TALTZ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Taltz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Taltz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Ixekizumab este produs în celulele OHC prin tehnologia ADN recombinant.

Taltz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține ixekizumab 40 mg în 0,5 ml de soluție.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Un ml de soluție conține 0,30 mg polisorbat 80.

Taltz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține ixekizumab 80 mg în 1 ml de soluție.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Un ml de soluție conține 0,30 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este limpede și incoloră până la o culoare ușor gălbuie, cu un pH de cel puțin 5,2 și nu mai mare de 6,2 și o osmolaritate de cel puțin 235 mOsm/kg și de maximum 360 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Psoriazis în plăci

Taltz este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi

Taltz este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la copii începând cu vârsta de 6 ani şi cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Artrita psoriazică

Taltz, administrat singur sau împreună cu metotrexat, este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la pacienții adulți la care răspunsul terapeutic a fost inadecvat sau care au demonstrat intoleranță după administrarea unuia sau mai multor medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (spondiloartrită axială radiografică)

Taltz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă care au răspuns inadecvat la terapia convenţională.

Spondiloartrită axială non-radiografică

Taltz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu spondiloartrită axială non-radiografică, cu semne obiective de inflamaţie indicate de concentraţiile crescute de proteină C reactivă (PCR) şi/sau de examenul imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), al căror răspuns la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrita psoriazică juvenilă (JPsA)

Taltz, singur sau în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul JPsA activă la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, care au avut un răspuns inadecvat la terapia convențională sau care nu tolerează această terapie.

Artrita legată de entezită (ERA)

Taltz, singur sau în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul ERA activă la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, care au avut un răspuns inadecvat la terapia convențională sau care nu tolerează această terapie.

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat utilizării la recomandarea și sub supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat.

Doze

Psoriazis în plăci la adulți

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni (Q4W).

Psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi (vârsta de 6 ani şi peste)

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 5.1). Datele disponibile nu susţin administrarea dozelor la persoane cu greutate corporală sub 25 kg.

Doza recomandată pentru administrarea prin injectare subcutanată la copii se bazează pe următoarele categorii de greutate corporală:

La copiii cărora li s-a prescris doza de 80 mg, Taltz poate fi administrat direct din seringa preumplută.

Dacă seringa preumplută de 40 mg nu este disponibilă, dozele mai mici de 80 mg trebuie pregătite de un profesionist din domeniul sănătăţii. Pentru instrucţiuni privind pregătirea dozelor de ixekizumab de 40 mg, vezi pct. 6.6.

Taltz nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 25 kg. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare.

Artrita psoriazică

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. Pentru pacienții cu artrită psoriazică concomitent cu psoriazis în plăci moderat până la sever, schema recomandată de tratament este aceeaşi ca pentru psoriazis în plăci.

Spondiloartrita axială (radiografică și non-radiografică)

Doza recomandată este de 160 mg administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg la intervale de 4 săptămâni (vezi punctul 5.1 pentru informaţii suplimentare).

Artrita idiopatică juvenilă (vârsta de 6 ani și peste)

Artrita psoriazică juvenilă sau artrita legată de entezită

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 5.1). Datele disponibile nu susţin administrarea dozelor la persoane cu greutate corporală sub 25 kg.

Doza recomandată pentru administrarea prin injectare subcutanată la copii se bazează pe următoarele categorii de greutate corporală:

La copiii cărora li s-a prescris doza de 80 mg, Taltz poate fi administrat direct din seringa preumplută.

Dacă seringa preumplută de 40 mg nu este disponibilă, dozele mai mici de 80 mg trebuie pregătite de un profesionist din domeniul sănătăţii. Pentru instrucţiuni privind pregătirea dozelor de ixekizumab de 40 mg, vezi pct. 6.6.

Taltz nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 25 kg. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare.

Pentru toate indicaţiile (psoriazis în plăci la adulţi şi copii, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, artrită idiopatică juvenilă, inclusiv artrită psoriazică juvenilă și artrită legată de entezită), se va lua în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16-20 de săptămâni de tratament. Unii pacienți cu răspuns parțial inițial pot prezenta ulterior ameliorarea acestuia prin continuarea tratamentului peste 20 de săptămâni.

Populații speciale

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi punctul 5.2).

Există informații limitate la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani.

Insuficiență renală sau hepatică

Taltz nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Populația pediatrică

Psoriazis în plăci și artrită idiopatică juvenilă (artrită psoriazică juvenilă sau artrită legată de entezită) (cu greutate corporală sub 25 kg şi vârsta sub 6 ani)

Nu există date relevante privind utilizarea Taltz la copii cu greutatea corporală sub 25 kg şi cu vârsta mai mică de 6 ani în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever și artrita idiopatică juvenilă, inclusiv artrita psoriazică juvenilă sau artrita legată de entezită.

