi poate întârzia eliminarea lui. Prin urmare, efectele alcoolului etilic pot fi exagerate consumat concomitent cu verapamil.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate au fost clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, ameteli, tulburări gastro-intestinale: greaţă, constipaţie şi dureri abdominale precum şi bradicardie, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială, înroşirea feţei, edeme periferice şi oboseală.

Reacțiile adverse raportate din studiile clinice cu verapamil și din activităţile de supraveghere după punerea pe piață

1 A fost raportat un singur caz de paralizie (tetrapareză) după punerea pe piaţă asociat administrării concomitente de verapamil cu colchicină. Acest lucru poate fi cauzat de colchicina care a traversat bariera hemato-encefalică, datorită inhibării CYP3A4 şi P-gp de către verapamil. Vezi pct. 4.5.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare:

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Hipotensiune arterială, bradicardie până la bloc AV de grad înalt şi bloc sinoatrial, hiperglicemie, stupoare şi acidoză metabolică.

Ca urmare a supradozajului s-au înregistrat decese.

Tratament

Tratamentul în cazul supradozajului cu clorhidrat de verapamil trebuie să fie în principal de susţinere şi individualizat. Astfel, administrarea parenterală de calciu, stimularea beta adrenergică şi lavajul gastro-intestinal au fost utilizate în tratamentul supradozajului cu verapamil. Reacţiile hipotensive cu importanţă clinică sau blocul AV grad ridicat trebuiesc tratate cu agenţi vasopresori, respectiv stimulare cardiacă. Asistola trebuie tratată prin măsuri obişnuite incluzând stimulare beta adrenergică (de exemplu, clorhidrat de isoproterenol), alţi agenţi vasopresori sau resuscitare cardiopulmonară.

Pacienţii trebuie supravegheaţi şi spitalizaţi timp de până la 48 ore din cauza posibilităţii absorbţiei prelungite în cazul formulărilor cu eliberare lentă.

Clorhidrat de verapamil nu poate fi eliminat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: blocante selective ale canalelor de calciu, blocante de calciu cu efecte cardiace directe, fenilalchilamine, codul ATC C08D A01

Clorhidratul de verapamil este o pulbere de culoare albă sau aproape albă, cristalină. Este practic lipsită de miros şi are gust amar. Este solubil în apă, uşor solubil în cloroform, puţin solubil în alcool, practic insolubil în eter.

Denumirea chimică a clorhidratului de verapamil este benzenacetonitril, α-[3 - [{2- (3,4 dimetoxifenil) etil} metilamino] propil] -3,4-dimetoxi-α-(1-metiletil) clorhidrat.

• Are o greutate moleculară de 491,07 și formula moleculară este C₂₇H₃₈N₂0₄ HCI.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Verapamil inhibă influxul ionilor de calciu (şi posibil ionilor de sodiu) prin canalele lente în celulele miocardice conductile și contractile şi în celulele musculare vasculare netede. Efectul antiaritmic al verapamil pare să fie urmarea acțiunii asupra canalelor lente din celulele sistemului cardiac conductil.

Activitatea electrică prin nodurile sinoatrial şi atrioventricular, depinde într-o proporţie semnificativă de influxul de calciu din canalele lente. Prin inhibarea acestui influx, verapamilul încetineşte conducerea AV şi prelungeşte perioada refractară efectivă din nodul AV în raport cu rata fiziologică a acestuia. Acest efect conduce la o reducere a frecvenței ventriculare la pacienţii cu flutter atrial şi/ sau fibrilaţie atrială şi la un răspuns ventricular rapid. Prin întreruperea reintrării în nodul AV, verapamil poate restabili ritmul sinusal normal la pacienţii cu tahicardii paroxistice supraventriculare, incluzând sindromul Wolff-Parkinson-White (W-P-W). Verapamil nu are efect asupra conducerii prin căi accesorii.

Siguranţă şi eficacitate clinică

Verapamilul nu alterează potenţialul de acţiune atrial normal sau timpul de conducere intraventriculară, dar deprimă amplitudinea, viteza de depolarizare şi conducerea în fibrele atriale deprimate.

