HUKYNDRA 40mg/0,4ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Hukyndra 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare doză unică, în seringă preumplută de 0,2 ml conține adalimumab 20 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs în celulele ovariene de hamster chinezesc.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare ml conține polisorbat 80 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injectabilă).

Soluție injectabilă limpede și incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Artrită juvenilă idiopatică

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Hukyndra în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta începând de la 2 ani, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hukyndra poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumab la pacienți cu vârsta sub 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Hukyndra este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Boală Crohn la copii

Hukyndra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani), atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Uveită la copii

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii cu vârsta începând de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul conventional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Hukyndra trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hukyndra. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hukyndra, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hukyndra trebuie să primească un Card de avertizare al pacientului.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hukyndra dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu Hukyndra, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze

Copii şi adolescenţi

Artrită juvenilă idiopatică

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Hukyndra se administrează o dată la 2 săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 1. Doza de Hukyndra la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta începând de la 6 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 2). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Hukyndra la pacienți cu artrită asociată entezitei

Greutate pacient Doza

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 3). Hukyndra se administrează prin injecţie subcutanată.

Tabelul 3. Doza de Hukyndra la copii cu psoriazis în plăci

Greutate pacient Doza

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

• < 40 kg: 20 mg săptămânal
• ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Copii și adolescenți cu uveită

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 5). Hukyndra se administrează prin injecţie subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 5. Doza de Hukyndra la pacienți copii cu uveită

Greutate pacient Doza

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hukyndra, o doză de încărcare de 40 mg la pacienți cu greutatea < 30 kg sau de 80 mg la pacienți cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru această indicație, utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă renală şi/sau hepatică

Adalimumab nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Mod de administrare

Hukyndra se administrează prin injecție subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Hukyndra este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme de prezentare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea și numărul lotului produsului administrat trebuie să fie clar înregistrate.

Infecţii

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Hukyndra. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Hukyndra trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecţii grave

S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care utilizează adalimumab.

Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Hukyndra, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (“latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea şi rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe Cardul de avertizare al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hukyndra nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hukyndra la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hukyndra apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecţii oportuniste

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care utilizează adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hukyndra. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu Hukyndra, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hukyndra trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei.

Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Evenimente neurologice

Antagoniştii TNF, printre care şi adalimumab, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Hukyndra trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hukyndra. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

Reacţii alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumab. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hukyndra trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s-a evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, sau raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6mercaptopurinei cu Hukyndra. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hukyndra (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Hukyndra la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra și în timpul tratamentului, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie al displaziei sau al cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.

Reacţii hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Hukyndra trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hukyndra trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii pediatrici, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra.

Pacienţii trataţi cu Hukyndra pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Hukyndra trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Hukyndra este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hukyndra trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacţii autoimune

Tratamentul cu Hukyndra poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hukyndra dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hukyndra şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. (Vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice. (Vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinală

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Vezi pct. Vaccinări de mai sus.

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 0,2 ml, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține polisorbat 80 0,2 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Adalimumab a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie. Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4

“Administrarea simultană de MMBAR biologice sau antagonişti TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4

“Administrarea simultană de MMBAR biologice sau antagonişti TNF”).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potenţial fertil

Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hukyndra.

Sarcină

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nounăscut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptare

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Hukyndra poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Hukyndra poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de Hukyndra pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţiile la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee şi durere musculoscheletică.

S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S-au raportat de asemenea la adalimumab, infecţii letale și ameninţătoare de viaţă (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (HVB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.

Copii şi adolescenţi

În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 6: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterix (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi în capitolele 4.3, 4.4 şi 4.8.

Tabelul 6: Reacții adverse

* informaţii suplimentare se găsesc şi în capitolele 4.3, 4.4 şi 4.8.

** inclusiv studii deschise extinse

1) inclusiv datele din raportările spontane

2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Uveită

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii la locul injectării

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecţii

În studiile clinice pivot controlate la adulţi şi copii, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecţii de tract respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii şi adolescenţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi cu localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecţiuni maligne şi limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la 60 pacienți pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile iniţiale la adulţi cu durata de cel puţin 12 săptămâni cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani–pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi de 3,2 (1,3–7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4–5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de siguranţă 95%) şi 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1–4,5) per 1000 ani–pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 anipacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratamentpacienţi (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-biliare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când sa utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 52 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 80 mg în Săptămâna 0 urmate de 40 mg o dată la două săptămâni începând cu Săptămâna 1), la pacienți adulți cu uveită timp de până la 80 săptămâni cu o expunere de 166,5 zile la pacienții tratați cu adalimumab și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile clinice cu privire la toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi s-au remis pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au utilizat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum este hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumab în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V

4.9 Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) Cod ATC: L04AB04

Mecanism de acţiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1–0,2 nM).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

S-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Adulţi cu poliartrită reumatoidă

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.

În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o periodă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 în Săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în Săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Răspuns ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 7.

Tabelul 7: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi)

^a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni şi studiul PR III la 24 şi 52 săptămâni

^b 40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni

^c MTX = metotrexat

**p < 0,01, adalimumab faţă de placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi, care au fost randomizați la tratament cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 pacienţi (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p<0,001).

În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În studiul PR V, în Săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în Săptămâna 104 (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V (Procentul de pacienţi)

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani sau menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În Săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p<0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial la adalimumab în monoterapie sau la tratament asociat adalimumab /metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 9).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 9: Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul Studiului PR III

^ametotrexat

^bintervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi adalimumab.

^c Pe baza analizei scorurilor

^d Îngustarea spaţiului articular

În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10: Modificări medii radiografice în Săptămâna 52, în cadrul Studiului PR V

^a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

^b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

^c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire – HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat în Săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III în Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în Săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip "deschis". Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în Săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în Săptămâna 104 (p<0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Psoriazis în plăci la adulți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost studiate la pacienți adulți cu psoriazis în plăci cronic (≥ 10% interesare BSA și PASI ≥ 12 sau ≥ 10) care au fost eligibili pentru tratamentul sistemic sau fototerapie în studii randomizate, dublu-orb. 73% dintre pacienții înrolați în Studiile I și II pentru Psoriazis au primit anterior tratament sistemic sau fototerapie. Într-un studiu randomizat dublu orb (Studiul Psoriazis III) au fost studiate de asemenea siguranţa şi eficacitatea adalimumab la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever cu psoriazis concomitent al mâinii şi/sau al piciorului care erau eligibili pentru tratament sistemic.

Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) a evaluat 1212 pacienți în cursul a trei perioade de tratament. În perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 80 mg urmată de 40 mg o dată la două săptămâni începând la o săptămână de la doza inițială. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI 75 (îmbunătățire a scorului PASI de cel puțin 75% comparativ cu momentul inițial), au intrat în perioada B și au primit deschis 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Pacienții care au menținut răspunsul ≥ PASI 75 la Săptămâna 33 și au fost inițial randomizați la tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizați în perioada C pentru a primi 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 18,9 și PGA la momentul inițial a variat de la “moderat” (53% dintre subiecții incluși) la “sever” (41%) la “foarte sever” (6%).

Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța adalimumab faţă de metotrexat (MTX) și placebo la 271 pacienți. Pacienții au primit placebo, o doză inițială de MTX de 7,5 mg urmată de creșteri ale dozelor până în Săptămâna 12, cu o doză maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) pentru 16 săptămâni. Nu există date disponibile care să compare adalimumab și MTX pentru mai mult de 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au primit MTX și au obținut un răspuns ≥ PASI 50 în Săptămâna 8 și/sau 12 nu au primit creșteri suplimentare ale dozei. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 19,7 și scorul PGA la momentul inițial a variat de la “ușor” (<1%) la “moderat” (48%) la “sever” (46%) la “foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat la toate studiile de Fază 2 și Fază 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie, deschis, unde adalimumab a fost administrat pentru cel puțin încă 108 săptămâni.

În Studiile I și II pentru psoriazis, un obiectiv primar a fost procentul de pacienți care au obținut răspuns PASI 75 de la momentul inițial la Săptămâna 16 (vezi Tabelele 11 și 12).

Tabelul 11: Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) - Rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni

Tabelul 12: Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) Rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni

În Studiul I pentru psoriazis, 28% dintre pacienții care au avut răspuns PASI 75 și care au fost rerandomizați la placebo în Săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat tratamentul cu adalimumab, p<0,001, au experimentat “pierderea răspunsului adecvat” (scorul PASI după Săptămâna 33 și în sau înainte de Săptămâna 52 care a dus la un răspuns < PASI 50 raportat la momentul inițial, cu o creştere de minim 6 puncte a scorului PASI raportat la Săptămâna 33). Dintre pacienții care au pierdut răspunsul adecvat după re-randomizare la placebo, după care au fost înrolaţi apoi în studiul de extensie, deschis, 38% (25/66) și 55% (36/66) au obținut din nou răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.

Un total de 233 de pacienți care au avut răspuns PASI 75 în Săptămâna 16 și Săptămâna 33 au primit tratament continuu cu adalimumab pentru 52 săptămâni în Studiul I pentru psoriazis și au continuat tratamentul cu adalimumab în studiul de extensie, deschis. Ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 74,7% și respectiv, 59,0%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 săptămâni). Într-o analiză în care toți pacienții care au abandonat studiul din cauza reacțiilor adverse sau lipsei de eficacitate, sau a fost necesară creșterea dozei, au fost considerați non-responsivi, ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 69,6% și respectiv, 55,7%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 săptămâni).

Un total de 347 pacienți responsivi stabili au participat la o evaluare privind întreruperea tratamentului şi reluarea tratamentului în cadrul unui studiu de extensie, deschis. Pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele de psoriazis au revenit în timp, cu un timp median de recidivă

(declinul PGA la “moderat” sau mai rău) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu au experimentat recidivă în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. Un total de 76,5% (218/285) dintre pacienții care au intrat în perioada de reluare a tratamentului au avut răspuns PGA “normal” sau “minim” după 16 săptămâni de reluare a tratamentului, indiferent dacă au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului (69,1%[123/178] și 88,8% [95/107] pentru pacienții care au recidivat și respectiv, nu au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). În timpul reluării tratamentului s-a observat un profil de siguranță similar cu cel de dinainte de întrerupere.

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative ale DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieții) în Săptămâna 16 faţă de momentul inițial comparativ cu placebo (Studiile I și II) și MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătățiri în scorurile medii ale componentelor fizice și mentale din SF-36 au fost de asemenea semnificative comparativ cu placebo.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru pacienții la care s-a crescut doza de la 40 mg o dată la două săptămâni la 40 mg săptămânal din cauza unui răspuns PASI sub 50%, 26,4% (93/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienți au obținut răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi respectriv 24.

În Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA “fără leziuni” sau “cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [P = 0,014]).

În Studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 13). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 13: Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 săptămâni

În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Boală Crohn la adulţi

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate al Bolii Crohn (IABC) ≥ 220 şi ≤ 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, BC I (CLASSIC I) şi BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în Săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în Săptămâna 0 şi 40 mg în Săptămâna 2 şi 40 mg în Săptămâna 0 şi 20 mg în Săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2 sau placebo în Săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 şi 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în Săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după Săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns (Procentul Pacienţilor)

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

* p<0,001

**p<0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent evenimente adverse.

În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 15. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF. În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări determinate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 15: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul (Procentul Pacienţilor)

* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

**p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor ^a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi

Din pacienţii care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab, au răspuns până în Săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).

