LETROZOL LABORMED 2,5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Letrozol Labormed 2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o faţă şi cu 2.5 pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, dependent hormonal, în stadiu avansat, la femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile aflate în perioada de postmenopauză naturală sau indusă iatrogen, după recădere sau progresia bolii, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, cu receptori hormonali pozitivi, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozeila pacientele vârstnice.

La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeutică secvenţială (administrare de letrozol timp de 2 ani, urmată de administrare de tamoxifen timp de 3 ani), (vezi pct. 4.4 si 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta alte opțiuni de tratament.

Copii și adolescenți

Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenți. Siguranța şi eficacitatea letrozolului la copii și adolescenți cu vârsta de pâna la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate și nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală și clearence al creatininei peste 10 mL/min. Datele referitoare la cazurile de administrare a medicamentului la pacientele cu insuficienţă renală și clearance al creatininei sub10 mL/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficiență hepatică ușoară pâna la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienșă hepatică severă sunt insuficiente. Pacientele cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) necesită o supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Mod de administrare

Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
• Status endocrin de premenopauză.
• Sarcină (vezi pct. 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6 ).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Menopauză

La pacientele al căror status de postmenopuază nu este clar, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol.Numai femeilor aflate în perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.

Insuficienţă renală

Administrarea de letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al creatininei sub 10 mL/min. Raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de administrarea de letrozol.

Insuficienţă hepatică

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child-Pugh), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii sănătoşi. De aceea, aceste paciente, trebuie menținute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Letrozolul este un medicament potent în ceea ce priveste efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză și/sau fracturi sau care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometrie înainte de începerea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie efectuată monitorizarea acestora pentru diagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după tratamentul cu letrozol. Trebuie început tratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și monitorizarea atentăa acestora. În schema detratament adjuvant, poate fi avută în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială(administrare de letrozol timp de 2 ani, urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani) în funcție de profilul de siguranță al pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.1).

Tendinită și ruptură de tendon

Pot apărea tendinite și rupturi de tendon (rar). Trebuie inițiate monitorizarea atentă a pacienților și măsuri adecvate (de exemplu, imobilizare) pentru tendonul afectat (vezi pct. 4.8).

Alte precauții

Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alți antiestrogeni sau tratamente care conțin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acțiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Excipienți

Acest medicament contine lactoză, Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă cu cimetidină, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificat concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa clinică nu este cunoscută. Ca urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a medicamentelor a căror metabolizare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, fenitoină, clopidrogel).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă

Letrozolul trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu status endocrin bine stabilit (vezi pct. 4.4). Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol, în ciuda statusului de postmenopauză bine stabilit de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.

Sarcina

Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezipct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea aromatazei. La femeile aflate în perioada de premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul utilizării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a ameţelilor, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Până la o treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientelela care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost: bufeurile, hipercolesterolemia, artralgiile, greaţa, hipersudorația şi fatigabilitatea.

Reacții adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente la nivelul scheletului cum sunt osteoporoza și/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare și tromboembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară

Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.

Urmatoarele reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și din experiența de după punerea pe piață a letrozolului:

Tabel 1: Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente =10%, frecvente =1% şi <10%, mai puțin frecvente =0,1% și<1%, rare =0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pebaza datelor disponibile).

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puţin frecvente Dureri tumorale¹

Tulburări hematologice şi limfatice

¹Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul metastatic.

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ cu tamoxifen, utilizate în monoterapie şi tratamentul secvenţial cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie – reacţii adverse cu diferenţe semnificative

* Semnificativ mai puține decât la administrarea letrozol în monoterapie

** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie

Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii adverse cardiace

În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoareleevenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de tamoxifen (la o durată medie de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente adverse privind utilizarea de letrozol (durata medie de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea de placebo (durata medie de tratament 3 ani): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse la nivelul scheletului

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În grupul la care s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol auprezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cupacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonist hormonal şi al substanţelor înrudite, inhibitori ai aromatazei, codul ATC: L02BG04.

Efecte farmacodinamice

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină . La femeile aflate în perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozolul este un inhibitor non-steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75-78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 ore.

