BYANNLI 1000 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

BYANNLI 700 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

BYANNLI 1 000 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

700 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă 1 092 mg în 3,5 ml echivalent cu paliperidonă 700 mg

1 000 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Fiecare seringă preumplută conține palmitat de paliperidonă 1 560 mg în 5 ml echivalent cu paliperidonă 1 000 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită (injecție).

Suspensia este de culoare albă până la aproape albă. Suspensia are pH neutru (aproximativ 7,0).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

BYANNLI, administrat sub formă de injecție la interval de 6 luni, este indicat în tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţii adulţi stabilizați clinic cu palmitat de paliperidonă administrat injectabil la 1 lună sau 3 luni (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

La pacienții tratați în mod adecvat cu injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună, în doze de 100 mg sau 150 mg (de preferat timp de patru luni sau mai mult) sau injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni, în doze de 350 mg sau 525 mg (timp de cel puțin un ciclu de injecții), care nu necesită ajustarea dozei, se poate efectua trecerea la injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 6 luni.

BYANNLI pentru pacienții tratați în mod adecvat cu injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună

Tratamentul cu BYANNLI trebuie inițiat în locul următoarei doze programate de injecție cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună (± 7 zile). Pentru a stabili o doză de întreținere consecventă, înainte de inițierea tratamentului cu BYANNLI, se recomandă ca ultimele două doze de injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună să aibă aceeași concentrație a dozei. Doza de BYANNLI trebuie să se bazeze pe doza injectabilă anterioară de palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună indicată în tabelul următor:

Trecerea la BYANNLI pentru pacienții tratați în mod adecvat cu injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună

*

Nu există doze echivalente de BYANNLI pentru dozele de 25 mg, 50 mg sau 75 mg de injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună, care nu au fost studiate.

BYANNLI pentru pacienții tratați în mod adecvat cu injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni

Tratamentul cu BYANNLI trebuie inițiat în locul următoarei doze programate de injecție cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni (± 14 zile). Doza de BYANNLI trebuie să se bazeze pe doza injectabilă anterioară de palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni indicată în tabelul următor:

Trecerea la BYANNLI pentru pacienții tratați în mod adecvat cu injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni

*

Nu există doze echivalente de BYANNLI pentru dozele de 175 mg sau 263 mg de injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni, care nu au fost studiate.

După administrarea dozei inițiale de BYANNLI, BYANNLI trebuie administrat la interval de 6 luni. Dacă este necesar, pacienților li se poate administra injecția cu până la 2 săptămâni înainte de sau până la 3 săptămâni după momentul specific programat la 6 luni (vezi și pct. Doză omisă).

Dacă este necesar, ajustarea dozei de BYANNLI se poate efectua o dată la 6 luni între valorile concentrației dozei de 700 mg și 1 000 mg pe baza tolerabilității fiecărui pacient și/sau a eficacității. Din cauza naturii BYANNLI de medicament cu acțiune de lungă durată, răspunsul pacientului la o doză ajustată poate să nu apară timp de mai multe luni (vezi pct. 5.2). Dacă pacientul rămâne simptomatic, abordarea terapeutică a acestuia trebuie implementată conform practicii clinice.

Trecerea de la alte medicamente antipsihotice

Pacienții nu trebuie să efectueze direct trecerea de la alte antipsihotice, deoarece BYANNLI trebuie inițiat numai după ce pacientul este stabilizat pe medicamente injectabile pe bază de palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună sau la 3 luni.

Trecerea de la BYANNLI la alte medicamente antipsihotice

Dacă se oprește administrarea de BYANNLI, trebuie luată în considerare caracteristica sa de eliberare prelungită.

Tranziția de la BYANNLI la injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună

Atunci când se efectuează tranziția de la BYANNLI la injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună, injecția cu administrare la 1 lună trebuie administrată la momentul următoarei doze programate de BYANNLI, indicată în tabelul următor. Nu este necesară schema de administrare de inițiere descrisă în informațiile privind prescrierea pentru injecțiile cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună. Injecțiile cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună trebuie administrate ulterior la intervale lunare, după cum este descris în informațiile privind prescrierea pentru medicamentul respectiv.

Dozele de palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 1 lună pentru pacienții care efectuează tranziția de la BYANNLI

Tranziția de la BYANNLI la palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 3 luni

Atunci când se efectuează tranziția pacienților de la BYANNLI la injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni, injecția cu administrare la 3 luni trebuie administrată la momentul următoarei doze programate de BYANNLI, indicată în tabelul următor. Nu este necesară schema de administrare de inițiere descrisă în informațiile privind prescrierea pentru injecțiile cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni. Injecțiile cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni trebuie administrate ulterior la intervale de 3 luni, după cum se descrie în informațiile privind prescrierea pentru medicamentul respectiv.

Dozele de palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 3 luni pentru pacienții care efectuează tranziția de la BYANNLI

Tranziția de la BYANNLI la paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, cu administrare orală, zilnică

Atunci când se efectuează tranziția pacienților de la BYANNLI la paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, administrarea zilnică a comprimatelor de paliperidonă cu eliberare prelungită trebuie inițiată la 6 luni de la ultima doză de BYANNLI, iar tratamentul trebuie continuat cu paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită după cum se descrie în tabelul de mai jos. Pacienții stabilizați anterior pe diferite doze de BYANNLI pot atinge o expunere similară la paliperidonă cu comprimatele cu eliberare prelungită care conțin paliperidonă, conform următoarelor scheme de conversie:

Dozele de paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pentru pacienții care efectuează trecerea de la BYANNLI*

* Toate dozele de paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe zi trebuie individualizate pentru pacientul în cauză, luând în considerare variabilele cum sunt motivele tranziției, răspunsul la tratamentul anterior cu paliperidonă, severitatea simptomelor psihotice și/sau potențialul de reacții adverse.