117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III, au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis, cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (RC-100).

Calitatea vieţii

În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în Săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în Săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul cu adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Uveită la adulți

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost “timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 16). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi fig. 1).

Tabelul 16: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în Studiile UV I şi UV II

Notă: Eşecul la tratament în Săptămâna 6 sau după (Studiul UV I), sau în Săptămâna 2 sau după (Studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

^a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporţionale a riscului având ca factor tratamentul

^b Valoare p din testul de tip log rank.

^c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în Săptămâna 6 sau după (Studiul UV A) sau în Săptămâna 2 sau după (Studiul UV II)

TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P# = Placebo (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc); A# = adalimumab (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc).

În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În Studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Din cei 424 subiecți incluși în extensia ne-controlată pe termen lung a Studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale asupra cataractei sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, gradul celulelor CA ≤ 0,5 +, gradul HV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2% ) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78, BCVA a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorarea <5 litere) la 88,6% din ochi. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, între pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieţii

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în Studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În Studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în Studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.

Imunogenitate

Se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab în timpul tratamentului cu adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți

Artrită juvenilă idiopatică (AJI)

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).

AJIp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 17.

Tabelul 17: Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI

Pacienţii au avut răspuns ACR 30 pediatric în Săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii.

Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu  30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.

Tabelul 18: Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI

^a Răspuns ACR 30/50/70 pediatric în Săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo.

^b p = 0,015

^c p = 0,031

Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n=144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au fost trataţi o perioadă de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

AIJp II

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi < 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În Săptămâna 12 şi Săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost 93,5% şi respectiv 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienţilor cu PedACR50/70/90 în Săptămâna 12 şi Săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în Săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Artrită asociată entezitei

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dubluorb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost cât s-a modificat procentual de la Faza inițială până în Săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare mediană procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în Săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns PedACR 50 şi răspuns PedACR 70.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un Scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau Indicele de severitate şi extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În Săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 19: Rezultatele de eficacitate la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Boală Crohn la copii şi adolescenţi

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Trebuie ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab. Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în Săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii <40 kg.

În Săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 20: Tratament de întreţinere

Rezultatele eficacităţii

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC≤10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 21. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 22.

¹ valoarea p pentru doza standard de comparaţie versus doza redusă.

² Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic.

³ definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale

Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în Săptămâna 26 şi 52 în Indicele de Masa Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisie clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Uveită la copii

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 pacienți copii cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI activă asociată cu uveită anterioară noninfecțioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost "timpul până la apariția eșecului la tratament". Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 1, p <0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (SR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii

PROBABILITATEA DE EȘEC LA TRATAMENT

TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Treatment Placebo Adalimumab

Note: P = Placebo (Number la risc); H = Adalimumab (Number la risc).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI) forma poliarticulară care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 şi 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg cărora li s-a administrat doza de adalimumab 24 mg/m², concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% VC) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% VC) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m² (maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumab (valori măsurate în Săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi respectiv 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În Săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitatea maximă din răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1- 6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Adulţi

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacienţii adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Insuficienţă hepatică sau renală

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Zaharoză

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea Ph-ului)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringa preumplută poate fi depozitată la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 30 zile. Seringa preumplută trebuie să fie ferită de lumină și aruncată dacă nu este utilizată în perioada de 30 zile.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,2 ml soluție injectabilă în seringă din sticlă de tip I la care a fost fixat un ac de calibrul 29, flanșe extinse pentru degete și protecție pentru ac și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic).

Mărimi de ambalaj: 2 seringi preumplute ambalate într-un blister din PVC/PE cu 2 tampoane cu alcool.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Vilbel Bad

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1589/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

▼Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă a noilor informații privind siguranța. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hukyndra 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare doză unică, în seringă preumplută de 0,4 ml conține adalimumab 40 mg.

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare doză unică în stilou injector preumplut de 0,4 ml conține adalimumab 40 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs în celulele ovariene de hamster chinezesc.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare ml conține polisorbat 80 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injectabilă).

Soluție limpede și incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Poliartrită reumatoidă

Hukyndra în asociere cu metotrexat, este indicat pentru:

• tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB-uri), inclusiv metotrexat, este inadecvat.
• tratamentul poliartritei reumatoide active, severe și progresive, la pacienții adulți cărora nu li se administrase anterior cu metotrexat.

Hukyndra poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrugerii articulare evidențiată radiologic și ameliorează funcționalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Artrită juvenilă idiopatică

Artrita juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Hukyndra în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienți cu vârsta începând de la 2 ani, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hukyndra poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată administrarea de adalimumab la pacienți cu vârsta sub 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Hukyndra este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional sau care au intoleranță la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (SA)

Hukyndra este indicat în tratamentul SA active severe, la pacienți adulți, atunci când răspunsul la tratamentul convențional este inadecvat.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Hukyndra este indicat în tratamentul adulților cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, dar cu semne obiective de inflamație manifestate prin valori crescute ale PCR și/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la antiinflamatoarele nesteroidiene.

Artrită psoriazică

Hukyndra este indicat în tratamentul artritei psoriazice active și progresive, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele MARMB este inadecvat. La pacienții cu subtipul de boală poliarticulară simetrică s-a demonstrat prin folosirea razelor X că adalimumabul reduce rata de progresie a afectării articulațiilor periferice (vezi pct.5.1) și îmbunătățește activitatea fizică.

Psoriazis

Hukyndra este indicat în tratamentul psoriazisului cronic în plăci, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hidradenită supurativă (HS)

Hukyndra este indicat pentru tratamentul HS (acnee inversă) active, moderată până la severă, la adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani, care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Boală Crohn

Hukyndra este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au răspuns la un tratament corespunzător și complet cu medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare; sau la pacienții care au intoleranță la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional inițial și la medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare, sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Colita ulcerativă

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Uveită

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Uveita la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani, care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Hukyndra trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Hukyndra. Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experiență în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra trebuie să primească Cardul de avertizare pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienții pot să-și autoadministreze Hukyndra dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități.

În timpul tratamentului cu Hukyndra, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze

Poliartrită reumatoidă

Doza recomandată de Hukyndra pentru pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilați, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra. În ceea ce privește asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct.4.4 și 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienți care prezintă o diminuare a răspunsului la Hukyndra 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creșterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Întreruperea administrării

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu, înainte de intervenții chirurgicale sau dacă apare o infecție gravă.

Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă a determinat un răspuns clinic de aceeași amploare și un profil de siguranță similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante și artrită psoriazică

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu SA, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante și pentru pacienții cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza recomandată de Hukyndra la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut un răspuns adecvat la administrarea Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni. Beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creșterea frecvenței dozei (vezi pct.5.1). Dacă se obține un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hidradenită supurativă (HS)

Doza recomandată de Hukyndra la pacienții adulți cu HS este inițial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau sub formă de două injecții a 40 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi). Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hukyndra 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul și riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct 5.1).

Boală Crohn

La inițierea tratamentului, doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții adulți cu boala Crohn activă moderată până la severă este de 80 mg în Săptămâna 0, urmată de 40 mg în Săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecții a 40 mg într-o zi sau două injecții a 40 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată apoi de 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi), cu atenționarea că riscul apariției reacțiilor adverse este mai mare la inițierea tratamentului.

După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hukyndra și semnele și simptomele bolii au reapărut, Hukyndra se poate readministra. Experiența privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienți care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreținere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au răspuns în această perioadă.

Colita ulcerativă

Dozele de Hukyndra recomandate în faza de inducție pentru pacienții adulți cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecții a 40 mg într-o zi sau două injecții pe zi a 40 mg, timp de două zile consecutive) și 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi). După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obține de obicei în 2-8 săptămâni de tratament. Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie continuat la pacienții care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Uveită

Doza de Hukyndra inițială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.

Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hukyndra poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu Hukyndra.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală și/sau hepatică

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populații de pacienți. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Copii și adolescenți

Artrită juvenilă idiopatică

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 1: Doza de Hukyndra pentru pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară Greutatea pacientului Doza

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea adalimumabului la pacienți cu vârsta mai mică de 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu artrită asociată entezitei cu vârsta începând de la 6 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 2). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2: Doza de Hukyndra la pacienți cu artrită asociată entezitei Greutatea pacientului Doza

Artrita psoriazică și spondiloartrita axială, inclusiv spondilită anchilozantă

Pentru indicațiile SA și artrita psoriazică nu există date relevante privind administrarea adalimumabului la copii și adolescenți.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 3). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 3: Doza de Hukyndra la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci Greutatea pacientului Doza

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Doza de adalimumab la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hukyndra recomandată este de 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1 prin injecție subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Hukyndra 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hukyndra, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulți la pct 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 4). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 4: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu boala Crohn

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

• <40 kg: 20 mg/kg pe săptămână
• ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament până în Săptămâna 12.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 5). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 5: Doza de Hukyndra pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hukyndra ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea Hukyndra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Uveita la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 6). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat

Tabelul 6: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu uveită Greutatea pacientului Doza

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hukyndra, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienții cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienții cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată. Instrucțiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Hukyndra este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme de prezentare.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.
• Tuberculoză activă sau alte infecții grave cum sunt stări septice și infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).
• Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Pacienții care utilizează antagoniști TNF au un risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare crește riscul de apariție a infecțiilor. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu Hukyndra. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra, trebuie luate în considerare riscul și beneficiile tratamentului în cazul pacienților care au fost expuși la tuberculoză și a pacienților care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecții oportuniste).

Pacienții la care apare o nouă infecție pe durata tratamentului cu Hukyndra trebuie monitorizați atent și supuși unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții, inclusiv administrarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecții grave

S-au raportat infecții grave, inclusiv sepsis cauzat de infecții bacteriene, micobacteriene, infecții micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza și pneomocistoza, la pacienții care utilizează adalimumab.

Alte infecții grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică și septicemia. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecțiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (ca, de exemplu, forma diseminată).

Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu, intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la toți pacienții (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea și rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe Cardul de avertizare pentru pacient. Se reamintește medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariției rezultatelor fals negative ale intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).

În toate situațiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra trebuie inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Administrarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra la pacienții cu mai mulți factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Unii pacienți care au fost tratați cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hukyndra apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecții oportuniste

Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează adalimumab. Aceste infecții nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienții care utilizează antagoniști TNF și acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hukyndra. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienților cu infecții micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști de TNF, inclusiv adalimumab și care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafață pozitiv). Unele cazuri au avut au avut o evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Hukyndra, pacienții trebuie testați din punct de vedere a prezenței infecției VHB. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hukyndra trebuie atent monitorizați în ceea ce privește semnele și simptomele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienții purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagoniști de TNF.

Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă la pacienții la care apare reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susținere adecvat

Evenimente neurologice

Antagoniștii TNF, printre care și adalimumab, au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Hukyndra trebuie să fie prudenți în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hukyndra. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod periodic, în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.

Reacții alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu administrarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacțiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puțin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Hukyndra trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător

Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluși 64 pacienți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab, nu s-a evidențiat scăderea hipersensibilității de tip întârziat, scăderea valorii imunoglobulinelor sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage și de neutrofile.

