ULTOMIRIS 1100 mg/11 ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Ultomiris este o formulă de ravulizumab, produsă în cultură celulară obținută din ovar de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie cu ADN recombinant.

Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de 3 ml conține ravulizumab 300 mg (100 mg/ml).

După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Sodiu (4,6 mg per flacon de 3 ml), polisorbat 80 (1,5 mg per flacon)

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de 11 ml conține ravulizumab 1100 mg (100 mg/ml).

După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Sodiu (16,8 mg per flacon de 11 ml), polisorbat 80 (5,5 mg per flacon)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, cu pH 7,4 și osmolalitate de aproximativ 250 - 350 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN)

Ultomiris este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mult cu HPN:

• la pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) sugestiv(e) pentru activitatea crescută a bolii.
• la pacienții care sunt stabili clinic după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin în ultimele 6 luni.

Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa)

Ultomiris este indicat în tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu greutate corporală de 10 kg sau mai mult cu SHUa, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la eculizumab.

Miastenia gravis generalizată (MGg)

Ultomiris este indicat în asociere cu terapia standard pentru tratamentul pacienților adulți cu MGg cu test pozitiv pentru anticorpi anti-receptor acetilcolinic (RAC).

Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO)

Ultomiris este indicat în tratamentul pacienților adulți cu TSNMO care prezintă status pozitiv pentru anticorpii anti-aquaporina-4 (AQP4) (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Ravulizumab trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății și sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu afecțiuni hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii.

Doze

Pacienți adulți cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO

Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.

Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg

* Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare

Instrucțiunile privind începerea tratamentului la pacienții cărora nu li s-a administrat tratament cu inhibitor al complementului sau care efectuează conversia de la tratamentul cu eculizumab sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Instrucțiuni privind începerea tratamentului cu ravulizumab

Pacienți copii și adolescenți cu HPN sau SHUa

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 40 kg

Acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament în conformitate cu recomandările privind dozele la adulți (vezi Tabelul 1).

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 10 kg și < 40 kg.

Dozele în funcție de greutate și intervalele de dozare la copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 10 kg și < 40 kg sunt prezentate în Tabelul 3.

Pentru pacienții care efectuează conversia de la administrarea de eculizumab la terapia cu ravulizumab, doza de încărcare de ravulizumab trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu eculizumab, iar apoi dozele de întreținere trebuie administrate conform schemei terapeutice în funcție de greutate așa cum se arată în Tabelul 3, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

Tabelul 3: Schema terapeutică pentru ravulizumab, în funcție de greutate, la copii și adolescenți cu HPN sau SHUa cu greutate corporală sub 40 kg

* Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare

Administrarea ravulizumab nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți cu HPN care cântăresc mai puțin de 30 kg. Dozele recomandate pentru acești pacienți se bazează pe dozele utilizate la pacienții copii și adolescenți cu SHUa, pe baza datelor farmacocinetice/farmacodinamice (FC/FD) disponibile la pacienții cu SHUa și HPN tratați cu ravulizumab.

HPN este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care încetarea tratamentului cu ravulizumab este indicată clinic (vezi pct. 4.4).

În SHUa, tratamentul cu ravulizumab pentru manifestările din microangiopatia trombotică (MAT) trebuie să dureze minimum 6 luni, după care durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte. Pacienții care prezintă un risc mai mare de MAT recurentă, stabilit de către medicul curant (sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic), pot necesita tratament cronic (vezi pct. 4.4).

La pacienții adulți cu MGg sau TSNMO, tratamentul cu ravulizumab a fost studiat numai în contextul administrării cronice (vezi pct. 4.4).

Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții cu MGg de clasă V MGFA.

Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) sau imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.)

S-a demonstrat că tratamentul cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) scade concentrațiile serice de ravulizumab. Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu SP, PF sau Ig i.v. (Tabelul 4).

Tabelul 4: Doza suplimentară de ravulizumab după SP, PF sau Ig i.v.

Abrevieri: Ig i.v. = imunoglobulină intravenoasă, kg = kilogram, SP = schimb de plasmă, PF = plasmafereză

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi care să indice necesitatea precauțiilor speciale pentru tratamentul pacienților vârstnici – deși experiența privind utilizarea ravulizumab la pacienții vârstnici cu HPN, SHUa sau TSNMO în studiile clinice este limitată.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Siguranța și eficacitatea ravulizumabului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă datele farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ravulizumabului la copiii cu HPN sau SHUa cu greutatea corporală sub 10 kg nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranța și eficacitatea ravulizumab la copiii și adolescenții cu MGg sau TSNMO nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă.

Acest medicament trebuie administrat prin intermediul unui filtru de 0,2 µm și nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. După administrarea Ultomiris, clătiți întreaga linie cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, USP.

Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă se prezintă sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml și trebuie diluat până la o concentrație finală de 50 mg/ml. După diluare, Ultomiris trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 5 și Tabelul 6 de mai jos).

Tabelul 5: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris

^a Greutatea corporală la momentul tratamentului.

^b Numai pentru indicațiile HPN și SHUa.

Tabelul 6: Rata de administrare a dozei pentru doze suplimentare de Ultomiris

^a Greutatea corporală la momentul tratamentului.

^b A se consulta Tabelul 4 pentru selectarea dozei suplimentare de ravulizumab

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Pacienți cu infecție neremisă cu Neisseria meningitidis la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
• Pacienți care nu sunt vaccinați împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care urmează tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecție meningococică gravă

Din cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea ravulizumabului crește susceptibilitatea pacientului la infecție meningococică/sepsis cu meningococ (Neisseria meningitidis). Poate să apară boală meningococică cauzată de orice serogrup (vezi pct. 4.8). Pentru a reduce acest risc de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu cel puțin două săptămâni înainte de începerea tratamentului cu ravulizumab, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a terapiei cu ravulizumab depășește riscul de dezvoltare a unei infecții meningococice. Pacienții care încep tratamentul cu ravulizumab mai devreme de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic adecvat cu antibiotice în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva tuturor serogrupurilor disponibile, inclusiv A, C, Y, W135 și B, sunt recomandate pentru prevenirea infecțiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene. Pacienții trebuie vaccinați și revaccinați conform ghidurilor naționale actuale privind vaccinarea. Dacă un pacient trece de la tratamentul cu eculizumab, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este la zi, conform ghidurilor naționale privind vaccinarea.

Vaccinarea poate să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecții meningococice/sepsis meningococic la pacienții tratați cu ravulizumab și la pacienții tratați cu alți inhibitori ai complementului terminal. Toți pacienții trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice și sepsisului cu meningococ, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale. Medicii trebuie să furnizeze pacienților un Ghid pentru pacient și un Card al pacientului.

Imunizare

Înaintea începerii tratamentului cu ravulizumab, este recomandat ca pacienții să înceapă imunizările în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea.

Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. Ca rezultat, pacienții cu boli mediate de complement pot manifesta o accentuare a semnelor și simptomelor bolii de fond. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome ale bolii după vaccinarea recomandată.

Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor cu Haemophilus influenzae și pneumococi și trebuie să respecte strict recomandările naționale privind vaccinarea pentru această grupă de vârstă.

Alte infecții sistemice

Tratamentul cu ravulizumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Ravulizumabul blochează activarea complementului terminal; prin urmare, pacienții pot avea o susceptibilitate crescută la infecții cauzate de specia Neisseria și de bacteriile încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specia Neisseria (exceptând Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.

Pacienților trebuie să le fie furnizate informațiile din Prospect pentru a le spori gradul de conștientizare privind posibilele infecții grave și semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții cu privire la prevenirea gonoreei.

Reacții asociate perfuziei

Administrarea ravulizumabului poate cauza reacții sistemice asociate perfuziei și reacții alergice sau de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.8).

În cazul unei reacții sistemice asociate perfuziei, dacă apar semne de instabilitate cardiovasculară sau disfuncție respiratorie, se va întrerupe administrarea de ravulizumab și se vor iniția măsuri de susținere adecvate.

