RUKOBIA 600 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rukobia 600 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine fostemsavir trometamină, echivalent cu fostemsavir 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate de culoare bej, ovale, biconvexe, cu lungime de aproximativ 19 mm, lăţime de aproximativ 10 mm şi grosime de aproximativ 8 mm, marcate cu „SV 1V7” pe o față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rukobia, în asociere cu alte antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul adulţilor cu infecţie cu HIV-1 multirezistentă la medicamente, pentru care nu este posibilă constituirea unui alt regim antiviral supresor (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Rukobia trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată este de 600 mg fostemsavir de două ori pe zi.

Doze omise

Dacă pacientul omite să utilizeze o doză de fostemsavir, acesta trebuie să utilizeze doza omisă imediat ce își aduce aminte, cu excepția cazului în care este aproape timpul pentru următoarea doză. În acest caz, doza omisă trebuie ignorată, iar următoarea doză trebuie administrată conform programului obișnuit. Pacientul nu trebuie să ia o doză dublă, pentru a compensa doza omisă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală sau la cei trataţi prin hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea fostemsavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt expuse la punctul 5.2, însă nu pot fi formulate recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală.

Fostemsavir poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul cu eliberare prelungită trebuie înghiţit întreg, cu apă, fără a fi mestecat, zdrobit sau divizat.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, care includ, dar în mod neexclusiv: carbamazepina, fenitoina, mitotanul, enzalutamida, rifampicina şi sunătoarea (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindromul inflamator de reconstituire imună

Pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale (TAR) pot prezenta o reacție inflamatorie la infecţii cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale, care poate să determine afecțiuni clinice grave sau agravare a simptomelor. De obicei, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TAR. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate imediat și trebuie instituit tratamentul, dacă acest lucru este necesar. De asemenea, în contextul reactivării imune a fost raportată apariţia bolilor autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita şi sindromul Guillain-Barré); cu toate acestea, timpul până la debut este variabil și aceste evenimente pot să apară la multe luni după inițierea tratamentului, iar tabloul clinic poate fi uneori atipic.

Prelungirea intervalului QTc

S-a demonstrat că administrarea unei doze supraterapeutice de fostemsavir (determinând o C_max de aproximativ 4,2 ori mai mare decât cea obținută la doza terapeutică) prelungeşte semnificativ intervalul QTc pe electrocardiogramă (vezi pct. 5.1). Fostemsavir trebuie utilizat cu prudență la pacienţi cu antecedente de prelungire a intervalului QT, atunci când se administrează concomitent cu un medicament ce poate induce torsada vârfurilor (precum amiodarona, dizopiramida, ibutilida, procainamida, quinidina sau sotalolul) sau la pacienţi cu afecţiuni cardiace preexistente relevante. Pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT.

Pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B sau virus hepatitic C

În cazul pacienților cu infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau C se recomandă monitorizarea parametrilor biochimici hepatici. Pacienţii cu hepatită B sau C cronică şi trataţi cu terapie antiretrovirală combinată sunt expuşi unui risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi posibil letale. În cazul administrării concomitente de tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se vor consulta şi Rezumatele caracteristicilor produselor respective.

Infecţii oportuniste

Pacienții trebuie informați că terapia cu fostemsavir sau orice altă terapie antiretrovirală nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții cu germeni oportuniști și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Osteonecroză

Deşi etiologia este considerată plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonaţi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Interval limitat al activității antivirale

Datele in vitro indică faptul că activitatea antivirală a temsavirului este limitată la tulpinile virale HIV- 1 din grupul M. Rukobia nu trebuie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpini virale HIV- 1, altele decât cele din grupul M (vezi pct. 5.1).

În cadrul grupului M al HIV-1, activitatea antivirală împotriva virusului CRF01_AE este redusă considerabil. Datele disponibile indică faptul că acest subtip are o rezistență dobândită natural la temsavir (vezi pct. 5.1). Se recomandă ca Rukobia să nu fie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpinile virale de HIV-1 subtip CRF01_AE din grupul M.

Interacţiuni cu alte medicamente

Administrarea fostemsavirului concomitent cu elbasvir/grazoprevir nu este recomandată, deoarece concentraţiile plasmatice mari de grazoprevir pot accentua riscul de creştere a valorilor serice ale ALT (vezi pct. 4.5).

Se recomandă modificarea şi/sau stabilirea treptată atentă a dozei în cazul anumitor statine care constituie substraturi pentru OATP1B1/3 sau BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina şi fluvastatina) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu fostemsavir (vezi pct. 4.5).

La administrarea fostemsavirului concomitent cu contraceptive orale, temsavirul a crescut concentraţiile plasmatice de etinilestradiol. La pacientele tratate cu fostemsavir, dozele terapiilor pe bază de estrogen, inclusiv contraceptive orale, nu trebuie să includă mai mult de 30 µg de etinilestradiol pe zi (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă prudenţă, mai ales în cazul utilizării la paciente cu factori de risc suplimentari pentru apariţia evenimentelor tromboembolice.

Atunci când fostemsavirul este administrat concomitent cu tenofovir alafenamidă (TAF), se preconizează că temsavirul va crește concentrațiile plasmatice de TAF prin inhibarea OATP1B1/3 și/sau BCRP. Doza recomandată de TAF este de 10 mg, atunci când este administrat concomitent cu fostemsavir (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii temsavirului

Temsavir este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), dar nu şi pentru transportorii anionici organici OATP1B1 sau OATP1B3. Metabolizarea în cei doi metaboliţi circulanţi, BMS-646915 şi BMS-930644, este mediată de două esteraze neidentificate (36,1%) şi, respectiv, de izoenzima 3A4 a citocromului P₄₅₀ (CYP) (21,2%).

Atunci când fostemsavirul a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A, rifampicina, s-a observat o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de temsavir. Concentraţiile plasmatice ale temsavir pot scădea semnificativ şi la administrarea fostemsavirului concomitent cu alţi inductori potenţi ai CYP3A şi pot conduce la pierderea răspunsului virusologic (vezi pct. 4.3).