Afecțiuni maligne și limfoproliferative

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniștii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecțiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienților cărora li s-au administrat antagoniști TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Totuși, incidența a fost rară. În observațiile de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști TNF. Există o creștere a riscului inițial privind apariția limfoamelor și a leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta de până la 22 ani) cărora li s-au administrat antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienții tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenție riscul potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Hukyndra. Nu poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-au administrat Hukyndra (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienți cu afecțiuni maligne în antecedente sau pacienți care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariția de boli maligne în timpul acestui tratament Astfel, trebuie luate precauții suplimentare atunci când se ia în considerare inițierea tratamentului cu Hukyndra la acești pacienți (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra și în timpul tratamentului, toți pacienții și mai ales pacienții cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA (Psoralen cu Ultra Violete A), trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții cărora li s-au administrat medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând administrarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecțiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toți pacienții aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagoniști TNF la pacienții BPOC precum și la pacienții cu risc crescut pentru afecțiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaște dacă tratamentul cu adalimumab influențează riscul de apariție al displaziei sau al cancerului de colon. Toți pacienții cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienți cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testați pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament și pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.

Reacții hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagoniști de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu, trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții cărora li se administrează Hukyndra trebuie atenționați să solicite imediat consult medical dacă apar semne și simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hukyndra trebuie luată în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 subiecți adulți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab sau placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 și la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecției de către vaccinurile cu virus viu la pacienții care primesc adalimumab.

La copii și adolescenți se recomandă, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările, în concordanță cu recomandările ghidurile actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra.

Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficiență cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienței cardiace congestive și creșterea mortalității determinate de insuficiența cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Hukyndra trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Hukyndra este contraindicată în cazul insuficienței cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hukyndra trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacții autoimune

Tratamentul cu Hukyndra poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind apariția bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hukyndra dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hukyndra și este pozitiv pentru anticorpii anti-ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra și un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecții grave fără evidențierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacții adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept și anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea și în cazul administrării concomitente de anakinra și un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab și anakinra. (Vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu, anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor grave și a altor potențiale interacțiuni farmacologice. (Vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Există experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experiență limitată privind siguranța la pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinală

Eșecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezența unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariția stricturilor.

Vârstnici

La pacienții cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat adalimumab, frecvența infecțiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienții cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluție letală. Este necesară atenție deosebită în ceea ce privește riscul de infecție atunci când se tratează vârstnici.

Copii și adolescenți

Vezi pct. „Vaccinări” de mai sus.

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține polisorbat 80 0,4 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Hukyndra 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Acest medicament conține polisorbat 80 0,4 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Adalimumab a fost studiat la pacienți cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât și la pacienți care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu administrarea de adalimumab în monoterapie. Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creșterea formării de anticorpi, creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 „Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 „Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare administrarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue administrarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hukyndra.

Sarcină

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nounăscut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) cărora li s-a administrat adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC cărora nu li s-a administrat adalimumab. Criteriul final principal de evaluare a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR cărora li s-a administrat adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC cărora li s-a administrat adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru criteriile finale secundare de evaluare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele cărora li s-a administrat adalimumab și cele cărora nu li s-a administrat și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul nonrandomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuțe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a inhibării TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou-născuților femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Hukyndra poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Hukyndra poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. După administrarea de Hukyndra pot să apară vertij și tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienți în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate și deschise pe o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei), precum și pacienți cu spondiloartrită axială (SA și spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, HS și uveită. În studii controlate pivot au fost implicați 6089 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab și 3801 pacienți cărora li s-a administrat placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt infecțiile (cum sunt rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită), reacțiile la locul de injecție (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee și durere musculo-scheletică.

S-au raportat reacții adverse grave la adalimumab. Antagoniștii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar și administrarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecțiilor și a cancerului. S-au raportat, de asemenea, la administrarea de adalimumab, infecții letale și cu potențial letal (inclusiv sepsis, infecții oportuniste și TB), reactivarea hepatitei B (VHB) și variate malignități (inclusiv leucemie, limfom și limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat, de asemenea, reacții grave hematologice, neurologice și autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală și periferică și cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului și sindrom Stevens-Johnson

Copii și adolescenți

În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost asemănătoare, ca frecvență și tip, cu cele întâlnite la adulți.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Următoarea listă cu reacții adverse are la bază experiența din studiile clinice și de după punerea pe piață și este prezentată în funcție de sistemele și organele afectate, precum și de frecvență în Tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, efectele adverse sunt menționate în ordinea descrescândă a gravității. Au fost incluse și reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicații. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme și organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informații suplimentare și în capitolele 4.3, 4.4 și 4.8.

Tabelul 7: Reacții adverse

* informații suplimentare se găsesc și la punctele 4.3, 4.4 și 4.8

** inclusiv studiile deschise extinse

1) inclusiv datele din raportările spontane

2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) - 0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Hidradenită supurativă

Profilul de siguranță pentru pacienții cu HS cărora li s-a administrat adalimumab săptămânal a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al adalimumab.

Uveită

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul injectării

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenți și adulți, 12,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au prezentat reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție), comparativ cu 7,2% din pacienți cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ În general, reacțiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecții

În studiile clinice pivot controlate la adulți și copii, rata infecțiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat placebo și comparator activ. Infecțiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecții de tract respirator superior și sinuzită. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecțiilor.

Incidența infecțiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo și comparator activ.

În studiile clinice controlate și deschise la adulți, copii și adolescenți la care s-a administrat adalimumab, au fost raportate infecții grave (inclusiv infecții letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară și cu localizări extra-pulmonare) și infecții oportuniste invazive (de exemplu, histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză și listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului și poate reflecta recrudescența unei boli latente.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecțiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienți copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienți. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 192 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 93 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacienți.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulți cu adalimumab la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu SA, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, HS, boală Crohn, colită ulcerativă și uveită cu o durată de cel puțin 12 săptămâni, s-au observat afecțiunile maligne altele decât limfomul și cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporție de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani–pacienți dintre 5291 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporție de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienți dintre 3444 pacienți din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab și 3,8 luni pentru pacienții grupului control). Proporția de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1000 de ani-pacienți dintre pacienții cărora li sa administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și de 3,2 (1,3- 7,6) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporție de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani–pacienți dintre pacienții grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2 - 2,7) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,6 (0,1 - 4,5) per 1000 ani–pacienți dintre pacienții grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii și studiile de tip extins, deschise, în desfășurare și finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienți și peste 26439 anipacienți de tratament, s-a observat o rată de apariție a afecțiunilor maligne, altele decât limfom și cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienți. Rata de apariție a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienți și rata de apariție a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienți.

În experiența de după punerea pe piață, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecțiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienți. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom și cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 și respectiv 0,3 per 1000 ani tratamentpacienți (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienților li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 8,1% din pacienții cărora li s-au administrat placebo și comparator activ, care inițial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienți din cei 3441 cărora li s-a administrat adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienților s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-bililiare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu poliartrită reumatoidă și cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 104 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani și la pacienți cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,3% dintre pacienții din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creștere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu boală Crohn și colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind de la 4 la 52 săptămâni. Creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 0,9% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea și siguranța a două scheme de tratament de întreținere ajustate în funcție de greutate care au urmat tratamentului de inducție ajustat în funcție de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creșterea ALT ≥3 × LSN la 2,6% (5/192) dintre toți pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 24 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,8% dintre pacienții din grupul de control.

Nicio creștere a ALT ≥3 ×LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze inițiale de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienți cu HS cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 16 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 0,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze inițiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienți adulți cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, iar creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 2,4% dintre pacienții din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg

(maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicațiile, pacienții cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici și, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii și au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piață a medicamentului, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficiență hepatică, precum și afecțiuni hepatice mai puțin severe, care pot preceda insuficiența hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulți, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de malignitate și de infecții grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab și azatioprină/6-mercaptopurină comparativ cu administrarea de adalimumab în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori față de doza recomandată.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) Codul ATC: L04AB04

Hukyndra este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu

Mecanism de acțiune

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI₅₀ de 0,1-0,2 Nm).

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (CRP) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale.

Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.

La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și HS s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienții cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate și siguranță clinică

Poliartrita reumatoidă

Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, bine controlate. Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 luni. Durerea la locul de injecție la administrarea de adalimumab 40 mg/0,4 ml a fost evaluată în două studii randomizate, încrucișate cu două perioade de control activ, în regim simplu-orb.

În Studiul PR I au fost evaluați 271 pacienți, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluați 544 pacienți, cu vârsta de 18 ani sau mai mare, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Dozele de 20 sau 40 mg de adalimumab au fost administrate prin injecție subcutanată din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mare, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu injecții cu placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți cărora nu li se administraseră niciodată medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiția ca acesta să fie menținut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluați 799 pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți cărora nu li s-a administrat anterior metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. După terminarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiile RP VI și VII au evaluat câte 60 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care au avut vârsta ≥18 ani. Pacienții înrolați au fost fie utilizatori actuali ai adalimumab 40 mg/0,8 ml și au evaluat media durerii la locul de injecție ca cel puțin 3 cm (pe o scală VAS de la 0 la 10 cm) sau au fost pacienți cărora nu li s-au administrat anterior medicamente biologice și care au început un tratament cu adalimumab 40 mg/0,8 ml. Pacienții au fost randomizați pentru a primi o doză unică de adalimumab 40 mg/0,8 ml sau adalimumab 40 mg/0,4 ml, urmate de o singură injecție a tratamentului opus la următoarea doză.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II și III și obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 în Săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în Săptămâna 52. Studiile PR III și V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu primar final și modificarea calității vieții. Criteriul principal final de evaluare în studiile RP VI și VII a fost durerea la locul de injecție, imediat după injecție, măsurată folosind o scală VAS de la 0 la 10 cm.

Răspuns ACR

Procentul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab care au obținut un răspuns ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.

Tabelul 8: Răspunsuri ACR în cadrul studiilor controlate cu placebo (procentul de pacienți)

^a Studiul PR I la 24 de săptămâni, studiul PR II, la 26 de săptămâni, și studiul PR III, la 24 și 52 de săptămâni

^b 40 mg adalimumab administrat o dată la două săptămâni

^c MTX = metotrexat

**p <0,01, adalimumab versus placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 pacienți (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienți (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR50 și 41 pacienți (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 de pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 64 de pacienți (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienți (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 43 de pacienți (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții cărora li s-au administrat adalimumab și tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților cărora li s-au administrat placebo și tratamentul standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât și ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, cărora nu li s-a administrat anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid și semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie și adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9)

Tabelul 9: Răspunsurile ACR în studiul AR V (Procent din pacienți)

^a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

În faza de extensie deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Din 542 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 127 de pacienți (74,7%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% din pacienții cărora li s-a administrat un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienți cărora li s-a administrat metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisiuni a bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisiune la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni pacienții cărora li s-a administrat adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții cărora li s-a administrat doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. Au fost evaluați radiografic, la 8 ani, 81 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceștia, 48 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin. Au fost evaluați radiografic, la 10 ani, 79 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceștia, 40 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin.

Tabelul 10: Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III

^a metotrexat

^b Intervale de încredere de 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab.