Încetarea tratamentului pentru HPN

Dacă încetează tratamentul cu ravulizumab, pacienții cu HPN trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome de hemoliză intravasculară gravă, identificată prin valorile crescute ale LDH (lactat dehidrogenazei), însoțite de scăderea bruscă a valorilor clonei de HPN sau a valorilor hemoglobinei sau de reapariția simptomelor cum sunt fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, scurtare a respirației (dispnee), eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Orice pacient care încetează tratamentul cu ravulizumab trebuie monitorizat timp de cel puțin 16 săptămâni, pentru a se decela hemoliza și alte reacții. Dacă apar semne și simptome de hemoliză după încetarea tratamentului, inclusiv valori crescute ale LDH, se va lua în considerare reluarea tratamentului cu ravulizumab.

Încetarea tratamentului pentru SHUa

Nu există date specifice privind încetarea tratamentului cu ravulizumab. În cadrul unui studiu prospectiv observațional pe termen lung, încetarea tratamentului cu un inhibitor de complement C5 (eculizumab) a determinat o creștere de 13,5 ori a recurenței MAT și a demonstrat o tendință de scădere a funcției renale comparativ cu pacienții care au continuat tratamentul.

Dacă trebuie să înceteze tratamentul cu ravulizumab, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru decelarea semnelor și simptomelor MAT. Cu toate acestea, monitorizarea poate să nu fie suficientă pentru a prevedea sau preveni complicațiile severe ale MAT.

Complicațiile MAT după încetarea tratamentului pot fi identificate dacă se observă oricare dintre următoarele:

• cel puțin 2 dintre următoarele rezultate ale analizelor de laborator observate concomitent: o scădere a numărului de trombocite cu 25% sau mai mult, comparativ cu numărul de trombocite de la momentul inițial sau cu numărul maxim de trombocite din timpul tratamentului cu ravulizumab; o creștere a creatininei serice cu 25% sau mai mult, comparativ cu momentul inițial sau cu limita inferioară din timpul tratamentului cu ravulizumab; sau o creștere a concentrațiilor serice ale LDH cu 25% sau mai mult, comparativ cu momentul inițial sau cu limita inferioară din timpul tratamentului cu ravulizumab (rezultatele trebuie confirmate printr-o repetare a măsurătorilor) sau
• oricare dintre următoarele simptome de MAT: modificare a stării psihice sau convulsii sau orice manifestări extrarenale de MAT, inclusiv anomalii cardiovasculare, pericardită, simptome gastro-intestinale/diaree sau tromboză.

Dacă apar complicații ale MAT după încetarea tratamentului cu ravulizumab, reînceperea tratamentului cu ravulizumab trebuie luată în considerare, pornind de la doza de încărcare și doza de întreținere (vezi pct. 4.2).

Încetarea tratamentului pentru MGg

Având în vedere faptul că MGg este o boală cronică, pacienții care beneficiază de tratamentul cu ravulizumab și care încetează tratamentul trebuie monitorizați pentru simptomele bolii de bază. Dacă simptomele de MGg apar după încetarea tratamentului, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab.

Încetarea tratamentului pentru TSNMO

Având în vedere faptul că TSNMO este o boală cronică, pacienții care beneficiază de tratamentul cu ravulizumab și care încetează tratamentul trebuie monitorizați pentru simptomele unei posibile recidive a TSNMO. Dacă simptomele unei recidive a TSNMO apar după încetarea tratamentului, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab.

Conversia de la eculizumab la ravulizumab

Tratamentul cu ravulizumab nu este recomandat la pacienții cu MGg care nu răspund la schema de dozare aprobată cu eculizumab.

Conținut de sodiu

Odată diluat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, acest medicament conține 0,18 g sodiu per 72 ml la doza maximă, echivalent cu 9,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Conținut de polisorbat 80

Acest medicament conține 1,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 3 ml și 5,5 mg per fiecare flacon de 11 ml, echivalent cu 0,53 mg/kg sau mai puțin la doza maximă pentru pacienții adulți și pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală peste 10 kg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Pe baza efectului inhibitor potențial al ravulizumab asupra citotoxicității dependente de complement a rituximabului, ravulizumab poate scădea efectele farmacodinamice preconizate ale rituximabului.

Tratamentul intravenos cronic cu imunoglobulină umană (Ig i.v.) poate interfera cu mecanismul de reciclare a anticorpilor monoclonali (cum ar fi ravulizumab) dependent de receptorul Fc endozomal neonatal (FcRn), scăzând astfel concentrațiile serice de ravulizumab.

Vezi pct. 4.2 pentru îndrumări în cazul tratamentului concomitent cu SP, PF sau Ig i.v.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul și timp de 8 luni după tratament.

Sarcina

Datele clinice provenite din utilizarea ravulizumabului la femeile gravide sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii non-clinice cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Au fost desfășurate studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șoareci, utilizând molecula surogat murină BB5.1, care au evaluat efectul blocadei C5 asupra aparatului reproducător. În aceste studii nu au fost identificate toxicități asupra funcției de reproducere specifice în asociere cu nicio substanță testată. Este cunoscut faptul că imunoglobulina G (IgG) umană traversează bariera placentară umană și, astfel, este posibil ca ravulizumab să cauzeze inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

La femeile gravide, utilizarea ravulizumabului poate fi luată în considerare după evaluarea riscurilor și beneficiilor.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină BB5.1 nu au identificat nicio reacție adversă pentru pui, ca urmare a consumării laptelui provenit de la femelele tratate.

Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de 8 luni după tratament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii non-clinice specifice cu ravulizumab privind fertilitatea.

Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu o moleculă surogat murină (BB5.1) nu au identificat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor sau masculilor tratați.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ultomiris nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu ravulizumab sunt cefalee (30,6%), infecții ale tractului respirator superior (21,6%), rinofaringită (20,4%), diaree (18,7%), pirexie (17,7%), greață (15%), artralgie (14,4%), dorsalgie (13,6%), fatigabilitate (13,3%), durere abdominală (12,3%), amețeală (10,7%) și infecție de tract urinar (10,7%). Cele mai grave reacții adverse sunt infecția meningococică (0,7%), incluzând sepsis cu meningococ, meningita meningococică, encefalita meningococică, infecția meningococică (vezi pct. 4.4) și infecția gonococică diseminată (0,2%), incluzând infecția gonococică diseminată și infecția gonococică.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Tabelul 7 prezintă reacțiile adverse observate în cadrul studiilor clinice și din experiența după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 7: Reacții adverse la medicament din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață

^a Infecția de tract urinar este un termen de grup care include termenii preferați: infecție de tract urinar, infecție de tract urinar cu etiologie bacteriană, infecție de tract urinar cu etiologie enterococică și infecție de tract urinar cu Escherichia.

^b Infecția meningococică include termenii preferați infecție meningococică, sepsis cu meningococ, meningită meningococică și encefalită meningococică

^c Infecția gonococică diseminată include termenii preferați infecție gonococică diseminată și infecție gonococică

^d Estimată din experiența de după punerea pe piață

^e Hipersensibilitatea este un termen de grup pentru termenul preferat de hipersensibilitate la medicament cu cauzalitate asociată și termenul preferat de hipersensibilitate

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Infecție meningococică/sepsis cu meningococ/encefalită meningococică

Vaccinarea reduce, dar nu elimină riscul de infecții meningococice. În studiile clinice, < 1% dintre pacienți au dezvoltat infecții meningococice grave în timpul tratamentului cu ravulizumab; toți erau pacienți adulți cu HPN sau TSNMO care fuseseră vaccinați.

Vă rugăm să consultați pct. 4.4 pentru informații cu privire la profilaxia și tratamentul infecției meningococice suspectate. La pacienții tratați cu ravulizumab, infecțiile meningococice s-au prezentat sub formă de sepsis cu meningococ și encefalită meningococică. Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele infecției meningococice și sfătuiți să solicite imediat asistență medicală.