La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75- 95%, comparativ cu valorile iniţiale . În cazul administrării unor doze de letrozol de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului

Letrozolul inhibă cu specificitate mare acţiunea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTHului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Tratament adjuvant

Studiul BIG 1-98

BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, au fost randomizate aleatoriu pentru următoarele tratamente:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmatde letrozoladministrattimp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 aniurmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă(TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă

(SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la reapariţia neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o medie de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (Aşi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată medie de tratament de 24 luni şi o durată medie de urmărire de 26 luni - şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o medie de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)

RR= risc relativ;IÎ= intervalde încredere

1testulLogrank, stratificatîn funcţie de opţiuneade randomizare şiadministrareaanterioară a chimioterapiei (da/nu)

2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o medie de urmărire de 73 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu letrozol în cadrul Analizei braţelor de Monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata medie a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o medie de urmărire de 73 luni (populaţie cu intenţie de tratament)

principal)²

chemoterapiei (da/nu)

2Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, adouaneoplazie primară(non-mamară),decesdinoricecauză, fără niciun evenimentanteriorasociatneoplasmului.

3Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA)

¹Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani

²Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelorsecvenţiale delarandomizare (STA-R)sau supravieţuireafără boală (ITT STA-populaţie R)

¹Modificatde administrarea chimioterapiei(da/nu)

²624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oaselor (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacientă cu o valoare a DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care a prezentat la momentul iniţial osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea cepriveşte fracturile -15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, media totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s-a observat, de asemenea, o reducere similară la vizite ulterioare de până la 24 deluni. În braţul de tratament cu letrozol, media totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA – 17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (MA – 17), au fost incluse peste 5100 paciente aflateîn perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau de etiologie necunoscută, care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen (4,5 până la 6 ani) şi au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale a metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Analizele primare efectuate pe o perioadă de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite pentru cel puţin 38 luni), au evidenţiat că letrozolul a redus riscul de recurenţă cu 42%, comparativ cu placebo (risc relativ 0,58; IÎ95%0,45, 0,76,p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status-ul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

De altfel, studiul a continuat ulterior, într-o formă deschisă (nu a fost orb) şi pacientele din grupul la care s-a administrat placebo au putut trece în grupul de tratament cu letrozol, dacă au dorit acest lucru, pe o perioadă de până la 5 ani. După ce studiul nu a mai fost orb, mai mult de 60% dintre pacientele din cadrul grupului la care s-a administrat placebo, eligibile pentru modificarea tratamentului, au optat pentru trecerea la tratamentul cu letrozol (adică, populaţia cu terapie adjuvantă extinsă tardivă). Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o medie a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen. Mediaduratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)

celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub principiul intenţiei de tratament.

2Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.

4Analiză exploratorie,cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul placebo.

5Medie de urmărire 62 luni.

6Medie de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punctde vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea medie a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea medie placebo cu 2,0%).

În sub-studiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nicio diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au prezentat evenimente adverse (în general, în primul an de tratament) ca urmare a simptomelor aferente deficitului de estrogen – bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară). În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratament de primă intenţie

S-a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:

Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă medie de urmărire de 32 luni

Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la pacientele cu tumori al căror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu receptori hormonali pozitivi. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului, indiferent de localizarea principală a bolii. În cazul administrării de letrozol, mediana timpului până la progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administrării letrozolului şi 6,4 luni în cazul administrării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (media fiind de 8,3 luni în cazul administrării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administrării de tamoxifen).

Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la celălalt tip de tratament, până la apariţia progresiei bolii sau să se retragă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost schimbat cu celălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, după schimbare, a fost de aproximativ 36 luni. Valoarea medie a perioadei de tratament până în momentul schimbării a fost de 17 luni (schimbarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat o valoare medie a supravieţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au desfăşurat două studii clinice controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea de acetat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei aflate în perioade de postmenopauză cu neoplasmmamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În cel de al doilea studiu, frecvenţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea totală (p=0,002).

Neoplasm mamar la pacienți bărbați

Nu a foststudiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t_max: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a C_max 129 ± 20,3 nmol/L în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/L în cazul administrării după masă), dar gradul absorbţiei (ASC) nu este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distribuţie

Aproximativ 60% din letrozol este legat de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu ¹⁴C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de substanţanemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 L /kg.

Metabolizare

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Cl_m= 2,1 L/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 L /oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu ¹⁴C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici

Vârsta nu influenţeazăfarmacocineticaletrozolului.

Insuficienţă renală

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance-ul creatininei pe 24 de ore între 9 şi 116 m L/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child- Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Ca urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după evaluarea raportului risc potenţial/beneficiu.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.

Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Valoarea dozei care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

Administrarea orală a letrozolului la femelele gestante de şobolan a determinat o uşoară creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, în rândul animalelor tratate. Cu toate acestea, nu s-a putut explica dacă aceasta a fost o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenului) sau un efect direct al letrozolului (vezi recomandările de la pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E 460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E 572)

Dioxid de siliciu coloidal (E 551)

Film

Macrogol (PEG 8000)

Talc (E 553b)

Hipromeloză (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/Aluminiu

Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Labormed-Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

6411/2014/01-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei– Mai 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022