Fostemsavir poate fi administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, BCRP şi/sau gp-P (de exemplu, claritromicina, itraconazolul, posaconazolul şi voriconazolul), fără a fi necesară ajustarea dozei, pe baza studiilor clinice privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu cobicistat şi ritonavir.

Efectul temsavirului asupra farmacocineticii altor medicamente

In vitro, temsavirul a inhibat OATP1B1 şi OATP1B3 (CI₅₀ = 32 şi, respectiv, 16 µm). În plus, temsavirul şi cei doi metaboliţi ai acestuia (BMS-646915 şi BMS-930644) au inhibat activitatea BCRP (CI₅₀ = 12, 35 şi, respectiv 3,5 până la 6,3 µm). Pe baza acestor date, se anticipează o posibilă influenţă a temsavirului asupra substanțelor active care constituie substraturi pentru OATP1B1/3 sau BCRP (de exemplu, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina şi fluvastatina). Din acest motiv, se recomandă modificarea şi/sau stabilirea treptată atentă a dozei pentru anumite statine.

Tabelul interacţiunilor

Interacţiunile medicamentoase selectate sunt prezentate în Tabelul 1. Recomandările sunt bazate fie pe studiile privind interacţiunile medicamentoase, fie pe interacţiunile preconizate pe baza magnitudinii anticipate a interacţiunii şi riscului de evenimente adverse grave sau pierdere a eficacităţii. (Abrevieri:  = creştere;  =scădere;  = nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp; C_max=concentraţia plasmatică maximă observată, C=concentraţia plasmatică la sfârşitul intervalului dintre administrările dozelor; *= utilizând comparaţii încrucişate între datele din studii şi datele farmacocinetice anterioare).

Tabelul 1: Interacţiuni

¹Mecanismul (mecanismele) potențial(e) al(e) interacțiunilor medicamentoase

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între fostemsavir şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Cu toate acestea, pe baza unui studiu derulat la subiecţi sănătoşi, în care administrarea unei doze supraterapeutice a determinat prelungirea intervalului QTc, fostemsavir trebuie utilizat cu prudență în cazul administrării concomitente cu un medicament cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fostemsavir la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).

Studiile la animale nu evidenţiază efecte dăunătoare directe sau indirecte din punct de vedere al toxicităţii asupra funcţiei de reproducere la valori de expunere situate în intervalul dozelor recomandate la om (DRO) (vezi pct. 5.3). La femelele de şobolan gestante, fostemsavir şi/sau metaboliţii acestuia traversează bariera placentară şi sunt distribuiţi la nivelul tuturor ţesuturilor fetale.

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Rukobia în timpul sarcinii.

Alăptarea

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Nu se cunoaşte dacă fostemsavir/temsavir se excretă în laptele uman. Datele toxico-cinetice disponibile din studiile la şobolani indică faptul că fostemsavir/temsavir se excretă în lapte (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Nu există date privind efectele fostemsavirului asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale fostemsavirului asupra fertilităţii la masculi sau femele, la administrarea în doze relevante clinic (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Fostemsavir are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi că s-au raportat cazuri de cefalee, ameţeli şi somnolență în timpul tratamentului cu fostemsavir (vezi pct. 4.8). Atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje, trebuie avută în vedere starea clinică a acestuia şi profilul reacțiilor adverse asociate cu fostemsavir.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai gravă reacţie adversă a fost sindromul inflamator de reconstituire imună (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse observate cel mai frecvent au fost diareea (24%), cefaleea (17%), greaţa (15%), erupţia cutanată tranzitorie (12%), durerea abdominală (12%) şi vărsăturile (11%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse identificate în studiile clinice sunt enumerate în Tabelul 2 clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 2: Lista tabelară a reacțiilor adverse

¹ Calculată pe baza datelor referitoare la siguranță provenite de la 570 de subiecţi (n=370 din studiul [BRIGHTE] de fază III după 144 săptămâni de tratament şi n=200 dintr-un studiu de fază IIb cu durata medie de 174 săptămâni).

²Include răspunsul inflamator de reconstituire imună la nivelul sistemului nervos central şi sindromul inflamator de reconstituire imună.

³Include disconfort abdominal, durere abdominală şi durere la nivelul abdomenului superior. ⁴Include creşteri ale valorilor serice ale ALT, AST, enzimelor hepatice şi transaminazelor. ⁵Include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pruriginoasă şi erupție cutanată veziculară.

⁶Include prurit şi prurit generalizat.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Modificări ale valorilor parametrilor biochimici

După tratamentul cu fostemsavir au fost observate creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), preponderent uşoare sau moderate. Aceste creşteri au fost rar corelate cu simptome musculo-scheletice şi nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

Creşteri relevante clinic ale creatininei serice au fost raportate în special la pacienţi cu factori de risc identificabili pentru deprecierea funcţiei renale, inclusiv nefropatie în antecedente şi/sau tratament concomitent cu medicamente al căror efect de creştere a creatininei este cunoscut. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între administrarea fostemsavir şi creşterea creatininei serice.

Creşterile asimptomatice ale valorilor creatininei, creatinfosfokinazei şi enzimelor hepatice au fost preponderent de gradul 1 sau 2 şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

După tratamentul cu fostemsavir au fost observate creşteri ale valorilor bilirubinei directe (conjugate). Cazurile de creşteri semnificative clinic au fost mai puţin frecvente şi de etiologie echivocă, din cauza prezenţei unor evenimente comorbide intercurente grave, neasociate cu administrarea medicației din studiu (de exemplu, sepsis, colangiocarcinom sau alte complicaţii ale infecţiei concomitente cu virus hepatitic). În celelalte cazuri raportate, creşterile valorilor bilirubinei directe (fără icter clinic) au fost în general temporare, nu au fost însoţite de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi s-au remis în contextul continuării tratamentului cu fostemsavir.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu fostemsavir. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariţia semnelor şi simptomelor de reacţii adverse şi administrarea tratamentului simptomatic corespunzător. Măsurile standard de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a stării clinice a pacientului, se vor implementa după cum este necesar. Întrucât temsavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este improbabil să fie eliminat într-o măsură semnificativă prin dializă.