Doză omisă

Intervalul de administrare a dozelor

BYANNLI trebuie injectat o dată la 6 luni. Pentru a evita o doză omisă de BYANNLI, pacienților li se poate administra injecția cu până la 2 săptămâni înainte de sau până la 3 săptămâni după momentul programat la 6 luni.

Doze omise

a

Vezi Informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății pentru medicamentul care conține palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 1 lună pentru selectarea acului pentru injecția în deltoid, pe baza greutății corporale.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Eficacitatea și siguranța la vârstnici > 65 ani nu au fost stabilite.

În general, doza recomandată de BYANNLI pentru pacienții vârstnici cu funcție renală normală este aceeași ca pentru pacienții adulți mai tineri cu funcție renală normală. Având în vedere că pacienții vârstnici pot avea funcție renală redusă, vezi Insuficiență renală de mai jos pentru recomandări privind dozele la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență renală

În timp ce BYANNLI nu a fost studiat în mod sistematic la pacienții cu insuficiență renală, concentrațiile plasmatice de paliperidonă administrată oral sunt crescute la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥50 până la ≤80 ml/min) care sunt stabilizați fie pe 100 mg de palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 1 lună, fie pe 350 mg de palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni pot face tranziția la BYANNLI, dar numai la doza de 700 mg. Doza de 1 000 mg de BYANNLI nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară.

BYANNLI nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min).

Insuficiență hepatică

BYANNLI nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Pe baza experienței cu paliperidonă cu administrare orală, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Deoarece paliperidona nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă, se recomandă precauție la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea BYANNLI la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

BYANNLI este destinat numai administrării intramusculare, la nivelul mușchiului gluteal. Nu trebuie administrat pe nicio altă cale. Fiecare injecție trebuie administrată numai de un cadru medical calificat, administrând întreaga doză într-o singură injecţie. Trebuie injectat lent, profund, în cadranul superiorextern al mușchiului gluteal. Trebuie luată în considerare comutarea între cei doi mușchi gluteali pentru injecții viitoare, în caz de disconfort la locul injecției (vezi pct. 4.8).

Acul pentru administrarea BYANNLI este un ac cu perete subțire de 1½ inci, calibrul 20 (0,9 mm × 38 mm), indiferent de greutatea corporală. BYANNLI trebuie administrat numai cu acul cu perete subțire care este furnizat în ambalajul BYANNLI. Acele din ambalajul care conține palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni sau la 1 lună sau alte ace disponibile pe piață nu trebuie utilizate la administrarea BYANNLI (vezi Informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății).

Conținutul seringii preumplute trebuie inspectat vizual pentru depistarea prezenței particulelor străine și a modificărilor de culoare, înainte de administrare. Acest medicament foarte concentrat necesită pași specifici pentru a asigura re-suspensia completă.

Este important să fie agitată seringa cu capacul fără filet din vârful seringii cu vârful în sus utilizând o mișcare foarte rapidă în sus și în jos, cu încheietura relaxată, timp de cel puțin 15 secunde. Trebuie efectuată o pauză scurtă, apoi seringa trebuie agitată în același mod, utilizând o mișcare foarte rapidă, în sus și în jos, cu încheietura relaxată, timp de alte 15 secunde, pentru a obține re-suspensia medicamentului. BYANNLI trebuie apoi injectat imediat. Dacă trec mai mult de cinci minute înainte de administrarea injecției, seringa trebuie agitată din nou, ca mai sus, pentru a obține re-suspensia medicamentului (vezi Informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății).

Administrare incompletă

BYANNLI este un medicament foarte concentrat, care necesită pași specifici pentru a asigura resuspensia completă și pentru a preveni înfundarea acului în timpul injecției. Agitarea adecvată poate reduce probabilitatea unei injecții incomplete. Expedierea și păstrarea cutiei în poziție orizontală îmbunătățește capacitatea de re-suspensie a acestui medicament foarte concentrat. Se vor urma detaliile din Informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății pentru a evita injecția incompletă.

Cu toate acestea, în cazul unei doze injectate incomplet, doza rămasă în seringă nu trebuie reinjectată și nu trebuie administrată o altă doză, având în vedere că este dificil de estimat procentul din doză administrat efectiv. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție și tratat în funcție de necesitățile clinice, până la următoarea injecție programată cu BYANNLI, cu administrare la 6 luni.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă, la risperidonă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Utilizarea la pacienţii aflaţi într-o stare de agitaţie acută sau stare psihotică severă

BYANNLI nu trebuie utilizat pentru abordarea terapeutică a stărilor de agitaţie acută sau a stărilor psihotice severe, în care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.

Interval QT

Se recomandă precauţie atunci când paliperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau antecedente familiale de QT prelungit şi în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT.

Sindrom neuroleptic malign (SNM)

SNM, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate a sistemului nervos vegetativ, conştienţă alterată şi concentraţii serice mari ale creatinfosfokinazei, a fost raportat în asociere cu administrarea de paliperidonă. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome care indică SNM, administrarea paliperidonei trebuie oprită. Trebuie avută în vedere eliberarea prelungită a BYANNLI.