Reacții asociate perfuziei

În studiile clinice, reacțiile asociate perfuziei au fost frecvente (≥ 1%). Aceste evenimente, care au fost ușoare până la moderate ca severitate și tranzitorii, au inclus dorsalgie, durere abdominală, spasme musculare, scăderea tensiunii arteriale, creșterea tensiunii arteriale, frisoane intense, disconfort la nivelul membrelor, hipersensibilitate (reacție alergică), disgeuzie (gust neplăcut) și somnolență. Aceste reacții nu au necesitat întreruperea tratamentului cu ravulizumab.

Imunogenitate

În studiile la pacienții adulți cu HPN (N = 475), un studiu la pacienții copii și adolescenți cu HPN (N = 13), studiile privind SHUa (N = 89), un studiu privind MGg (N = 86) și un studiu privind TSNMO (N = 58), au fost raportate 2 (0,3%) cazuri de dezvoltare a anticorpilor anti-medicament în urma tratamentului cu ravulizumab (1 pacient adult cu HPN și 1 pacient adult cu SHUa). Acești anticorpi anti-medicament au fost de natură tranzitorie, cu titru scăzut și nu au fost corelați cu răspunsul clinic sau cu evenimentele adverse.

Copii și adolescenți

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN)

La pacienții copii și adolescenți cu HPN (N = 13, cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) înrolați în studiul la copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304), profilul de siguranță a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu HPN. Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții copii și adolescenți cu HPN au fost durere abdominală, greață, rinofaringită și cefalee, care s-au produs la 3 pacienți (23,1%).

Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa)

La copiii și adolescenții cu dovezi de SHUa (N = 34, cu vârsta cuprinsă între 10 luni și sub 18 ani) incluși în studiul ALXN1210-aHUS-312, profilul de siguranță al ravulizumabului a fost similar cu cel observat la pacienții adulți cu dovezi de SHUa. Profilurile de siguranță la diferite subgrupe de vârstă la copii și adolescenți par a fi similare. Datele cu privire la siguranță la pacienții cu vârsta sub 2 ani sunt limitate la patru pacienți. Cele mai frecvente (> 20%) reacții adverse raportate la copii și adolescenți au fost febra cu valori mari, vărsăturile, diareea, cefaleea, rinofaringita, infecția de tract respirator superior și durerea abdominală.

Miastenia gravis generalizată (MGg)

Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu MGg.

Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO)

Ravulizumab nu a fost studiat la pacienții copii și adolescenți cu TSNMO.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienții care manifestă supradozaj trebuie să se întrerupă imediat perfuzia și să fie instituită monitorizarea atentă pentru a depista orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse, și se va institui un tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai complementului, codul ATC: L04A J02

Mecanism de acțiune

Ravulizumab este un anticorp monoclonal de tip IgG2/4K care se leagă specific de proteina complementului C5, inhibând astfel clivajul acesteia în C5a (anafilatoxina proinflamatoare) și C5b (subunitatea inițiatoare a complexului de atac membranar [CAM sau C5b-9]) și prevenind generarea C5b-9. Ravulizumab nu interferează cu fazele inițiale ale activării complementului, care sunt esențiale pentru opsonizarea microorganismelor și clearance-ul complexelor imune.

Efecte farmacodinamice

Ca urmare a tratamentului cu ravulizumab, atât la pacienții adulți, copii și adolescenți cu HPN neexpuși anterior la inhibitori de complement, cât și la cei expuși anterior la eculizumab, în studiile de fază 3 a fost observată inhibarea imediată, completă și susținută a C5 seric liber (concentrație < 0,5 µg/ml) până la finalul primei perfuzii și aceasta s-a menținut pe parcursul întregii perioade de tratament de 26 săptămâni la toți pacienții. Inhibarea imediată și completă a C5 seric liber a fost de asemenea observată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu SHUa, la pacienții adulți cu MGg și la pacienții adulți cu TSNMO până la finalul primei perfuzii și de-a lungul întregii perioade de tratament principale.

Intensitatea și durata răspunsului farmacodinamic pentru ravulizumab la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO au fost dependente de expunere. Valorile C5 liber mai mici decât 0,5 μg/ml au fost corelate cu controlul maxim al hemolizei intravasculare și cu inhibarea completă a complementului terminal. În cazul MGg, activarea complementului terminal duce la depunerea CAM la nivelul joncțiunii neuromusculare și la afectarea transmisiei neuromusculare. În cazul TSNMO, activarea complementului terminal duce la formarea de CAM și inflamație dependentă de C5, la necroză astrocitară și la afectarea celulelor gliale și neuronilor din vecinătate.

Eficacitate și siguranță clinică

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)

Siguranța și eficacitatea ravulizumabului la pacienții adulți cu HPN au fost evaluate în două studii de fază 3, deschise, randomizate, controlate activ:

• un studiu fără expunere anterioară la inhibitori de complement, efectuat la pacienți adulți cu HPN neexpuși anterior la tratamentul cu inhibitori de complement,
• un studiu cu expunere anterioară la eculizumab, efectuat la pacienți adulți cu HPN care erau stabili din punct de vedere clinic după ce au fost tratați anterior cu eculizumab timp de cel puțin 6 luni.

Ravulizumab a fost administrat conform dozelor recomandate descrise la pct. 4.2 (4 perfuzii cu ravulizumab într-o perioadă de 26 săptămâni), în timp ce eculizumab a fost administrat conform schemei terapeutice aprobate pentru eculizumab cu administrarea dozei de 600 mg la interval de o săptămână pentru primele 4 săptămâni și, ulterior, administrarea dozei de 900 mg la interval de 2 săptămâni (15 perfuzii în interval de 26 săptămâni).

Pacienții au fost vaccinați împotriva infecției meningococice înainte de sau în momentul inițierii tratamentului cu ravulizumab sau eculizumab sau li s-a administrat tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare.

În niciunul dintre studiile de fază 3 nu au existat diferențe notabile în ceea ce privește caracteristicile demografice sau inițiale între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab. Istoricul transfuzional pe 12 luni a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab în cadrul fiecăruia dintre studiile de fază 3.

Studiu la pacienți adulți cu HPN neexpuși anterior la inhibitori de complement (ALXN1210-PNH-301)

Studiul fără expunere anterioară la inhibitori de complement a fost un studiu de fază 3, de 26 săptămâni, multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat activ, desfășurat la 246 pacienți neexpuși la tratamentul cu inhibitori de complement anterior intrării în studiu, și a fost urmat de o perioadă de extensie pe termen lung în care tuturor pacienților li s-a administrat ravulizumab. A fost necesar ca pacienții eligibili pentru participarea la acest studiu să prezinte o activitate crescută a bolii, definită ca valori ale LDH ≥ 1,5 × limita superioară a valorilor normale (LSN) la selecție, împreună cu unul sau mai multe dintre următoarele semne sau simptome legate de HPN în primele 3 luni după selecție: fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, scurtare a respirației (dispnee), anemie (hemoglobină < 10 g/dl), antecedente de eveniment advers vascular major (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă sau antecedente de transfuzie cu concentrat eritrocitar (pRBC) din cauza HPN.

Mai mult de 80% dintre pacienții din ambele grupuri de tratament au avut antecedente de transfuzii în interval de 12 luni înainte de intrarea în studiu. Majoritatea populației studiului fără expunere anterioară la inhibitori de complement a prezentat activitate hemolitică marcată la momentul inițial; 86,2% dintre pacienții înrolați au prezentat valori crescute ale LDH ≥ 3 × LSN, ceea ce reprezintă o măsurătoare directă a hemolizei intravasculare în contextul HPN.

Tabelul 8 prezintă caracteristicile la momentul inițial ale pacienților cu HPN înrolați în studiul fără expunere anterioară la inhibitori de complement, fără diferențe evidente semnificative clinic observate între brațele de tratament.

Tabelul 8: Caracteristici la momentul inițial în studiul fără expunere anterioară la inhibitori de complement

^a Pe baza istoricului medical.

^b „Altele” conform specificării din formularul de raportare a cazului au inclus trombocitopenie, boală cronică de rinichi și pancitopenie, precum și un număr de alte afecțiuni.