^c Pe baza analizei scorurilor

^d Îngustarea spațiului articular

În studiul PR V, distrugerea structurală a articulațiilor a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V

^a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

După 52 și respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total de ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-au administrat concomitent adalimumab și metotrexat (63,8% și respectiv 61,2%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat metotrexat în monoterapie (37,4% și respectiv 33,5%, p <0,001) și grupul căruia i s-a administrat adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 și respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10lea față de valoarea inițială a fost de 10,8; 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Calitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire–HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ față de situația inițială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III la Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susțin observațiile/rezultatele anterior anunțate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenței fizice precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul, au menținut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip deschis. Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat și adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Durere la locul injecției

Pentru studiile PR VI și VII încrucișate și comasate, o diferență semnificativă statistic privind durerea la nivelul locului de injectare imediat după administrarea dozei a fost observată între administrarea de adalimumab 40 mg/0,8 ml și adalimumab 40 mg/0,4 ml (medie VAS de 3,7 cm față de 1,2 cm, scală de 0-10 cm, p <0,001). Aceasta a reprezentat o reducere de 84% a durerii la nivelul locului de injectare.

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (SA)

În două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, li s-a administrat adalimumab 40 mg, din două în două săptămâni, 393 de pacienți cu SA activă (scorul mediu inițial al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obișnuit. 79 de pacienți (20,1%) cărora li s-a administrat concomitent medicamente antireumatice modificatoare de boală și 37 de pacienți (9,4%) cărora li s-au administrat glucocorticoizi. Perioada de studiu în regim orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienții cărora li s-a administrat tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecților (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, li s-a administrat adalimumab 40 mg săptămânal subcutanat de la începutul perioadei de studiu deschis și s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolați 315 pacienți, rezultatele au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a semnelor și simptomelor la pacienți cu SA cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 și s-a menținut timp de 24 săptămâni (Tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat - studiul I Reducerea semnelor și simptomelor

***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, <0,01 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo în săptămânile 2, 12 și 24

^a Evaluare în SA

^b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au avut SF36 și indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătățite în săptămâna 12 și s-a menținut în săptămâna 24.

Evoluții similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II în regim dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 82 de pacienți adulți cu SA activă.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În Studiul I nr-axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienții cu nr-axSpA activă care au obținut remisiune în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpa

În Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu inițial al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 6,5 pentru cei cărora le-a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la 1 AINS ori o contraindicație pentru AINS.

Treizeci și trei pacienți (18%) au fost tratați concomitent cu medicație antireumatică modificatoare de boală și 146 pacienți (79%) cu AINS, la momentul inițial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienții cărora li s-a administrat adalimumab 40 mg, administrată subcutanat din două în două săptămâni, până la o perioadă adițională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din Săptămâna 12 au indicat ameliorarea semnificativă statistic a semnelor și simptomelor de nr-axSpa activ la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu placebo (Tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea în studiul I nr-axSpA placebo-controlat

^a Evaluare conform Societății Internaționale de Spondiloartrită

^b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

^c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante

^d modificare medie față de valoarea inițială

^e n=91 placebo și n=87 adalimumab

^f Proteina C-reactivă sensibilitate mare (mg/l)

^g n=73 placebo și n=70 adalimumab

^h Consorțiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada

ⁱ n=84 placebo și adalimumab

^j n=82 placebo și n=85 adalimumab

***,** Semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 și respectiv <0,05 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

În extensia deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor și simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamației

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamație, măsurată prin hs-CRP și RMN atât la articulațiile sacroiliace, cât și la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab până la săptămâna 156 și respectiv săptămâna 104.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieții în relație cu sănătatea și starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S și SF-36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătățire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S și scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul inițial până în săptămâna 12. Îmbunătățirea calității vieții și funcționalitatea articulară s-a menținut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.

Studiul II nr-axSpa

În perioada deschisă a Studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu inițial al activității bolii [BASDAI] a fost de 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care li s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.

Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective ale inflamației articulațiilor sacroiliace sau ale coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienții care au obținut remisiune susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului este de 68 săptămâni). Subiecții la care s-a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de cel puțin 12 săptămâni.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat boala până în Săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (70,4% față de 47,1%, p <0,001) (figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la reactivarea bolii în studiul II nr-axSpA

Notă: P = Placebo (Număr la Risc (reactivare)); A = Adalimumab (Număr la Risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 pacienți (56,9%) s-a obținut remisiunea (ASDAS <1,3) după

Până în Săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic a semnelor și simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

Tabelul 14: Răspunsul privind eficacitatea în perioada controlată cu placebo în Studiul II nr- axSpA

^aEvaluare conform Societății Internaționale de Spondiloartrită

^bValoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală activă.

^c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante

^d Reactivarea parțială este definită ca ASDAS ≥1,3, dar <2,1 la 2 vizite consecutive.

***, ** Semnificativ statistic la p <0,001 și respectiv p <0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

Artrită psoriazică

În două studii clinice controlate cu placebo, studiile APs I și II, efectuate la pacienți cu artrită psoriazică activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost tratați 313 pacienți adulți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceștia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost tratați 100 pacienți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolați 383 de pacienți în studiul extins deschis, în care li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce privește eficacitatea adalimumab la pacienții cu artrită psoriazică asemănătoare SA, datorită numărului mic de pacienți evaluați.

Tabelul 15: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo-controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienți)

***p <0,001 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo

* p <0,05 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo

N/A nu este cazul

Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu și fără tratament concomitent cu metotrexat. Răspunsurile ACR s-au menținut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii și ale picioarelor în faza inițială și în săptămâna 24 în timpul perioadei în regim dublu-orb atunci când pacienții utilizau adalimumab sau placebo și în săptămâna 48 atunci când toți pacienții erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulațiile interfalangiene distale (adică nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza inițială a scorului SSTm (media ± AS) 0,8 ± 2,5 la grupul căruia i s-a administrat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p <0,001) la grupul căruia i s-a administrat adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab care nu au avut evoluție favorabilă radiologică de la faza inițială până în săptămâna 48 (n = 102), 84% au continuat să nu prezinte evoluție favorabilă radiologică pe parcursul a 144 săptămâni de tratament.

Pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au demonstrat o îmbunătățire a activității fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ și Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătățirea activității fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Psoriazis

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, la pacienții adulți cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafață corporală) ≥10% și Indicele de Severitate a Suprafețelor de Psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care erau candidați la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% dintre pacienții înrolați în studiile I și II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat în regim dublu-orb (studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienți pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienții au utilizat placebo sau adalimumab în doza inițială de 80 mg urmată, după o săptămână de la doza inițială, de 40 mg la două săptămâni.

După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au atins cel puțin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătățit cu cel puțin 75% față de valoarea inițială), au intrat în Perioada B și au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienții care au menținut un răspuns PASI 75 în săptămâna 33 și au fost inițial randomizați cu tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizați în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 18,9 și scorul inițial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la „moderat” (au fost incluși 53% din subiecți), la “sever” (41%) și la „foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab la 271 de pacienți față de administrarea metotrexatului și placebo. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparația adalimumab și MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au utilizat MTX și care au atins un răspuns PASI 50 în Săptămâna 8 și/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 19,7 și scorul inițial PGA a fost clasificat de la „ușor” (< 1%), la „moderat” (48%), la „sever” (46%) și la „foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat în studiile de fază 2 și 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puțin 108 săptămâni.

În studiile I și II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienților care au atins un răspuns PASI 75 de la inițiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 și 17).

Tabelul 16: Studiul I (REVEAL) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna

Tabelul 17: Studiul II (CHAMPION) Psoriazis - Rezultatele privind eficacitatea în Săptămâna 16

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienții care au răspuns PASI 75 și au fost re-randomizați cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p < 0,001, au fost calificați cu „pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 și în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 față de valoarea inițială cu o creștere minimă de 6 puncte a scorului PASI față de săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 și respectiv 24 săptămâni de reluarea tratamentului.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienți care au prezentat un răspuns PASI 75 în Săptămâna 16 și în Săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni și au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, în regim deschis. După o perioadă suplimentară în regim deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți a fost 74,7% și respectiv 59%. Într-o analiză în care toți pacienții care au fost scoși din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost considerați non-responsivi, PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți au fost 69,6% și respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară în regim deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienți care au răspuns la tratament în mod constant au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului inițial PGA la „moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienții care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA „ușor” sau „minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1%[123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8%[95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranței similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieții) o îmbunătățire semnificativă în Săptămâna 16 față de faza inițială, comparativ cu placebo (studiul I și II) și cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătățirea scorurilor componentelor fizice și mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă comparativ cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni (1x/2 săpt.), la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 și respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În Săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA „fără leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Paciențiilor li s-a administrat o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥10% (60% dintre pacienți) și BSA <10% și ≥ 5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 18: Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 de săptămâni

În săptămâna 26, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Hidradenită supurativă

Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, în regim dublu-orb, comparativ cu placebo și într-un studiu deschis extins la pacienți adulți cu HS moderată până la severă care au avut intoleranță, au avut o contraindicație sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puțin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienții din studiile HS-I și HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puțin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, paciențiilor li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în

Săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până în Săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă administrarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din Săptămâna 12 până în Săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, paciențiilor li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul inițial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să li se administreze placebo în Perioada B.

Pacienții participanți la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale căreia i s-a administrat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Răspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puțin 50% a numărului total de abcese și de noduli inflamatorii, cu nicio creștere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienții care au fost înrolați în studiu având un scor inițial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I și II pentru HS

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor și drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calității vieții legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieții (DLQI, studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului față de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului

• legat de medicamente (TSQM; studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătății fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în săptămâna 12, rata HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20: Procentul pacienților^a care au atins HisCR^b în Săptămânile 24 și 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în Săptămâna 12

În rândul pacienților care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și cărora li s-a administrat tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC a fost de 68,3% în săptămâna 4 și de 65,1% în săptămâna 96. Tratamentele pe perioade mai lungi cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni nu au evidențiat noi aspecte legate de siguranță.

Printre pacienții al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în Săptămâna 12 în studiile HS-I și HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumabului 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Boală Crohn

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥ 220 și ≤ 450) în studii placebocontrolate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiunii clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizați 299 de pacienți fără antagoniști TNF; placebo în săptămâna 0 și 2, 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienți care nu au răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească ori 160 mg adalimumab în

Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 sau placebo în Săptămâna 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studii și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiunii clinice. În studiul BC III, 854 pacienți au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după Săptămâna 8.

Inducerea remisiunii și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21: Inducerea remisiunii clinice și răspunsul (Procentul pacienților)

Toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

*p <0,001

**p <0,01

Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în Săptămâna 8 la tratamentele de inițiere cu 160/80 mg și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Dintre cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior unui alt tratament anti TNF. Menținerea remisiunii și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22. Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniștii TNF.

În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul căruia i s-a administrat adalimumab comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Tabelul 22: Menținerea remisiunii clinice și răspunsul (Procentul pacienților)

*p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor

**p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor ^a Pentru aceia care au utilizat inițial corticosteroizi

Dintre pacienții care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct 4.2).

117 din 276 pacienți din studiul BC I și 272 din 777 de pacienți din studiile BC II și III au fost monitorizați pe o perioadă de 3 ani de tratament în regim deschis cu adalimumab. 88 și respectiv 189 pacienți au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 și respectiv 233 de pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).

