RONAPREVE 300 mg + 300 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Flacoane a câte 300 mg pentru utilizare unică, în ambalaj comun

Fiecare flacon de casirivimab conţine casirivimab 300 mg per 2,5 ml (120 mg/ml).

Fiecare flacon de imdevimab conţine imdevimab 300 mg per 2,5 ml (120 mg/ml).

Casirivimab şi imdevimab sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanți tip IgG1 produşi prin tehnologia ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon de casirivimab conține 2,5 mg de polisorbat 80.

Fiecare flacon de imdevimab conține 2,5 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal, cu un pH de aproximativ 6,0 și cu o osmolalitate cuprinsă între 279–418 mmol/kg pentru casirivimab și între 283–425 mmol/kg pentru imdevimab.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ronapreve este indicat pentru:

• Tratamentul bolii COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19.
• Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care necesită administrare suplimentară de oxigen și prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2.
• Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg.

Ronapreve trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale, atunci când acestea sunt disponibile și pe baza informațiilor privind acțiunea casirivimab și a imdevimab împotriva variantelor virale circulante prezente (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea trebuie efectuată în condiţii care permit abordarea terapeutică a reacţiilor de hipersensibilitate severe, precum anafilaxia. După administrare, pacienţii trebuie monitorizaţi conform practicilor medicale locale.

Doze

Ronapreve poate fi administrat intravenos sau subcutanat, în funcție de vârsta și greutatea pacientului, precum și în funcție de indicație (de exemplu, tratament sau prevenire a bolii COVID-19).

Tratamentul COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen

Recomandările privind dozele sunt prezentate în Tabelul 1. La acești pacienți, tratamentul cu casirivimab și imdevimab trebuie inițiat în decurs de 7 zile de la instalarea simptomelor de COVID-19.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen

La copii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 11 ani și la toți pacienții cu greutatea corporală sub 40 kg, administrarea concomitentă de casirivimab și imdevimab se face sub forma unei perfuzii intravenoase unice, exclusiv prin pompă sau prin perfuzie gravitațională (vezi Tabelul 1).

La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, casirivimab şi imdevimab se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 1 și 4). Vezi pct. 4.4.

Tratamentul COVID-19 la pacienți adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg, care necesită administrare suplimentară de oxigen

Doza recomandată este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab, administrate într-o singură perfuzie intravenoasă (vezi Tabelul 2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru Ronapreve).

Tabelul 2: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților și adolescenților cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg care necesită administrarea suplimentară de oxigen

*Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab

Prevenţia COVID-19 la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg.

Profilaxie post-expunere

Doza recomandată este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Asocierea de casirivimab cu imdevimab trebuie administrată cât mai curând posibil după contactul cu un caz de COVID-19.

Profilaxie pre-expunere

Doza iniţială este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Ulterior, pot fi administrate doze de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, până când profilaxia nu mai este necesară. Nu există date privind administrarea de doze repetate pe o perioadă mai lungă de 24 săptămâni (6 doze).

Tabelul 3: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru prevenție la pacienții adulți și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Doze omise

În cazul administrării de doze repetate pentru profilaxia pre-expunere, dacă se omite o doză de Ronapreve, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare trebuie ajustată pentru menţinerea unui interval adecvat între doze.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea casirivimab şi imdevimab nu au fost stabilite în următoarele grupuri, deoarece nu sunt disponibile date:

• copii cu vârsta <2 ani și cu greutatea <10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru tratamentul COVID-19
• copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg, cărora li se administrează oxigen suplimentar pentru tratamentul COVID-19
• copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg pentru prevenirea COVID-19

Mod de administrare

Ronapreve este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă sau subcutanată. Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Perfuzia intravenoasă

Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6. Perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

Injectarea subcutanată

Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

Injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab se vor administra consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea zonei de 5 cm din jurul ombilicului şi a regiunii taliei).

Tabelul 4: Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Rezistența antivirală

Casirivimab și imdevimab au fost dezvoltate pentru a fi eficace împotriva SARS-CoV-2 înainte de apariția variantelor omicron. Din cauza reducerii acșiunii de neutralizare in vitro, nu este de așteptat ca administrarea de casirivimab și imdevimab să asigure protecție împotriva infecției cu variante virale care prezintă mutații ale proteinei Spike caracteristice pentru variantele omicron (vezi pct. 5.1).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Deciziile privind administrarea Ronapreve pentru tratament sau profilaxie trebuie să ia în considerare ceea ce se cunoaște despre caracteristicile virusurilor SARS-CoV-2 circulante, inclusiv diferențele regionale sau geografice și informațiile disponibile despre modelele de susceptibilitate ale Ronapreve. Vezi pct. 5.1.

Pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu Ronapreve trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției infecțiilor noi. Dacă apar semne sau simptome de COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, frisoane, durere în gât, tuse, oboseală și pierderea recentă a gustului sau mirosului; cele mai grave simptome includ dificultate la respirație sau dispnee, afazie sau mișcării sau confuzie și durere toracică), pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală.

Administrarea subcutanată pentru tratamentul COVID-19

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, în asociere cu administrarea casirivimab şi imdevimab (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau a măsurilor de susţinere adecvat(e).

Au fost observate cazuri de sincopă convulsivă, după administrarea intravenoasă și subcutanată (vezi pct. 4.8). Sincopa convulsivă trebuie diferențiată de crizele convulsive și gestionată conform indicațiilor clinice.

Reacții legate de perfuzie

Au fost observate reacţii legate de perfuzie (RLP) în asociere cu administrarea intravenoasă a casirivimab şi imdevimab.

RLP înregistrate în studiile clinice au fost, în majoritate, moderate ca severitate şi au fost observate de regulă în timpul perfuziei sau în interval de 24 de ore de la administrare. Semnele şi simptomele frecvent raportate pentru aceste reacţii au inclus greaţa, frisoanele, ameţeala (sau sincopa), erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, pruritul, tahipneea şi congestia cutanată. Cu toate acestea, reacţiile legate de perfuzie pot fi severe sau pot pune în pericol viaţa şi pot include şi alte semne şi simptome.

În cazul apariţiei unei RLP, perfuzia poate fi întreruptă, poate fi redusă viteza de perfuzare sau poate fi oprită administrarea.

Polisorbat

Acest medicament conține 2,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab 300 mg/2,5 ml și imdevimab 300 mg/2,5 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice. Trebuie luate în considerare alergiile cunoscute ale pacienților.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile cu alte medicamente. Casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali, care nu sunt excretaţi pe cale renală sau metabolizaţi de enzimele Produsul medicinal nu mai este autorizat citocromului P450; prin urmare, este improbabil ca aceștia să interacţioneze cu medicamentele administrate concomitent, care sunt excretate pe cale renală sau sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai/ale enzimelor citocromului P450.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea casirivimab şi imdevimab la femeile gravide sunt limitate. Datele provenite de la femeile gravide expuse la casirivimab și imdevimab în studiile clinice, cohorta bazată pe registru și supravegherea după punerea pe piață incluzând un total de 364 de femei gravide expuse, nu au identificat efecte adverse asociate cu utilizarea casirivimabului și imdevimabului asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului în curs de dezvoltare. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Este cunoscut faptul că anticorpii tip imunoglobulină umană G1 (IgG1) pot traversa bariera placentară. Nu se cunoaşte dacă posibilul transfer al casirivimab şi imdevimab generează beneficii terapeutice sau riscuri pentru fătul în dezvoltare. Cu toate acestea, întrucât casirivimab şi imdevimab acţionează direct asupra proteinei spike specifice SARS-COV-2 şi având în vedere absenţa reactivităţii încrucişate cu ţesuturile implicare în funcția de reproducere sau fetale din studiile privind reactivitatea tisulară încrucişată, nu sunt anticipate efecte negative asupra fătului în dezvoltare. Ronapreve nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru mamă şi făt, luând în considerare toţi factorii asociaţi cu impact asupra sănătăţii. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce i se administrează acest medicament, aceasta trebuie informată despre faptul că nu se cunosc riscurile potenţiale pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă imdevimab şi casirivimab se excretă în laptele uman, dar este ştiut faptul că IgG materne trec în lapte în primele câteva zile după naştere. Întrucât casirivimab şi imdevimab au acţiune ţintită, directă asupra proteinei spike a SARS-COV-2 şi având în vedere nivelul scăzut de absorbţie sistemică după administrarea orală a anticorpilor, se poate lua în considerare administrarea Ronapreve în perioada alăptării, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ronapreve nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În total, în studiile clinice cu casirivimab şi imdevimab au fost trataţi aproximativ 8796 subiecţi (aproximativ 6373 prin administrare intravenoasă şi 2423 prin administrare subcutanată).

Reacţiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate sunt reacţiile de hipersensibilitate, care includ reacţii legate de perfuzie (RLP) şi reacţii legate de injectare (RLI).

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacţiile adverse din Tabelul 5 sunt enumerate pe clase pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la <1/1 000), foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 5: Rezumatul reacţiilor adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață, sub formă de tabel:

¹RLI includ eritem, prurit, echimoză, edeme, durere, sensibilitate, urticaria şi sincopă convulsivă

* În unele cazuri, simptomele de RLP şi RLI au fost raportate ca RAM individuale.

Copii şi adolescenţi

Administrarea intravenoasă

În studiul COV-2067, 98 adolescenți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani și 102 copii cu vârsta ≥ 2 și < 12 ani au fost tratați cu casirivimab și imdevimab. În studiul RECOVERY, la 4 adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani s-a administrat tratament cu casirivimab și imdevimab. Profilul de siguranță observat în aceste studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți.

Administrarea subcutanată

În studiul COV-2069, la 66 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani şi < 18 ani s-a administrat tratament cu imdevimab şi casirivimab. Profilul de siguranţă observat a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii adulţi.