Criteriile de evaluare co-principale au fost evitarea necesității transfuziei și hemoliza, măsurată direct prin normalizarea valorilor LDH (valori LDH ≤1 × LSN; LSN pentru LDH este 246 U/l). Criteriile de evaluare secundare cheie au inclus modificarea procentuală a valorilor LDH față de valoarea inițială, modificarea calității vieții (FACIT-Fatigabilitate), proporția pacienților cu hemoliză depistată și proporția pacienților cu valori ale hemoglobinei stabilizate.

Ravulizumabul a fost non-inferior față de eculizumab pentru ambele criterii de evaluare co-principale, evitarea necesității transfuziei de concentrat eritrocitar conform îndrumărilor specificate în protocol și normalizarea LDH din ziua 29 până în ziua 183 precum și pentru toate cele 4 criterii de evaluare secundare cheie (Figura 1).

Figura 1: Analiza criteriilor de evaluare co-principale și secundare – set complet de analiză (studiu fără expunere anterioară la inhibitori de complement)

Ravulizumab Eculizumab Diferență (IÎ 95%) (N=125) (N=121)

66,1 6,8 (-4,7; 18,1)

Raportul cotelor (IÎ 95%) 49,4 1,19 (0,80; 1,77)

Diferență (IÎ 95%) -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)

6,4 0,7 (-1,2; 2,6) 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)

Notă: Triunghiul negru indică marjele de non-inferioritate și punctele gri indică estimările punctuale. Notă: LDH = lactat dehidrogenază, IÎ = interval de încredere. FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Evaluarea funcțională a tratamentului bolilor cronice).

Analiza finală a eficacității în studiu a inclus toți pacienții tratați vreodată cu ravulizumab (n=244) și a presupus o durată mediană a tratamentului de 1423 de zile. Analiza finală a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului.

Studiu la pacienți adulți cu HPN tratați anterior cu eculizumab (ALXN1210-PNH-302)

Studiul cu expunere anterioară la eculizumab a fost un studiu de fază 3, de 26 săptămâni, multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat activ, desfășurat la 195 pacienți cu HPN care erau stabili din punct de vedere clinic (LDH ≤ 1,5 × LSN) după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin pe parcursul ultimelor 6 luni, și a fost urmat de o perioadă de extensie pe termen lung în care tuturor pacienților li s-a administrat ravulizumab.

Istoricul medical al HPN a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab. Istoricul privind transfuziile efectuate în interval de 12 luni a fost similar între grupurile de tratament cu ravulizumab și eculizumab și peste 87% dintre pacienții din cadrul ambelor grupuri de tratament nu au primit o transfuzie în interval de 12 luni înainte de intrarea în studiu. Valoarea medie totală a clonei eritrocitare HPN a fost de 60,05%, valoarea medie totală a clonei granulocitare HPN a fost de 83,30% și valoarea medie totală a clonei monocitare HPN a fost de 85,86%.

Tabelul 9 prezintă caracteristicile la momentul inițial ale pacienților cu HPN înrolați în studiul cu expunere anterioară la eculizumab, fără diferențe evidente semnificative clinic observate între brațele de tratament.

Tabelul 9: Caracteristici la momentul inițial în studiul cu expunere anterioară la eculizumab

^a Pe baza istoricului medical.

^b Categoria „Altele” a inclus neutropenie, disfuncție renală și trombocitopenie, precum și un număr de alte afecțiuni.

Criteriul de evaluare principal a fost hemoliza măsurată prin modificarea procentuală a LDH față de valoarea inițială. Criteriile de evaluare secundare au inclus proporția de pacienți cu episoade de hemoliză, calitatea vieții (FACIT-Fatigabilitate), evitarea necesității transfuziei (TA) și proporția de pacienți cu valori ale hemoglobinei stabilizate.

Ravulizumabul a fost non-inferior față de eculizumab pentru criteriul de evaluare principal, modificarea procentuală a LDH față de valoarea inițială până la ziua 183 și pentru toate cele 4 criterii de evaluare secundare cheie (Figura 2).

Figura 2: Analiza criteriilor de evaluare principale și secundare – set complet de analiză (studiu cu expunere anterioară la eculizumab)

Ravulizumab Eculizumab Diferență (IÎ 95%) (N=97) (N=98)

8,4 9,2 (-0,4; 18,8)

5,1 5,1 (-8,9; 19,0)

0,5 1,5 (-0,2; 3,2)

82,7 5,5 (-4,3; 15,7)

75,5 1,4 (-10,4; 13,3)

Favorizează eculizumab Favorizează ravulizumab

Notă: Triunghiul negru indică marjele non-inferioritate și punctul gri indică estimările punctuale.

Notă: LDH = lactat dehidrogenază, IÎ = interval de încredere.

Analiza finală a eficacității în studiu a inclus toți pacienții tratați vreodată cu ravulizumab (n=192) și a avut o durată mediană de tratament de 968 zile. Analiza finală a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului.

Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa)

Studiul la pacienții adulți cu SHUa (ALXN1210-aHUS-311)

Studiul la adulți a fost un studiu de fază 3, multicentric, cu un singur braț, efectuat la pacienți cu diagnostic documentat de SHUa, fără expunere la tratamentul cu inhibitori de complement înainte de intrarea în studiu și care prezentau dovezi de microangiopatie trombotică (MAT). Studiul a constat într-o perioadă de evaluare inițială de 26 săptămâni și pacienților li s-a permis intrarea în perioada de extensie pe o durată de până la 4,5 ani.

A fost înrolat un număr total de 58 pacienți cu diagnostic documentat de SHUa. Criteriile de înrolare au exclus pacienții cu MAT, ca urmare a unui deficit de dezintegrină și metaloproteinază cu model de tip 1 al trombospondinei, membrul 13 (ADAMTS13), sindrom hemolitic uremic asociat cu Escherichia coli producătoare de toxină Shiga (SHU ECTS) și defect genetic în metabolizarea cobalaminei C. Doi pacienți au fost excluși din setul de analiză complet ca urmare a confirmării diagnosticului de SHU ECTS. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au prezentat semne extrarenale (cardiovasculare, pulmonare, ale sistemului nervos central, gastro-intestinale, cutanate, ale mușchilor scheletici) sau simptome de SHUa la momentul inițial.

Tabelul 10 prezintă caracteristicile demografice și cele de la momentul inițial pentru cei 56 pacienți adulți înrolați în studiul ALXN1210-aHUS-311 care au reprezentat setul de analiză complet.

Tabelul 10: Caracteristicile de la momentul inițial în studiul la adulți

Notă: Procentele se bazează pe numărul total de pacienți.

Abrevieri: RFGe = rata filtrării glomerulare estimată; LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim.

Criteriul de evaluare principal a fost răspunsul complet al MAT în perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni, evidențiat prin revenirea la normal a parametrilor hematologici (număr de trombocite ≥ 150 x 10⁹/l și LDH ≤ 246 U/l) și îmbunătățirea cu ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial. Pacienții au trebuit să întrunească toate criteriile privind răspunsul complet al MAT în 2 evaluări diferite obținute la interval de cel puțin 4 săptămâni (28 zile) și la oricare dintre măsurătorile intermediare.

Răspunsul complet al MAT a fost observat la 30 dintre cei 56 pacienți (53,6%) în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 11.

Tabelul 11: Răspunsul complet al MAT și analiza componentelor răspunsului complet al MAT pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni (ALXN1210-aHUS-311)

^a IÎ 95% pentru procent a fost calculat prin metoda aproximării distribuției gaussiene asimptotice cu corecție de continuitate.

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică.

Răspunsul complet al MAT a fost observat la încă șase pacienți în timpul perioadei de extensie, în zilele 169, 302, 401, 407, 1247 și 1359, ceea ce a determinat per total un răspuns complet al MAT la 36 din cei 56 pacienți (64,3%; IÎ 95%: 50,8%, 77,7%) până la sfârșitul studiului. Răspunsul fiecărei componente individuale a crescut la 48 pacienți (85,7%; IÎ 95%: 75,7%, 95,8%) în ceea ce privește revenirea la normal a numărului de trombocite, 49 pacienți (87,5%; IÎ 95%: 77,9%, 97,1%) pentru normalizarea LDH și 37 pacienți (66,1%; IÎ 95%: 52,8%, 79,4%) în ceea ce privește îmbunătățirea funcției renale.