Calitatea vieții

În studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în Săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 și 56 la pacienții din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Colita ulcerativă

În studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate, au fost evaluate siguranța și eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienți adulți cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul CU-I, 390 pacienții randomizați care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști TNF, li s-a administrat fie placebo în săptămâna 0 și 2, o doză adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienții din ambele brațe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în Săptămâna 8.

În studiul CU-II, 248 pacienți au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și, după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni, și 246 pacienți au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru inițierea remisiunii au fost evaluate în săptămâna 8 și pentru menținerea remisiunii în Săptămâna 52.

În studiul CU-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) și studiul CU-II (17% versus 9% respectiv, p=0,019), pacienții cărora li s-a administrat la inițiere adalimumab 160/80 mg au obținut remisiune clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul CU-II, numărul pacienților care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) și care erau în remisiune în Săptămâna 8, au fost în remisiune și în Săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populația totală sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23: Răspuns, remisiune și vindecarea mucoasei în studiul CU-II (Procentul pacienților)

plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1; ^*p <0,05 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo

^**p < 0,001 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo ^a Pentru aceia care au utilizat inițial corticosteroizi

Dintre acei pacienți care în Săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în Săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată și 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul CU-II, aproximativ 40% dintre pacienți nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienți a fost scăzută comparativ cu cea la pacienții care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienților care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obținut remisiunea în Săptămâna 52 în grupul căruia i s-a administrat placebo și 10% în grupul căruia i s-a administrat adalimumab.

Pacienții din studiile UC-I și UC-II au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (CU III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parțial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile CU-I și CU-II s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze și legate de CU pentru brațul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu brațul de pacienți cărora li s-a administrat placebo. În grupul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe anpacient în grupul de pacienți cărora li s-a administrat placebo și cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.

Calitatea vieții

În studiul CU-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătățirea scorului Chestionarului Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, noninfecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții cărora li s-a administrat placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă li s-a administrat tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Tuturor pacienților li s-a administra la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost „timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue administrarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).

Tabelul 24: Timpul până la apariția eșecului la tratament în studiile UV I și UV II

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II

Notă: Eșecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

^a IR (indice de risc) pentru adalimumab, comparativ cu placebo, cu privire la reducerea proporțională a riscului, având ca factor tratamentul.

^b Valoare p bilaterală din testul de rang logaritmic.

^c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II)

Notă: P# = Placebo (Număr al evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al evenimentelor/Număr la Risc).

În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Dintre cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără administrare de corticosteroizi. În Săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieții

Rezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică și vederea de aproape.

Imunogenitate

Se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab în timpul tratamentului cu adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți

Artrită idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară (AIJp)

Siguranța și eficacitatea adalimumabului la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv și oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AIJp I și II).

AIJp I

Au fost studiate siguranța și eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienții au fost împărțiți în două grupuri, grupul căruia i s-a administrat tratament cu MTX (metotrexat) și grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienții din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puțin două săptămâni anterior administrării tratamentului de studiu. Pacienților li s-a administrat doza nemodificată de medicamente AINS și/sau prednison (0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, tuturor pacienților li s-a administrat adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni. Clasificarea pacienților în funcție de vârstă, doza minimă, mediană și maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 25.

Tabelul 25: Clasificarea pacienților în funcție de vârstă și doza de adalimumab administrată în timpul fazei OL LI

Pacienții care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condițiile să fie randomizați în faza dublu orb (DO) și li s-a administrat fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 de săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutățirea cu 30% de la faza inițială a 3 din 6 criterii principale ale scorului ACR pediatric, 2 articulații active și o îmbunătățire cu 30% a cel mult 1 din cele 6 criterii. După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienții au îndeplinit condițiile să fie înrolați în faza deschisă prelungită.

Tabelul 26: Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI forma poliarticulară

^a Răspuns ACR 30/50/70 pediatric în Săptămâna 48 semnificativ mai mare față de cel al pacienților din grupul placebo

^b p = 0,015

^c p = 0,031

Printre pacienții care au răspuns în Săptămâna 16 (n =144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a menținut până la șase ani, în faza deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecți, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 și 12 ani la momentul inițierii și 8 din grupul de vârstă între 13 și 17 ani la momentul inițierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune și doar la câțiva pacienți au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, comparativ cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă administrarea adalimumabului în asociere cu MTX și utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienții pentru care administrarea de MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

AIJp II

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric în regim deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 și 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea <15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienților li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafață corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecție subcutanată timp de cel puțin 24 săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienților a utilizat concomitent metotrexat, și s-a raportat că mai puțini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În Săptămâna 12 și Săptămâna 24, răspunsul PedACR 30 a fost 93,5% și respectiv 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienților cu PedACR 50/70/90 în Săptămâna 12 și Săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% și respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în Săptămâna 24 (n =27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat a adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienți au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Artrită asociată entezitei

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb la 46 pacienți copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienții au fost randomizați să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafață corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienții au utilizat adalimumab 24 mg/m² subcutanat suprafață corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni, timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a fost cât s-a modificat procentual de la Faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce privește numărul articulațiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulațiilor care au pierdut mobilitatea plus și/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6% (modificare mediană procentuală - 50%) la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Îmbunătățirea în ceea ce privește numărul de articulații active cu artrită s-a menținut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deși nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienților au demonstrat o îmbunătățire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulații atribuite (NAA), numărul articulațiilor umflate (NAU), răspuns PedACR50 și răspuns PedACR 70.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥4 sau >20% interesare a suprafeței corporale (SC) sau >10% interesare SC cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥20, sau PASI ≥10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 – 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu, PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 27: Rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu, o agravare a PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienților li s-a administrat apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: Răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranța.

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Eficacitatea adalimumab pentru tratamentul pacienților adolescenți cu HS este preconizată pe baza unei relații de eficacitate și expunere demonstrată la pacienții adulți HS și probabilitatea ca evoluția bolii, patofiziologia și efectele substanței active să fie substanțial asemănătoare cu cea a adulților la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți cât și la pacienții adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi secțiunea 5.2).

Boala Crohn la copii și adolescenți

Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, în regim dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța tratamentului de inducție și de întreținere cu doze în funcție de greutatea corporală (< 40kg sau ≥40 kg) la 192 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Era necesar ca pacienții să nu fi răspuns la tratamentul convențional (inclusiv un corticosteroid și/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienții trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranță la infliximab.

Tuturor pacienților li s-a administrat tratament de inducție deschis, cu o doză în funcție de greutatea lor corporală inițială: 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienții ≥40 kg și 80 mg și 40 mg, respectiv, pentru pacienții <40 kg.

În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în funcție de greutatea corporală la timpul respectiv, să le fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreținere, după cum este prezentat în Tabelul 28.

Tabelul 28: Tratament de întreținere

Rezultatele eficacității

Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în Săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤10.

Remisiunea clinică și răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puțin 15 puncte față de valoarea inițială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 30.

Tabelul 29: Studiul pediatric privind CD-ul, Remisiunea clinică PCDAI și răspunsul

Tabelul 30: Întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare și remisiunea fistulei

¹ Valoarea p pentru doza standard de comparație versus doza redusă.

² Tratamentul cu medicamente imunosupresoare trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic.

³ definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul inițial la cel puțin 2 vizite consecutive post-inițiale

Creșteri semnificative statistic (ameliorare) față de valorile inițiale în săptămâna 26 și 52 în Indicele de Masă Corporală și viteza de creștere în înălțime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice și clinice semnificative față de valorile inițiale au fost, de asemenea, observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieții (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienți (n=100) din studiul BC la copii și adolescenți au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienți rămași în studiu au continuat să fie în remisiune clinică și 92,0% (46/50) din pacienți au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalumumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducere a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în 3:2 pentru a primi tratament dublu-orb cu adalimumab la o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2, în perioada de inducere a studiului; sau o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. În urma unui amendament la designul studiului, cei 16 pacienți care s-au înrolat în perioada de inducere au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la doza de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2.

În Săptămâna 8, 62 de pacienți care au demonstrat răspuns clinic per Scor Mayo parțial (SPM; definit ca o scădere a SPM ≥2 puncte și ≥30% față de Vizita inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg

(maxim 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg la fiecare două săptămâni. Înainte de un amendament la designul studiului, 12 pacienți suplimentari care au demonstrat răspuns clinic per SPM au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Rezultatele eficacității

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisiunea clinică conform PMS (definită ca PMS ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisiune clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție cu adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.

Tabelul 31: Remisiunea clinică conform PMS la 8 săptămâni

^a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

^a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

^a Fără a include doza de inducție în regim deschis de Adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: Ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

În Săptămâna 52, remisiunea clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥3 puncte și 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisiune în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisiune fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții cărora li s-au administrat doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).

Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI ≥20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI <10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 33).

Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI

Dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab care au primit tratament de reinducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.

Calitatea vieții

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveita la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, în regim dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară non-infecțioasă activă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Criteriul final principal de evaluare a fost „timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, administrarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la eșecul tratamentului, comparativ cu placebo (a se vedea Figura 3, p <0,0001 din testul de rang logaritmic). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce la subiecții cărora li s-a administrat adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat, deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți

Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii desfășurate cu produsul de referință în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră, volumul de distribuție (V_ss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 g/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentrațiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg la două săptămâni și săptămânal.

După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (până la doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 și 17 ani, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48), a fost de 5,6 ± 5,6 μg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat, și de 10,9 ± 5,2 μg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienții cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m², concentrațiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumabului au fost de 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat și de 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m² (până la maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienții cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentrațiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat și de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienți adulți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică, concentrațiile serice medii la starea de echilibru (± DS) în Săptămâna 68 au fost 8,0 ± 4,6 g/ml.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (până la maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV).

Pacienții adulți cu HS cărora li s-a administrat o doză de 160 mg adalimumab în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentrații serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în Săptămâna 2 și Săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentrației minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). La pacienții adolescenți cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 g/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 g/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2. S-a observat la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 μg/ml.

La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 și respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab atinse în Săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 μg/ml pentru pacienții cu greutatea ≥40 kg (160/80 mg) și 10,6 ± 6,1 μg/ml pentru pacienții <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab în Săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 μg/ml pentru grupul cu doză Standard și 3,5 ± 2,2 μg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentrațiile medii minime au fost menținute la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentrațiile serice medii (± DS) ale adalimumab în săptămâna 52 au fost de 15,3 ± 11,4 g/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7± 3,5 g/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inițiere a tratamentului, la pacienții cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2 a determinat concentrații plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 μg/ml. La pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentrații minime medii la starea de echilibru de aproximativ 8 μg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în Săptămâna 52.

La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetice și farmacocinetice/farmacodinamice ale populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții cărora li s-au administrat 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥40 kg cu BC și CU).

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml)

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1300 de pacienți cu PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creșterea greutății corporale. După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentrațiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.