Produsul medicinal nu mai este autorizat Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice au fost administrate doze de până la 4000 mg din fiecare dintre medicamentele casirivimab şi imdevimab. Nu există date disponibile pentru doze mai mari decât aceasta.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru cazurile de supradozaj cu imdevimab şi casirivimab. Tratamentul în caz de supradozaj trebuie să constea în măsuri de asistenţă generală, cum ar fi monitorizarea semnelor vitale şi ţinerea sub observaţie a stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunoseruri și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali. Cod ATC: J06BD07.

Mecanism de acţiune

Casirivimab (IgG1κ) şi imdevimab (IgG1λ) sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanţi, nemodificaţi în regiunile Fc. Casirivimab şi imdevimab se leagă de epitopi nesuprapuşi ai domeniului de legare a receptorului (receptor binding domain, RBD) proteinei spike specifice SARS-CoV-2. Acest lucru împiedică legarea RBD de receptorul ECA2 uman, prevenind astfel intrarea virusului în celule.

Activitatea antivirală in vitro

În cadrul unui test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab au neutralizat SARS-CoV-2 (izolat

USA-WA1/2020), valorile CE₅₀ fiind de 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) şi, respectiv, 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Rezistenţa

Există un risc potenţial de eşec al tratamentului prin apariţia de variante virale rezistente la casirivimab şi imdevimab administrate în asociere.

S-a evaluat activitatea de neutralizare a casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab împotriva variantelor proteinei S, inclusiv a variantelor alarmante/de interes cunoscute, variantelor identificate în studiile in vitro privind rezistenţa la neutralizare, şi împotriva variantelor din datele genomice disponibile public despre SARS-CoV-2, furnizate de Iniţiativa Globală privind accesul la totalitatea datelor despre virusurile gripale (Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Activitatea de neutralizare a casirivimab şi imdevimab împotriva tuturor variantelor alarmante/de interes este prezentată în Tabelul 6.

Tabelul 6: Date privind neutralizarea particulelor similare virusului pseudotipate pentru secvenţa completă sau substituţii esenţiale ale proteinei S SARS-CoV-2 din variantele alarmante/de interes*, de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat

^a A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.7 (Alfa). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

^b A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.351 (Beta). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, Produsul medicinal nu mai este autorizat A701V.

^c A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike P.1 (Gamma). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F

^d Pentru AY.1:

^a fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike. Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N).

^e Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori.

^f Nu toate tulpinile izolate din linia Iota prezintă substituţia E484K (până în februarie 2021).

^g A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.617.2 (Delta). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

^h A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.529/BA.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

ⁱ A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N 0K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F

^j Valorile indicate reprezintă media geometrică a cel puțin 3 teste duplicat

^k A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^l A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.12.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440N K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N 69K

^m A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.75 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ⁿ A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.3 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^o A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4/BA.5 (Omicron). BA.4 și BA.5 au secvențe identice de proteină S. Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^p A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4.6 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^q A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^r A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

^s A fost testată

^o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike XBB (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

*Variante alarmante/de interes conform definiţiei Centrelor pentru controlul şi prevenirea bolilor (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Vezi Tabelul 7 pentru o listă cuprinzătoare a variantelor SARS-CoV-2 originale clasificate ca alarmante/de interes, evaluate pentru sensibilitatea la casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat.

Tabelul 7: Date privind neutralizarea variantelor SARS-CoV-2 alarmante/de interes de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat

Produsul medicinal nu mai este autorizat

^a Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori.

Eficacitatea clinică

Tratamentul bolii COVID-19

COV-2067 – Cohorta de adulți (≥ 18 ani)

Studiul COV-2067 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat casirivimab şi imdevimab pentru tratamentul subiecţilor cu boală COVID-19 (cu infecţie cu SARS- COV-2 simptomatică, depistată prin reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ cu reverstranscriptază [RT-qPCR], care nu au necesitat administrare suplimentară de oxigen şi care prezentau un risc crescut de progresie la o formă severă a bolii.

În cohorta 1 din faza 3 a acestui studiu, subiecţii care nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS- COV-2, au fost randomizaţi în interval de 7 zile de la instalarea simptomelor pentru a li se administra o singură perfuzie intravenoasă cu 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab (n = 1347), 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n = 2036) sau placebo (n = 2009).

Subiecţii cohortei 1 din faza 3 a studiului prezentau cel puţin unul dintre factorii de risc specificaţi în protocol de a dezvolta o formă severă de COVID-19 (aceştia au inclus vârsta > 50 de ani, obezitate definită printr-un IMC ≥ 30 kg/m², boli cardivasculare inclusiv hipertensiune arterială, boli pulmonare cronice inclusiv astm bronşic, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2, boli cronice renale inclusiv tratate prin dializă, boli hepatice cronice, sarcină şi imunosupresie).

Vârsta mediană a fost de 50 de ani (cu 13,1% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 51,4% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi cu administrare de placebo.

Principalul criteriu de evaluare a fost proporţia subiecţilor cu ≥ 1 spitalizare asociată cu COVID-19 sau deces de orice cauză până în ziua 29.

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din faza 3 a studiului COV-2067

Produsul medicinal nu mai este autorizat

FASm: setul complet pentru analiză, modificat, a inclus toţi subiecţii cu un rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-COV-2 efectuat pe proba de exsudat nazofaringian la randomizare şi care prezentau cel puţin un factor de risc pentru forme severe de COVID-19.

Timpul median până la rezoluţia simptomelor, conform înregistrărilor într-un jurnal de evidenţă zilnică a simptomelor specific studiului, a fost redus de la 13 zile în grupul cu administrare de placebo, la 10 zile în cazul grupului de tratament cu ambele doze de casirivimab şi imdevimab (p < 0,0001).

COV-2067 - Cohorta de copii și adolescenți (< 18 ani)

În cohorta 2 a acestui studiu, 206 subiecți cu vârsta sub 18 ani, care prezentau cel puțin unul dintre factorii de risc de a dezvolta o formă severă de COVID-19, au fost randomizați pentru a li se administra o perfuzie intravenoasă unică de casirivimab și imdevimab în doză de 1200 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=129), casirivimab și imdevimab în doză de 2400 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=75) sau placebo (n=2). În urma analizei interimare prespecificate la pacienți adulți, brațul placebo a fost eliminat.

Vârsta mediană a fost de 11 ani (cu 50% subiecți cu vârsta sub 12 ani).

Criteriile de evaluare a eficacității au fost descriptive și evaluate la subiecți cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2, obținut prin analiza probelor de tip exsudat nazofaringian la randomizare. Nu au existat decese sau spitalizări legate de COVID-19 în cohorta de copii și adolescenți.

RECOVERY

RECOVERY este un studiu clinic în desfășurare, de tip platformă, deschis, controlat, randomizat, multicentric, care evaluează eficacitatea şi siguranţa unor tratamente potenţiale la subiecţi spitalizaţi cu boală COVID-19. RECOVERY a înrolat subiecți spitalizaţi care nu necesitau oxigenoterapie, terapie cu flux scăzut sau crescut de oxigen, ventilaţie mecanică non-invazivă sau invazivă şi ECMO. În cadrul acestui studiu, 9785 de subiecţi din Marea Britanie (UK) au fost randomizaţi pentru a li se administra 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab în perfuzie intravenoasă unică plus tratamentul standard (n=4839) sau doar tratamentul standard (n=4946; denumit în continuare tratament standard în monoterapie). Subiecții pot primi între 0 și 4 tratamente în plus față de standardul obișnuit de îngrijire.

Subiecţii aveau infecţie cu SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată de laborator şi au fost înrolaţi în studiu indiferent de suportul respirator necesar. Rezultatele testului serologic iniţial au fost utilizate pentru definirea populaţiilor de analiză.

La momentul iniţial, vârsta medie a fost de 62 de ani (30% dintre subiecţi au avut vârsta de 70 ani sau peste şi au fost incluşi 11 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 şi < 18 ani) şi 63% dintre subiecţi erau de sex masculin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu asocierea casirivimab și imdevimab şi cu tratament standard în monoterapie. Subiecții au fost înrolați în studiu atunci când varianta B.1.1.7 (alfa) a fost varianta dominantă în UK. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat, 7% dintre subiecţi nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 61% necesitau administrare de oxygen prin măşti simple, 26% necesitau Produsul medicinal nu mai este autorizat ventilaţie non-invazivă şi 6% ventilaţie invazivă (inclusiv 17 pacienţi pe ECMO). Dintre subiecţii seronegativi la momentul iniţial, 10% nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 66% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 21% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 2%, ventilaţie invazivă (inclusiv un subiect pe ECMO). La aproximativ 94% dintre subiecţi s-a administrat corticoterapie în cadrul tratamentului standard de bază.

Criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la toţi subiecţii randomizaţi care au fost seronegativi la testul iniţial. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din studiul RECOVERY

La subiecţii seropozitivi, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 16% (410/2636) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi de 15% (384/2636) în cel cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 1,09 [IÎ 95%: 0,94, 1,25]).

La subiecţii seronegativi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 54,5% (126/231) şi de 57,5% (134/233) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi, respectiv, cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 0,97 [IÎ 95%: 0,76, 1,25]).

Testarea statistică a criteriului de evaluare secundar nu s-a efectuat ierarhic şi, prin urmare, este considerată de natură descriptivă.

Cazurile de externare în viaţă din spital la 28 de zile, criteriul secundar de evaluare, au fost mai frecvente în rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi la care s-a administrat casirivimab şi imdevimab, decât în rândul celor la care s-a administrat doar tratamentul standard în monoterapie (64% comparativ cu 58%; raportul ratelor de risc 1,19 [IÎ 95%, 1,09 – 1,31]), durata mediană a spitalizării fiind mai scurtă cu 4 zile (13 zile comparativ cu 17 zile).

În rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi care nu necesitau ventilaţie mecanică invazivă la momentul iniţial, tratamentul cu casirivimab şi imdevimab s-a asociat cu un risc mai mic de progresie către necesitatea ventilaţiei mecanice invazive sau deces, criteriul compus secundar de evaluare (31% comparativ cu 37%, raport al ratelor de risc de 0,83 [IÎ 95%, 0,75 – 0,92]).