În cordul de iepure izolat, concentraţia de verapamil care afectează semnificativ fibrele nodale SA sau fibrele din regiunea superioară şi de mijloc a nodului AV are efect minim asupra fibrelor din nodul AV inferior (regiunea NH) şi nu are efect asupra potenţialului de acţiune atrial sau al fasciculului His.

Verapamilul nu induce spasm arterial periferic şi nici nu modifică nivelul total de calciu seric.

Verapamilul reduce postsarcina şi contractilitatea miocardică. La majoritatea pacienţilor, incluzând pacienţii cu boală cardiacă organică, acţiunea inotrop negativă a verapamilului este contracarată prin reducerea postsarcinii cu indicele cardiac neredus în cele mai multe cazuri. Totuşi, la pacienţii cu disfuncţie cardiacă severă moderată până la severă (presiune pulmonară stabilă mai mare de 20 mm Hg, fracţia de ejecţie mai mică de 30%), este posibil să apară agravarea acută a insuficienţei cardiace. Efectele terapeutice cu potential maxim apar la un interval de 3-5 minute după administrarea verapamilului injectabil, in bolus.

Clorhidratul de verapamil blochează influxul trans-membranar de ioni de calciu în celulele miocardice şi ale musculaturii netede a vaselor. El diminuează cererea miocardică de oxigen prin intervenţia directă în procesele metabolice care consumă energie din miocard şi indirect, prin reducerea încărcării cardiace.

Efectul de blocare al canalelor de calciu în musculatura netedă a arterelor coronariene creşte irigarea miocardului, chiar şi în ariile de post-stenoză şi ameliorează spasmul coronarian.

Acţiunea antihipertensivă a verapamilului se bazează pe scăderea rezistenţei vasculare periferice, fără tahicardie reflexă. Valorile normale ale tensiunii arteriale sunt semnificativ afectate.

Clorhidratul de verapamil are efect antiaritmic marcat, în special în aritmiile supraventriculare. El întârzie conducerea în nodul atrioventricular. Rezultatul, în funcţie de tipul de aritmiei, este restabilirea ritmului cardiac sinusal şi/sau normalizarea frecvenţei ventriculare. Frecvenţa normală a contracţiilor cardiace nu este afectată sau este uşor scăzută.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Clorhidratul de verapamil este un amestec racemic constând în părţi egale de enatiomer R şi enantiomer S. Verapamil este metabolizat extensiv. Norverapamilul este unul dintre cei 12 metaboliţi identificaţi în urină, are 10% până la 20% din activitatea farmacologică a verapamilului şi reprezintă 6% din medicamentul eliminat. Concentraţiile plasmatice la echilibru ale norverapamilului şi verapamilului sunt similare. Starea de echilibru este atinsă după 3-4 zile, în cazul administrării unei doze pe zi.

Absorbţie

Mai mult de 90% din verapamil este absorbit rapid din intestinul subţire după administrare orală. Biodisponibilitatea sistemică medie a compusului nemodificat după o singură doză de verapamil cu eliberare imediată este de 22%, iar cea a verapamil cu eliberare prelungită este de aproximativ 33%, datorită unui metabolism extensiv la primul pasaj hepatic. Biodisponibilitatea este de aproximativ 2 ori mai mare la administrarea repetată. Nivelurile plamatice maxime ale verapamilului sunt atinse în 1-2 ore după administrarea formulării cu eliberare imediată şi în 4-5 ore după administrare formulării cu eliberare întârziată. Concentraţia plasmatică maximă a norverapamilului este atinsă după aproximativ 1 oră şi respectiv 5 ore de la administrarea formulării cu eliberare imediată şi respectiv a celei cu eliberare întârziată. Prezenţa alimentelor nu are nici un efect asupra biodisponibilităţii verapamilului.

Distribuţie

Verapamilul este larg distribuit în ţesuturi, volumul de distribuţie variind între 1,8 – 6,8 l/kg la subiecţii sănătoşi. Legarea verapamilului de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%.

Metabolizare

Verapamilul este extensiv metabolizat. Studiile metabolice in vitro indică faptul că verapamilul este metabolizat de către citocromul P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C18. La subiecţii sănătoşi, clorhidratul de verapamil administrat oral este supus unui metabolism hepatic extensiv, fiind identificaţi 12 metaboliţi, majoritatea fiind prezenţi doar în urme. Metaboliţii majori identificaţi sunt diferiţi N- sau O- derivaţi dezalchilaţi. Dintre aceşti metaboliţi, doar norverapamilul are un efect farmacologic apreciabil (aproximativ 20% din cel al compusuluipărinte), observat pe un studiu pe câini.