Insuficiență hepatică sau renală

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate și de genotoxicitate.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluției perinatale a fost efectuat la maimuțe cynomolgus cu doze de 0, 30 și 100 mg/kg (9-17 maimuțe/grup) și nu a evidențiat leziuni ale feților datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate și nicio evaluare standard a fertilității și a toxicității postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucișată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor și din cauza prezenței unor anticorpi neutralizanți la rozătoare.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Zaharoză

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Sodiu hidroxid (pentru ajustarea Ph-ului)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

4 ani

Hukyndra 40 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau stiloul preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Seringa preumplută unică sau stiloul preumplut poate fi depozitat la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 30 zile. Seringa preumplută sau stiloul preumplut trebuie să fie ferit de lumină și aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 30 zile.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

0,4 ml soluție injectabilă în seringă din sticlă de tip I la care a fost fixat un ac de calibrul 29, flanșe extinse pentru degete și protecție pentru ac și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic).

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 seringi preumplute ambalate într-un blister din PVC/PE cu 1, 2 sau 6 tampoane cu alcool.

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

0,4 ml soluție injectabilă în sistem de injectare preumplut cu ac (autoinjector) care conține o seringă de sticlă de tip I preumplută, la care a fost fixat un ac de calibrul 29 și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic). Stiloul este un dispozitiv mecanic de injecție de unică utilizare, nereutilizabil, portabil.

Mărimi de ambalaj: 1, 2 sau 6 stilouri preumplute ambalate într-un blister din PVC/PE cu 1, 2 sau 6 tampoane cu alcool.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Vilbel Bad

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/21/1589/001

EU/1/21/1589/002

EU/1/21/1589/003

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/21/1589/004

EU/1/21/1589/005

EU/1/21/1589/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

▼Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă a noilor informații privind siguranța. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hukyndra 80 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare doză unică în seringă preumplută de 0,8 ml conține 80 mg adalimumab.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare doză unică în stilou injector preumplut de 0,8 ml conține adalimumab 80 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs în celulele ovariene de hamster chinezesc.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare ml conține polisorbat 80 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injectabilă).

Soluție limpede și incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Poliartrita reumatoidă

Hukyndra în asociere cu metotrexat, este indicat pentru:

• tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB-uri), inclusiv metotrexat, este inadecvat.
• tratamentul poliartritei reumatoide active, severe și progresive, la pacienții adulți cărora nu li se administrase anterior cu metotrexat.

Hukyndra poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucției articulare evidențiată radiologic și ameliorează funcționalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Psoriazis

Hukyndra este indicat în tratamentul psoriazisului cronic în plăci, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Hidradenită supurativă (HS)

Hukyndra este indicat pentru tratamentul HS (acnee inversă) active, moderată până la severă, la adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani, care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Boală Crohn

Hukyndra este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au răspuns la un tratament corespunzător și complet cu medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare; sau la pacienții care au intoleranță la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional inițial și la medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare, sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Colita ulcerativă

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Uveită

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Uveita la copii și adolescenți

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii ți adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani, care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Hukyndra trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Hukyndra. Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experiență în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra trebuie să primească Cardul de avertizare pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienții pot să-și autoadministreze Hukyndra dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități.

În timpul tratamentului cu Hukyndra, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată de Hukyndra pentru pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilați, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra. În ceea ce privește asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct.4.4 și 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienți care prezintă o diminuare a răspunsului la Hukyndra 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creșterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza de Hukyndra recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială. Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau stilou preumplut este disponibil pentru doza de întreținere.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut un răspuns adecvat la administrarea de Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni. Beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creșterea frecvenței dozei (vezi pct.5.1). Dacă se obține un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hidradenită supurativă

Doza recomandată de Hukyndra la pacienții adulți cu HS este inițial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15. Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni. Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hukyndra 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul și riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct 5.1).

Boală Crohn

La inițierea tratamentului, doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții adulți cu boala Crohn moderată până la severă este de 80 mg în Săptămâna 0, urmată de 40 mg în Săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în

Săptămâna 0 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg în Săptămâna 2, cu atenționarea că riscul apariției reacțiilor adverse este mai mare la inițierea tratamentului.

După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hukyndra și semnele și simptomele bolii au reapărut, Hukyndra se poate readministra. Experiența privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienți care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreținere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au răspuns în această perioadă.

Colita ulcerativă

Dozele de Hukyndra recomandate în faza de inducție pentru pacienții adulți cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive) și 80 mg în Săptămâna 2. După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obține de obicei în 2-8 săptămâni de tratament. Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie continuat la pacienții care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Uveită

Doza de Hukyndra inițială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau stilou preumplut este disponibil pentru doza de întreținere. Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hukyndra poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu Hukyndra.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală și/sau hepatică

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populații de pacienți. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Copii și adolescenți

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab la copiii cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Doza de Hukyndra recomandată este de maxim 40 mg per doză.

Hidradenita supurativă la adolescenți (de la vârsta de 12 ani, cu o greutate de cel puțin 30 kg)

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Doza de adalimumab la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hukyndra recomandată este de 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1 prin injecție subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Hukyndra 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hukyndra, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulți la pct 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 1). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 1: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu boala Crohn

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

• < 40 kg: 20 mg săptămânal
• ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament până în Săptămâna 12.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 2). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Hukyndra pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hukyndra ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea Hukyndra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Uveita la copii și adolescenți

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 3). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat

Tabelul 3: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu uveită

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hukyndra, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienții cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienții cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată. Instrucțiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Hukyndra este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme de prezentare.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.
• Tuberculoză activă sau alte infecții grave cum sunt stări septice și infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).
• Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Pacienții care utilizează antagoniști TNF au un risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare crește riscul de apariție a infecțiilor. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu

Hukyndra. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra, trebuie luate în considerare riscul și beneficiile tratamentului în cazul pacienților care au fost expuși la tuberculoză și a pacienților care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi „Alte infecții oportuniste”).

Pacienții la care apare o nouă infecție pe durata tratamentului cu Hukyndra trebuie monitorizați atent și supuși unei evaluări complete a diagnosticului Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții, inclusiv administrarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecții grave

S-au raportat infecții grave, inclusiv sepsis cauzat de infecții bacteriene, micobacteriene, infecții micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza și pneumocistoza, la pacienții care utilizează adalimumab.

Alte infecții grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică și septicemia. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecțiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (ca, de exemplu, forma diseminată).

Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive („latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu, intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la toți pacienții (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea și rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe Cardul de avertizare pentru pacient. Se reamintește medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariției rezultatelor fals negative ale intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).

În toate situațiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra trebuie inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale

Administrarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra la pacienții cu mai mulți factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Unii pacienți care au fost tratați cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hukyndra apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecții oportuniste

Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează adalimumab. Aceste infecții nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienții care utilizează antagoniști TNF și acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hukyndra. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienților cu infecții micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști de TNF, inclusiv adalimumab și care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafață pozitiv). Unele cazuri au avut au avut o evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Hukyndra, pacienții trebuie testați din punct de vedere a prezenței infecției VHB. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hukyndra trebuie atent monitorizați în ceea ce privește semnele și simptomele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienții purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagoniști de TNF. Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă la pacienții la care apare reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susținere adecvat

Evenimente neurologice

Antagoniștii TNF, printre care și adalimumab, au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Hukyndra trebuie să fie prudenți în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hukyndra. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod periodic, în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.

Reacții alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu administrarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacțiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puțin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Hukyndra trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător

Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluși 64 pacienți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab, nu s-a evidențiat scăderea hipersensibilității de tip întârziat, scăderea valorii imunoglobulinelor sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage și de neutrofile.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniștii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecțiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienților cărora li s-au administrat antagoniști TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Totuși, incidența a fost rară. În observațiile de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști TNF. Există o creștere a riscului inițial privind apariția limfoamelor și a leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta de până la 22 ani) cărora li s-au administrat cu antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-au administrat adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienții tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenție riscul potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Hukyndra. Nu poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-au administrat Hukyndra (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienți cu afecțiuni maligne în antecedente sau pacienți care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariția de boli maligne în timpul acestui tratament Astfel, trebuie luate precauții suplimentare atunci când se ia în considerare inițierea tratamentului cu Hukyndra la acești pacienți (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra și în timpul tratamentului, toți pacienții și mai ales pacienții cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA (Psoralen cu Ultra Violete A), trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții cărora li s-au administrat medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând administrarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecțiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau al gâtului. Toți pacienții aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagoniști TNF la pacienții BPOC, precum și la pacienții cu risc crescut pentru afecțiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaște dacă tratamentul cu adalimumab influențează riscul de apariție al displaziei sau al cancerului de colon. Toți pacienții cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienți cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testați pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament și pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.

Reacții hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagoniști de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu, trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții care primesc Hukyndra trebuie atenționați să solicite imediat consult medical dacă apar semne și simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hukyndra trebuie luată în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 subiecți adulți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab sau placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 și la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecției de către vaccinurile cu virus viu la pacienții care primesc adalimumab.

La copii și adolescenți se recomandă, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările, în concordanță cu recomandările ghidurile actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra.

Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficiență cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienței cardiace congestive și creșterea mortalității determinate de insuficiența cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Hukyndra trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Hukyndra este contraindicat în cazul insuficienței cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hukyndra trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacții autoimune

Tratamentul cu Hukyndra poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind apariția bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hukyndra dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hukyndra și este pozitiv pentru anticorpii anti-ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra și un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecții grave fără evidențierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacții adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept și anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea și în cazul administrării concomitente de anakinra și un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab și anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor grave și a altor potențiale interacțiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Chirurgie

Există experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experiență limitată privind siguranța la pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinală

Eșecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezența unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariția stricturilor.

Vârstnici

La pacienții cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat adalimumab, frecvența infecțiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienții cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluție letală. Este necesară atenție deosebită în ceea ce privește riscul de infecție atunci când se tratează vârstnici.

Copii și adolescenți

Vezi pct. „Vaccinări” de mai sus.

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 0,4 ml, adică practic „nu conține sodiu”.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține polisorbat 80 0,8 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Hukyndra 80 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Acest medicament conține polisorbat 80 0,8 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Adalimumab a fost studiat la pacienți cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât și la pacienți care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu administrarea de adalimumab în monoterapie Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creșterea formării de anticorpi, creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 „Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 „Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femei aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare administrarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue administrarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hukyndra.

Sarcină

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nounăscut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) cărora li s-a administrat adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC cărora nu li s-a administrat adalimumab. Criteriul final principal de evaluare a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR cărora li s-a administrat adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC cărora li s-a administrat adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru criteriile finale secundare de evaluare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele cărora li s-a administrat adalimumab și cele cărora nu li s-a administrat și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul nonrandomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuțe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a inhibării TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou născuților femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Hukyndra poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Hukyndra poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. După administrarea de Hukyndra pot să apară vertij și tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienți în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate și deschise pe o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) precum și pacienți cu spondiloartrită axială (SA și spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, HS și uveită. În studii controlate pivot au fost implicați 6089 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab și 3801 pacienți cărora li s-a administrat placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată în regim dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt infecțiile (cum sunt rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită), reacțiile la locul de injecție (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee și durere musculo-scheletică.