Dischinezie tardivă/simptome extrapiramidale

Medicamentele cu proprietăţi antagoniste faţă de receptorii dopaminergici au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive, caracterizată prin mişcări ritmice, involuntare, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. Dacă apar semne și simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării tuturor antipsihoticelor, incluzând paliperidona. Trebuie avută în vedere eliberarea prelungită a BYANNLI.

Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de exemplu metilfenidat), cât şi paliperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează schema terapeutică pentru unul sau ambele medicamente. Se recomandă retragerea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).

Leucopenie, neutropenie și agranulocitoză

În cazul administrării de paliperidonă, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. Pacienţii cu antecedente de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie monitorizaţi pe perioada primelor luni de terapie şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu BYANNLI la primul semn de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie semnificativă clinic trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru prezenţa febrei sau a altor semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine dacă apar astfel de semne sau simptome. La pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 × 10⁹/l) trebuie să se întrerupă tratamentul cu BYANNLI și trebuie urmărit numărul de leuocite până la recuperare. Trebuie avută în vedere eliberarea prelungită a BYANNLI.

Reacții de hipersensibilitate

Pot apărea reacții de hipersensibilitate, chiar și la pacienții care au tolerat anterior tratamentul cu risperidonă administrată oral sau cu paliperidonă administrată oral (vezi pct. 4.8).

Hiperglicemia și diabetul zaharat

La utilizarea paliperidonei, s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat și exacerbare a diabetului zaharat preexistent, incluzând comă diabetică și cetoacidoză. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare, în concordanţă cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice. Pacienții tratați cu BYANNLI trebuie monitorizați pentru depistarea simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia și slăbiciunea), iar pacienții cu diabet zaharat trebuie monitorizați regulat pentru depistarea agravării controlului glicemiei.

Modificare a greutății corporale

La utilizarea BYANNLI s-au raportat modificări semnificative ale greutății. Greutatea trebuie monitorizată regulat (vezi pct. 4.8).

Utilizare la pacienți cu tumori dependente de prolactină

Studiile pe culturi de țesut sugerează că creșterea celulară în tumorile mamare umane poate fi stimulată de prolactină. Cu toate că în studiile clinice și epidemiologice nu s-a demonstrat până în prezent nicio asociere clară cu administrarea antipsihoticelor, , se recomandă precauție la pacienții cu antecedente medicale relevante. Paliperidona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu o tumoare preexistentă care pot fi dependenți de prolactină.

Hipotensiune arterială ortostatică

Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la unii pacienți, pe baza activității sale de blocare alfa-adrenergică. BYANNLI trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficiență cardiacă, infarct miorcardic sau ischemie, tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare sau stări care predispun pacientul la hipotensiune arterială (de exemplu deshidratare și hipovolemie).

Convulsii

BYANNLI trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu antecedente de convulsii sau alte afecțiuni care pot scădea pragul convulsivant.

Insuficiență renală

Concentrațiile plasmatice de paliperidonă sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥50 ml/min până la ≤80 ml/min) care sunt stabilizați fie pe palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 1 lună, fie pe palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 3 luni pot face tranziția la BYANNLI (vezi pct. 4.2). Doza de 1 000 mg de BYANNLI nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală ușoară. BYANNLI nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt disponibile date provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Se recomandă precauție dacă paliperidona este utilizată la astfel de pacienți.

Pacienți vârstnici cu demență

BYANNLI nu a fost studiat la pacienți vârstnici cu demență. BYANNLI nu este recomandat în tratamentul pacienţilor vârstnici cu demenţă, din cauza riscului crescut de mortalitate generală și reacții adverse cerebrovasculare.

Experienţa cu risperidonă prezentată mai jos este considerată valabilă şi pentru paliperidonă.

Mortalitate generală

Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină, au prezentat un risc crescut de mortalitate, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo. În rândul celor tratați cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4%, în comparație cu 3,1% pentru placebo.

Reacții adverse cerebrovasculare

În studiile clinice placebo-controlate şi randomizate, s-a observat un risc de aproximativ 3 ori mai mare de apariţie a reacţiilor adverse cerebrovasculare la populaţia cu demenţă în cazul administrării anumitor medicamente antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol şi olanzapină. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut.

Boală Parkinson și demență cu corpi Lewy (DLB)

Medicii trebuie să evalueze raportul risc-beneficiu atunci când prescriu BYANNLI pacienţilor cu boală Parkinson sau cu DLB, deoarece ambele grupuri pot prezenta risc crescut de SNM, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice. Manifestarea acestei sensibilități crescute poate include confuzie, lentoare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, în plus față de simptomele extrapiramidale.

Priapism

S-a raportat că medicamentele antipsihotice (inclusiv paliperidona) cu efecte de blocare alfaadrenergică induc priapism. Pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală de urgență în cazul în care priapismul nu s-a remis într-un interval de 4 ore.

Reglarea temperaturii corporale

Medicamentelor antipsihotice li s-a atribuit afectarea capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală. Se recomandă o atenţie adecvată în cazul prescrierii BYANNLI la pacienţii care vor fi supuşi situaţiilor care pot contribui la o creştere a temperaturii corporale centrale, de exemplu activitatea fizică intensă, expunerea la căldură extremă, administrarea concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau deshidratarea.

Tromboembolismul venos (TEV)

Au fost raportate cazuri de TEV asociate utilizării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă de obicei factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu BYANNLI şi trebuie luate măsuri de prevenţie.

Efectul antiemetic

În studiile preclinice cu paliperidonă s-a observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la oameni, poate masca semnele și simptomele de supradozaj cu anumite medicamente sau ale afecțiunilor precum obstrucția intestinală, sindromul Reye și tumoarea cerebrală.