COV-2066

COV-2066 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat administrarea de casirivimab cu imdevimab în tratamentul subiecţilor spitalizaţi cu boală COVID-19 Produsul medicinal nu mai este autorizat care utilizau dispozitive cu flux scăzut de oxigen (de exemplu, administrat cu ajutorul măştii faciale sau canulei nazale) sau care nu necesitau oxigenoterapie. În acest studiu de fază 2/3, au fost randomizaţi 1197 subiecţi cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2 iniţial într-un raport de 1:1:1 pentru a li se administra în perfuzie intravenoasă unică 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n=406), 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab (n=398) sau placebo (n=393), toţi subiecţii primind fie casirivimab şi imdevimab, fie placebo, pe lângă tratamentul standard pentru COVID-19. Dimensiunea totală a eşantionului de pacienţi a fost mai mică decât se anticipase din cauza sistării premature a studiului după mai multe luni în care ratele de recrutare au fost scăzute. În general, au fost observate efecte similare la pacienţii care nu necesitau oxigenoterapie sau aflaţi pe dispozitive cu flux de oxigen scăzut, atât la administrarea dozelor de 2400 mg de casirivimab şi imdevimab, cât şi a dozelor de 8000 mg de casirivimab şi imdevimab, ceea ce indică o absenţă a efectelor corelate cu doza la nivelul acestei populaţii. Aceste grupuri delimitate în funcţie de doză au fost combinate atunci când s-a realizat comparaţia cu grupul la care s-a administrat placebo în vederea analizei eficacităţii.

La momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 62 de ani (44% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) și 54% dintre subiecţi erau de sex masculin, 43% dintre subiecţi erau seronegativi, 48% erau seropozitivi şi 9% aveau status serologic nedeterminat. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat la momentul iniţial, 44% dintre subiecţi nu necesitau oxigenoterapie şi 56% erau pe dispozitive cu flux scăzut de oxigen. Anterior randomizării, aproximativ 33% dintre subiecţi au utilizat tratament cu remdesivir şi 50% utilizat corticosteroizi sistemici, ca parte a tratamentului standard de bază. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi, respectiv, cu placebo.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii virusologice a fost media ponderată în funcţie de timp (time weighted average, TWA) a modificării zilnice a încărcăturii virale faţă valorile iniţiale (log₁₀ copii/ml) până în ziua 7, măsurată prin test RT-qPCR pe probe de tip exsudat nazofaringian, la subiecţi care erau seronegativi şi aveau rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul înrolării. Tratamentul cu asocierea casirivimab și imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o reducere semnificativă statistic a mediei LS a încărcăturii virale (log₁₀ copii/ml) comparativ cu placebo (- 0,28 log₁₀ copii/ml/zi pentru casirivimab și imdevimab; p=0,0172).

Principalul criteriu clinic de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au decedat sau care au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică dintre cei cu rezultat pozitiv la testarea RT-qPCR pentru SARS-CoV-2.

Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate s-a corelat cu o proporţie redusă a subiecţilor cu încărcătură virală mare care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29, dar criteriul nu a întrunit semnificaţia statistică (reducere a riscului relativ [RRR] de 25,5% [IÎ 95: -16,2%, 52,2%]; p=0,2048).

Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o RRR de 47,1% (IÎ 95%: 10,2% - 68,8%) în proporţia subiecţilor seronegativi care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29.

Într-o analiză post hoc corespondentă a tuturor subiecţilor seronegativi randomizaţi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză din ziua 1 până în ziua 29 a fost de 18,1% (19/105 subiecţi) şi de 30,0% (18/60 subiecţi) în braţele cu casirivimab şi imdevimab (doze combinate) şi, respectiv, placebo (raport al ratelor de risc de 0,60 [IÎ 95%: 0,34, 1,06]).

Prevenţia infecţiei COVID-19

COV-2069 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a comparat tratamentul cu doza de 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab administrată pe cale subcutanată cu placebo, pentru prevenirea infecţiei COVID-19 la contacţii familiali asimptomatici ai persoanelor

Produsul medicinal nu mai este autorizat infectate cu SARS-CoV-2 simptomatice (cazurile de referinţă). Subiecţii nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS-COV-2.

Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra casirivimab şi imdevimab sau placebo în interval de 96 de ore de la recoltarea primei probe cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 de la un caz de referinţă.

Subiecţii randomizaţi cu rezultat negativ la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul iniţial au fost repartizaţi în Cohorta A, iar cei cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 au fost repartizaţi în Cohorta B.

Cohorta A

Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi cu rezultate RT-qPCR SARS-CoV-2 negative şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. Subiecţii seropozitivi sau cu status serologic nedeterminat/indisponibil la momentul iniţial au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 44 de ani (9% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 54% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 simptomatică şi confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. S-a constatat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 81% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Într-o analiză de sensibilitate care a inclus toți subiecții negativi RT-qPCR la momentul inițial, indiferent de statusul serologic inițial, a existat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 82% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo.

Tabelul 10: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta A a studiului COV-2069

¹ Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe.

Cohorta B

Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi asimptomatici cu rezultate pozitive la testul RTqPCR pentru SARS-CoV-2 şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială.

La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 40 de ani (11% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 55% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. A existat o reducere de 31% a riscului de a dezvolta COVID-19 la administrarea tratamentului cu asocierea casirivimab și imdevimab, comparativ

Produsul medicinal nu mai este autorizat cu placebo. În cadrul unei analize de sensibilitate care a inclus toţi subiecţii cu rezultate pozitive la testul RT-qPCR iniţial, indiferent de statusul serologic iniţial, s-a constatat o reducere de 35% a riscului de infecţie COVID-19 confirmată prin RT-qPCR la administrarea tratamentului cu casirivimab şi imdevimab, comparativ cu placebo.

Tabelul 11: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta B a studiului COV-2069

¹ Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Atât casirivimab, cât şi imdevimab au prezentat FC liniară şi proporţională cu doza, la toate dozele administrate intravenos (150 până la 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal) sau subcutanat (300 şi 600 mg din fiecare anticorp monoclonal) evaluate în studiile clinice.

Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (C_max), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi concentraţiei la 28 de zile după administrare (C₂₈) au fost comparabile după administrarea fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale intravenoasă (182,7 mg/l, 1754,9 mg x zi/l, 37,9 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 181,7 mg/l, 1600,8 mg x zi/l, 27,3 mg/l, respectiv pentru imdevimab), fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale subcutanată (52,5 mg/l, 1121,7 mg x zi/l, 30,5 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 49,2 mg/l, 1016,9 mg x zi/l, 25,9 mg/l, respectiv pentru imdevimab).

În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, pentru schema cu administrare intravenoasă în doze de 8000 mg (4000 mg din fiecare anticorp monoclonal), valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (C_max), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi ale concentraţiei la 28 de zile după administrare (C₂₈) pentru casirivimab şi imdevimab au fost de 1046 mg/l, 9280 mg x zi/l, şi, respectiv, 165,2 mg/l pentru casirivimab şi de 1132 mg/l, 8789 mg x zi/l şi, respectiv, 136,2 mg/l pentru imdevimab, după administrarea unei singure doze pe cale intravenoasă.

Pentru profilaxia preexpunere prin schemele de administrare intravenoasă şi subcutanată, constând în administrarea lunară a câte 300 mg de casirivimab şi imdevimab după o doză iniţială (de încărcare) de 600 mg din fiecare medicament, valorile mediane prezise ale concentraţiilor plasmatice minime de casirivimab şi imdevimab la starea de echilibru sunt similare cu cele ale concentraţiilor plasmatice medii observate în ziua 29 în cazul administrării subcutanate a unei doze unice de casirivimab și imdevimab de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab).

Absorbţie

Casirivimab şi imdevimab administrate intravenos în doză unică se corelează cu valorile maxime ale concentraţiei plasmatice la sfârşitul perfuziei. Timpul median (interval) până la atingerea concentraţiei Produsul medicinal nu mai este autorizat plasmatice maxime estimate de casirivimab şi imdevimab (T_max) după administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal este de 6,7 (interval 3,4 - 13,6) zile şi de 6,6 (interval 3,4 - 13,6) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. După administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal, casirivimab şi imdevimab au prezentat o biodisponibilitate estimată de 71,8% şi, respectiv, 71,7%.

Distribuţie

Volumul total de distribuţie estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a fost de 7072 l pentru casirivimab şi de 7183 l pentru imdevimab.

Metabolizare

Întrucât casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali umani de tip IgG, se aşteaptă ca aceştia să fie descompuşi în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen.

Eliminare

Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (a 5-a, a 95-a percentilă) după administrarea unei doze de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal a fost de 29,8 (16,4, 43,1) zile pentru casirivimab şi de 26,2 (16,9, 35,6) zile pentru imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,188 (0,11, 0,30) și de 0,227 (0,15, 0,35), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab.

În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, valorile medii (a 5-a, a 95-a percentilă) ale timpului de înjumătăţire serică prin eliminare după o doză de câte 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal au fost de 21,9 (12,4, 36,9) zile și de 18,8 (11,7, 29,4) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,303 (0,156, 0,514) și de 0,347 (0,188, 0,566), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab.

Vârstnici

În cadrul analizei FC populaţionale, vârsta (18 până la 96 de ani) nu a fost identificată drept covariabilă cu efect semnificativ asupra FC casirivimab şi imdevimab.

Insuficienţă renală

Nu este de aşteptat ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale renală, din cauza greutăţii lor moleculare (> 69 kDa).

Insuficienţă hepatică

Nu se aşteaptă ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale hepatică.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica casirivimab și imdevimab după administrarea intravenoasă sau subcutanată a fost studiată la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta < 18 ani, la subiecții neinfectați, la pacienții nespitalizați, infectați cu SARS-CoV-2 sau cazuri de contact din familie, infectați cu SARS- CoV-2 și la pacienții spitalizați, infectați cu SARS-CoV-2, utilizând farmacocinetica populațională. Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenții și copiii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen.