Durata mediană până la răspunsul complet al MAT a fost de 86 zile (între 7 și 1359 zile). O creștere rapidă a numărului de trombocite mediu a fost observată după începerea tratamentului cu ravulizumab, crescând de la 118,52 × 10⁹/l în momentul inițial la 243,54 × 10⁹/L în ziua 8 și rămânând la valori peste 227 × 10⁹/l la toate vizitele ulterioare din perioada de evaluare inițială (26 săptămâni). Analog, valoarea medie a LDH a scăzut față de momentul inițial pe parcursul primelor 2 luni de tratament și sa menținut pe durata perioadei de evaluare inițială (26 săptămâni).

Peste două treimi din categoria de pacienți care aveau preponderent BCR stadiul 4 sau 5 la intrarea în studiu au prezentat ameliorare cu 1 sau mai multe stadii BCR până în ziua 743 a studiului. Ameliorarea funcției renale, măsurată prin RFGe, a rămas în continuare stabilă până la sfârșitul studiului. Statusul de boală renală cronică a continuat să se îmbunătățească la mulți pacienți (19/30) după obținerea răspunsului complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni.

Dintre cei 27 pacienți care nu au necesitat dializă la intrarea în studiu, 19 pacienți au continuat să nu necesite dializă pe toată perioada studiului și 8 pacienți au început dializă în timpul studiului, 2 dintre acești pacienți întrerupând dializa în timpul studiului. Unul dintre pacienții care au întrerupt dializa în timpul perioadei de prelungire a studiului a reînceput dializa ulterior, și a continuat dializa până la finalizarea studiului.

Tabelul 12: Rezultate secundare de eficacitate pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni a studiului ALXN1210-aHUS-311

Notă: n: numărul de pacienți cu date disponibile pentru evaluarea specifică la vizita din ziua 183. m: numărul de pacienți care au întrunit criteriul specific. Stadiul de boală cronică de rinichi (BCR) este clasificat pe baza National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage (Stadiul de boală cronică de rinichi conform Fundației naționale pentru studiul rinichiului). Stadiul 5 este considerat categoria cea mai gravă, în timp ce stadiul 1 este considerat categoria cea mai favorabilă. Momentul inițial este derivat pe baza ultimei valori disponibile a RFGe înainte de începerea tratamentului. Îmbunătățit/Agravat: comparativ cu BCR la momentul inițial.

*Intervalele de încredere 95% (IÎ 95%) se bazează pe limitele de încredere exacte conform metodei Clopper-Pearson.

^aExclude pacienții cu BCR stadiul 1 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu poate fi îmbunătățit.

^bExclude pacienții cu stadiul 5 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu se poate agrava.

Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică.

Analiza finală a eficacității din cadrul studiului efectuată la toți pacienții tratați cu ravulizumab pe o durată mediană a tratamentului de 130,36 săptămâni a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului.

Miastenia gravis generalizată (MGg)

Studiu la pacienții adulți cu MGg

Eficacitatea și siguranța ravulizumabului la pacienții adulți cu MGg au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric (ALXN1210-MG-306). Pacienții participanți în acest studiu au avut ulterior posibilitatea de a intra în perioada de extensie în regim deschis, în care s-a administrat ravulizumab tuturor pacienților.

Pacienții cu MGg (diagnosticată de cel puțin 6 luni) cu un test serologic pozitiv pentru anticorpii antireceptor acetilcolinic (RAC), clasificarea clinică MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) clasă II-IV și cu simptomatologie remanentă conform scorului total activitățile de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 au fost randomizați pentru a li se administra ravulizumab (N = 86) sau placebo (N = 89). Pacienții cu tratamente imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină, metotrexat, micofenolat de mofetil sau tacrolimus) au avut posibilitatea de a continua tratamentul respectiv pe tot parcursul studiului. În plus, terapia de salvare (inclusiv corticosteroizi în doză crescută, SP/PF, sau Ig i.v.) a fost permisă dacă pacientul a prezentat deteriorare clinică, conform definiției protocolului de studiu.

Un număr total de 162 (92,6%) pacienți a completat perioada controlată randomizată a studiului ALXN1210-MG-306. Caracteristicile pacienților la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 13. Majoritatea (97%) pacienților incluși în studiu a fost tratată cu cel puțin un tratament imunomodulator, inclusiv tratamente imunosupresoare, SP/PF sau Ig i.v. în ultimii doi ani înaintea înrolării în studiu.

Tabelul 13: Caracteristici de bază ale bolii în studiul ALXN1210-MG-306

^a Informațiile privind criza de MG precedentă au fost colectate ca parte a anamnezei medicale și nu au fost evaluate conform definiției protocolului clinic.

^b Tratamentele imunosupresoare includ corticosteroizi, azatioprină, ciclofosfamidă, ciclosporină, metotrexat, micofenolat de mofetil sau tacrolimus.

Abrevieri: Max = maxim; min = minim; MG = miastenia gravis; MG-ADL = Scala de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America (Fundația americană pentru miastenia gravis); QMG = Scala de evaluare cantitativă în miastenia gravis; AD = abatere standard

Criteriul de evaluare principal a fost modificarea scorului total MG-ADL de la momentul inițial până în săptămâna 26.

Criteriile finale secundare, care evaluau de asemenea schimbările de la momentul inițial până în săptămâna 26, au inclus modificări ale scorului total, QMG, procentul pacienților cu ameliorări de cel puțin 5 și 3 puncte în scorurile totale QMG și, respectiv, MG-ADL, precum și modificări ale evaluărilor privind calitatea vieții.

Ravulizumab a demonstrat o modificare semnificativă statistic a scorului total MG-ADL comparativ cu placebo. Rezultatele criteriilor finale principale și secundare sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Analiza criteriilor finale de eficacitate primare și secundare

^a Criteriul final nu a fost testat în mod formal pentru semnificație statistică; s-a raportat o valoare p nominală. Abrevieri: IÎ = interval de încredere; CMMP = metoda celor mai mici pătrate; MG-ADL = Scala de evaluare a activităților vieții cotidiene în miastenia gravis; MG-CV15r = scala revizuită cu 15 itemi privind calitatea vieții în miastenia gravis; Neuro-CV-fatigabilitate = Oboseală neurologică privind calitatea vieții; QMG = Scala de evaluare cantitativă în miastenia gravis; EMS = eroare medie standard.

În studiul ALXN1210-MG-306, un participant cu răspuns clinic la scorul total MG-ADL a fost definit ca având o ameliorare de cel puțin 3 puncte. Procentul participanților cu răspuns clinic în săptămâna 26 a fost de 56,7% pentru ravulizumab comparativ cu 34,1% pentru placebo (valoare p nominală =0,0049). Un participant cu răspuns clinic în scorul total QMG a fost definit ca având o ameliorare de cel puțin 5 puncte. Procentul participanților cu răspuns clinic în săptămâna 26 a fost de 30% pentru ravulizumab comparativ cu 11,3% pentru placebo (valoare p nominală =0,0052).

Tabelul 15 prezintă o sinteză a pacienților cu deteriorare clinică și a pacienților care au necesitat terapie de salvare în perioada de randomizare controlată de 26 săptămâni.

Tabelul 15: Deteriorare clinică și terapie de salvare

^a Terapia de salvare a inclus corticosteroizi în doză crescută, schimb de plasmă/plasmafereză sau imunoglobulină administrată intravenos.

La pacienții cărora li s-a administrat inițial Ultomiris în timpul perioadei controlate randomizate și care au continuat să primească Ultomiris până la 164 săptămâni din perioada de extensie în regim deschis, efectul terapeutic a fost menținut în continuare (Figura 3). La pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo în timpul perioadei controlate randomizate de 26 săptămâni și care au început tratamentul cu Ultomiris în timpul perioadei de extensie în regim deschis, s-a observat un răspuns terapeutic rapid și susținut în ceea ce privește toate criteriile finale de evaluare, inclusiv MG- ADL și QMG (Figura 3) pe parcursul duratei mediane a tratamentului de aproximativ 2 ani.