Administrarea

Se recomandă atenţie pentru a evita injectarea accidentală a BYANNLI în vasele sanguine.

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)

SIFI a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu medicamente cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice, precum BYANNLI (vezi pct. 4.8).

SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator. Utilizarea curentă sau în trecut de medicamente cu efect antagonist 1a-adrenergic trebuie adusă la cunoștința chirurgului oftalmolog înaintea intervenției chirurgicale. Beneficiul potențial al opririi tratamentului de blocare alfa 1 înainte de intervenția chirurgicală pentru cataractă nu a fost stabilit și trebuie pus în balanță cu riscul întreruperii tratamentului antipsihotic.

Excipienți

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Se recomandă precauție atunci când se prescrie BYANNLI împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu antiaritmice de clasa IA (de exemplu chinidină, disopramidă) și antiaritmice de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), unele antihistaminice, unele antibiotice (de exemplu fluorochinolone), alte antipsihotice și unele antimalarice (de exemplu meflochină). Această listă are caracter orientativ şi nu este completă.

Potențialul ca BYANNLI să influenţeze alte medicamente

Nu se aşteaptă ca paliperidona să provoace interacţiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, cu medicamentele care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P450.

Din cauza efectelor principale ale paliperidonei asupra sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.8), BYANNLI trebuie utilizat cu precauţie concomitent cu alte medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu anxioliticele, majoritatea antipsihoticelor, hipnoticele, opiaceele etc. sau alcoolul.

Paliperidona poate antagoniza efectul levodopei şi al altor agonişti ai dopaminei. Dacă această administrare concomitentă este considerată necesară, în special în ultimul stadiu al bolii Parkinson, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament.

Din cauza potențialului său de inducere a hipotensiunii arteriale ortostatice (vezi pct. 4.4), se poate observa cumularea efectelor atunci când BYANNLI este administrat concomitent cu alte medicamente care au acest potențial, de exemplu alte antipsihotice, triciclice.

Se recomandă precauţie în cazul în care paliperidona este administrată concomitent cu alte medicamente cunoscute a avea un efect de scădere a pragului convulsivant (de exemplu, fenotiazine sau butirofenone, triciclice sau ISRS, tramadol, meflochină etc.).

Administrarea concomitentă a paliperidonei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, la starea de echilibru (12 mg o dată pe zi), cu divalproex de sodiu sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (500 mg până la 2 000 mg o dată pe zi) nu a afectat farmacocinetica valproatului după atingerea stării de echilibru a.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile între BYANNLI și litiu, cu toate acestea, nu este probabilă apariţia unei interacţiuni farmacocinetice.

Potenţialul ca alte medicamente să influenţeze BYANNLI

Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 și CYP3A4 pot avea o implicare minimă în metabolizarea paliperidonei, însă nu există indicații in vitro sau in vivo că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Nu a fost demonstrat un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei în cazul administrării orale concomitente a paliperidonei cu paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6.

Administrarea orală concomitentă a paliperidonei sub formă de cu eliberare prelungită o dată pe zi cu carbamazepină 200 mg de două ori pe zi a determinat o scădere cu aproximativ 37% a C_max mediu şi a ASC la starea de echilibru ale paliperidonei. Această scădere este provocată, în mod substanțial, de o creștere cu 35% a clearance-ului renal al paliperidonei, probabil ca rezultat al inducerii gp P renale de către carbamazepină. O scădere minoră a cantității de substanță activă excretată în urină sub formă nemodificată sugerează că a existat un efect minor asupra metabolismului CYP sau a biodisponibilităţii paliperidonei în timpul administrării concomitente a carbamazepinei. Ar putea apărea scăderi mai mari ale concentrațiilor plasmatice ale paliperidonei în cazul administrării concomitente cu doze mai mari de carbamazepină. La inițierea administrării concomitente a carbamazepinei, doza de BYANNLI trebuie reevaluată și crescută, dacă este necesar. În schimb, la întreruperea administrării carbamazepinei, doza de BYANNLI trebuie reevaluată și scăzută, dacă este necesar. Trebuie avută în vedere eliberarea prelungită a BYANNLI.

Administrarea orală concomitentă a unei doze unice de paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită 12 mg cu divalproex de sodiu sub formă de comprimate cu eliberare prelungită (două comprimate a 500 mg o dată pe zi) a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 50% a C_max și ASC ale paliperidonei, cel mai probabil ca rezultat al absorbţiei orale crescute. Având în vedere că nu s-a observat niciun efect asupra clearance-ului sistemic, nu se preconizează o interacțiune semnificativă clinic între comprimatele cu eliberare prelungită de divalproex sodic și injecția intramusculară cu BYANNLI la nivel gluteal. Această interacțiune nu a fost studiată cu BYANNLI.

Utilizarea concomitentă de BYANNLI cu risperidonă sau cu paliperidonă cu administrare orală

Având în vedere că paliperidona este metabolitul activ major al risperidonei, trebuie manifestată precauție atunci când BYANNLI este administrat concomitent cu risperidonă sau cu paliperidonă cu administrare orală, pentru perioade extinse de timp. Datele privind siguranța, care implică utilizarea concomitentă de BYANNLI cu alte antipsihotice sunt limitate.

