ZEOKS 360 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zeoks 180 mg comprimate filmate

Zeoks 360 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Zeoks 180 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,54 mg.

Zeoks 360 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine deferasirox 360 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 3,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Zeoks 180 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albastru mediu, de aproximativ 13 mm lungime și 7 mm lățime, gravate cu „D7FX” pe o față și cu „180” pe cealaltă față.

Zeoks 360 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare albastru, de aproximativ 15 mm lungime și 9 mm lățime, gravate cu „D7FX” pe o față și cu „360” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Zeoks este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau peste.

De asemenea, Zeoks este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți:

• la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani,
• la pacienţii adulți, adolescenți și copii cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau peste,
• la pacienţii adulți, adolescenți și copii cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau peste.

De asemenea, Zeoks este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste.

4.2 Doze și mod de administrare

Toate referirile la forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală din acest RCP se referă la medicamentul de referință sub formă de comprimate pentru dispersie orală.

Tratamentul cu Zeoks trebuie inițiat și continuat de medici cu experiență în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Doze

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge și sindroamele de talasemie independentă de transfuzii necesită doze diferite. Toți medicii care intenționează să prescrie Zeoks trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialul educațional al medicului (Ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății, care include și o listă de verificare pentru medicul prescriptor).

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Dozele (exprimate în mg/kg corp) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare, pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Doza inițială

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu, concentraţia serică de feritină >1000 µg/l) (vezi tabelul 1).

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate pentru supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Ajustarea dozei

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de Zeoks, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei (vezi Tabelul 2). Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg/zi şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier).

Tabelul 2 Modificări recomandate ale dozelor pentru supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg (echivalent cu 21 mg/kg atunci când se administrează sub formă de comprimate filmate) este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg/zi, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [mu] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie luate măsuri de precauție în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate, în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1)

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de Zeoks comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Ajustările recomandate ale dozei pentru sindroamele talasemice independente de transfuzii sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozelor pentru talasemia independentă de transfuzii

Nu există date disponibile privind reluarea tratamentului la pacienţii care reacumulează fierul după ce au atins un nivel satisfăcător al fierului din organism şi, prin urmare, nu poate fi recomandată reluarea tratamentului.

*LIC este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier.

Atât la pacienţii copii şi adolescenţi cât şi la pacienții adulţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza de Zeoks comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună, pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de Zeoks comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg/zi. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni

Siguranţa şi eficacitatea deferasiroxului la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală

Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficiență hepatică

Zeoks nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% din doza recomandată pentru tratament la pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar Zeoks trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu o cantitate suficientă de apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate înainte de masă sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/minut.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală

S-a studiat administrarea deferasiroxului numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox, după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună sau <2 unități/lună pentru un adult). Deși nu s-a observat o creștere a incidențelor reacțiilor adverse renale după creșterea dozei de deferasirox comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de reacții adverse renale la administrarea de deferasirox comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta) şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acidobazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoză metabolică.

La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox.

Tabelul 4 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului în funcție de monitorizarea renală

*LIN: limita inferioară a valorilor normale

**LSN: limita superioară a valorilor normale

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar modificări ale valorilor parametrilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

• Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)
• Glicozurie la pacienți fără diabet și valori plasmatice scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar).

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele, în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:

• Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și
• Modificări persistente ale valorii altui parametru al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul

Fanconi).

Funcţia hepatică

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu comorbidități semnificative, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente (incluzând ciroză și hepatită C) și insuficiență multisistemică. Cu toate acestea, rolul deferasiroxului ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu Zeoks trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului, cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea Zeoks la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 5 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu, risc crescut de sindroame mielodisplazice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasiroxului poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu Zeoks nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici, din cauza unei frecvenţe mai mari a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu Zeoks trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fier la copii şi adolescenţi. În plus, înainte de a trata cu Zeoks copiii cu supraîncărcare cu fier diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastrointestinale

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate cu perforaţie la nivel digestiv. De asemenea, au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici cu afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În caz de ulcerație gastro-intestinală sau hemoragie, administrarea de deferasirox trebuie întreruptă, este necesară evaluare suplimentară şi tratamentul trebuie inițiat cu promptitudine. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează Zeoks concomitent cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm³ (50 x 10⁹/l) (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni cutanate

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu Zeoks. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală, pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea Zeoks trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor cutanate severe şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Reacţii de hipersensibilitate

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu Zeoks trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasiroxului nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere şi auditive

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente, care sunt frecvent asociate cu afecțiuni ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte consideraţii

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile de feritină sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fier. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu Zeoks la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fier.