Abordarea terapeutică ulterioară se va stabili pe baza indicaţiilor clinice sau conform recomandărilor Agenţiei Naţionale pentru Substanţe şi Preparate Chimice Periculoase, dacă sunt disponibile.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale, codul ATC: J05AX29.

Mecanism de acţiune

Fostemsavir este un promedicament fără activitate antivirală semnificativă care este hidrolizat la fracţiunea activă temsavir, prin desprinderea unui grup de fosfono-oximetil in vivo (vezi pct. 5.2). Temsavir se leagă direct de subunitatea gp120 de la nivelul glicoproteinei de anvelopă gp160 a HIV-1 şi inhibă în mod selectiv interacţiunea virusului cu receptorul celular CD4, împiedicând astfel pătrunderea virusului în celulele gazdă şi infectarea acestora.

Efecte farmacodinamice

Activitatea antivirală în culturi celulare

Temsavir a manifestat activitate antivirală variabilă pentru subtipuri HIV-1. Valorile CI₅₀ de temsavir au fost de 0,01 până la >2000 nm împotriva izolatelor clinice ale subtipurilor A, B, B', C, D, F, G şi CRF01_AE în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). Temsavir nu a prezentat activitate împotriva HIV-2. Din cauza frecvențelor ridicate ale polimorfismului S375H (98%) și

S375M/M426L/M434I (100%) temsavirul nu este activ împotriva grupului O și împotriva grupului N (vezi pct. 4.4).

Împotriva unei serii de 1337 de izolate clinice testate cu PhenoSense Entry, valoarea medie a CI₅₀ a fost de 1,73 nm (interval de la 0,018 la >5000 nm). Tulpinile izolate testate au inclus subtipurile B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) şi CRF01_AE (n=5). Subtipul CRF01_AE a fost asociat cu valori mai mari ale CI₅₀ (5/5 izolate cu valori ale CI₅₀ >100 nm). Subtipul CRF01_AE este considerat rezistent în mod natural la temsavir pe baza datelor disponibile, din cauza prezenței polimorfismelor în pozițiile S375H și M475I (a se vedea mai jos).

Activitatea antivirală în asociere cu alţi agenţi antivirali

Atunci când au fost efectuate teste cu temsavir in vitro nu au fost observate efecte antagoniste față de abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir disoproxil, zidovudină, efavirenz, nevirapină, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtidă, maraviroc, ibalizumab, delavirdină, rilpivirină, darunavir, dolutegravir sau raltegravir. În plus, antiviralele fără activitate anti-HIV inerentă (entecavir, ribavirină) nu au avut niciun efect evident asupra activităţii temsavirului.

Rezistenţa in vitro

Pasajele succesive ale tulpinilor de laborator LAI, NL4-3 sau Bal, la concentraţii crescute de temsavir (TMR) pe parcursul a 14 până la 49 zile au determinat apariţia substituţiilor gp120 în poziţiile L116, A204, M426, M434 şi M475. Au fost investigate fenotipurile virusurilor LAI recombinante conţinând substituţiile selectate de TMR. De asemenea, au fost evaluate fenotipurile virale cu substituţii în poziţia S375, identificate în probele izolate anterior tratamentului în studiile clinice cu fostemsavir. Fenotipurile virale considerate relevante din punct de vedere clinic sunt prezentate în tabelul de mai jos (Tabelul 3).

Tabelul 3: Fenotipurile virusurilor LAI recombinante care conţin substituţii gp120 relevante din punct de vedere clinic

Notă: Fenotipurile cu substituţii în poziţiile L116 şi A204 au fost excluse din tabel, deoarece nu sunt considerate relevante clinic.

Temsavir a rămas activ împotriva virusurilor independente de CD4 derivate în laborator.

Rezistență încrucișată

Nu există dovezi care să ateste rezistenţa încrucişată cu agenți reprezentativi din alte clase de antiretrovirale (ARV). Temsavir a păstrat activitatea de tip sălbatic împotriva virusurilor rezistente la

INSTI raltegravir; INNRT rilpivirină şi efavirenz; INRT abacavir, lamivudină, tenofovir, zidovudină şi IP atazanavir și darunavir

În plus, abacavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirină, atazanavir, darunavir și raltegravir au continuat să fie active împotriva tulpinilor mutante ale virusurilor direcţionate pe situs care prezentau sensibilitate redusă la temsavir (S375M, M426L sau M426L şi M475I).

Nu a fost observată rezistență încrucișată între temsavir și maraviroc sau enfuvirtidă. Temsavir a fost activ împotriva virusurilor cu rezistență la enfuvirtidă. Unele virusuri CCR5-tropice, rezistente la maraviroc, au prezentat o susceptibilitate redusă la temsavir, cu toate acestea, nu a existat o corelație absolută între rezistența la maraviroc și sensibilitatea redusă la temsavir. Maraviroc și enfuvirtida și-au păstrat activitatea împotriva izolatelor clinice din studiul de fază IIa (206267) care au avut sensibilitate redusă la temsavir și au conținut substituții S375H, M426L sau M426L şi M475I.

Temsavir a fost activ împotriva mai multor virusuri rezistente la ibalizumab. Ibalizumab a păstrat activitatea împotriva virusurilor mutante direcționate la situs care au avut susceptibilitate redusă la temsavir (S375M, M426L sau M426L şi M475I). HIV-1 gp120 E202 a fost identificat ca o substituție rar întâlnită la tratament în BRIGHTE, care poate reduce susceptibilitatea la temsavir și, în funcție de contextul secvenței din anvelopă, poate duce, de asemenea, la o susceptibilitate redusă la ibalizumab.

Răspunsul virusologic la ziua 8 în funcție de genotip și fenotip în studiul BRIGHTE

Efectul polimorfismului asociat rezistenței (RAP) gp120 asupra răspunsului la monoterapia funcțională cu fostemsavir în ziua 8 a fost evaluat în cadrul studiului de fază III (BRIGHTE [205888]) derulat la subiecţi adulţi cu expunere anterioară intensă la antivirale. Prezența RAP gp120 în sitursurile cheie S375, M426, M434 sau M475 a fost asociată cu o scădere globală mai mică a ARN HIV-1 și cu faptul că mai puțini subiecți au realizat o scădere >0,5 log₁₀ a ARN HIV-1 în comparație cu subiecții fără modificări în aceste situsuri (Tabelul 4).