Utilizarea concomitentă a BYANNLI cu psihostimulante

Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de exemplu metilfenidat) împreună cu paliperidona poate duce la simptome extrapiramidale, atunci când este ajustată schema terapeutică pentru unasau ambele medicamente (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Expunerea plasmatică la paliperidonă după administrarea unei singure doze de BYANNLI este de așteptat să se mențină timp de până la 4 ani (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie luat în considerare la inițierea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, având în vedere o posibilă sarcină sau o viitoare alăptare. BYANNLI trebuie utilizat la femeile care intenționează să rămână gravide numai dacă este absolut necesar.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate provenite din utilizarea paliperidonei în timpul sarcinii. Palmitatul de paliperidonă injectat intramuscular și paliperidona administrată oral nu au avut efect teratogen în studiile la animale, însă s-au observat alte tipuri de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-născuții expuși la paliperidonă în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau de sevraj, care pot varia ca severitate și durată după naștere. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consecință, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Paliperidona a fost detectată în plasmă timp de până la 18 luni după utilizarea unei doze unice de palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni. Expunerea plasmatică la paliperidonă după administrarea unei singure doze de BYANNLI este de așteptat să se mențină timp de până la 4 ani (vezi pct. 5.2). Consecința acestei expuneri prelungite pentru fiecare pacient în parte nu este cunoscută. Expunerea maternă la BYANNLI înaintea și în timpul sarcinii poate duce la reacții adverse la nou născut. BYANNLI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar.

Alăptarea

Paliperidona este excretată în laptele matern într-o asemenea măsură încât efectele asupra sugarului alăptat sunt probabile dacă dozele terapeutice sunt administrate femeilor care alăptează. Deoarece se estimează că o doză unică de BYANNLI va rămâne până la 4 ani în plasmă (vezi pct. 5.2), sugarii alăptați pot fi expuși riscului chiar și după administrarea BYANNLI cu mult înainte de alăptare. Pacientele în curs de tratament sau care au fost tratate în ultimii 4 ani cu BYANNLI nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu s-au observat efecte relevante în studiile non-clinice.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Paliperidona are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza efectelor potențiale asupra sistemului nervos și efectelor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea lor individuală la BYANNLI.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent, raportate la ≥5% dintre pacienții din studiul clinic efectuat cu BYANNLI, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ , au fost infecția tractului respirator superior, reacția la locul injecției, creșterea în greutate, cefaleea și parkinsonism.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Toate reacțiile prezentate mai jos sunt reacții adverse care au fost raportate la utilizarea paliperidonei, pe baza categoriei de frecvență estimate din studiile clinice cu palmitat de paliperidonă. Sunt utilizați următorii termeni și frecvențe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și < 1/100); rare (≥1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

a

Frecvența reacțiilor adverse este calificată drept „cu frecvență necunoscută”, deoarece acestea nu au fost observate în studiile clinice cu palmitat de paliperidonă. Acestea au fost fie derivate din raportări spontane ulterioare punerii pe piață și frecvența nu poate fi determinată, fie au fost derivate din datele din studiile clinice cu risperidonă (orice formă farmaceutică) sau paliperidonă și/sau raportările ulterioare punerii pe piață. b

Cu referire la „Hiperprolactinemia” detaliată mai jos. c

Cu referire la „Simptome extrapiramidale” detaliate mai jos. d

În studiile controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,32% dintre subiecții tratați cu palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 1 lună, în comparație cu un procent de 0,39% în grupul cu administrare de placebo. Incidența totală din toate studiile clinice a fost de 0,65% la toți subiecții tratați cu palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 1 lună. e

Insomnia include: insomnie inițială, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal; Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu; Tulburările menstruale includ: întârziere a menstruației, menstruație neregulată, oligomenoree.

Efectele adverse observate la formele farmaceutice care conţin risperidonă

Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei şi, de aceea, profilele reacţiilor adverse la această substanță (atât formele farmaceutice cu administrare orală cât şi formele farmaceutice cu administrare injectabilă) sunt relevante una pentru cealaltă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţiile anafilactice

Rareori, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice după injecția cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară în timpul experienței de după punerea pe piață la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu risperidonă sau paliperidonă, administrat oral (vezi pct. 4.4).

Reacţiile la nivelul locului de injectare

În studiile clinice cu BYANNLI, 10,7% dintre subiecți au raportat reacții adverse la nivelul locului de injectare (4,5% dintre subiecții tratați cu comparatorul palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost grav și nu a dus la întreruperea tratamentului. Pe baza evaluărilor clinice ale investigatorilor, indurația, înroșirea și tumefierea au fost absente sau ușoare în ≥95% dintre evaluări. Durerea la locul de injectare, evaluată de subiect, pe baza unei scale vizual analogice a fost redusă și a scăzut în intensitate în timp.

Simptome extrapiramidale (SEP)

În studiul clinic cu BYANNLI s-au raportat acatizie, dischinezie, distonie, parkinsonism și tremor la 3,6%, 1,5%, 0,6%, 5,0%, și, respectiv, 0,2% dintre subiecți.

SEP au inclus analiza coroborată a următorilor termeni: parkinsonism (include tulburare extrapiramidală, simptome extrapiramidale, fenomen de control al simptomelor și lipsă de control al simptomelor, boală Parkinson, criză parkinsoniană, hipersecreție salivară, rigiditate musculoscheletică, parkinsonism, salivație, rigiditate cu semn al roții dințate, bradichinezie, hipochinezie, facies de tip mască, încordare musculară, achinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers de tip parkinsonian, reflexe glabelare anormale și tremor parkinsonian în repaus), acatizie (include acatizie, neliniște, hiperchinezie și sindromul picioarelor neliniștite), dischinezie (include dischinezie, coree, tulburare de mișcare, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză și mioclonie), distonie (include distonie, spasm cervical, emprostotonus, criză oculogiră, distonie oro-mandibulară, risus sardonicus, tetanie, hipertonie, torticolis, contracții musculare involuntare, contractură musculară, blefarospasm, mișcări oculogire, paralizie a limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm oro-faringian, pleurototonus, spasm lingual și trismus) și tremor (include tremor, acțiune, tremor).