Figura 3: Modificarea scorului total MG-ADL (A) de la momentul inițial al perioadei controlate randomizate și a scorului total QMG (B) până la săptămâna 164 (medie și IÎ 95%)

În perioada de extensie în regim deschis a studiului, medicii au avut posibilitatea de a ajusta tratamentele imunosupresoare. La sfârșitul perioadei de extensie în regim deschis (durata mediană a tratamentului cu Ultomiris, atât în perioada controlată randomizată, cât și în perioada de extensie în regim deschis, a fost de 759 zile), 30,1% dintre pacienți au redus doza zilnică de tratament cu corticosteroizi și 12,4% dintre pacienți au încetat tratamentul cu corticosteroizi. Motivul cel mai frecvent de modificare a tratamentului cu corticosteroizi a fost reprezentat de ameliorarea simptomelor de MG în timpul tratamentului cu ravulizumab.

Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO)

Studiu la pacienții adulți cu TSNMO

Eficacitatea ravulizumab la pacienții adulți cu TSNMO cu status pozitiv pentru anticorpii anti-AQP4 a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic global, în regim deschis (ALXN1210-NMO-307).

În studiul ALXN1210-NMO-307 au fost înrolați 58 pacienți adulți cu TSNMO, cu un test serologic pozitiv pentru anticorpii anti-AQP4, cel puțin 1 recidivă în ultimele 12 luni anterioare perioadei de selecție și un scor al Scalei extinse a dizabilității (EDSS) ≤ 7. Administrarea anterioară de tratamente imunosupresoare (TIS) nu a fost necesară pentru înrolare și la 53,4% dintre pacienți s-a administrat ravulizumab în monoterapie. Pacienții cu TIS selectate (corticosteroizi, azatioprină, micofenolat de mofetil, tacrolimus) au avut posibilitatea de a continua tratamentul respectiv în asociere cu ravulizumab, cu condiția menținerii unei doze stabile până la săptămâna 106 din cadrul studiului. În plus, tratamentul acut al recidivei (inclusiv corticosteroizi în doză crescută, SP/PF și Ig i.v.) a fost permis dacă pacientul a prezentat recidivă în timpul studiului.

Pacienții incluși în studiu au avut o vârstă medie de 47,4 ani (variind între 18 și 74 ani) și majoritatea au fost de sex feminin (90%). Vârsta mediană la prezentarea clinică inițială cu TSNMO a fost de 42,5 ani, variind între 16 și 73 ani. Caracteristicile bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Istoricul bolii și caracteristicile la momentul inițial ale pacienților din studiul ALXN1210-NMO-307

Abrevieri: RRA = rata de recidivă anualizată; EDSS = Scala extinsă a dizabilității; HAI = Indexul Hauser privind ambulația; TIS = tratament imunosupresor; Max = maxim; Min = minim; TSNMO = tulburare din spectrul neuromielitei optice; AS = abatere standard.

Criteriul de evaluare principal pentru studiul ALXN1210-NMO-307 a fost durata de timp până la prima recidivă adjudecată din timpul studiului, conform determinării de către o comisie independentă de adjudecare. Nu s-a observat nicio recidivă adjudecată în timpul studiului la pacienții tratați cu ravulizumab în perioada de tratament principală. Toți pacienții tratați cu ravulizumab au menținut absența recidivei pe parcursul perioadei de monitorizare mediane de 90,93 săptămâni. Pacienții tratați cu ravulizumab au prezentat un rezultat uniform privind criteriul de evaluare principal reprezentat de absența recidivei, cu sau fără tratament TIS concomitent.

La analiza finală a eficacității, cu o perioadă mediană de urmărire de 170,29 săptămâni, nu s-au observat recidive adjudecate în timpul studiului la pacienții tratați cu ravulizumab până la sfârșitul studiului. Răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primare s-au menținut pe toată durata studiului. În plus, dintre cei 27 de pacienți tratați cu TIS la momentul inițial, 17 (63%) au avut o reducere sau au întrerupt cel puțin o terapie TIS pe parcursul tratamentului cu ravulizumab.

Ravulizumab nu a fost studiat pentru tratamentul acut al recidivei la pacienții cu TSNMO.

Copii și adolescenți

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)

Studiul la pacienții copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304)

Studiul la pacienții copii și adolescenți (ALXN1210-PNH-304) este un studiu de fază 3, multicentric, în regim deschis, efectuat la pacienții copii și adolescenți cu HPN expuși anterior la eculizumab și neexpuși anterior la inhibitori de complement. Pe baza rezultatelor intermediare, un număr total de 13 pacienți copii și adolescenți cu HPN au finalizat tratamentul cu ravulizumab în timpul perioadei de evaluare primare (26 săptămâni) a studiului ALXN1210-PNH-304. Cinci dintre cei 13 pacienți nu au fost expuși anterior la tratamentul cu inhibitori de complement și 8 pacienți au fost tratați cu eculizumab înainte de intrarea în studiu.

Majoritatea pacienților au avut vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani la momentul primei perfuzii (medie: 14,4 ani), iar 2 pacienți au avut vârsta sub 12 ani (11 ani și 9 ani). Opt dintre cei 13 pacienți au fost de sex feminin. Greutatea corporală medie la momentul inițial a fost de 56 kg, variind între 37 și 72 kg. Tabelul 17 prezintă istoricul bolii și caracteristicile de la momentul inițial la pacienții copii și adolescenți înrolați în studiul ALXN1210-PNH-304.

Tabelul 17: Istoricul bolii și caracteristicile la momentul inițial (set complet de analiză)

^a Alte afecțiuni asociate HPN raportate au fost „infarctul renal și splenic” și „leziuni multiple care vizează un proces embolic”

Notă: Procentajele se bazează pe numărul total de pacienți din fiecare cohortă.

Abrevieri: LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim; HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă, pRBC = concentrat eritrocitar.

În funcție de greutatea corporală, pacienților li s-a administrat o doză de încărcare de ravulizumab în ziua 1, urmată de un tratament de întreținere în ziua 15 și ulterior o dată la fiecare 8 săptămâni (q8w) la pacienții cu greutatea ≥ 20 kg sau o dată la fiecare 4 săptămâni (q4w) la pacienții cu greutatea < 20 kg. Pentru pacienții care au intrat în studiu în timpul tratamentului cu eculizumab, ziua 1 a tratamentului de studiu a fost planificată să aibă loc la 2 săptămâni de la ultima doză de eculizumab administrată pacientului.

Schema terapeutică pentru ravulizumab în funcție de greutate a determinat inhibarea imediată, completă și susținută a complementului terminal pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni, indiferent de expunerea anterioară la eculizumab. În urma începerii tratamentului cu ravulizumab, concentrațiile serice terapeutice la starea de echilibru ale ravulizumabului au fost atinse imediat după prima doză și menținute de-a lungul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni în ambele cohorte. Nu au existat episoade de hemoliză în cadrul studiului și niciun pacient nu a avut valorile C5 liber de după momentul inițial mai mari de 0,5 μg/ml.

Modificarea procentuală medie a valorilor LDH față de valoarea inițială a fost de -47,91% în ziua 183 în cohorta fără expunere anterioară la inhibitori de complement și a rămas stabilă în cohorta cu expunere anterioară la eculizumab pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni. Șaizeci la sută (3/5) dintre pacienții neexpuși anterior la inhibitori de complement și respectiv 75% (6/8) dintre pacienții expuși anterior la eculizumab au atins stabilizarea valorilor hemoglobinei până în săptămâna 26. Evitarea necesității transfuziei a fost atinsă de 84,6% (11/13) dintre pacienți pe parcursul perioadei de evaluare primară de 26 săptămâni.

Aceste rezultate intermediare de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 18 de mai jos.