Dozele intravenoase în funcție de greutatea corporală recomandate în Tabelul 1 pentru pacienții care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt de așteptat să determine la adolescenți și copii expuneri comparabile cu cele de la adulții cărora li se administrează intravenos o doză de 1200 mg de Ronapreve (600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab).

Expunerea sistemică preconizată (C₂₈, C_max și ASC_d28 ) după administrarea intravenoasă de casirivimab și imdevimab în dozele recomandate la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare de oxigen suplimentar, este prezentată în Tabelul 13.

Tabelul 13: Expunerea sistemică preconizată la administrarea de casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală ≥ 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen.

ASC0-28 = Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, pentru un interval de 28 zile după administrare; C₂₈ = Concentrația plasmatică în Ziua 28 după administrarea unei doze unice;

C_max = Concentrația plasmatică maximă (concentrația plasmatică de vârf) pentru un interval de 28 zile după administrare; i.v. = Intravenos; mAb = anticorp monoclonal; DS = deviația standard.

Farmacocinetica casirivimab şi imdevimab la pacienţii copii și adolescenți < 18 ani, care necesită administrare suplimentară de oxigen, nu a fost încă stabilită.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost derulate studii privind carcinogenitatea, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu imdevimab şi casirivimab. Nu este de aşteptat ca anticorpii monoclonali precum casirivimab şi imdevimab să prezinte potenţial genotoxic sau carcinogen. În studiile de reactivitate tisulară încrucişată efectuate cu imdevimab şi casirivimab în care s-au utilizat ţesuturi prelevate de la adulți şi maimuţe adulte precum şi ţesuturi fetale umane, nu a fost detectată nicio afinitate de legare.

Într-un studiu de toxicologie efectuat la maimuţe cynomolgus, au fost observate modificări hepatice non-adverse (creşteri minore, temporare ale valorilor AST şi ALT).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

L- histidină monoclorhidrat monohidrat de L- histidină polisorbat 80 (E 433) sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis: 2 ani

Flacoane de 300 mg pentru o singură utilizare, în ambalaj comun

După perforarea iniţială: medicamentul trebuie utilizat imediat şi orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Soluţia diluată pentru administrarea intravenoasă

Soluţia din flacon trebuie diluată înainte de administrare. Soluţia perfuzabilă preparată este destinată utilizării imediate. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare a fost demonstrată pentru un interval de 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată

intravenoasă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare.

Păstrarea seringilor pentru administrare subcutanată

Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei înainte de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care pregătirea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute, înainte de administrare.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A nu se agita.

A se păstra flacoanele în cutia originală pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Ronapreve este furnizat în flacoane din sticlă de tip I transparentă, de 6 ml.

Ronapreve 300 mg + 300 mg soluţie perfuzabilă/injectabilă, în flacoane pentru o singură utilizare

Fiecare cutie conţine câte 1 flacon din fiecare anticorp.

Ambalaj cu două flacoane de 6 ml, din sticlă de tip I transparentă, cu dop din cauciuc butilic, care conţine un flacon a 2,5 ml de soluţie cu 300 mg de casirivimab şi un flacon a 2,5 ml de soluţie cu 300 mg de imdevimab.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă

Ronapreve trebuie pregătit de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică:

1. Se scot flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de preparare.

• A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură.
• A nu se agita flacoanele.

2. Se verifică vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon.

• Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

3. Se procură o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]) care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml ( 5%).
4. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi se injectează într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi punctul 4.2, Tabelele 1, 2 și 3).
5. Se amestecă uşor soluţia din pungă, prin rotirea pungii. A nu se agita.
6. Ronapreve nu conţine conservanţi şi, prin urmare soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat.

Administrarea prin perfuzare intravenoasă

• Se colectează materialele recomandate pentru perfuzie:
• Set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU)
• Filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă.
• Se ataşează setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă.
• Se pregătește setul de perfuzie pentru administrare.
• Se administrează întreaga cantitate de soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă.
• Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile de casirivimab şi imdevimab cu soluţii

şi medicamente administrabile intravenos altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

• După terminarea perfuziei, se clătește tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat doza necesară.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

• După efectuarea perfuziei intravenoase, persoanele trebuie monitorizate conform practicii medicale locale.

Pregătirea pentru injectarea subcutanată

Se scoate flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, înainte de pregătire.

A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură.

A nu se agita flacoanele.

Se verifică vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

1. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4). Se procură seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer.
2. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage în fiecare seringă volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător (vezi pct. 4.2, Tabelul 4); în total sunt necesare 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Orice cantitate rămasă de medicament se păstrează conform indicaţiilor de la punctul 6.3.
3. Se înlocuiește acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată.
4. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore.

Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10 - 15 de minute, înainte de administrare.

Administrarea prin injectare subcutanată

• Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), se iau 4 seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate.
• Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), se iau 2 seringi (vezi punctul 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate.
• Din cauza volumului, se administrează injecţiile subcutanate consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei).

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie respectate cu stricteţe punctele următoare referitoare la utilizarea şi eliminarea seringilor şi altor obiecte medicale ascuţite:

• Acele şi seringile nu trebuie reutilizate în nicio circumstanţă.
• Toate acele şi seringile utilizate trebuie puse într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipient

de unică folosinţă rezistent la perforare).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Produsul medicinal nu mai este autorizat Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1601/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 Noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Flacoane multidoză a câte 1332 mg, în ambalaj comun

Fiecare flacon multidoză de casirivimab conţine casirivimab 1332 mg per 11,1 ml (120 mg/ml).

Fiecare flacon multidoză de imdevimab conţine imdevimab 1332 mg per 11,1 ml (120 mg/ml).

Casirivimab şi imdevimab sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanți tip IgG1 produşi prin tehnologia ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon de casirivimab conține 11,1 mg de polisorbat 80.

Fiecare flacon de imdevimab conține 11,1 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal, cu un pH de aproximativ 6,0 și cu o osmolalitate cuprinsă între 279–418 mmol/kg pentru casirivimab și între 283–425 mmol/kg pentru imdevimab.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ronapreve este indicat pentru:

• Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 2 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen şi care prezintă risc crescut de progresie la o formă severă de COVID-19.
• Tratamentul bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg care necesită administrare suplimentară de oxigen și prezintă rezultat negativ la testul de anticorpi anti-SARS-CoV-2.
• Prevenirea bolii COVID-19 la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg.

Ronapreve trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale, atunci când acestea sunt disponibile și pe baza informațiilor privind acțiunea casirivimab și a imdevimab împotriva variantelor virale circulante prezente (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea se va efectua în condiţii care permit abordarea terapeutică a reacţiilor de hipersensibilitate severe precum anafilaxia. După administrare, pacienţii trebuie monitorizaţi conform practicilor medicale locale.

Doze

Ronapreve poate fi administrat intravenos sau subcutanat, în funcție de vârsta și greutatea pacientului, precum și în funcție de indicație (de exemplu, tratament sau prevenire a bolii COVID-19).

Tratamentul COVID-19 la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen

Recomandările privind dozele sunt prezentate în Tabelul 1. La acești pacienți, tratamentul cu casirivimab și imdevimab trebuie inițiat în decurs de 7 zile de la instalarea simptomelor de COVID-19.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen

La copii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și 11 ani și la toți pacienții cu greutatea corporală sub 40 kg, administrarea concomitentă de casirivimab și imdevimab se face sub forma unei perfuzii intravenoase unice, exclusiv prin pompă sau prin perfuzie gravitațională (vezi Tabelul 1).

La adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală de minimum 40 kg, casirivimab şi imdevimab se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 1 și 4). Vezi pct. 4.4.

Tratamentul COVID-19 la pacienți adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg, care necesită administrare suplimentară de oxigen

Doza recomandată este de 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab, administrate într-o singură perfuzie intravenoasă (vezi Tabelul 2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru Ronapreve).

Tabelul 2: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru tratamentul adulților și adolescenților cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg care necesită administrarea suplimentară de oxigen

*Extrageți și eliminați 66,6 ml clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%) din punga de perfuzie înainte de adăugarea casirivimab și imdevimab

Prevenţia COVID-19 la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg.

Profilaxie post-expunere

Doza recomandată este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Asocierea de casirivimab cu imdevimab trebuie administrată cât mai curând posibil după contactul cu un caz de COVID-19.

Profilaxie pre-expunere

Doza iniţială la pacienţii este de 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab, administrată într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată (vezi Tabelele 3 și 4). Ulterior, pot fi administrate doze de 300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab, într-o singură perfuzie intravenoasă sau prin injectare subcutanată, la interval de 4 săptămâni, până când profilaxia nu mai este necesară. Nu există date privind administrarea de doze repetate pe o perioadă mai lungă de 24 săptămâni (6 doze).

Tabelul 3: Recomandări privind dozele de casirivimab și imdevimab pentru prevenție la pacienții adulți și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Doze omise

În cazul administrării de doze repetate pentru profilaxia pre-expunere, dacă se omite o doză de Ronapreve, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, schema de administrare trebuie ajustată pentru menţinerea unui interval adecvat între doze.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea casirivimab şi imdevimab nu au fost stabilite în următoarele grupuri, deoarece nu sunt disponibile date:

• copii cu vârsta <2 ani și cu greutatea <10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen pentru tratamentul COVID-19
• copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg, cărora li se administrează oxigen suplimentar pentru tratamentul COVID-19
• copii cu vârsta <12 ani și cu greutatea <40 kg pentru prevenirea COVID-19

Mod de administrare

Ronapreve este destinat exclusiv administrării pe cale intravenoasă sau subcutanată. Fiecare flacon este pentru doze multiple.

Perfuzia intravenoasă

Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea Ronapreve, vezi pct. 6.6.

Perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită dacă pacientul prezintă semne ale unor evenimente adverse legate de perfuzie sau alte reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

Injectarea subcutanată

Pentru instrucţiuni detaliate referitoare la pregătirea şi administrarea acestui medicament, vezi pct. 6.6.