Modificări ale greutății corporale

În studiul clinic cu BYANNLI cu durata de 12 luni, numărul de subiecți cu modificare procentuală anormală a greutății de la momentul inițial dublu-orb și până la atingerea criteriului final dublu-orb este prezentat în tabelul de mai jos. Modificarea medie generală a greutății de la momentul inițial dublu-orb până la atingerea criteriului final dublu-orb a fost de +0,10 kg pentru grupul de tratament cu BYANNLI și de +0,96 kg pentru grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni. La subiecții cu vârsta de 18-25 ani, s-a observat o modificare medie (AS) a greutății a fost de -0,65 (4,955) kg pentru grupul de tratament cu BYANNLI și de +4,33 (7,112) kg în grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni. Pentru subiecții supraponderali (IMC 25 până la < 30), s-a observat o modificare medie a greutății de -0,53 kg în grupul de tratament cu BYANNLI și de +1,15 kg în grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni.

Numărul de pacienți cu modificare procentuală anormală a greutății de la momentul inițial (dublu-orb) până la atingerea criteriului final

1

PP3L – palmitat de paliperidonă injectabil cu administrare la 3 luni

Hiperprolactinemie

În studiul clinic cu BYANNLI cu durata de 12 luni, modificarea medie (AS) față de momentul inițial dublu-orb a valorilor prolactinei a fost de -2,19 (13,61) µg/l pentru bărbați și de +4,83 (34,39) µg/l pentru femei în grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 6 luni, iar în grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni a fost de 1,56 (19,08) µg/l pentru bărbați și de 9,03 (40,94) µg/l pentru femei. În timpul fazei dublu-orb, 3 femei (4,3%) din grupul cu de tratament palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni și 5 femei (3,3%) din grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 6 luni au manifestat amenoree.

Efecte de clasă

La utilizarea antipsihoticelor pot apărea prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare (fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară), deces subit neexplicat, stop cardiac și torsadă a vârfurilor.

La utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de TEV, incluzând cazuri de embolie pulmonară și cazuri de tromboză venoasă profundă (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

În general, semnele și simptomele așteptate sunt cele care rezultă din exacerbarea efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, adică somnolență și sedare, tahicardie și hipotensiune arterială, prelungirea intervalului QT și simptome extrapiramidale. S-au raportat torsadă a vârfurilor și fibrilație ventriculară la un pacient în contextul supradozajului cu paliperidonă cu administrare orală. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.

Abordare terapeutică

Atunci când se evaluează necesităţile privind tratamentul şi recuperarea, trebuie luate în considerare caracteristica de eliberare prelungită a medicamentului şi timpul lung de înjumătăţire prin eliminare al paliperidonei Nu există un antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie aplicate măsuri generale de susținere. Trebuie stabilită și menținută permeabilitatea căilor respiratorii şi asigurată oxigenarea şi ventilaţia adecvate.

Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat și trebuie să includă monitorizare electrocardiografică continuă pentru aritmii posibile. Hipotensiunea arterială și colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri adecvate, cum sunt administrarea intravenoasă de lichide și/sau utilizarea de medicamente simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea cu atenție și monitorizarea trebuie să continue până la recuperarea pacientului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX13

BYANNLI conține un amestec racemic de (+)- și (-)-paliperidonă.

Mecanism de acțiune

Paliperidona este un agent blocant selectiv al efectelor monoaminei, cu proprietăţi farmacologice diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 și dopaminergici D2. Paliperidona blochează, de asemenea, receptorii adrenergici alfa 1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa 2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) și (-) ai paliperidonei este similară calitativ și cantitativ.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Deşi paliperidona este un puternic antagonist D2, despre care se crede că ameliorează simptomele schizofreniei, aceasta determină într-o măsură mai mică catalepsie şi scăderea funcţiilor motorii, comparativ cu neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina efecte secundare extrapiramidale.

Eficacitate clinică

Rezultatul primar a fost reprezentat de timpul până la recidivă.

Studiul a constat dintr-o fază în regim deschis, care a inclus faze de selectare, tranziție și întreținere, urmate de o fază dublu-orb cu durata de 12 luni în care pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie BYANNLI, fie palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni. 702 pacienți tratați în mod adecvat au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra BYANNLI (478 pacienți) sau palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni (224 pacienți). Pacienților li s-au administrat fie 2 cicluri de injecții cu BYANNLI (4 injecții în total; BYANNLI alternativ cu placebo), fie 4 injecții cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni, o dată la 3 luni, cu vizite programate regulat între injecții, pe durata de 12 luni a studiului. Nu a fost permisă ajustarea dozei în timpul fazei dublu-orb. Pacienții au rămas în această fază până ce au prezentat un eveniment de recidivă, au îndeplinit criteriile de oprire/retragere sau până la încheierea studiului.

7,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu BYANNLI și 4,9% dintre pacienții din grupul de tratament cu palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă au avut un eveniment de recidivă în faza dublu-orb cu durata de 12 luni, cu diferența Kaplan-Meier estimat (BYANNLI –palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni) de 2,9% (IÎ 95%: -1,1% până la 6,8%). Graficul Kaplan-Meier (cu benzi de încredere punctuale de 95%) al timpului de la randomizare la recidiva iminentă în timpul fazei dublu-orb, controlată cu comparator activ, cu durata de 12 luni pentru dozele de BYANNLI de 700 mg și 1 000 mg și pentru dozele de palmitat de paliperidonă cu administrare injectabilă la 3 luni de 350 mg și 525 mg este prezentată în Figura 1.