Excipienți

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori ai fierului. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori ai fierului (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu alimente

C_max a deferasiroxului sub formă de comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, Zeoks comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Substanţe care pot scădea expunerea sistemică la deferasirox

Metabolizarea deferasiroxului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) cu un inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii Zeoks. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de Zeoks trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic efectuat pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se administrează deferasirox concomitent cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi C_max ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv, de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea în cazul administrării de doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această administrare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă a statusului clinic şi glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). C_max la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a C_max a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Alte informaţii

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate concomitent cu medicamente antacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan a determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare, pentru a permite ajustarea dozei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze Zeoks în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Deferasirox poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează Zeoks.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Zeoks.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Zeoks are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal, greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu betatalasemie şi supraîncărcare cu fier, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifierea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

În asociere cu utilizarea deferasirox, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii (vezi tabelul 6).

Tabelul 6 Reacții adverse

1 Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

2 Au fost raportate forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă la medicament la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări, după punerea pe piaţă, privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţă înaltă şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu betatalasemie, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei cu 13,2% la pacienţii adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi cu 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fier (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv, 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, decât la pacienţii cu vârste mai mari.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratați cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Semnele precoce de supradozaj acut sunt efectele digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului. O doză unică de 90 mg/kg, administrată în mod eronat, a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament.

Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03

Mecanism de acţiune

Deferasiroxul este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporţie de 2:1. Deferasiroxul favorizează eliminarea fierului, în principal în materiile fecale. Deferasiroxul are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale.

Efecte farmacodinamice

Într-un studiu privind echilibrul metabolic al fierului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fier, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv, 0,445 mg Fe/kg şi zi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a deferasiroxului sub formă de comprimate pentru dispersie orală. Comparativ cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală, doza de deferasirox comprimate filmate este cu 30% mai mică, valoarea dozei fiind rotunjită la cea a unui comprimat cu concentrația cea mai apropiată (vezi pct. 5.2).

S-a studiat administrarea deferasiroxului la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 16 ani) şi la 292 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice [SMD], sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 şi 30 mg/kg, efectuat timp de un an la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii cu beta-talasemie cărora li sau efectuat frecvent transfuzii, a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fier din organism; concentraţia hepatică de fier a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv, - 8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv, -926 µg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fier excretată: aport de fier au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al fierului) şi, respectiv, 1,67 (indicând eliminarea netă a fierului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fier având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) timp de un an poate menţine concentraţia hepatică de fier şi concentraţia plasmatică a feritinei şi induce un echilibru net al fierului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fier, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg şi zi (forma comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an, poate reduce, de asemenea, cantitatea de fier depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasiroxului comprimate pentru dispersie orală faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale fierului ≥7 mg Fe/g masă uscată trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au atins criteriile de non-inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale fierului < 7 mg Fe/g masă uscată trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea, din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului, chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală poate fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Pentru deferasirox sub formă de comprimate filmate, poate fi avut în vedere un raport de doze de 3:1 (de exemplu, o doză de deferasirox sub formă de comprimate filmate care, numeric, reprezintă o treime din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de doze nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale fierului ≥ 7 mg Fe/g masă uscată, administrarea deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a fierului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

A fost efectuat un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 225 pacienți cu SMD (risc redus/intermediar-1) și supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge. Rezultatele acestui studiu sugerează faptul că există un impact pozitiv al deferasirox asupra supraviețuirii fără evenimente (SFE, un criteriu final compus, care include evenimente cardiace non-letale sau evenimente hepatice) și concentrațiilor plasmatice ale feritinei. Profilul de siguranță a corespuns studiilor anterioare efectuate la pacienții adulți cu SMD.

Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitatea deferasiroxului la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de 33% și peste limita superioară a valorilor normale, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv, 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul.

Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplazic, au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru deferasirox sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală.