Tabelul 18: Rezultate de eficacitate din studiul la pacienții copii și adolescenți cu HPN (ALXN1210-PNH-304) – perioadă de evaluare primară de 26 săptămâni

Abrevieri: LDH = lactat dehidrogenază

Rezultatele eficacității pe termen lung până la sfârșitul studiului, cu o durată mediană a tratamentului de 915 de zile, au relevat un răspuns susținut la tratament la pacienții copii și adolescenți cu HPN.

Pe baza datelor din aceste rezultate intermediare, eficacitatea ravulizumabului la pacienții copii și adolescenți cu HPN pare a fi similară cu cea observată la pacienții adulți cu HPN.

Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa)

Utilizarea Ultomiris la pacienții copii și adolescenți pentru tratamentul SHUa este sprijinită de dovezi provenite dintr-un studiu clinic la copii și adolescenți (în total au fost înrolați 31 pacienți cu diagnostic documentat de SHUa; 28 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 luni și 17 ani au fost incluși în setul de analiză complet).

Studiul la pacienții copii și adolescenți cu SHUa (ALXN1210 aHUS 312)

Studiul efectuat la copii și adolescenți a fost un studiu de 26 săptămâni, multicentric, cu un singur braț, de fază 3, și pacienților li s-a permis să intre într-o perioadă de extensie cu durata de până la 4,5 ani.

A fost înrolat un număr total de 24 pacienți care nu au fost expuși anterior la eculizumab, cu diagnostic documentat de SHUa și dovezi de MAT; dintre aceștia, 20 pacienți au fost incluși în setul de analiză complet. Criteriile de înrolare au exclus pacienții cu manifestări de MAT ca urmare a unui deficit de dezintegrină și metaloproteinază cu model de tip 1 al trombospondinei, membrul 13 (ADAMTS13), sindrom hemolitic uremic asociat cu Escherichia coli producătoare de toxină Shiga (SHU ECTS) și defect genetic în metabolizarea cobalaminei C. La patru pacienți s-au administrat 1 sau 2 doze, dar apoi aceștia au încetat tratamentul și au fost excluși din setul de analiză complet, întrucât eligibilitatea SHUa nu a fost confirmată. Greutatea corporală medie generală la momentul inițial a fost de 21,2 kg; la momentul inițial, majoritatea pacienților erau în categoria de greutate corporală ≥ 10 și < 20 kg. Majoritatea pacienților (70,0%) au prezentat semne extrarenale (cardiovasculare, pulmonare, la nivelul sistemului nervos central, gastro-intestinale, cutanate, la nivelul mușchilor scheletici) anterioare tratamentului sau simptome de SHUa la momentul inițial. La momentul inițial, 35,0% (n = 7) dintre pacienți aveau BCR stadiul 5.

A fost înrolat un număr total de 10 pacienți, care au efectuat conversia de la tratamentul cu eculizumab la ravulizumab, cu diagnostic documentat de SHUa și manifestări de MAT. Pacienții trebuiau să aibă răspuns clinic la eculizumab înainte de înrolare (adică LDH < 1,5 x LSN și număr de trombocite ≥ 150000/μl, și RFGe > 30 ml/minut/1,73 m²). În consecință, nu există informații privind utilizarea ravulizumabului la pacienți refractari la eculizumab.

Tabelul 19 prezintă caracteristicile de la momentul inițial la pacienții copii și adolescenți înrolați în studiul ALXN1210-aHUS-312.

Tabelul 19: Caracteristici demografice și de la momentul inițial în studiul ALXN1210-aHUS-312

Notă: Procentele se bazează pe numărul total de pacienți.

^a Pacienții pot avea mai multe rase selectate.

Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerurală estimată; LDH = lactat dehidrogenază; max = maxim; min = minim.

Criteriul de evaluare principal a fost răspunsul complet al MAT în perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni, evidențiat prin revenirea la normal a parametrilor hematologici (număr de trombocite ≥ 150 x 10⁹/l și LDH ≤ 246 U/l) și îmbunătățirea cu ≥ 25% a creatininei serice față de momentul inițial la pacienții fără expunere anterioară la eculizumab. Pacienții au trebuit să întrunească toate criteriile privind răspunsul complet al MAT în 2 evaluări diferite obținute la interval de cel puțin 4 săptămâni (28 zile) și la oricare dintre măsurătorile intermediare.

Răspunsul complet al MAT a fost observat la 15 dintre cei 20 pacienți fără expunere anterioară la tratament (75,0%) în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni, așa cum este prezentat în Tabelul 20.

Tabelul 20: Răspunsul complet al MAT și analiza componentelor răspunsului complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială de 26 săptămâni (ALXN1210-aHUS-312)

^a IÎ 95% pentru procent au fost calculate prin metoda aproximării distribuției gaussiene asimptotice cu corecție de continuitate.

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică.

Răspunsul complet al MAT în timpul perioadei de evaluare inițială a fost obținut într-o perioadă de timp mediană de 30 zile (între 15 și 99 zile). Toți pacienții cu răspuns complet al MAT au menținut acest răspuns în timpul perioadei de evaluare inițială, fiind observate îmbunătățiri continue ale funcției renale. O creștere a numărului mediu de trombocite a fost observată rapid după începerea tratamentului cu ravulizumab, acesta crescând de la 71,70 × 10⁹/l la momentul inițial la 302,41 × 10⁹/l în ziua 8 și s-a menținut la peste 304 × 10⁹/l la toate vizitele ulterioare după ziua 22 în perioada de evaluare inițială (26 săptămâni).

Răspunsul complet al MAT a fost observat la încă trei pacienți în timpul perioadei de extensie în zilele 295 pentru 2 pacienți și ziua 351 pentru 1 pacient, ceea ce a condus la atingerea răspunsului MAT complet la 18 dintre cei 20 pacienți copii și adolescenți (90%; IÎ 95%: 68,3%, 98,8%) până la sfârșitul studiului. Răspunsul fiecărei componente individuale a crescut la 19 dintre cei 20 pacienți (95,0%; IÎ 95%: 75,1%, 99,9%) în ceea ce privește revenirea la normal a numărului de trombocite, la 19 dintre cei 20 pacienți (95,0%; IÎ 95%: 75,1%, 99,9%) în ceea ce privește revenirea la normal a valorilor LDH și la 18 dintre cei 20 pacienți (90,0%; IÎ 95%: 68,3%, 98,8%) în ceea ce privește îmbunătățirea funcției renale.

Toți cei 7 pacienți care au necesitat dializă la intrarea în studiu au putut înceta dializa; 6 dintre aceștia au încetat deja dializa până în ziua 36. Niciun pacient nu a început sau reînceput dializa în timpul studiului. Pentru cei 16 pacienți cu date disponibile la momentul inițial și în săptămâna 52 (ziua 351), 16 pacienți au prezentat o ameliorare a stadiului bolii renale cronice (BRC), comparativ cu momentul inițial. Pacienții cu date disponibile până la sfârșitul studiului au continuat să prezinte ameliorări sau să nu aibă nicio schimbare a stadiului BRC. Îmbunătățirea funcției renale măsurată prin RFGe a continuat să fie stabilă până la sfârșitul studiului. Tabelul 21 rezumă rezultatele de eficacitate secundară pentru Studiul ALXN1210-aHUS-312.

Tabelul 21: Rezultate secundare de eficacitate pentru perioada de evaluare inițială de 26 săptămâni a studiului ALXN1210-aHUS-312

Notă: n: numărul de pacienți cu date disponibile pentru evaluarea specifică la vizita din ziua 183. m: numărul de pacienți care au întrunit criteriul specific. Stadiul de boală cronică de rinichi (BCR) este clasificat pe baza National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage (Stadiul de boală cronică de rinichi conform

Fundației naționale pentru studiul rinichiului). Stadiul 1 este considerat categoria cea mai favorabilă, în timp ce stadiul 5 este considerat categoria cea mai gravă. Momentul inițial este derivat pe baza ultimei valori disponibile a RFGe înainte de începerea tratamentului. Îmbunătățit/Agravat: comparativ cu BCR la momentul inițial. *Intervalele de încredere 95% (IÎ 95%) se bazează pe limitele de încredere exacte conform metodei Clopper-Pearson.