Rezultatele de eficacitate au fost consecvente în cadrul subgrupelor populaționale (sex, vârstă și rasă) în ambele grupuri de tratament.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu BYANNLI la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de schizofrenie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica BYANNLI este prezentată după administrare doar la nivelul mușchiului gluteal.

Absorbția și distribuția

Din cauza solubilității extrem de reduse în apă, forma farmaceutică cu administrare la 6 luni a palmitatului de paliperidonă se dizolvă lent după injecția intramusculară, înainte de a fi hidrolizată în paliperidonă și absorbită în circulația sistemică. Eliberarea substanței active după o doză unică de palmitat de paliperidonă injectabil începe chiar din ziua 1 și durează chiar până la 18 luni. Se preconizează că eliberarea BYANNLI va dura mai mult. Concentrațiile plasmatice ale paliperidonei au fost studiate doar până la 6 luni după administrarea BYANNLI. Simulările de farmacocinetică populațională estimează că concentrațiile plasmatice de paliperidonă se mențin cuantificabile timp de până la aproximativ 4 ani după o doză unică de BYANNLI 1 000 mg.Concentrația de paliperidonă care rămâne în circulație la aproximativ 4 ani după administrarea unei doze unice de BYANNLI 1 000 mg este estimată a fi scăzută (< 1% din valorile medii la starea de echilibru).

Datele prezentate în acest paragraf se bazează pe o analiză de farmacocinetică populațională. După o injecție intramusculară unică la nivel gluteal cu BYANNLI la doze de 700 mg și 1 000 mg, concentrațiile plasmatice de paliperidonă cresc treptat, atingând concentrațiile plasmatice maxime preconizate în zilele 33 și, respectiv, 35. Profilul de eliberare și schema de administrare ale BYANNLI duc la concentrații terapeutice susținute în decurs de 6 luni. C_max și ASC_{6 luni} ale BYANNLI au fost aproximativ proporționale cu doza în intervalul de doze de 700-1 000 mg. Raportul mediu dintre concentraţia plasmatică la starea de echilibru maximă şi cea minimă este de aproximativ 3,0.

Legarea de proteinele plasmatice a paliperidonei racemice este 74%.

Metabolizare și eliminare

În cadrul unui studiu cu ¹⁴C-paliperidonă cu eliberare imediată, la o săptămână de la administrarea orală a unei doze unice de 1 mg de ¹⁴C-paliperidonă cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată sub formă nemodificată în urină, indicând că paliperidona nu este metabolizată extensiv la nivelul ficatului. Aproximativ 80% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină și 11% în materiile fecale. Au fost identificate patru căi metabolice in vivo, din care niciuna nu a reprezentat mai mult de 10% din doză: dealchilare, hidroxilare, dehidrogenare și sciziune benzioxazolică. Cu toate că studiile in vitro sugerează un rol al CYP2D6 și CYP3A4 în metabolizarea paliperidonei, nu există dovezi in vivo că aceste izoenzime dețin un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Analizele de farmacocinetică populațională nu indică nicio diferență vizibilă cu privire la clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea orală a paliperidonei între metabolizatorii extensivi și metabolizatorii lenți ai substraturilor CYP2D6. Studiile in vitro la nivelul microzomilor hepatici umani au evidențiat faptul că paliperidona nu inhibă în mod substanțial metabolizarea medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 și CYP3A5.

Studiile in vitro au evidențiat faptul că paliperidona este un substrat P-gp și un inhibitor slab al P-gp la concentrații mari. Nu sunt disponibile date in vivo, iar relevanța clinică nu este cunoscută.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, timpul de înjumătățireplasmatic median aparent al paliperidonei după administrarea la nivel gluteal aBYANNLI la doze de 700 mg și 1 000 mg este estimat la 148 zile și, respectiv, 159 zile.

Injecția cu palmitat de paliperidonă cu durată lungă de acțiune cu administrare la 6 luni în comparație cu alte forme farmaceutice de paliperidonă

BYANNLI este conceput pentru a furniza paliperidonă pe o perioadă de 6 luni, în comparație cu medicamentele cu administrare la 1 lună sau 3 luni, care sunt administrate o dată pe lună sau, respectiv, o dată la trei luni. Dozele de BYANNLI de 700 mg și 1 000 mg duc la un interval de expuneri la paliperidonă similar cu cele obținute cu doze corespunzătoare de injecții de palmitat de paliperidonă cu administrare la 1 lună sau la 3 luni sau dozele corespunzătoare o dată pe zi de comprimate de paliperidonă cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Cu toate că BYANNLI nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. În cadrul unui studiu cu paliperidonă administrată oral la subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), concentrațiile plasmatice de paliperidonă liberă au fost similare cu cele ale subiecţilor sănătoși. Paliperidona nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

BYANNLI nu a fost studiat sistematic la pacienți cu insuficiență renală. Dispoziția unei doze unice administrate oral de paliperidonă 3 mg sub formă de comprimat cu eliberare prelungită a fost studiată la subiecți cu grade diferite ale funcției renale. Eliminarea paliperidonei a scăzut pe măsura scăderii clearance-ului estimat al creatininei. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la subiecții cu funcție renală afectată, cu 32% în medie, în cazul insuficienței renale ușoare (Clcr = 50 până la ≤80 ml/min), cu 64% în cazul insuficienței renale moderate (Clcr = 30 până la ≤50 ml/min) și cu 71% în cazul insuficienței renale severe (Clcr = 10 până la < 30 ml/min), ceea ce corespunde unei creșteri medii a expunerii (ASC_inf) de 1,5 ori, 2,6 ori și, respectiv, 4,8 ori, în comparație cu subiecții sănătoși.