Injecţiile subcutanate de casirivimab şi imdevimab se vor administra consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea zonei de 5 cm din jurul ombilicului şi a regiunii taliei).

Tabelul 4: Pregătirea a 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab sau 300 mg casirivimab şi 300 mg imdevimab pentru injectare subcutanată

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Rezistența antivirală

Casirivimab și imdevimab au fost dezvoltate pentru a fi eficace împotriva SARS-CoV-2 înainte de apariția variantelor omicron. Din cauza reducerii acșiunii de neutralizare in vitro, nu este de așteptat ca administrarea de casirivimab și imdevimab să asigure protecție împotriva infecției cu variante virale

Produsul medicinal nu mai este autorizat care prezintă mutații ale proteinei Spike caracteristice pentru variantele omicron (vezi pct. 5.1).

Deciziile privind administrarea Ronapreve pentru tratament sau profilaxie ar trebui să ia in considerare ceea ce se cunoaște despre caracteristicile virusurilor SARS-CoV-2 circulante, inclusiv diferențele regionale sau geografice și informațiile disponibile despre modelele de susceptibilitate ale Ronapreve. Vezi pct. 5.1.

Pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu Ronapreve trebuie informați cu privire la posibilitatea apariției infecțiilor noi. Dacă apar semne sau simptome de COVID-19 (cele mai frecvente simptome includ febră, frisoane, durere în gât, tuse, oboseală și pierderea recentă a gustului sau mirosului; cele mai grave simptome includ dificultate la respirație sau dispnee, afazie sau mișcării sau confuzie și durere toracică), pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală.

Administrarea subcutanată pentru tratamentul COVID-19

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, în asociere cu administrarea casirivimab şi imdevimab (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne sau simptome ale unei reacţii de hipersensibilitate semnificativă clinic sau de anafilaxie, trebuie întreruptă imediat administrarea, cu instituirea tratamentului farmacologic şi/sau a măsurilor de susţinere adecvat(e).

Au fost observate cazuri de sincopă convulsivă, după administrarea intravenoasă și subcutanată (vezi pct. 4.8). Sincopa convulsivă trebuie diferențiată de crizele convulsive și gestionată conform indicațiilor clinice.

Reacții legate de perfuzie

Au fost observate reacţii legate de perfuzie (RLP) în asociere cu administrarea intravenoasă a casirivimab şi imdevimab.

RLP înregistrate în studiile clinice au fost, în majoritate, moderate ca severitate şi au fost observate de regulă în timpul perfuziei sau în interval de 24 de ore de la administrare. Semnele şi simptomele frecvent raportate pentru aceste reacţii au inclus greaţa, frisoanele, ameţeala (sau sincopa), erupţia cutanată tranzitorie, urticaria, pruritul, tahipneea şi congestia cutanată. Cu toate acestea, reacţiile legate de perfuzie pot fi severe sau pune în pericol viaţa şi pot include şi alte semne şi simptome.

În cazul apariţiei unei RLP, perfuzia poate fi întreruptă, poate fi redusă viteza de perfuzare sau poate fi oprită administrarea.

Polisorbat

Acest medicament conține 11,1 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de casirivimab

1332 mg/11,1 ml și imdevimab 1332 mg/11,1 ml, echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Produsul medicinal nu mai este autorizat Trebuie luate în considerare alergiile cunoscute ale pacienților.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii oficiale privind interacţiunile cu alte medicamente. Casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali, care nu sunt excretaţi pe cale renală sau metabolizaţi de enzimele citocromului P450; prin urmare, este improbabil ca aceștia să interacţioneze cu medicamentele administrate concomitent, care sunt excretate pe cale renală sau sunt substraturi, inductori sau inhibitori ai/ale enzimelor citocromului P450.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea casirivimab şi imdevimab la femeile gravide sunt limitate. Datele provenite de la femeile gravide expuse la casirivimab și imdevimab în studiile clinice, cohorta bazată pe registru și supravegherea după punerea pe piață incluzând un total de 364 de femei gravide expuse, nu au identificat efecte adverse asociate cu utilizarea casirivimabului și imdevimabului asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului în curs de dezvoltare. Nu s-au efectuat studii la animale cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. Este cunoscut faptul că anticorpii tip imunoglobulină umană G1 (IgG1) pot traversa bariera placentară. Nu se cunoaşte dacă posibilul transfer al casirivimab şi imdevimab generează beneficii terapeutice sau riscuri pentru fătul în dezvoltare. Cu toate acestea, întrucât casirivimab şi imdevimab acţionează direct asupra proteinei spike specifice SARS-COV-2 şi având în vedere absenţa reactivităţii încrucişate cu ţesuturile implicare în funcția de reproducere sau fetale din studiile privind reactivitatea tisulară încrucişată, nu sunt anticipate efecte negative asupra fătului în dezvoltare. Ronapreve nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru mamă şi făt, luând în considerare toţi factorii asociaţi cu impact asupra sănătăţii. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce i se administrează acest medicament, aceasta trebuie informată despre faptul că nu se cunosc riscurile potenţiale pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă imdevimab şi casirivimab se excretă în laptele uman, dar este ştiut faptul că IgG materne trec în lapte în primele câteva zile după naştere. Întrucât casirivimab şi imdevimab au acţiune ţintită, directă asupra proteinei spike a SARS-COV-2 şi având în vedere nivelul scăzut de absorbţie sistemică după administrarea orală a anticorpilor, se poate lua în considerare administrarea Ronapreve în perioada alăptării, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ronapreve nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În total, în studiile clinice cu casirivimab şi imdevimab au fost trataţi aproximativ 8796 subiecţi (aproximativ 6373 prin administrare intravenoasă şi 2423 prin administrare subcutanată).

Reacţiile adverse la medicament cel mai frecvent raportate sunt reacţiile de hipersensibilitate, care includ reacţii legate de perfuzie (RLP) şi reacţii legate de injectare (RLI).

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacţiile adverse din Tabelul 5 sunt enumerate pe clase pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1 000), foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 5: Rezumatul reacţiilor adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață, sub formă de tabel:

¹ RLI includ eritem, prurit, echimoză, edeme, durere, sensibilitate, urticaria şi sincopă convulsivă.

* În unele cazuri, simptomele de RLP şi RLI au fost raportate ca RAM individuale.

Copii şi adolescenţi

Administrarea intravenoasă

În studiul COV-2067, 98 adolescenți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani și 102 copii cu vârsta ≥ 2 și < 12 ani au fost tratați cu casirivimab și imdevimab. În studiul RECOVERY, la 4 adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani și < 18 ani s-a administrat tratament cu casirivimab și imdevimab. Profilul de siguranță observat în aceste studii a fost similar cu cel observat la pacienții adulți.

Administrarea subcutanată

În studiul COV-2069, la 66 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 ani şi < 18 ani s-a administrat tratament cu imdevimab şi casirivimab. Profilul de siguranţă observat a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii adulţi.

Produsul medicinal nu mai este autorizat Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice au fost administrate doze de până la 4000 mg din fiecare dintre medicamentele casirivimab şi imdevimab. Nu există date disponibile pentru doze mai mari decât aceasta.

Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru cazurile de supradozaj cu imdevimab şi casirivimab. Tratamentul în caz de supradozaj trebuie să constea în măsuri de asistenţă generală, cum ar fi monitorizarea semnelor vitale şi ţinerea sub observaţie a stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunoseruri și imunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali. Cod ATC: J06BD07.

Mecanism de acţiune

Casirivimab (IgG1κ) şi imdevimab (IgG1λ) sunt doi anticorpi monoclonali umani recombinanţi, nemodificaţi în regiunile Fc. Casirivimab şi imdevimab se leagă de epitopi nesuprapuşi ai domeniului de legare a receptorului (receptor binding domain, RBD) proteinei spike specifice SARS-CoV-2. Acest lucru împiedică legarea RBD de receptorul ECA2 uman, prevenind astfel intrarea virusului în celule.

Activitatea antivirală in vitro

În cadrul unui test de neutralizare a virusului SARS-CoV-2 efectuat pe celule Vero E6, casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab au neutralizat SARS-CoV-2 (izolat

USA-WA1/2020), valorile CE₅₀ fiind de 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) şi, respectiv, 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Rezistenţa

Există un risc potenţial de eşec al tratamentului prin apariţia de variante virale rezistente la casirivimab şi imdevimab administrate în asociere.

S-a evaluat activitatea de neutralizare a casirivimab, imdevimab şi casirivimab în asociere cu imdevimab împotriva variantelor proteinei S, inclusiv a variantelor alarmante/de interes cunoscute, variantelor identificate în studiile in vitro privind rezistenţa la neutralizare, şi împotriva variantelor din datele genomice disponibile public despre SARS-CoV-2, furnizate de Iniţiativa Globală privind accesul la totalitatea datelor despre virusurile gripale (Global Initiative on Sharing All Influenza Data, GISAID). Activitatea de neutralizare a casirivimab și imdevimab împotriva tuturor variantelor alarmante/de interes este prezentată în Tabelul 6.

Tabelul 6: Date privind neutralizarea particulelor similare virusului pseudotipate pentru secvenţa completă sau substituţii esenţiale ale proteinei S SARS-CoV-2 din variantele alarmante/de interes*, de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat

Produsul medicinal nu mai este autorizat

^a A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.7 (Alfa). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. ^b A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.351 (Beta). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. ^c A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike P.1 (Gamma). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F ^d Pentru AY.1: a fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike. Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). ^e Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori. ^f Nu toate tulpinile izolate din linia Iota prezintă substituţia E484K (până în februarie 2021). ^g A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.617.2 (Delta). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N ^h A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike B.1.1.529/BA.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări faţă de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F. ⁱ A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N 0K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F ^j Valorile indicate reprezintă media geometrică a cel puțin 3 teste duplicat ^k A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^l A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.12.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440N K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N 69K ^m A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.2.75 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ⁿ A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.3 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^o A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4/BA.5 (Omicron). BA.4 și BA.5 au secvențe identice de proteină S. Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^p A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BA.4.6 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^q A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^r A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike BQ.1.1 (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ^s A fost testată o VLP pseudotipată care exprimă varianta completă a proteinei spike XBB (Omicron). Varianta prezintă următoarele modificări față de proteina spike de tip sălbatic: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

*Variante alarmante/de interes conform definiţiei Centrelor pentru controlul şi prevenirea bolilor (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Vezi Tabelul 7 pentru o listă cuprinzătoare a variantelor SARS-CoV-2 originale clasificate ca alarmante/de interes, evaluate pentru sensibilitatea la casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat.