S-au raportat reacții adverse grave la adalimumab. Antagoniștii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar și administrarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecțiilor și a cancerului. S-au raportat, de asemenea, la administrarea de adalimumab, infecții letale și amenințătoare de viață (inclusiv sepsis, infecții oportuniste și TB), reactivarea hepatitei B (HVB) și variate malignități (inclusiv leucemie, limfom și limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacții grave hematologice, neurologice și autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală și periferică și cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului și sindrom Stevens-Johnson

Copii și adolescenți

În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost asemănătoare, ca frecvență și tip, cu cele întâlnite la adulți.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Următoarea listă cu reacții adverse are la bază experiența din studiile clinice și de după punerea pe piață și este prezentată în funcție de sistemele și organele afectate, precum și de frecvență în Tabelul 4: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, efectele adverse sunt menționate în ordinea descrescândă a gravității. Au fost incluse și reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicații. În coloana „Clasificare pe aparate, sisteme și organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informații suplimentare și în capitolele 4.3, 4.4 și 4.8.

Tabelul 4: Reacții adverse

* informații suplimentare se găsesc și la punctele 4.3, 4.4 și 4.8

** inclusiv studiile deschise extinse

1) inclusiv datele din raportările spontane

2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) - 0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Hidradenită supurativă

Profilul de siguranță pentru pacienții cu HS cărora li s-a administrat adalimumab săptămânal a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al adalimumab.

Uveită

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul injectării

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenți și adulți, 12,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au prezentat reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție), comparativ cu 7,2% din pacienți cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ În general, reacțiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecții

În studiile clinice pivot controlate la adulți și copii, rata infecțiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat placebo și comparator activ. Infecțiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecții de tract respirator superior și sinuzită. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecțiilor.

Incidența infecțiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo și comparator activ.

În studiile clinice controlate și deschise la adulți, copii și adolescenți la care s-a administrat adalimumab, au fost raportate infecții grave (inclusiv infecții letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară și cu localizări extra-pulmonare) și infecții oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză și listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului și poate reflecta recrudescența unei boli latente.

Afecțiuni maligne și limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecțiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienți copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienți. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 192 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 93 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacienți.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulți cu adalimumab la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu SA, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, HS, boală Crohn, colită ulcerativă și uveită cu o durată de cel puțin 12 săptămâni, s-au observat afecțiunile maligne altele decât limfomul și cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporție de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani–pacienți dintre 5291 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporție de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienți dintre 3444 pacienți din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab și 3,8 luni pentru pacienții grupului control). Proporția de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1000 de ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și de 3,2 (1,3- 7,6) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporție de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani–pacienți dintre pacienții grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2 - 2,7) per 1000 anipacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,6 (0,1 - 4,5) per 1000 ani–pacienți dintre pacienții grupului control

Combinând etapele controlate ale acestor studii și studiile de tip extins, deschise, în desfășurare și finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienți și peste 26.439 anipacienți de tratament, s-a observat o rată de apariție a afecțiunilor maligne, altele decât limfom și cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienți. Rata de apariție a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienți și rata de apariție a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienți.

În experiența de după punerea pe piață, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecțiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienți. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom și cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 și respectiv 0,3 per 1000 ani tratamentpacienți (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienților li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 8,1% din pacienții cărora li s-au administrat placebo și comparator activ, care inițial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienți din cei 3441 cărora li s-a administrat adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienților s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-bililiare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu poliartrită reumatoidă și cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 104 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani și la pacienți cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,3% dintre pacienții din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creștere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu boală Crohn și colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind de la 4 la 52 săptămâni. Creșteri ale ALT ≥3 x LSN au apărut la 0,9% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament controlat.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea și siguranța a două scheme de tratament de întreținere ajustate în funcție de greutate care au urmat tratamentului de inducție ajustat în funcție de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creșterea ALT ≥3 × LSN la 2,6% (5/192) dintre toți pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 24 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,8% dintre pacienții din grupul de control.

Nicio creștere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze inițiale de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din Săptămâna 4), la pacienți cu HS cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 16 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 0,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze inițiale de 80 mg în Săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1) la pacienți adulți cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, iar creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 2,4% dintre pacienții din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg

(maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicațiile, pacienții cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici și, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii și au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piață a medicamentului, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficiență hepatică, precum și afecțiuni hepatice mai puțin severe, care pot preceda insuficiența hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulți, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de malignitate și de infecții grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab și azatioprină/6-mercaptopurină comparativ cu administrarea adalimumabului în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori față de doza recomandată.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α) Codul ATC: L04AB04

Hukyndra este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acțiune

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI₅₀ de 0,1-0,2 Nm).

Efecte farmacodinamice

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (CRP) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale. Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.

La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și HS s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienții cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate și siguranță clinică

Poliartrita reumatoidă

Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, bine controlate. Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 luni. Durerea la locul de injecție la administrarea de adalimumab 40 mg/0,4 ml a fost evaluată în două studii randomizate, încrucișate cu două perioade de control activ, în regim simplu-orb.

În Studiul PR I au fost evaluați 271 pacienți, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluați 544 pacienți, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Dozele de 20 sau 40 mg de adalimumab au fost administrate prin injecție subcutanată ie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu injecții cu placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 pacienți cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți cărora nu li se administraseră niciodată medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiția ca acesta să fie menținut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluați 799 pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți cărora nu li s-au administrat anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. După terminarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiile RP VI și VII au evaluat câte 60 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care au avut vârsta ≥18 ani. Pacienții înrolați au fost fie utilizatori actuali ai adalimumab 40 mg/0,8 ml și au evaluat media durerii la locul de injecție ca cel puțin 3 cm (pe o scală VAS de la 0 la 10 cm) sau au fost pacienți cărora nu li s-au administrat anterior medicamente biologice și care au început un tratament cu adalimumab 40 mg/0,8 ml. Pacienții au fost randomizați pentru a primi o doză unică de adalimumab 40 mg/0,8 ml sau adalimumab 40 mg/0,4 ml, urmate de o singură injecție a tratamentului opus la următoarea doză.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II și III și obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 în Săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în Săptămâna 52. Studiile PR III și V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu primar final și modificarea calității vieții. Criteriul principal final de evaluare în studiile RP VI și VII a fost durerea la locul de injecție, imediat după injecție, măsurată folosind o scală VAS de la 0 la 10 cm.

Răspuns ACR

Procentul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab care au obținut un răspuns ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 5.

Tabelul 5: Răspunsuri ACR în cadrul studiilor placebo- (procentul de pacienți)

^a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni și studiul PR III la 24 și 52 săptămâni

^b 40 mg adalimumab administrat o dată la două săptămâni

^c MTX = metotrexat

^**p <0,01, adalimumab comparativ cu placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 pacienți (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienți (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR50 și 41 pacienți (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 de pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 64 de pacienți (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienți (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 43 de pacienți (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții cărora li s-au administrat adalimumab și tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților cărora li s-au administrat placebo și tratamentul standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât și ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, cărora nu li se administrase anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid și semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie și adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Răspunsurile ACR în studiul AR V (Procentul de pacienți)

^a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

În faza de extensie deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Din 542 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 127 de pacienți (74,7%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În Săptămâna 52, 42,9% din pacienții cărora li s-a administrat un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienți cărora li s-a administrat metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisiuni a bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau 28 pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisiune la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni pacienții cărora li s-a administrat adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții cărora li s-a administrat doar metotrexat (vezi Tabelul 7).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. Au fost evaluați radiografic, la 8 ani, 81 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceștia, 48 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin. Au fost evaluați radiografic, la 10 ani, 79 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceștia, 40 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin.

Tabelul 7: Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III

^a metotrexat

^b Intervale de încredere de 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab.

^c Pe baza analizei scorurilor

^d Îngustarea spațiului articular

În studiul PR V, distrugerea structurală a articulațiilor a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V

^a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

^c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

După 52 și respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-au administrat concomitent adalimumab și metotrexat (63,8% și respectiv 61,2%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat metotrexat în monoterapie (37,4% și respectiv 33,5%, p <0,001) și grupul căruia i s-a administrat adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 și respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10lea față de valoarea inițială a fost de 10,8; 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Calitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire–HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ față de situația inițială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III la Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susțin observațiile/rezultatele anterior anunțate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenței fizice precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul, au menținut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip deschis. Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat și adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în Săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Durere la locul de injectare

Pentru studiile PR VI și VII încrucișate și comasate, o diferență semnificativă statistic privind durerea la nivelul locului de injectare imediat după administrarea dozei a fost observată între administrarea de adalimumab 40 mg/0,8 ml și adalimumab 40 mg/0,4 ml (medie VAS de 3,7 cm față de 1,2 cm, scală de 0-10 cm, P <0,001). Aceasta a reprezentat o reducere de 84% a durerii la nivelul locului de injectare.

Psoriazis

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, la pacienții adulți cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafață corporală) ≥10% și Indicele de Severitate a Suprafețelor de Psoriazis (PASI) 12 sau 10) care erau candidați la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienții înrolați în studiile I și II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat în regim dublu-orb (studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienți pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienții au utilizat placebo sau adalimumab în doza inițială de 80 mg urmată, după o săptămână de la doza inițială, de 40 mg la două săptămâni.

După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au atins cel puțin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătățit cu cel puțin 75% față de valoarea inițială), au intrat în Perioada B și au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienții care au menținut un răspuns PASI 75 în săptămâna 33 și au fost inițial randomizați cu tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizați în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 18,9 și scorul inițial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la „moderat” (au fost incluși 53% din subiecți), la „sever”(41%) și la „foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab la 271 de pacienți față de administrarea metotrexatului și placebo. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparația adalimumab și MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au utilizat MTX și care au atins un răspuns PASI 50 în săptămâna 8 și/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 19,7 și scorul inițial PGA a fost clasificat de la „ușor” (<1%), la „moderat” (48%), la „sever” (46%) și la „foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat în studiile de fază 2 și 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puțin 108 săptămâni.

În Studiile I și II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienților care au atins un răspuns PASI 75 de la inițiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelul 9 și 10).

Tabelul 9: Studiul I (REVEAL) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna

Tabelul 10: Studiul II (CHAMPION) Psoriazis - Rezultatele privind eficacitatea în Săptămâna 16

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% dintre pacienții care au răspuns PASI 75 și au fost rerandomizați cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificați cu „pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după Săptămâna 33 și în sau înainte de Săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 față de valoarea inițială cu o creștere minimă de 6 puncte a scorului PASI față de Săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 și respectiv 24 săptămâni de re-tratament.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienți care au prezentat un răspuns PASI 75 în Săptămâna 16 și în Săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni și au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară în regim deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți a fost 74,7% și respectiv 59%. Într-o analiză în care toți pacienții care au fost scoși din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost considerați non-responsivi, PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți au fost 69,6% și respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienți care au răspuns la tratament în mod constant au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recidive (scădere a scorului inițial PGA la „moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienții care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA „ușor” sau „minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranței similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieții) o îmbunătățire semnificativă în săptămâna 16 față de faza inițială, comparativ cu placebo (studiul I și II) și cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătățirea scorurilor componentelor fizice și mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă comparativ cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în Săptămâna 12 și respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA „fără leziuni” sau „cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienților li s-a administrat doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 11). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥10% (60% dintre pacienți) și BSA <10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 11: Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 de săptămâni

În săptămâna 26, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Hidradenită supurativă

Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, în regim dublu-orb, comparativ cu placebo și într-un studiu deschis extins la pacienți adulți cu HS moderată până la severă care au avut intoleranță, au avut o contraindicație sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puțin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienții din studiile HS-I și HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puțin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienților li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în

Săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până în Săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă administrarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din Săptămâna 12 până în Săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienților li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul inițial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să li se administreze placebo în Perioada B.