Vârstnici

Analizele de farmacocinetică populațională nu au identificat diferențe farmacocinetice corelate cu vârsta.

Indice de masă corporală (IMC)/greutate corporală

La pacienţii supraponderali sau obezi s-a observat scăderea C_max. Pentru BYANNLI, la starea de echilibru aparentă, concentrațiile plasmatice minime erau similare la subiecții cu greutate normală, supraponderali și obezi.

Rasa

Analiza farmacocinetică populaţională nu a demonstrat diferenţe farmacocinetice corelate cu rasa.

Sexul

Analiza farmacocinetică populaţională nu a demonstrat diferenţe farmacocinetice corelate cu sexul.

Statutul de fumător

Pe baza studiilor in vitro cu utilizare de enzime hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru CYP1A2; prin urmare, fumatul nu ar trebui să aibă vreun efect asupra farmacocineticii paliperidonei. Efectul fumatului asupra farmacocineticii paliperidonei nu a fost studiat pentru BYANNLI. O analiză farmacocinetică populaţională bazată pe date obținute cu paliperidonă administrată oral sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă la fumători, comparativ cu nefumătorii. Este puțin probabil ca diferența să aibă relevanță clinică.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile de toxicitate după doze repetate efectuate cu palmitat de paliperidonă injectat intramuscular (forma farmaceutică cu administrare la 1 lună) și paliperidonă administrată oral la șobolan și câine au evidențiat în principal efecte farmacologice, cum sunt sedarea și efectele mediate de prolactină asupra glandelor mamare și organelor genitale. La animalele tratate cu palmitat de paliperidonă s-a observat o reacție inflamatorie la locul injecției intramusculare. A apărut ocazional formarea de abcese.

În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan, efectuate cu risperidonă administrată oral, care este transformată în mare parte în paliperidonă la şobolani şi oameni, s-au observat efecte adverse asupra greutății la naştere şi asupra supravieţuirii descendenţilor. Nu s-au observat embriotoxicitate sau malformații după administrarea intramusculară de palmitat de paliperidonă la femelele de șobolan gestante până la cea mai mare doză (160 mg/kg/zi) corespunzând unui nivel de expunere de 1,6 ori mai mare decât cel obținut la oameni, la doza maximă recomandată de 1 000 mg. Atunci când sunt administraţi animalelor gestante, alţi antagonişti ai dopaminei au cauzat efecte negative asupra dezvoltării capacităţilor de învăţare şi motorii ale descendenţilor.

Palmitatul de paliperidonă și paliperidona nu au fost genotoxice. În studiile de carcinogenitate cu risperidonă administrată oral la şobolani şi şoareci s-au observat creşteri ale incidenţei adenoamelor glandei pituitare (la şoareci), a adenoamelor pancreasului endocrin (la şobolani) şi a adenoamelor glandelor mamare (la ambele specii). A fost evaluat la şobolani potenţialul carcinogen al palmitatului de paliperidonă administrat injectabil intramuscular. S-a constatat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenocarcinoamelor glandelor mamare la şobolanii femele la doze de 10 mg/kg/lună, 30 mg/kg/lună și 60 mg/kg/lună. Şobolanii masculi au prezentat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor glandelor mamare la doze de 30 mg/kg/lună și 60 mg/kg/lună, ceea ce reprezintă un nivelul de expunere de 0,3 ori și, respectiv, 0,6 ori nivelul de expunere la oameni, la doza maximă recomandată de 1 000 mg. Aceste tumori pot fi asociate antagonismului dopaminergic D2 prelungit şi hiperprolactinemiei. Nu se cunoaște care este relevanţa identificării acestor tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul de apariţie la oameni.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Polisorbat 20

Polietilenglicol 4 000

Acid citric monohidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare.

A se transporta și păstra în poziție orizontală. A se vedea săgețile de pe cutia medicamentului pentru orientarea adecvată.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

700 mg

3,5 ml suspensie în seringă preumplută (ciclic-olefin-copolimer) cu piston cu opritor, tijă a pistonului, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc bromobutilic) cu un ac de siguranţă cu perete subțire de 20G 1½ inci (0,9 mm × 38 mm).

1 000 mg

5 ml suspensie în seringă preumplută (ciclic-olefin-copolimer) cu piston cu opritor, tijă a pistonului, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc bromobutilic) cu un ac de siguranţă cu perete subțire de 20G 1½ inci (0,9 mm × 38 mm).

Mărimea ambalajului:

Ambalajul conține 1 seringă preumplută și 1 ac

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

A se transporta și păstra acest medicament în orientare orizontală, pentru a îmbunătăți capacitatea de re-suspensie a acestui medicament foarte concentrat și pentru a preveni înfundarea acului. Se agită seringa foarte rapid, timp de cel puțin 15 secunde, se face o pauză scurtă, apoi se agită din nou timp de 15 secunde. Suspensia trebuie inspectată vizual înainte de administrarea injecției. Atunci când este bine amestecat, medicamentul este uniform, vâscos și de culoare alb lăptos. Instrucțiuni complete pentru utilizarea și manipularea BYANNLI sunt furnizate în prospect (Vezi Informații destinate profesioniștilor din domeniul sănătății).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1453/007

EU/1/20/1453/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 18 iunie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 30 ianuarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.