Modificarea procentuală a sensibilității la temsavir pentru izolatele subiecților la selecție a fost înalt variabilă, variind de la 0,06 la 6651. Efectul selecției fenotipului fostemsavirului asupra răspunsului scăderii >0,5 log₁₀ în ziua 8 a fost evaluat la populația ITT-E (Tabelul 5). Prin urmare, deşi pare să existe o tendinţă de scădere a răspunsului clinic la valori CI₅₀ TMR mai mari, această variabilă iniţială nu este un parametru fiabil de predicţie a rezultatelor privind eficacitatea la nivelul populaţiei ţintă.

Tabelul 4: Categoria de răspuns virusologic în ziua 8 (Cohorta Randomizată) în funcție de prezența polimorfismului asociat cu rezistența gp 120 (RAP) - populaţia ITT-E

1. Modificare a valorilor ARN HIV-1 (log10 c/ml) din ziua 1 până în ziua 8, n (%)
2. Subiecţi la care nu s-a putut evalua categoria răspunsului virusologic în ziua 8 din cauza lipsei valorilor ARN-HIV-1 în ziua 1 sau în ziua 8, n (%)

Notă: S375Y nu a fost inclusă în lista substituţiilor predefinite pentru analiză în cadrul studiului de fază III, deşi ulterior a fost identificată drept polimorfism nou şi s-a demonstrat că acesta scade substanţial sensibilitatea la TMR într-o anvelopă a tulpinii virale LAI in vitro.

RAP=polimorfism asociat cu rezistența

Tabelul 5: Categoria de răspuns virusologic in ziua 8 (Cohorta Randomizată) în funcție de fenotip la momentul inițial - populaţia ITT-E

Activitatea antivirală împotriva subtipului AE

În cadrul grupului M al HIV-1, temsavirul a arătat o activitate antivirală considerabil redusă împotriva izolatelor de subtip AE. Se recomandă ca Rukobia să nu fie utilizat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de tulpinile virale de HIV-1 subtip CRF01_AE din grupul M. Genotiparea virusurilor subtipului AE a identificat polimorfisme în pozițiile aminoacizilor S375H și M475I în gp120, care au fost asociate cu o sensibilitate redusă la fostemsavir. Subtipul AE este un subtip predominant în Asia de Sud-Est, dar nu se găsește frecvent în alte zone.

Doi subiecți din Cohorta Randomizată au avut infecție cu virus din subtipul AE la selecție. Un subiect (creștere procentuală a CI₅₀ > de 4747 de ori și substituțiile gp120 la S375H și M475I la momentul inițial) nu a răspuns la fostemsavir în ziua 8. Celui de al doilea subiect (creștere procentuală a CI₅₀ de 298 de ori și substituțiile gp120 la S375N la momentul inițial) i s-a administrat placebo în timpul monoterapiei funcționale. Ambii subiecți au avut ARN HIV <40 copii/ml în săptămâna 96 în timpul tratamentului cu fostemsavir plus OBT care au inclus dolutegravir.

Apariția rezistenței in vivo

Procentul subiecților care au prezentat eșec virusologic în cadrul analizei din săptămâna 96, a fost de 25% (69/272) în Cohorta Randomizată (Tabelul 6). În general, 50% (26/52) dintre virusurile subiecților evaluabili cu eșec virusologic din Cohorta Randomizată au avut substituții genotipice ale gp120 apărute pe durata tratamentului, în patru puncte cheie de interes (S375, M426, M434 și M475).

Rata mediană a modificării EC₅₀ pentru temsavir în cazul eșecului la izolatele cu substituții gp120 de interes la pozițiile 375, 426, 434 sau 475 apărute pe durata tratamentului de la subiecții evaluabili randomizați (n = 26) a fost de 1775 de ori, comparativ cu de 3 ori pentru izolatele fără substituții gp120 apărute pe durata tratamentului în aceste poziții (n = 26).

Din cei 25 de subiecți evaluabili din Cohorta Randomizată cu eșec virusologic și substituții apărute în timpul tratamentului S375N și M426L și (mai rar) S375H/M, M434I și M475I, 88% (22/25) au avut un raport al ratei mediane a modificării (FCR) a CI₅₀ pentru temsavir >3 ori (FCR este FC a CI₅₀ pentru temsavir în timpul tratamentului comparativ cu momentul inițial).

În total, 21/69 (30%) dintre izolatele virale ale pacienților cu eșec virusologic în Cohorta Randomizată au avut rezistență genotipică sau fenotipică la cel puțin un medicament din TFO la selecție și la 48% (31/64) din eșecurile virusologice cu date post-inițiale, izolatele virale au avut rezistență apărută în timpul tratamentului la cel puțin un medicament din TFO.

În Cohorta Nerandomizată, eșecurile virusologice au fost observate la 51% (50/99) până în Săptămâna 96 (Tabelul 6). În timp ce proporția de virusuri cu substituții asociate rezistenței gp120 la selecție a fost similară între pacienții din Cohortele Randomizate și Nerandomizate, proporția izolatelor virale cu substituții apărute în timpul tratamentului asociate rezistenței gp120, la momentul eșecului a fost mai mare în rândul pacienților nerandomizați (75% față de 50%). Modificarea mediană a CE₅₀ pentru temsavir la momentul eșecului pentru izolatele subiecților evaluabili nerandomizați cu substituții apărute în timpul tratamentului la pozițiile 375, 426, 434 sau 475 (n = 33) a fost de 4216 ori și comparată cu de 402 ori pentru izolatele fără substituții în aceste poziții (n = 11).

Din cele 32 de eșecuri virusologice evaluabile din Cohorta Nerandomizată cu substituții apărute în timpul tratamentului în pozițiile S375N și M426L și (mai rar) S375H/M, M434I și M475I, 91% (29/32) au avut FCR CI₅₀ pentru temsavir > de 3 ori.