Tabelul 7: Date privind neutralizarea variantelor SARS-CoV-2 alarmante/de interes de către casirivimab şi imdevimab, în asociere şi separat

^a Nicio modificare: reducere a sensibilităţii ≤ 5 ori.

Eficacitatea clinică

Tratamentul bolii COVID-19

COV-2067– Cohorta de adulți (≥ 18 ani)

Studiul COV-2067 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat casirivimab şi imdevimab pentru tratamentul subiecţilor cu boală COVID-19 (cu infecţie cu SARS- COV-2 simptomatică, depistată prin reacţia cantitativă de polimerizare în lanţ cu reverstranscriptază [RT-qPCR], care nu au necesitat administrare suplimentară de oxigen şi care prezentau un risc crescut de progresie la o formă severă a bolii.

În cohorta 1 din faza 3 a acest studiu, subiecţii care nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS- COV-2, au fost randomizaţi în interval de 7 zile de la instalarea simptomelor pentru a li se administra o singură perfuzie intravenoasă cu 600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab (n = 1347), 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n = 2036) sau placebo (n = 2009).

Subiecţii cohortei 1 din faza 3 a studiului prezentau cel puţin unul dintre factorii de risc specificaţi în protocol de a dezvolta o formă severă de COVID-19 (aceştia au inclus vârsta > 50 de ani, obezitate definită printr-un IMC ≥ 30 kg/m², boli cardivasculare inclusiv hipertensiune arterială, boli pulmonare cronice inclusiv astm bronşic, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2, boli cronice renale inclusiv tratate prin dializă, boli hepatice cronice, sarcină şi imunosupresie).

Vârsta mediană a fost de 50 de ani (13,1% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 51,4% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi cu administrare de placebo.

Principalul criteriu de evaluare a fost proporţia subiecţilor cu ≥ 1 spitalizare asociată cu COVID-19 sau deces de orice cauză până în ziua 29.

Produsul medicinal nu mai este autorizat

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din faza 3 a studiului COV-2067

FASm: setul complet pentru analiză, modificat, a inclus toţi subiecţii cu un rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-COV-2 efectuat pe proba de exsudat nazofaringian la randomizare şi care prezentau cel puţin un factor de risc pentru forme severe de COVID-19.

Timpul median până la rezoluţia simptomelor, conform înregistrărilor într-un jurnal de evidenţă zilnică a simptomelor specific studiului, a fost redus de la 13 zile în grupul cu administrare de placebo, la 10 zile în cazul grupului de tratament cu ambele doze de casirivimab şi imdevimab (p < 0,0001).

COV-2067 - Cohorta de copii și adolescenți (< 18 ani)

În cohorta 2 a acestui studiu, 206 subiecți cu vârsta sub 18 ani, care prezentau cel puțin unul dintre factorii de risc de a dezvolta o formă severă de COVID-19, au fost randomizați pentru a li se administra o perfuzie intravenoasă unică de casirivimab și imdevimab în doză de 1200 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=129), casirivimab și imdevimab în doză de 2400 mg (sau doză echivalentă cu greutatea corporală; n=75) sau placebo (n=2). În urma analizei interimare prespecificate la pacienți adulți, brațul placebo a fost eliminat.

Vârsta mediană a fost de 11 ani (cu 50% subiecți cu vârsta sub 12 ani).

Criteriile de evaluare a eficacității au fost descriptive și evaluate la subiecți cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2, obținut prin analiza probelor de tip exsudat nazofaringian la randomizare. Nu au existat decese sau spitalizări legate de COVID-19 în cohorta de copii și adolescenți.

RECOVERY

RECOVERY este un studiu clinic în desfășurare, de tip platformă, deschis, controlat, randomizat, multicentric, care evaluează eficacitatea şi siguranţa unor tratamente potenţiale la subiecţi spitalizaţi cu boală COVID-19. RECOVERY a înrolat subiecți spitalizaţi care nu necesitau oxigenoterapie, terapie cu flux scăzut sau crescut de oxigen, ventilaţie mecanică non-invazivă sau invazivă şi ECMO. În cadrul acestui studiu, 9785 de subiecţi din Marea Britanie (UK) au fost randomizaţi pentru a li se administra 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab în perfuzie intravenoasă unică plus tratamentul standard (n=4839) sau doar tratamentul standard (n=4946; denumit în continuare tratament standard în monoterapie). Subiecții pot primi între 0 și 4 tratamente în plus față de standardul obișnuit de îngrijire.

Subiecţii aveau infecţie cu SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată de laborator şi au fost înrolaţi în studiu indiferent de suportul respirator necesar. Rezultatele testului serologic iniţial au fost utilizate pentru definirea populaţiilor de analiză.

La momentul iniţial, vârsta medie a fost de 62 de ani (30% dintre subiecţi au avut vârsta de 70 ani sau peste şi au fost incluşi 11 adolescenţi cu vârsta ≥ 12 şi < 18 ani) şi 63% dintre subiecţi erau de sex masculin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu asocierea casirivimab și imdevimab şi cu tratament standard în monoterapie. Subiecții au fost înrolați în studiu atunci când varianta B.1.1.7 (alfa) a fost varianta dominantă în UK. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat, 7% dintre subiecţi nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 61% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 26% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 6% ventilaţie invazivă (inclusiv 17 pacienţi pe ECMO). Dintre subiecţii seronegativi la momentul iniţial, 10% nu necesitau administrare suplimentară de oxigen, 66% necesitau administrarea de oxigen prin măşti simple, 21% necesitau ventilaţie non-invazivă şi 2%, ventilaţie invazivă (inclusiv un subiect pe ECMO). La aproximativ 94% dintre subiecţi s-a administrat corticoterapie în cadrul tratamentului standard de bază.

Criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea de orice cauză la 28 de zile la toţi subiecţii randomizaţi care au fost seronegativi la testul iniţial. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Rezumatul rezultatelor pentru criteriul principal de evaluare din studiul RECOVERY

La subiecţii seropozitivi, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 16% (410/2636) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi de 15% (384/2636) în cel cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 1,09 [IÎ 95%: 0,94, 1,25]).

La subiecţii seronegativi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză la 28 de zile a fost de 54,5% (126/231) şi de 57,5% (134/233) în braţul cu casirivimab+imdevimab şi, respectiv, cu tratament standard în monoterapie (raport al ratelor de risc de 0,97 [IÎ 95%: 0,76, 1,25]).

Testarea statistică a criteriului de evaluare secundar nu s-a efectuat ierarhic şi, prin urmare, este considerată de natură descriptivă.

Cazurile de externare în viaţă din spital la 28 de zile, criteriul secundar de evaluare, au fost mai frecvente în rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi la care s-a administrat casirivimab şi imdevimab, decât în rândul celor la care s-a administrat doar tratamentul standard în monoterapie (64% comparativ cu 58%; raportul ratelor de risc 1,19 [IÎ 95%, 1,09 – 1,31]), durata mediană a spitalizării fiind mai scurtă cu 4 zile (13 zile comparativ cu 17 zile).

În rândul populaţiei totale de pacienţi seronegativi randomizaţi care nu necesitau ventilaţie mecanică invazivă la momentul iniţial, tratamentul cu casirivimab şi imdevimab s-a asociat cu un risc mai mic de progresie către necesitatea ventilaţiei mecanice invazive sau deces, criteriul compus secundar de evaluare (31% comparativ cu 37%, raport al ratelor de risc de 0,83 [IÎ 95%, 0,75 – 0,92]).

COV-2066

COV-2066 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat administrarea de casirivimab cu imdevimab în tratamentul subiecţilor spitalizaţi cu boală COVID-19 Produsul medicinal nu mai este autorizat care utilizau dispozitive cu flux scăzut de oxigen (de exemplu, administrat cu ajutorul măştii faciale sau canulei nazale) sau care nu necesitau oxigenoterapie. În acest studiu de fază 2/3, au fost randomizaţi 1197 subiecţi cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS CoV 2 iniţial într-un raport de 1:1:1 pentru a li se administra în perfuzie intravenoasă unică 1200 mg de casirivimab şi 1200 mg de imdevimab (n=406), 4000 mg de casirivimab şi 4000 mg de imdevimab (n=398) sau placebo (n=393), toţi subiecţii primind fie casirivimab şi imdevimab, fie placebo, pe lângă tratamentul standard pentru COVID-19. Dimensiunea totală a eşantionului de pacienţi a fost mai mică decât se anticipase din cauza sistării premature a studiului după mai multe luni în care ratele de recrutare au fost scăzute. În general, au fost observate efecte similare la pacienţii care nu necesitau oxigenoterapie sau aflaţi pe dispozitive cu flux de oxigen scăzut, atât la administrarea dozelor de 2400 mg de casirivimab şi imdevimab, cât şi a dozelor de 8000 mg de casirivimab şi imdevimab, ceea ce indică o absenţă a efectelor corelate cu doza la nivelul acestei populaţii. Aceste grupuri delimitate în funcţie de doză au fost combinate atunci când s-a realizat comparaţia cu grupul la care s-a administrat placebo în vederea analizei eficacităţii.

La momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 62 de ani (44% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) și 54% dintre subiecţi erau de sex masculin, 43% dintre subiecţi erau seronegativi, 48% erau seropozitivi şi 9% aveau status serologic nedeterminat. Din punct de vedere al suportului respirator utilizat la momentul iniţial, 44% dintre subiecţi nu necesitau oxigenoterapie şi 56% erau pe dispozitive cu flux scăzut de oxigen. Anterior randomizării, aproximativ 33% dintre subiecţi au utilizat tratament cu remdesivir şi 50% au utilizat corticosteroizi sistemici, ca parte a tratamentului standard de bază. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupurile de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi, respectiv, cu placebo.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii virusologice a fost media ponderată în funcţie de timp (time weighted average, TWA) a modificării zilnice a încărcăturii virale faţă valorile iniţiale (log₁₀ copii/ml) până în ziua 7, măsurată prin test RT-qPCR pe probe de tip exsudat nazofaringian, la subiecţi care erau seronegativi şi aveau rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul înrolării. Tratamentul cu asocierea casirivimab și imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o reducere semnificativă statistic a mediei LS a încărcăturii virale (log₁₀ copii/ml) comparativ cu placebo (- 0,28 log₁₀ copii/ml/zi pentru casirivimab și imdevimab; p=0,0172).

Principalul criteriu clinic de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au decedat sau care au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică dintre cei cu rezultat pozitiv la testarea RT-qPCR pentru SARS-CoV-2.

Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate s-a corelat cu o proporţie redusă a subiecţilor cu încărcătură virală mare care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29, dar criteriul nu a întrunit semnificaţia statistică (reducere a riscului relativ [RRR] de 25,5% [IÎ 95: -16,2%, 52,2%]; p=0,2048).

Tratamentul cu casirivimab şi imdevimab în grupul cu doze combinate a generat o RRR de 47,1% (IÎ 95%: 10,2% - 68,8%) în proporţia subiecţilor seronegativi care au decedat sau au fost trecuţi pe ventilaţie mecanică din ziua 6 până în ziua 29.

Într-o analiză post hoc corespondentă a tuturor subiecţilor seronegativi randomizaţi cu vârsta ≥ 80 ani, mortalitatea de orice cauză din ziua 1 până în ziua 29 a fost de 18,1% (19/105 subiecţi) şi de 30,0% (18/60 subiecţi) în braţele cu casirivimab şi imdevimab (doze combinate) şi, respectiv, placebo (raport al ratelor de risc de 0,60 [IÎ 95%: 0,34, 1,06]).

Prevenţia infecţiei COVID-19

COV-2069 a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a comparat tratamentul cu doza de 600 mg casirivimab şi 600 mg imdevimab administrată pe cale subcutanată cu

Produsul medicinal nu mai este autorizat placebo, pentru prevenirea infecţiei COVID-19 la contacţii familiali asimptomatici ai persoanelor infectate cu SARS-CoV-2 simptomatice (cazurile de referinţă). Subiecţii nu au fost anterior vaccinați împotriva SARS-COV-2.

Subiecţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 pentru a li se administra casirivimab şi imdevimab sau placebo în interval de 96 de ore de la recoltarea primei probe cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 de la un caz de referinţă.

Subiecţii randomizaţi cu rezultat negativ la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 la momentul iniţial au fost repartizaţi în Cohorta A, iar cei cu rezultat pozitiv la testul RT-qPCR pentru SARS-CoV-2 au fost repartizaţi în Cohorta B.

Cohorta A

Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi cu rezultate RT-qPCR SARS-CoV-2 negative şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială. Subiecţii seropozitivi sau cu status serologic nedeterminat/indisponibil la momentul iniţial au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii. La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 44 de ani (9% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 54% dintre subiecţi au fost de sex feminin. Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo.

Criteriul principal de evaluare a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 simptomatică şi confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. S-a constatat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 81% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. Într-o analiză de sensibilitate care a inclus toți subiecții negativi RT-qPCR la momentul inițial, indiferent de statusul serologic inițial, a existat o reducere a riscului semnificativă statistic cu 82% în dezvoltarea COVID-19 la administrarea tratamentului cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo.

Tabelul 10: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta A a studiului COV-2069

¹ Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe.

Cohorta B

Populaţia pentru analiza primară a inclus subiecţi asimptomatici cu rezultate pozitive la testul RTqPCR pentru SARS-CoV-2 şi cu serologie negativă la evaluarea iniţială.

La nivelul populaţiei pentru analiza primară, la momentul iniţial, vârsta mediană a fost de 40 de ani (11% dintre subiecţi având vârsta de 65 de ani sau peste) şi 55% dintre subiecţi au fost de sex feminin.

Caracteristicile demografice şi ale bolii la momentul iniţial au fost bine echilibrate între grupul de tratament cu casirivimab şi imdevimab şi grupul cu administrare de placebo.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia subiecţilor care au dezvoltat infecţie COVID-19 confirmată prin test RT qPCR până în ziua 29. A existat o reducere de 31% a riscului de a

Produsul medicinal nu mai este autorizat dezvolta COVID-19 la administrarea tratamentului cu asocierea casirivimab și imdevimab, comparativ cu placebo. În cadrul unei analize de sensibilitate care a inclus toţi subiecţii cu rezultate pozitive la testul RT-qPCR iniţial, indiferent de statusul serologic iniţial, s-a constatat o reducere de 35% a riscului de infecţie COVID-19 confirmată prin RT-qPCR la administrarea tratamentului cu casirivimab şi imdevimab, comparativ cu placebo.

Tabelul 11: Analiza primară a rezultatelor obţinute în cohorta B a studiului COV-2069

¹ Intervalul de încredere (IÎ) cu valoarea p aferentă se bazează pe raportul probabilităţilor (grupul de tratament cu casirivimab și imdevimab, comparativ cu grupul cu administrare de placebo) calculat cu ajutorul unui model de regresie logistică în care grupul de tratament, grupul de vârstă (vârsta în ani: ≥ 12 până la < 50 şi ≥ 50) şi regiunea (din SUA vs din afara SUA) au constituit efecte categorice fixe.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Atât casirivimab, cât şi imdevimab au prezentat FC liniară şi proporţională cu doza, la toate dozele administrate intravenos (150 până la 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal) sau subcutanat (300 şi 600 mg din fiecare anticorp monoclonal) evaluate în studiile clinice.

Valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (C_max), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi concentraţiei la 28 de zile după administrare (C₂₈) au fost comparabile după administrarea fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale intravenoasă (182,7 mg/l, 1754,9 mg x zi/l, 37,9 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 181,7 mg/l, 1600,8 mg x zi/l, 27,3 mg/l, respectiv pentru imdevimab), fie a unei doze unice de 1200 mg (600 mg din fiecare anticorp monoclonal) pe cale subcutanată (52,5 mg/l, 1121,7 mg x zi/l, 30,5 mg/l, respectiv pentru casirivimab și 49,2 mg/l, 1016,9 mg x zi/l, 25,9 mg/l, respectiv pentru imdevimab).

În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, pentru schema cu administrare intravenoasă în doze de 8000 mg (4000 mg din fiecare anticorp monoclonal), valorile medii ale concentraţiei plasmatice maxime (C_max), ariei de sub curba concentraţiei plasmatice de la momentul 0 până la 28 zile (ASC0-28) şi ale concentraţiei la 28 de zile după administrare (C₂₈) pentru casirivimab şi imdevimab au fost de 1046 mg/l, 9280 mg x zi/l, şi, respectiv, 165,2 mg/l pentru casirivimab şi de 1132 mg/l, 8789 mg x zi/l şi, respectiv, 136,2 mg/l pentru imdevimab, după administrarea unei singure doze pe cale intravenoasă.

Pentru profilaxia preexpunere prin schemele de administrare intravenoasă şi subcutanată, constând în administrarea lunară a câte 300 mg de casirivimab şi imdevimab după o doză iniţială (de încărcare) de 600 mg din fiecare medicament, valorile mediane prezise ale concentraţiilor plasmatice minime de casirivimab şi imdevimab la starea de echilibru sunt similare cu cele ale concentraţiilor plasmatice medii observate în ziua 29 în cazul administrării subcutanate a unei doze unice de casirivimab și imdevimab de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab).

Absorbţie

Casirivimab şi imdevimab administrate intravenos în doză unică se corelează cu valorile maxime ale Produsul medicinal nu mai este autorizat concentraţiei plasmatice la sfârşitul perfuziei. Timpul median (interval) până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime estimate de casirivimab şi imdevimab (T_max) după administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal este de 6,7 (interval 3,4 - 13,6) zile şi de 6,6 (interval 3,4 - 13,6) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. După administrarea subcutanată a unei doze unice a câte 600 mg din fiecare anticorp monoclonal, casirivimab şi imdevimab au prezentat o biodisponibilitate estimată de 71,8% şi, respectiv, 71,7%.

Distribuţie

Volumul total de distribuţie estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a fost de 7072 l pentru casirivimab și de 7183 l pentru imdevimab.

Metabolizare

Întrucât casirivimab şi imdevimab sunt anticorpi monoclonali umani de tip IgG, se aşteaptă ca aceştia să fie descompuşi în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen.

Eliminare

Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (a 5-a, a 95-a percentilă) după administrarea unei doze de 600 mg din fiecare anticorp monoclonal a fost de 29,8 (16,4, 43,1) zile pentru casirivimab şi de 26,2 (16,9, 35,6) zile pentru imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,188 (0,11, 0,30) și de 0,227 (0,15, 0,35), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab.

În cazul pacienţilor care necesită administrare suplimentară de oxigen, valorile medii (a 5-a, a 95-a percentilă) ale timpului de înjumătăţire serică prin eliminare după o doză de câte 4000 mg din fiecare anticorp monoclonal au fost de 21,9 (12,4, 36,9) zile și de 18,8 (11,7, 29,4) zile pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab. Clearance-urile mediane (a 5-a, a 95-a percentilă) au fost de 0,303 (0,156, 0,514) și de 0,347 (0,188, 0,566), pentru casirivimab şi, respectiv, imdevimab.

Vârstnici

În cadrul analizei FC populaţionale, vârsta (18 până la 96 de ani) nu a fost identificată drept covariabilă cu efect semnificativ asupra FC casirivimab şi imdevimab.

Insuficienţă renală

Nu este de aşteptat ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale renală, din cauza greutăţii lor moleculare (> 69 kDa).