A fost efectuat un studiu randomizat, deschis 1:1, la 224 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, cu anemie dependentă de transfuzii și supraîncărcare cu fier, pentru a evalua complianța la tratament, eficacitatea și siguranța deferasirox în formă farmaceutică de granule, comparativ cu forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală. Majoritatea pacienților (142, 63,4%) din studiu au avut beta-talasemie majoră, 108 (48,2%) pacienți nu au fost supuși anterior terapiei de chelare cu fer (TCF) (vârsta medie de 2 ani, 92,6% cu vârsta cuprinsă între 2 și <10 ani) și 116 (51,8%) au fost supuși anterior TCF (vârsta medie de 7,5 ani, 71,6% cu vâsta cuprinsă între 2 și <10 ani) fiind administrat anterior deferasirox la 68,1% dintre aceștia. În analiza primară efectuată la pacienții care nu au fost supuși anterior la TCF, după 24 de săptămâni de tratament, rata complianței a fost de 84,26% în brațul de tratament cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, și respectiv de 86,84% în brațul de tratament cu deferasirox sub formă de granule, fără diferențe statistice semnificative. În mod similar, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește modificările valorilor medii față de cele inițiale ale feritinei serice (FS) între cele două brațe de tratament (-171,52 μg/l [IÎ 95%: -517,40, 174,36] pentru comprimate pentru dispersie orală (DO) și 4,84 μg/l [IÎ 95%: -333,58, 343,27] pentru forma farmaceutică de granule, diferența dintre valorile medii [granule - DO] 176,36 μg/l [IÎ 95%: -129,00, 481,72], valoarea p=0,25 în ambele cazuri). Studiul a concluzionat că eficacitatea și complianța la tratament nu au fost diferite între brațul de tratament în care s-a administrat deferasirox sub formă de granule și brațul de tratament în care s-a administrat deferasirox sub formă de comprimate pentru dispensie orală, la momente diferite în timp (24 și 48 săptămâni). Per total, profilul de siguranță a fost comparabil între formele farmaceutice de granule și comprimate pentru dispersie orală.

La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fier, tratamentul cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare grup de tratament) cu administrarea de placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fier (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fier din organism. În medie, concentraţia hepatică de fier a scăzut cu 3,80 mg Fe/g masă uscată la pacienţii trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g masă uscată la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Deferasiroxul sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasiroxului sub formă de comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, deferasirox sub formă de comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalent cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (concentrație 500 mg) în ce privește aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) medie, în condiții de repaus alimentar. C_max a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% - 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de creșteri.

Absorbţie

Deferasiroxul (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a medie a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (t_max) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70%, comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formei farmaceutice de comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasiroxului sub formă de comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea asociată comprimatelor pentru dispersie orală.

Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea de deferasirox sub formă de comprimate filmate la voluntari sănătoși, în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau cu conținut crescut de grăsimi (conținut de grăsimi 50% din calorii), a evidențiat faptul că ASC și C_max au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv, 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și C_max au crescut (cu 18%, respectiv, 29%). Creșterile C_max determinate de modificarea formei farmaceutice administrate și de efectul mesei cu conținut ridicat de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi.

Metabolizare

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasiroxului, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasiroxul este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasiroxului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasiroxului de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasiroxul şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasiroxului şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox.

Liniaritate/Non-liniaritate

La starea de echilibru, valorile C_max şi ASC0-24ore ale deferasiroxului cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze repetate, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi copii şi adolescenţi

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani), după administrarea de doze unice și repetate, a fost mai mică decât la pacienții adulți. La copiii cu vârsta mai micâ de 6 ani, expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulți. Deoarece doza este ajustată individual în funcție de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecințe clinice.

Sex

Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasiroxului faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Pacienți vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasiroxului la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasiroxului la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasiroxului nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), comparativ cu subiecții cu funcţie hepatică normală. C_max medie a deferasirox la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fier. Deferasiroxul nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni.

Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasiroxul nu a fost teratogen, dar a determinat, la şobolani, o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fier. Deferasiroxul nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Povidonă K-30

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Poloxamer 188

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Indigo carmin lac de aluminiu (E132)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din PVC-PVDC/Al

Blistere din OPA-Al-PVC/Al (Al/Al)

Cutii cu 30 sau 90 de comprimate filmate.

Blisterul poate fi perforat sau neperforat.

Mărimi de ambalaj:

30 comprimate filmate 30 x 1 comprimate filmate

90 comprimate filmate

90 x 1 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga, Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16529/2026/01-08

16530/2026/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări - Iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Martie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2026