În total, 45/50 (90%) dintre virusurile pacienților cu eșec virusologic în Cohorta Nerandomizată au avut rezistență genotipică sau fenotipică la cel puțin un medicament din TFO la selecție și la 55% (27/49) din eșecurile virusologice cu date post-inițiale izolatele virale au avut rezistență apărută în timpul tratamentului la cel puțin un medicament din TFO.

Tabelul 6: Eșecurile virusologice în studiul BRIGHTE

RAP AN = polimorfism asociat cu rezistența la nivelul anvelopei; RAS AN = substituții asociate cu rezistența la nivelul anvelopei.

3. Substituții la pozițiile: S375, M426, M434, M475.
4. Substituții S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
5. O FCR a CI₅₀ pentru temsavir > de 3 ori este în afara variabilității obișnuite observate în testul PhenoSense Entry.

Efectele asupra electrocardiogramei

În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, randomizat, controlat cu placebo şi comparator activ, dublu-orb, încrucişat, la 60 de subiecţi sănătoşi s-au administrat oral placebo, fostemsavir 1 în doză de 200 mg o dată pe zi, fostemsavir 2 în doză de 400 mg de două ori pe zi şi moxifloxacină 400 mg (control activ), în ordine aleatorie. Fostemsavir administrat în doza 1, de 200 mg o dată pe zi, nu a avut efecte relevante clinic asupra intervalului QTc, întrucât valoarea medie maximă a modificării corespunzătoare în timp a intervalului QTc (limita superioară a intervalului de încredere 90% bidirecţional), ajustate în funcție de placebo, comparativ cu valorile iniţiale, pe baza metodei de corecţie Fridericia (QTcF) a fost de 4,3 (6,3) milisecunde (sub limita de 10 milisecunde considerată importantă clinic). Cu toate acestea, administrarea de fostemsavir în doza 2, de 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile s-a corelat cu o prelungire semnificativă clinic a intervalului QTc, întrucât valoarea medie maximă corespunzătoare în timp a intervalului QTcF (limita superioară a intervalului de încredere 90% bidirecţional), pentru modificarea ajustată în funcție de placebo, a fost de 11,2 (13,3) milisecunde. Administrarea fostemsavirului în doză de 600 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru farmacocinetic, a generat valori medii ale C_max de aproximativ 4,2 ori mai scăzute, comparativ cu concentraţia plasmatică de temsavir estimată să inducă creștere a intervalului QTcF la 10 milisecunde (vezi pct. 4.4).

Eficacitate clinică

Profilul de eficacitate al fostemsavirului la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV, cu expunere anterioară intensă la antivirale, se bazează pe datele dintr-un studiu de fază III, parţial randomizat, internaţional, dublu-orb, controlat cu placebo – studiul BRIGHTE (205888), efectuat la 371 de subiecţi cu HIV-1 cu expunere anterioară intensă la tratamente antivirale şi rezistenţă la mai multe clase de medicamente. O condiţie preliminară a fost ca toţi subiecţii să aibă încărcătură virală mai mare sau egală cu 400 copii/ml şi ≤2 clase de antiretrovirale (ARV) rămase ca opţiuni de tratament la înrolare, din cauza rezistenţei, intoleranţei, contraindicaţiilor sau altor aspecte legate de siguranță.

La selecţie, subiecţii din Cohorta Randomizată mai aveau ca opţiuni disponibile unul, dar nu mai mult de două ARV complet active, care ar putea fi administrate combinat în cadrul unui regim terapeutic de fond eficace. La un număr de 272 de subiecţi s-a administrat, în regim orb, fie fostemsavir în doză de 600 mg de două ori pe zi (n=203), fie placebo (n=69), în asociere cu regimul terapeutic curent eşuat, timp de 8 zile, ca monoterapie funcţională. După a 8-a zi, subiecţilor randomizaţi li s-a administrat fostemsavir 600 mg de două ori pe zi, în regim deschis, în asociere cu un tratament de fond optimizat (TFO). Cohorta Randomizată furnizează dovezile principale ale eficacităţii fostemsavirului.

În cadrul Cohortei Nerandomizate, 99 de subiecţi care nu mai dispuneau la selecţie de niciun ARV aprobat, complet activ, au fost trataţi în regim deschis cu fostemsavir 600 mg de două ori pe zi în asociere cu TFO, începând din ziua 1. Utilizarea unui/unor medicament(e) experimental(e) în cadrul TFO a fost permisă.

Tabelul 7: Rezumatul caracteristicilor demografice şi iniţiale ale populaţiei ITT-E din studiul BRIGHTE Populaţie de pacienţi

1. Subiecţii randomizaţi la grupul cu administrare de placebo au fost trataţi cu fostemsavir 600 mg BID pe parcursul fazei de tratament deschis.
2. Vârsta este atribuită în cazul în care nu este furnizată data completă a naşterii.
3. Istoric de SIDA = Da în cazul în care subiectul prezintă un număr de celule CD4+ la nadir <200 celule/mm³, sau dacă răspunsul la întrebarea "Are subiectul SIDA?" pe FRC privind Istoricul Bolilor este Da.
4. N=15 (15 %) au primit ibalizumab, care a fost un medicament pentru investigaţie clinică la începutul studiului BRIGHTE

Analiza rezultatelor conform criteriului principal de evaluare, reprezentat de valoarea medie ajustată a scăderii concentraţiei de ARN HIV-1 din ziua 1 până în ziua 8 în Cohorta Randomizată, a demonstrat superioritatea fostemsavir faţă de placebo (scădere de 0,79 comparativ cu scădere respectiv de 0,17 log₁₀; p<0,0001, populaţia expusă - cu intenţie de tratament [ITT-E]) (Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificarea în Log₁₀ a concentraţiilor plasmatice de ARN HIV-1 (copii/ml) din ziua 1 până în ziua 8 (Cohorta Randomizată) la nivelul populaţiei ITT-E din studiul BRIGHTE

1. Valoarea medie ajustată în funcţie de valoarea log₁₀ ARN HIV-1 în ziua 1.
2. Diferenţă: Fostemsavir - Placebo.
3. Valoarea medie a modificării viremiei faţă de iniţial (Fostemsavir = Placebo).

Note: valoare p de 0,2082 din testul Levene de omogenitate a varianţei.