Insuficienţă hepatică

Nu se aşteaptă ca imdevimab şi casirivimab să fie eliminaţi în proporţie semnificativă pe cale hepatică.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica casirivimab și imdevimab după administrarea intravenoasă sau subcutanată a fost studiată la copii și adolescenți, începând de la naștere până la vârsta < 18 ani, la subiecții neinfectați, la pacienții nespitalizați, infectați cu SARS-CoV-2 sau cazuri de contact din familie, infectați cu SARS- CoV-2 și la pacienții spitalizați, infectați cu SARS-CoV-2, utilizând farmacocinetica populațională. Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenții și copiii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12: Proprietățile farmacocinetice ale casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen.

Dozele intravenoase în funcție de greutatea corporală recomandate în Tabelul 1 pentru pacienții care nu necesită administrarea suplimentară de oxigen sunt de așteptat să determine la adolescenți și copii expuneri comparabile cu cele de la adulții cărora li se administrează intravenos o doză de 1200 mg de Ronapreve (600 mg casirivimab și 600 mg imdevimab).

Expunerea sistemică preconizată (C₂₈, C_max și ASC_d28 ) după administrarea intravenoasă de casirivimab și imdevimab în dozele recomandate la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg, care nu necesită administrare de oxigen suplimentar, este prezentată în Tabelul 13.

Tabelul 13: Expunerea sistemică preconizată la administrarea de casirivimab și imdevimab la adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste și cu greutatea corporală ≥ 10 kg, care nu necesită administrare suplimentară de oxigen.

ASC0-28 = Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, pentru un interval de 28 zile după administrare; C₂₈ = Concentrația plasmatică în Ziua 28 după administrarea unei doze unice;

C_max = Concentrația plasmatică maximă (concentrația plasmatică de vârf) pentru un interval de 28 zile după administrare; i.v. = Intravenos; mAb = anticorp monoclonal; DS = deviația standard.

Farmacocinetica casirivimab şi imdevimab la pacienţii copii și adolescenți < 18 ani, care necesită administrare suplimentară de oxigen, nu a fost încă stabilită.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost derulate studii privind carcinogenitatea, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere cu imdevimab şi casirivimab. Nu este de aşteptat ca anticorpii monoclonali precum casirivimab şi imdevimab să prezinte potenţial genotoxic sau carcinogen. În studiile de reactivitate tisulară încrucişată efectuate cu imdevimab şi casirivimab în care s-au utilizat ţesuturi prelevate de la adulți şi maimuţe adulte precum şi ţesuturi fetale umane, nu a fost detectată nicio afinitate de legare.

Într-un studiu de toxicologie efectuat la maimuţe cynomolgus, au fost observate modificări hepatice non-adverse (creşteri minore, temporare ale valorilor AST şi ALT).

Produsul medicinal nu mai este autorizat

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

L- histidină monoclorhidrat monohidrat de L- histidină polisorbat 80 (E 433) sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis: 2 ani

Flacoane multidoză a câte 1332 mg, în ambalaj comun

După perforarea iniţială: Dacă nu este utilizat imediat, medicamentul din flacon poate fi păstrat timp de 16 ore la o temperatură a camerei de maximum 25°C sau timp de cel mult 48 de ore la frigider (2°C

• 8°C). Păstrarea medicamentului înainte de utilizare peste aceste intervale şi în alte condiţii este responsabilitatea utilizatorului.

Soluţia diluată pentru administrarea intravenoasă

Soluţia din flacon trebuie diluată înainte de administrare. Soluţia perfuzabilă preparată este destinată utilizării imediate. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei după diluare a fost demonstrată pentru un interval de 20 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie utilizată

intravenoasă trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute, înainte de administrare.

Păstrarea seringilor pentru administrare subcutanată

Seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei înainte de utilizare a fost demonstrată pentru un interval de 24 de ore la temperatura camerei (până la 25°C) şi pentru 72 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. Dacă nu este utilizată imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 24 ore în condiţiile păstrării la temperaturi de 2°C până la 8°C, cu excepţia cazurilor în care pregătirea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10-15 de minute, înainte de administrare.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

Produsul medicinal nu mai este autorizat A nu se agita.

A se păstra flacoanele în cutia originală pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Ronapreve este furnizat în flacoane din sticlă de tip I transparentă, de 20 ml.

Ronapreve 1332 mg + 1332 mg soluţie perfuzabilă/injectabilă, în flacoane multidoză

Fiecare cutie conţine câte 1 flacon din fiecare anticorp.

Ambalaj cu două flacoane de 20 ml din sticlă de tip I transparentă, cu dop din cauciuc butilic, care conţine un flacon a 11,1 ml de soluţie cu 1332 mg de casirivimab şi un flacon a 11,1 ml de soluţie cu 1332 mg de imdevimab.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare

Pregătirea pentru administrarea în perfuzie intravenoasă

Ronapreve trebuie pregătit de un profesionist din domeniul sănătăţii folosind o tehnică aseptică:

1. Se scot flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de preparare.

• A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură.
• A nu se agita flacoanele.

2. Se verifică vizual flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon.

• Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

3. Se procură o pungă preumplută pentru perfuzie intravenoasă (fabricată din policlorură de vinil [PVC] sau poliolefină [PO]), care conţine 50 ml, 100 ml, 150 ml sau 250 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
4. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător şi se injectează într-o pungă de perfuzie preumplută cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi punctul 4.2, Tabelele 1, 2 și 3).
5. Se amestecă uşor soluţia din pungă prin rotirea pungii. A nu se agita.
6. Ronapreve nu conţine conservanţi şi, prin urmare soluţia perfuzabilă diluată trebuie administrată imediat.

Administrarea prin perfuzare intravenoasă

• Se colectează materialele recomandate pentru perfuzie:
• set de perfuzie din policlorură de vinil (PVC), PVC cu peliculă de polietilenă (PE) sau poliuretan (PU)
• filtru interior sau adăugat de 0,2 μm până la 5 μm din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru linia de perfuzie intravenoasă.
• Se ataşează setul de perfuzie la punga de perfuzie intravenoasă.
• Se pregătește setul de perfuzie pentru administrare.
• Se administrează întreaga cantitate de soluţie perfuzabilă din pungă cu ajutorul unei pompe de

perfuzie sau prin curgere gravitaţională printr-o linie intravenoasă care conţine un filtru steril, interior sau adăugat, de 0,2 μm până la 5 μm, din polietersulfonă, polisulfonă sau poliamidă pentru administrare intravenoasă.

• Soluţia perfuzabilă preparată nu trebuie administrată simultan cu niciun alt medicament. Nu se cunoaşte gradul de compatibilitate al soluţiei injectabile de casirivimab şi imdevimab cu soluţii

Produsul medicinal nu mai este autorizat şi medicamente administrabile intravenos altele decât soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi soluţia injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

• După terminarea perfuziei, se clătește tubulatura cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat doza necesară.
• După efectuarea perfuziei intravenoase, persoanele trebuie monitorizate conform practicii medicale locale.

Pregătirea pentru injectarea subcutanată

Se scoate flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab de la frigider şi se lasă să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute înainte de pregătire.

A nu se expune flacoanele la surse directe de căldură.

A nu se agita flacoanele.

Se verifică vizual flaconul/flacoanele de casirivimab şi imdevimab înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Dacă sunt observate oricare dintre acestea, flaconul trebuie aruncat şi înlocuit cu un nou flacon. Soluţia din fiecare flacon trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la galben pal.

1. Ronapreve trebuie pregătit prin selectarea numărului adecvat de seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4). Se procură seringi din polipropilenă de 3 ml sau 5 ml, prevăzute cu conector luer şi ace de calibrul 21 pentru transfer.
2. Utilizând o seringă și un ac, ambele sterile, se extrage în fiecare seringă volumul adecvat de casirivimab şi imdevimab din fiecare flacon corespunzător (vezi pct. 4.2, Tabelul 4); în total sunt necesare 4 seringi pentru doza totală combinată de 1200 mg şi 2 seringi pentru doza totală combinată de 600 mg. Orice cantitate rămasă de medicament se păstrează conform indicaţiilor de la punctul 6.3.
3. Se înlocuiește acul de calibru 21 utilizat pentru transfer cu un ac de calibrul 25 sau 27 pentru injectare subcutanată.
4. Acest medicament nu conţine conservanţi şi, prin urmare, seringile pregătite trebuie utilizate imediat. Dacă nu este posibilă administrarea imediată, seringile pregătite cu soluţie de casirivimab şi imdevimab trebuie păstrate la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C timp de maximum 72 de ore şi la temperaturi ale camerei de până la 25ºC timp de cel mult 24 de ore.

Dacă au fost păstrate la frigider, seringile trebuie lăsate să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 10 - 15 de minute, înainte de administrare.

Administrarea prin injectare subcutanată

• Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 1200 mg (600 mg de casirivimab şi 600 mg de imdevimab), se iau 4 seringi (vezi pct. 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate.
• Pentru administrarea dozei de Ronapreve de 600 mg (300 mg de casirivimab şi 300 mg de imdevimab), se iau 2 seringi (vezi punctul 4.2, Tabelul 4) şi se pregătesc pentru injecţiile subcutanate.
• Din cauza volumului, se administrează injecţiile subcutanate consecutiv în locuri diferite ale corpului (în partea superioară a coapselor, partea superioară exterioară a braţelor sau în abdomen, cu evitarea unei zone de 5 cm în jurul ombilicului şi a regiunii taliei).

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Produsul medicinal nu mai este autorizat Trebuie respectate cu stricteţe punctele următoare referitoare la utilizarea şi eliminarea seringilor şi altor obiecte medicale ascuţite:

• Acele şi seringile nu trebuie reutilizate în nicio circumstanţă.
• Toate acele şi seringile utilizate trebuie puse într-un recipient pentru obiecte ascuţite (recipient de unică folosinţă rezistent la perforare).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen, Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1601/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 Noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Produsul medicinal nu mai este autorizat