Pacienții participanți la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale căreia i s-a administrat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Răspuns clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puțin 50% a numărului total de abcese și de noduli inflamatorii, cu nicio creștere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienții care au fost înrolați în studiu având un scor inițial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 12). La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I și II pentru HS

^b Dintre pacienții cu un scor inițial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥3, pe Scala de Evaluare Numerică 0 – 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor și drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În Săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calității vieții legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieții (DLQI, studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului față de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului

• legat de medicamente (TSQM; studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătății fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în Săptămâna 12, rata HiSRC în Săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 13).

Tabelul 13: Procentul pacienților^a care au atins HisCR^b în Săptămânile 24 și 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12

În rândul pacienților care au răspuns cel puțin parțial în Săptămâna 12 și cărora li s-a administrat tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC a fost de 68,3% în Săptămâna 48% și de 65,1% în Săptămâna 96. Tratamentele pe perioade mai lungi cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni nu au evidențiat noi aspecte legate de siguranță.

Printre pacienții al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în Săptămâna 12 în studiile HS-I și HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumabului 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Boală Crohn

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) 220 și 450) în studii placebocontrolate, în regim dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiunii clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizați 299 de pacienți fără antagoniști TNF; placebo în Săptămâna 0 și 2, 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în

Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienți care nu au răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 sau placebo în Săptămâna 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studii și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiunii clinice. În studiul BC

III, 854 pacienți au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în Săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după Săptămâna 8.

Inducerea remisiunii și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Inducerea remisiunii clinice și răspunsul (Procentul pacienților)

Toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

^* p <0,001

^** p <0,01

Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de inițiere cu 160/80 mg și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.

În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior unui alt tratament anti-TNF. Menținerea remisiunii și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 15. Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniștii TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul căruia i s-a administrat adalimumab comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Tabelul 15: Menținerea remisiunii clinice și răspunsul (procentul pacienților)

^* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor

^** p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor ^a Pentru cei cărora li s-au administrat de la început corticosteroizi

Dintre pacienții care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare adalimumab, au răspuns până în Săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct 4.2).

117 din 276 pacienți din studiul BC I și 272 din 777 de pacienți din studiile BC II și III au fost monitorizați pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 și respectiv 189 pacienți au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 și respectiv 233 de pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).

Calitatea vieții

În studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 și 56 la pacienții din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Colita ulcerativă

În studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate, au fost evaluate siguranța și eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienți adulți cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul CU-I, 390 pacienții randomizați care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști TNF, li s-a administrat fie placebo în Săptămâna 0 și 2, o doză adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg în Săptămâna 2. După Săptămâna 2, pacienții din ambele brațe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în Săptămâna 8.

În studiul CU-II, 248 pacienți au utilizat adalimumab 160 mg în Săptămâna 0, 80 mg în

Săptămâna 2 și, după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni, și 246 pacienți au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru inițierea remisiunii au fost evaluate în Săptămâna 8 și pentru menținerea remisiunii în Săptămâna 52.

În studiul CU-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) și studiul CU-II (17% versus 9% respectiv, p=0,019), pacienții cărora li s-a administrat la inițiere adalimumab 160/80 mg au obținut remisiune clinică versus placebo în Săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul CU-II, numărul pacienților care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) și care erau în remisiune în Săptămâna 8, au fost în remisiune și în Săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populația totală sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Răspuns, remisiune și vindecarea mucoasei în studiul CU-II (procentul pacienților)

plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1. ^*p <0,05 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo

^**p <0,001 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo ^a Pentru cei cărora li s-au administrat de la început corticosteroizi

Dintre acei pacienți care în Săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în Săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată și 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥90 zile.

În studiul CU-II, aproximativ 40% dintre pacienți nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienți a fost scăzută comparativ cu cea la pacienții care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienților care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% au obținut remisiunea în Săptămâna 52 în grupul căruia i s-a administrat placebo și 10% în grupul căruia i s-a administrat adalimumab.

Pacienții din studiile UC- I și UC-II au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (CU III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parțial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile CU-I și CU-II s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze și legate de CU pentru brațul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu brațul de pacienți cărora li s-a administrat placebo. În grupul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienți cărora li s-a administrat placebo și cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.

Calitatea vieții

În studiul CU-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătățirea scorului Chestionarului Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, noninfecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții cărora li s-a administrat placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă li s-a administrat tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Tuturor pacienților li s-a administrat la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost „timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue administrarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Răspuns clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 17). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).

Tabelul 17: Timpul până la apariția eșecului la tratament în studiile UV I și UV II

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I Analiză primară (ITT)

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II Analiză primară (ITT)

Notă: Eșecul la tratament în Săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

^a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporționale a riscului având ca factor tratamentul.

^b Valoare p bilaterală din testul de rang logaritmic.

^c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în Săptămâna 6 sau după (studiul UV A) sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II)

Notă: P# = Placebo (Număr al evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al evenimentelor/Număr la Risc).

În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Dintre cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza abaterilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament în regim deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără administrare de corticosteroizi. În Săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieții

Rezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică și vederea de aproape.

Imunogenitate

Se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab în timpul tratamentului cu adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Eficacitatea adalimumab pentru tratamentul pacienților adolescenți cu HS este preconizată pe baza unei relații de eficacitate și expunere demonstrată la pacienții adulți HS și probabilitatea ca evoluția bolii, patofiziologia și efectele substanței active să fie substanțial asemănătoare cu cea a adulților la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți cât și la pacienții adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct. 5.2).

Boala Crohn la copii și adolescenți

Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, în regim dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța tratamentului de inducție și de întreținere cu doze în funcție de greutatea corporală (<40 kg sau ≥40 kg) la 192 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Era necesar ca pacienții să nu fi răspuns la tratamentul convențional (inclusiv un corticosteroid și/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienții trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranță la infliximab.

Tuturor pacienților li s-a administrat tratament de inducție deschis, cu o doză în funcție de greutatea lor corporală inițială: 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienții ≥40 kg și 80 mg și 40 mg, respectiv, pentru pacienții < 40 kg.

În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în funcție de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreținere cum sunt prezentate în Tabelul 18.

Tabelul 18: Tratament de întreținere

Rezultatele eficacității

Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în Săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤10.

Remisia clinică și răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC de cel puțin 15 puncte față de valoarea inițială) sunt prezentate în Tabelul 19. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 19: Studiu pediatric privind BC - remisie clinică IABC și răspuns

Tabelul 20: Studiu pediatric privind BC - întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare și remisia fistulei

Creșteri semnificative statistic (ameliorare) față de valorile inițiale în Săptămâna 26 și 52 în Indicele de Masă Corporală și viteza de creștere în înălțime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice și clinice semnificative față de valorile inițiale au fost, de asemenea, observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieții (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienți (n= 100) din studiul BC la copii și adolescenți au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienți rămași în studiu au continuat să fie în remisiune clinică și 92,0% (46/50) din pacienți au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalumumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducere a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament dublu-orb cu adalimumab la o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2, în perioada de inducere a studiului; sau o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. În urma unui amendament la designul studiului, cei 16 pacienți care s-au înrolat în perioada de inducere au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la doza de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2.

În Săptămâna 8, 62 de pacienți care au demonstrat răspuns clinic per Scor Mayo parțial (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥2 puncte și ≥30% față de Vizita inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maxim 40 mg) la fiecare două săptămâni. Înainte de un amendament la designul studiului, 12 pacienți suplimentari care au demonstrat răspuns clinic per PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Rezultatele eficacității

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisiunea clinică conform PMS (definită ca PMS ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 8 și remisiunea clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisiune clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21: Remisiunea clinică conform PMS la 8 săptămâni

^a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

^a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

^c Fără a include doza de inducție în regim deschis de Adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: Ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

În Săptămâna 52, remisiunea clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥3 puncte și ≥30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisiune în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisiune fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții cărora li s-au administrat doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 22).

Tabelul 22: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI ≥20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI <10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 23).

Tabelul 23: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI

Dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și cărora li s-a administrat tratament de reinducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.

Calitatea vieții

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveita la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, în regim dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară non-infecțioasă activă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Criteriul final principal de evaluare a fost „timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, administrarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2, p <0,0001 din testul de rang logaritmic). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce la subiecții cărora li s-a administrat adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți

Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii desfășurate cu produsul de referință în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră, volumul de distribuție (V_ss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 μg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentrațiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg la două săptămâni și săptămânal.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

Pacienții adulți cu HS cărora li s-a administrat o doză de 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2 au atins concentrații serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în Săptămâna 2 și Săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentrației minime din Săptămâna 12 până în Săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). La pacienții adolescenți cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 μg/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 μg/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2. S-a observat la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 μg/ml.

La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în Săptămânile 0 și respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 μg/ml pentru pacienții cu greutatea 40 kg (160/80 mg) și 10,6 ± 6,1 μg/ml pentru pacienții cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab în Săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 μg/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 μg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentrațiile medii minime au fost menținute la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentrațiile serice medii (± DS) ale adalimumab în săptămâna 52 au fost de 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inițiere a tratamentului, la pacienții cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2 a determinat concentrații plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 μg/ml. La pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentrații minime medii la starea de echilibru de aproximativ 8 μg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în Săptămâna 52.

La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat concentrații minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetice și farmacocinetice/farmacodinamice ale populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții cărora li s-au administrat 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥40 kg cu BC și CU).

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml)

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1300 de pacienți cu PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creșterea greutății corporale. După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentrațiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.

Insuficiență hepatică sau renală

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate și de genotoxicitate.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluției perinatale a fost efectuat la maimuțe cynomolgus cu doze de 0, 30 și 100 mg/kg (9-17 maimuțe/grup) și nu a evidențiat leziuni ale feților datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate și nicio evaluare standard a fertilității și a toxicității postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucișată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor și din cauza prezenței unor anticorpi neutralizanți la rozătoare.

6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Zaharoză

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea Ph-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

4 ani

Hukyndra 80 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector preumplut în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

Seringa preumplută unică sau stiloul injector preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 30 zile. Seringa preumplută sau stiloul injector preumplut trebuie să fie ferit de lumină și aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 30 zile.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

0,8 ml soluție injectabilă într-o seringă din sticlă de tip I la care a fost fixat un ac de calibrul 29, flanșe extinse pentru degete și protecție pentru ac și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic).

Mărime de ambalaj: 1 seringă preumplută ambalată într-un blister din PVC/PE, cu 1 tampon cu alcool.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

0,8 ml soluție injectabilă în sistem de injectare preumplut cu ac (autoinjector) care conține o seringă de sticlă de tip I preumplută, la care a fost fixat un ac de calibrul 29 și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic). Stiloul este un dispozitiv mecanic de injecție de unică utilizare, nereutilizabil, portabil.

Mărime de ambalaj: 1 sau 3 stilouri preumplute ambalate într-un blister din PVC/PE cu 1 sau 3 tampoane cu alcool.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/21/1589/007

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/21/1589/008

EU/1/21/1589/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 15 Noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.