Eliminare

Dupa administrarea perfuziei intravenoase, verapamilul este eliminat bi-exponenţial, cu o fază de distribuţie devreme rapidă (timp de înjumătăţire de aproximativ 4 minute) şi o fază de eliminare terminală mai lentă (timp de înjumătăţire de 2 – 5 ore).

Dupa administrarea orală, timpul de înjumătăţire la eliminare este de 3 – 7 ore.

Aproximativ 50% din doza administrată este eliminată renal în 24 ore, 70% în 5 zile. Până la 16% din doză este excretată prin fecale. Aproximativ 3- 4% din doza excretată renal este eliminată sub formă de medicament nemodificat. Clearance-ul total al verapamilului este aproape la fel de mare ca şi fluxul sanguin hepatic, aproximativ 1l/h/kg (intreval: 0,7 – 1,3 l/h/kg).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: vârsta poate afecta farmacocinetica verapamilului la pacienţii hipertensivi. Timpul de înjumătăţire la eliminare poate fi prelungit la vârstnici. S-a demonstrat ca efectul antihipertensiv al verapamilului nu este dependent de vârstă.

Insuficienţă renală: funcţia renală alterată nu are nici un efect asupra farmacocineticii verapamilului, după cum s-a arătat în studiile comparative la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu final şi subiecţii cu rinichi sănătoşi. Verapamilul şi norverapamilul nu sunt eliminate semnificativ prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică: timpul de înjumătăţire al verapamilului este prelungit la pacienţii cu funcţie hepatică alterată, datorită cleranace-ului oral mai mic şi datorită unui volum de distribuţie mai mare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Au fost efectuate studii de reproducere la iepuri şi şobolani, cu doze orale de verapamil de până la 1,5 (15 mg/kg şi zi) şi respectiv de până la 6 ori mai mari (60 mg/kg şi zi) decât doza orală zilnică administrată la om şi nu s-au evidentiat efecte teratogene. Totuşi, la şobolani, administrarea de doze umane multiple a avut efect embriocid şi de retardare a creşterii şi dezvoltarii fetale, ca urmare a reactiilor adverse materne, ce au avut ca efect reducerea creşterii în greutate a femelei gestante. S-a demonstrat că această doză orală cauzează hipotensiune la şobolani. Nu sunt disponibile date clinice din studii adecvate şi bine controlate la femei gravide.

Toxicitate după doză unică (toxicitate acută)

Testarea toxicităţii după doză unică a clorhidratului de verapamil a fost efectuată la diferite specii de animale.

Toxicitatea medie după doză unică (DL₅₀ în mg/kg) a fost:

DL₅₀ (doza letală 50) în sens convenţional este doza calculată pentru a determina moartea a 50% din animalele expuse.

Toxicitate după doze repetate (toxicitate subcronică şi cronică)

Au fost efectuate studii de toxicitate subcronică şi cronică pe şobolan şi câine. La doze mari (≥30 mg/kg), clorhidrat de verapamil a determinat modificări lenticulare şi/sau leziuni ale liniilor de sutură şi cataractă la câinii de vânătoare. Aceste modificări nu au fost observate la nici o altă specie de animale. Nu s-au raportat până în prezent cazuri de cataractă la om având ca etiologie administrarea clorhidratului de verapamil.

Mutagenicitate şi carcinogeneză

Studiile in vitro şi in vivo nu au evidenţiat nici o dovadă privind potenţialul mutagen al clorhidratului de verapamil.

Un studiu pe termen lung efectuat la şobolan nu a evidenţiat nici o dovadă a potenţialului carcinogen al clorhidratului de verapamil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Alginat de sodiu

Povidonă K 30

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză tip 2910 3mPas

Macrogol 400

Macrogol 6000

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Galben de chinolină (E 104) și Indigo carmin (E 132)

Ceară montan glicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, Dublin, Irlanda

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9522/2016/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Decembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie, 2025