4. Doi subiecţi (ambii din braţul cu fostemsavir) fără valori ARN HIV-1 disponibile în ziua 1 nu au fost incluşi în analiză.

În ziua 8, 65% (131/203) şi 46% (93/203) dintre subiecţi au prezentat o reducere a încărcăturii virale  0,5 log₁₀ c/ml şi, respectiv,  1 log₁₀ c/ml, faţă de valorile iniţiale în grupul tratat cu fostemsavir, comparativ cu 19% (13/69) şi, respectiv, 10% (7/69) dintre subiecţi în grupul la care s-a administrat placebo.

În analiza pe subgrupuri, subiecţii randomizaţi trataţi cu fostemsavir care prezentau valori ARN HIV-1 iniţiale >1, 000 c/ml au obţinut o scădere mediană a încărcăturii virale de 1,02 log₁₀ c/ml în ziua 8, comparativ cu o scădere de 0,00 log₁₀ c/ml în cazul subiecţilor cărora li s-a administrat placebo.

Modificarea mediană a ARN HIV-1 log₁₀ c/ml din ziua 1 până în ziua 8 a monoterapiei funcționale FTR a fost similară la subiecții cu subtipul B și subtipul non-B (F1, BF1 și C) al virusului. A existat un răspuns median redus în ziua 8 observat la subtipurile A1 (n=2) și AE (n=1), dar dimensiunea eșantionului a fost limitată (Tabelul 9).

Tabelul 9: Modificarea ARN HIV-1 (log₁₀ c/ml) din ziua 1 la ziua 8 în funcție de subtipul HIV la momentul inițial

Notă: Monoterapia FTR se referă la monoterapia funcțională în care FTR este administrat pe fondul eșecului tratamentului cu ARV.

6. Numărul de subiecți cu date disponibile atât în ziua 1, cât și in ziua 8
7. Altul include (n): non-evaluabil/ neraportat (1), G (2); virusuri recombinante/amestecuri (4).

Rezultatele virusologice determinate prin analiză snaphot pe populaţia ITT-E în săptămânile 24, 48 şi 96 sunt prezentate în tabelele 10 şi 11 pentru Cohorta Randomizată, respectiv Cohorta Nerandomizată.

Tabelul 10: Rezultatele virusologice (ARN HIV-1 <40 copii/ml) în săptămânile 24, 48 şi 96 obţinute cu fostemsavir (600 mg de 2 ori pe zi) plus Tratamentul de Fond Optimizat (Cohorta Randomizată) în studiul BRIGHTE (populaţia ITT-E, algoritm snapshot)

N =

numărul de subiecţi din Cohorta Randomizată.

TFO = tratamentul optimizat de fond; DRV = Darunavir; DTG = Dolutegravir

* Include subiecţi la care nu s-a iniţiat niciodată TFO, care au fost repartizaţi incorect la Cohorta Randomizată sau care dispuneau de unul sau mai mulţi agenţi ARV la selecţie, dar care nu au fost utilizaţi în cadrul TFO iniţiale.

În Cohorta Randomizată au fost atinse valori ale încărcăturii virale <200 copii/ml de ARN HIV-1 de către 68%, 69% şi 64% dintre subiecţi în săptămânile 24, 48 şi, respectiv, 96. La aceste momente de referinţă, proporţia subiecţilor cu încărcătură virală <400 copii/ml ARN HIV-1 a fost de 75%, 70% şi, respectiv, de 64% (populaţia ITT-E, algoritm snapshot). Modificările medii faţă de iniţial ale numărului de limfocite T CD4+ au continuat să crească în timp (mai exact, 90 celule/mm³ în săptămâna 24, 139 celule/mm³ în săptămâna 48 şi 205 celule/mm³ în săptămâna 96). Conform unei subanalize la nivelul Cohortei Randomizate, subiecţii cu cel mai scăzut număr de limfocite T CD4+ la momentul iniţial (<20 celule/mm³) au prezentat creşteri ale numărului de celule CD4+ în timp similare cu ale subiecţilor ce prezentau niveluri iniţiale mai mari de limfocite T CD4+ (>50, >100, >200 celule/mm³).

Tabelul 11: Rezultatele virusologice (ARN HIV-1 <40 copii/ml) în săptămânile 24, 48 şi 96 obţinute cu fostemsavir (600 mg de 2 ori pe zi) plus Tratamentul de Fond Optimizat (Cohorta Nerandomizată) în studiul BRIGHTE (populaţia ITT-E, algoritm snapshot)

În Cohorta Nerandomizată (subiecţi fără ARV aprobaţi şi complet activi disponibili la selecţie), proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 <200 copii/ml a fost de 42%, 43% şi 39%, iar proporţia subiecţilor cu ARN HIV-1 <400 copii/ml a fost de 44%, 44% şi 40% în săptămânile 24, 48 şi respectiv 96 (populaţia ITT-E, algoritm snapshot). Modificările medii ale numărului de celule CD4+ faţă de valorile iniţiale au devenit mai pronunţate în timp: 41 celule/mm³ în săptămâna 24, 64 celule/mm³ în săptămâna 48 şi 119 celule/mm³ în săptămâna 96.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rukobia la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în infecţia cu HIV (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica temsavirului după administrarea de fostemsavir la subiecţi sănătoşi şi infectaţi cu HIV-1 este similară. La subiecţii infectaţi cu HIV-1, variabilitatea interindividuală (coeficient de variabilitate procentual [CV%]) a valorilor C_max şi ASC plasmatice pentru temsavir s-a situat în intervalul 20,5 - 63% şi a valorilor C, în intervalul 20 -165%. Variabilitatea interindividuală a clearance-ului şi volumului de distribuţie în compartimentul central după administrarea pe cale orală, estimate pe baza analizei farmacocinetice la nivelul populaţiei de subiecţi sănătoşi din studiile de fază I selectate şi la nivelul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 a fost de 43% şi, respectiv, 48%.

Absorbție

Fostemsavir este un promedicament metabolizat la temsavir de către fosfataza alcalină la suprafaţa lumenului intestinului subţire şi care este, în general, nedetectabil în plasmă după administrarea orală. Fracţiunea activă, temsavir, este absorbită rapid, timpul median până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (T_max) fiind de 2 ore după administrarea dozei (în condiţii de repaus alimentar). Temsavir este absorbit la nivelul intestinului subțire și al cecumului/colonului ascendent proximal.