^aExclude pacienții cu BCR stadiul 1 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu poate fi îmbunătățit.

^bExclude pacienții cu stadiul 5 la momentul inițial, deoarece stadiul acesta nu se poate agrava.

Abrevieri: RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată; LDH = lactat dehidrogenază; MAT = microangiopatie trombotică.

La pacienții expuși anterior la tratamentul cu eculizumab, conversia la ravulizumab a menținut controlul bolii, așa cum este evidențiat de stabilizarea parametrilor hematologici și renali, fără impact evident asupra siguranței.

Eficacitatea ravulizumabului pentru tratamentul SHUa pare a fi similară la pacienții copii, adolescenți și adulți. Analiza finală a eficacității din cadrul studiului efectuată la toți pacienții copii și adolescenți tratați cu ravulizumab pe o durată mediană a tratamentului de 130,60 săptămâni a confirmat că răspunsurile la tratamentul cu ravulizumab observate în timpul perioadei de evaluare primară s-au menținut pe toată durata studiului.

Miastenia gravis generalizată (MGg)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ultomiris la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul miasteniei gravis. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ultomiris la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul TSNMO. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Deoarece calea de administrare este perfuzia intravenoasă și forma farmaceutică este soluție, 100% din doza de ravulizumab administrată este considerată biodisponibilă. Timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime observate (t_max) este prevăzut la finalul perfuziei (FP) sau imediat după FP. Concentrațiile terapeutice la starea de echilibru ale medicamentului sunt atinse după prima doză.

Distribuție

Valoarea medie (abaterea standard [AS]) a volumului central și a volumului de distribuție la starea de echilibru la pacienții adulți, adolescenți și copii cu HPN sau SHUa și la pacienții adulți cu MGg sau TSNMO este prezentată în Tabelul 22.

Metabolizare și eliminare

Fiind un anticorp monoclonal de tip imunoglobulină gama (IgG), se anticipează ca ravulizumabul să fie metabolizat în același fel ca orice IgG endogenă (degradat în peptide de mici dimensiuni și aminoacizi prin intermediul căilor catabolice) și este supus eliminării similare. Ravulizumabul conține doar aminoacizi care apar în mod natural și nu are metaboliți activi cunoscuți. Valorile medii (AS) ale timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare și clearance-ului ravulizumabului la pacienții adulți și copii și adolescenți cu HPN, la pacienții adulți, copii și adolescenți cu SHUa și la pacienții adulți cu MGg sau TSNMO sunt prezentate în Tabelul 22.

Tabelul 22: Volumul central estimat, parametri de distribuție, metabolizare și eliminare după administrarea ravulizumabului

Abrevieri: SHUa = sindrom hemolitic uremic atipic; MGg = miastenia gravis generalizată; TSNMO = tulburare din spectrul neuromielitei optice; HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă; AS = abatere standard.

Liniaritate/Non-liniaritate

Pe parcursul intervalului de doze și schemei de administrare studiate, ravulizumab a demonstrat o farmacocinetică (FC) proporțională cu doza și liniară în timp.

Grupe speciale de pacienți

Greutate

Greutatea corporală este o covariabilă semnificativă la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO, ceea ce determină expuneri mai mici la pacienții cu greutate mai mare. Dozele în funcție de greutate sunt propuse la pct. 4.2, Tabelul 1, Tabelul 3 și Tabelul 4.

Nu au fost desfășurate studii formale privind efectul sexului, rasei, vârstei (vârstnici), insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii ravulizumabului. Cu toate acestea, pe baza evaluării FC populaționale, nu a fost identificat niciun impact al sexului, vârstei, rasei sau funcției hepatice sau renale asupra farmacocineticii ravulizumabului la subiecții voluntari sănătoși studiați și la pacienții cu HPN, SHUa, MGg sau TSNMO și, ca rezultat, nu se consideră necesară ajustarea dozei.

Farmacocinetica ravulizumabului a fost studiată la pacienți cu SHUa cu diferite grade de insuficiență renală, inclusiv la pacienți cărora li se efectua dializă. Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește parametrii farmacocinetici observați la aceste subgrupe de pacienți, inclusiv la pacienții cu proteinurie.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu s-au efectuat studii cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale, dar au fost efectuate studii la șoareci cu anticorp inhibitor al complementului BB5.1 surogat murin. Nu au fost observate reacții sau reacții adverse clare legate de tratament în cadrul studiilor efectuate la șoareci cu surogat murin privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Atunci când expunerea maternă la anticorp a avut loc în timpul organogenezei, au fost observate două cazuri de displazie retiniană și un caz de hernie ombilicală în rândul celor 230 de pui născuți din mame expuse la dozele mai mari de anticorp (aproximativ de 4 ori mai mari decât doza maximă de ravulizumab recomandată la om, pe baza unei comparații a greutății corporale); cu toate acestea, expunerea nu a crescut avortul sau decesul neonatal.

Nu s-au efectuat studii la animale pentru a evalua potențialul genotoxic și carcinogen al ravulizumabului.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor non-clinice care au utilizat o moleculă surogat murină, BB5.1, la șoareci.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat (E 339)

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat (E 339)

Polisorbat 80 (E 433)

Arginină

Sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. Pentru diluare trebuie utilizată doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, ca solvent.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

După diluare, medicamentul trebuie utilizat imediat. Cu toate acestea, stabilitatea chimică și fizică a medicamentului diluat au fost demonstrate până la 24 ore, la 2°C-8°C și până la 4 ore, la temperatura ambientală.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C–8°C)

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul exterior, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Mărimea ambalajului este de un flacon.

Ultomiris 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

3 ml de concentrat steril într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop și un sigiliu.

Ultomiris 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

11 ml de concentrat steril într-un flacon (sticlă de tip I) cu un dop și un sigiliu.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Fiecare flacon este destinat strict pentru o singură utilizare.

Acest medicament necesită diluare până la o concentrație finală de 50 mg/ml.

Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică.

Ultomiris concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie preparat după cum urmează:

1. Numărul de flacoane pentru diluare este determinat pe baza greutății individuale a pacientului și a dozei prescrise, vezi pct. 4.2.
2. Înainte de diluare, soluția din flacoane trebuie inspectată vizual; soluția nu trebuie să prezinte particule sau precipitate. A nu se utiliza dacă se observă particule sau precipitate.
3. Volumul de medicament calculat este extras din numărul corespunzător de flacoane și diluat într-o pungă de perfuzie utilizând clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă ca solvent.

Vezi mai jos tabelele de referință pentru administrare. Medicamentul trebuie amestecat ușor. A nu se agita.

4. După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.
5. Soluția preparată trebuie administrată imediat după preparare sau să fie păstrată la o temperatură de 2°C-8°C. Dacă se păstrează la 2°C-8°C, soluția diluată trebuie lăsată să se încălzească până la temperatura camerei înainte de administrare. A nu se administra sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. A se vedea Tabelul 5 și Tabelul 6 pentru durata minimă a perfuziei. Perfuzia trebuie administrată prin intermediul unui filtru de 0,2 µm. După administrarea Ultomiris, clătiți întreaga linie cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, USP.
6. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat după diluare, timpul de păstrare nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C – 8°C sau 4 ore la temperatura camerei, luând în considerare timpul de perfuzie preconizat.

Tabelul 23: Tabel de referință pentru administrarea dozei de încărcare în cazul Ultomiris

^a Greutatea corporală la momentul tratamentului.

^b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

Tabelul 24: Tabel de referință pentru administrarea dozei de întreținere în cazul Ultomiris

^a Greutatea corporală la momentul tratamentului.

^b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

Tabelul 25: Tabel de referință pentru administrarea dozei suplimentare în cazul Ultomiris

^a Greutatea corporală la momentul tratamentului.

^b Ultomiris trebuie diluat utilizând doar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Alexion Europe SAS

103-105, rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

FRANȚA

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1371/002

EU/1/19/1371/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 02 iulie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.