Valorile parametrilor farmacocinetici după administrarea orală de doze repetate de fostemsavir 600 mg de două ori pe zi la subiecţi adulţi infectaţi cu HIV-1 sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Valorile parametrilor farmacocinetici pentru temsavir după administrarea orală de doze repetate de fostemsavir 600 mg de 2 ori pe zi

1. Pe baza analizelor farmacocinetice populaţionale, în contextul administrării împreună cu sau fără alimente, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

CV = coeficient de variaţie.

Biodisponibilitatea absolută a temsavir a fost de 26,9% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 600 mg de fostemsavir.

Efectul alimentelor

Biodisponibilitatea temsavirului (ASC) nu a fost influenţată în cazul administrării cu o masă standard (aproximativ 423 kcal, 36% lipide), dar a crescut cu 81% la administrarea cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 985 kcal, 60% lipide), aspect care nu este considerat semnificativ clinic. Indiferent de aportul caloric sau lipidic, alimentele nu au avut niciun efect asupra C_max plasmatice de temsavir.

Distribuție

Temsavir se leagă în proporţie de aproximativ 88% de proteinele plasmatice umane, conform datelor din studiile in vivo. Albumina serică umană este principala proteină de legare plasmatică a temsavirului la om. Volumul de distribuţie a temsavirului la starea de echilibru (Vse) după administrarea pe cale intravenoasă este estimat la 29,5 l. Raportul total sânge-plasmă al C_max de temsavir marcat cu radiocarbon a fost de aproximativ 0,74, ceea ce indică o asociere minimală a temsavirului sau metaboliţilor acestuia cu eritrocitele. Fracţiunea liberă de temsavir din plasmă a fost de aproximativ 12 până la 18% la subiecţii sănătoşi, de 23% la subiecţii cu insuficiență hepatică severă, de 19% la subiecţii cu insuficiență renală severă şi de 12% la pacienţi infectaţi cu HIV-1.

Metabolizare

In vivo, temsavir este metabolizat în primul rând prin hidroliză esterazică (36,1% din doza administrată) şi secundar, prin oxidare enzimatică mediată de CYP3A4 (21,2% din doza administrată). Alţi metaboliţi rezultaţi din reacţii nemediate de CYP3A4 reprezintă 7,2% din doza administrată. Glucuronoconjugarea reprezintă o cale de metabolizare minoră (<1% din doza administrată).

Temsavir este metabolizat extensiv, ceea ce explică faptul că, la om, doar 3% din doza administrată este recuperată din urină şi materii fecale. Temsavir este biotransformat în doi metaboliţi circulanţi majori, inactivi farmacologic, BMS-646915 (produs al hidrolizei) şi BMS-930644 (produs al Ndezalchilării).

Interacţiuni

Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative în cazul administrării fostemsavirului concomitent cu substraturi ale CYP, cu uridin difosfat glucuronozil transferaze (UGT), gp-P, proteina asociată cu rezistenţa la medicamente (MRP)2, pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), polipeptida cotransportor al taurocolatului de sodiu (NTCP), OAT1, OAT3, transportorii cationici organici (OCT)1 şi OCT2, pe baza datelor in vitro şi clinice privind interacţiunile cu alte medicamente. Pe baza datelor din studiile in vitro, temsavir şi cei doi metaboliţi ai săi (BMS-646915 şi BMS-930644) au inhibat transportorul polimedicament şi de extruziune a toxinelor (MATE)1/2K; este improbabil ca această interacţiune să fie semnificativă clinic.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire terminal al temsavirului este de aproximativ 11 ore. Clearance-ul plasmatic al temsavirului după administrarea pe cale intravenoasă a fost de 17,9 l/oră şi clearance-ul aparent (Cl/F) după administrarea pe cale orală a fost de 66,4 l/oră. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg de fostemsavir marcat cu ¹⁴C, în cadrul unui studiu de echilibru al maselor, derulat la om, 51% şi 33% din radioactivitate a fost recuperată din urină, respectiv materii fecale. Pe baza colectării unei cantităţi limitate de lichid biliar în cadrul acestui studiu (la 3 până la 8 ore după administrarea dozei), proporţia eliminată pe cale biliară din doza marcată radioactiv a fost de 5%, ceea ce sugerează că o fracţiune din doza excretată în materiile fecale provine din excreţia biliară.

Liniaritate/non-liniaritate

După administrarea de doze unice şi repetate de fostemsavir sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la subiecţi infectaţi cu HIV-1, creşterile expunerii plasmatice la temsavir (C_max şi ASC) au fost proporţionale cu doza sau uşor mai mari decât proporţionale cu doza.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica temsavirului nu a fost evaluată la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

Analiza farmacocineticii temsavirului la nivelul populaţiei, pe baza datelor obţinute de la adulţi infectaţi cu HIV-1, a indicat că nu există niciun efect clinic relevant al vârstei asupra expunerii la temsavir.

Datele farmacocinetice pentru temsavir la subiecţii cu vârsta peste 65 ani sunt limitate. Pacienţii vârstnici pot fi mai susceptibili la medicamentele care prelungesc intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Efectul insuficienţei renale asupra expunerii la temsavir după administrarea unei doze unice de 600 mg de fostemsavir a fost evaluat în cadrul unui studiu deschis, derulat la 30 de adulţi cu funcţie renală normală, cu insuficiență renală uşoară, moderată şi severă, şi la subiecţi cu boală renală în stadiul terminal (BRST) tratați prin hemodializă (n=6 per grup). Pe baza clasificării în funcție de clearance-ul creatininei (Cl_cr), după cum urmează: 60 ≤ Cl_cr ≤89 ml/min (insuficienţă renală uşoară), 30 ≤ Cl_cr <60 ml/min (insuficiență renală moderată), Cl_cr <30 ml/min (insuficienţă renală severă şi BRST tratată prin hemodializă), nu a existat niciun efect relevant din punct de vedere clinic al insuficienţei renale asupra parametrilor farmacocinetici (C_max şi ASCs) ai temsavirului (concentraţia plasmatică totală şi concentraţia plasmatică a fracţiunii nelegate). Valoarea medie a fracției nelegate (fraction unbound=fu) TMR pentru grupul cu insuficiență renală severă a fost cu aproximativ 58% mai mare, comparativ cu grupul cu funcție renală normală. Creșterile medii prezise de modelul de regresie ale TMR plasmatic (fracție nelegată), C_max și ASC au fost de ≤15% și pentru ASC ≤30% pentru grupurile cu IR ușoară, moderată și severă. C_max (fracțiunile legată și nelegată) a fost mai mic față de valoarea limită a C_max de aproximativ 4,2 ori creșterea procentuală (7500 ng/ml) stabilită pe baza relației expunere-răspuns la temsavir. Temsavir nu a fost eliminat rapid prin hemodializă, pe parcursul unei şedinţe de hemodializă de 4 ore fiind eliminat un procent de aproximativ 12,3% din doza administrată. Hemodializa iniţiată la 4 ore după administrarea de temsavir s-a corelat cu o creştere medie de 46% a C_max totale de temsavir şi cu scădere medie de 11% a valorilor ASC, comparativ cu valorile farmacocinetice în absenţa hemodializei.

Insuficiența hepatică

Efectul insuficienței hepatice asupra expunerii la temsavir după administrarea unei doze unice de 600 mg de fostemsavir a fost evaluat într-un studiu clinic deschis, efectuat la 30 de subiecţi adulţi cu funcţie hepatică în parametri normali (n=12), cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh A, n=6), moderată (scor Child-Pugh B, n=6) şi severă (scor Child-Pugh C, n=6). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, s-a observat o creştere de 1,2 până la 2,2 ori, atât a expunerii la fracţiunea de medicament nelegat, cât şi a valorilor C_max şi ASC totale. Cu toate acestea, limitele superioare ale IÎ 90% bidirecţional pentru impactul insuficienţei hepatice asupra C_max plasmatice totale şi C_max de temsavir nelegat se situează sub valoarea limită a C_max de aproximativ 4,2 creșterea procentuală (7500 ng/ml) stabilită pe baza relaţiei expunere-răspuns la temsavir (vezi pct. 5.1- Efectele asupra electrocardiogramei).

Sex

Analizele farmacocinetice populaţionale nu indică niciun efect relevant din punct de vedere clinic al sexului subiecţilor asupra expunerii la temsavir. Dintre cei 764 de subiecţi incluşi în analiză, 216 (28%) au fost de sex feminin.

Rasa

Analizele farmacocinetice populaţionale nu indică niciun efect relevant din punct de vedere clinic al rasei subiecţilor asupra expunerii la temsavir.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Carcinogenitate şi mutagenitate

Nici fostemsavir, nici temsavir nu s-au dovedit mutagene sau clastogene în cadrul testelor in vitro pe culturi de bacterii şi celule de mamifere şi în cadrul testului micronucleic in vivo efectuat la şobolani. Fostemsavir nu a fost carcinogen în studiile pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan, după administrarea prin gavaj oral, timp de până la 26 şi, respectiv, 100 de săptămâni.

Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere

La şobolani, fertilitatea masculilor nu a fost afectată la expuneri la TMR de până la 125 ori mai mari decât expunerea la om la DRO, în pofida toxicităţii testiculare şi epididimale. Fertilitatea feminină şi stadiul incipient de gestaţie nu au fost, de asemenea, afectate advers de expuneri de până la 186 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Deşi expunerea embrio-fetală a fost demonstrată în cadrul unui studiu separat privind distribuţia, în care au fost administrate oral doze de FTR marcat ¹⁴C la femele de şobolan gestante, nu au fost observate efecte asupra dezvoltării embrio-fetale la această specie, la expuneri de până la 200 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Dezvoltarea embriofetală la iepuri nu a fost, de asemenea, afectată advers de expuneri de până la 30 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. La şobolani, dezvoltarea prenatală şi postnatală până la vârsta pubertăţii, precum şi capacitățile de memorare și învăţare la pui nu au fost influenţate la expuneri de până la 50 de ori mai mari decât expunerea la om la DRO. La expuneri materne de până la 130 ori mai mari decât ASC la om la DRO, s-a observat o reducere a viabilităţii postnatale a puilor, probabil din cauza expunerii crescute la TMR prin alăptare. TMR este prezent în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi în sângele puilor de şobolani expuşi prin alăptare.

Toxicitatea după doze repetate

Fostemsavir a fost evaluat în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani (cu durata de până la 26 săptămâni) şi la câini (cu durata de până la 39 săptămâni). Studiile de telemetrie cardiovasculară au indicat faptul că FTR şi TMR prelungesc într-o măsură minimă intervalul QT la câini (aproximativ 8 până la 18 msec) la concentraţii plasmatice ale TMR de peste 2 ori mai mari decât C_max la DRO. Principalele efecte constatate au fost toxicitatea testiculară (degenerescenţă a epiteliului seminifer, scăderi ale motilităţii şi modificări morfologice ale spermatozoizilor), toxicitatea renală (scăderi ale pH-ului urinei, dilatare a tubilor renali, creştere a greutăţii rinichilor şi a volumului urinar), toxicitate suprarenală (angiectazie, creşterea în dimensiuni şi greutate a glandei) şi toxicitate hepatică (depozite canaliculare de pigment biliar la nivel hepatic şi depozite ale pigmentului lipofuscină în celulele Kupffer). Aceste efecte au fost observate doar la şobolani (la expuneri sistemice ≥ 30 ori mai mari decât expunerea la om la doza de 600 mg de două ori pe zi, pe baza ASC), cu excepţia toxicităţii hepatice raportate la câini (la valori de expunere ≥ 3 ori). Majoritatea acestor efecte au fost dependente de durata administrării şi reversibile în momentul încetării tratamentului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Interiorul comprimatului:

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) albe, prevăzute cu capace din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, care includ un sigiliu din folie termosudată cu o faţă de polietilenă. Fiecare ambalaj include unul sau trei flacoane, fiecare conţinând 60 de comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/20/1518/001

EU/1/20/1518/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 februarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.