Mod de administrare

Administrare subcutanată.

Taltz este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluția/seringa nu trebuie agitată.

După o instruire corespunzătoare în ceea ce privește tehnica de injectare subcutanată, pacienții își pot auto-administra Taltz dacă un profesionist din domeniul sănătății consideră că este cazul. Cu toate acestea, medicul ar trebui să asigure monitorizarea adecvată a acestor pacienți. Instrucțiuni detaliate pentru administrare sunt oferite în prospect şi manualul utilizatorului.

Dacă seringa preumplută de 40 mg nu este disponibilă,dozele mai mici de 80 mg care necesită pregătire se vor administra numai de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Pentru instrucțiuni privind pregătirea medicamentului înainte de administrare, a se vedea pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active semnificative clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitatea

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate.

Infecții

Tratamentul cu Taltz este asociat cu o rată mare a infecțiilor, cum sunt infecția tractului respirator superior, candidoza orală, conjunctivită și infecțiile de tip tinea (vezi pct. 4.8).

Taltz trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu infecție cronică semnificativă clinic sau cu istoric de infecţie recurentă. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecţie. În cazul apariţiei unei infecţii, pacienții trebuie monitorizați cu atenție și administrarea Taltz trebuie întreruptă dacă pacientul nu răspunde la terapia standard sau dacă infecția se agravează. Tratamentul cu Taltz nu trebuie reluat până când nu se remite infecția.

Taltz nu trebuie administrat la pacienții cu tuberculoză (TB) activă. Terapia anti-TB înainte de inițierea tratamentului cu Taltz la pacienții cu TB latentă trebuie luată în considerare.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv unele cazuri de reacție anafilactică, angioedem, urticarie și rar, reacții de hipersesnsibilitate întârziată gravă (la 10-14 de zile de la injectare) incluzând urticarie generalizată, dispnee și titruri înalte de anticorpi. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate gravă, administrarea Taltz trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Boala inflamatorie intestinală (inclusiv boala Crohn și colita ulcerativă)

Au fost raportate cazuri noi sau agravări ale unor cazuri existente de boală inflamatorie intestinală la pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab (vezi pct. 4.8). Ixekizumab nu se recomandă pacienților cu boală inflamatorie intestinală. Dacă un pacient prezintă semne și simptome de boală inflamatorie intestinală sau are o exacerbare a unei boli inflamatorii intestinale preexistente, administrarea ixekizumab trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Imunizări

Taltz nu trebuie să fie utilizat cu vaccinuri vii. Nu sunt disponibile date privind răspunsul la vaccinuri vii; există date insuficiente cu privire la răspunsul la vaccinurile inactive (vezi pct. 5.1).

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) la o doză de 40 mg şi la una de 80 mg, adică practic „nu conține sodiu“.

Polisorbat

Acest medicament conține 0,15 mg polisorbat 80 în fiecare seringă preumplută de 40 mg, echivalent cu 0,30 mg/ml. Acest medicament conține 0,3 mg polisorbat 80 în fiecare seringă preumplută de 80 mg, echivalent cu 0,30 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile efectuate pe psoriazis în plăci, siguranța Taltz în administrare concomitentă cu alți agenți imunomodulatori sau fototerapie nu a fost evaluată.

În cadrul analizelor farmacocinetice, clearance-ul plasmatic al ixekizumab nu a fost influenţat de administrarea concomitentă a corticosteroizilor orali, AINS, sulfasalazinei sau metotrexatului.

Complexul enzimatic Citocrom P450

Rezultatele unui studiu de interacțiune medicamentoasă la pacienți cu psoriazis moderat până la sever au arătat că administrarea timp de 12 săptămâni a ixekizumab concomitent cu substanțe metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu midazolam), CYP2C9 (de exemplu warfarina), CYP2C19 (de exemplu omeprazol), CYP1A2 (de exemplu cafeina) sau CYP2D6 (de exemplu dextrometorfan) nu are un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii acestor substanțe.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cel puțin 10 săptămâni după tratament.

Sarcina

Există date limitate privind folosirea ixekizumab la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi punctul 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Taltz în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se știe dacă ixekizumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulația sistemică după ingerare. Cu toate acestea, ixekizumab este excretat la niveluri scăzute în laptele maimuțelor cynomolgus. Trebuie să se ia o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea Taltz având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul ixekizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile pe animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi punctul 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Taltz nu are nicio influență sau o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost reacțiile la locul de injectare (15,5%) și infecțiile tractului respirator superior (16,4%) (cel mai frecvent rinofaringită).

Listă reacții adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din studiile clinice și din raportările de după punerea pe piaţă (Tabelul 1) sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate după frecvență, reacțiile cele mai frecvente fiind primele. În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse la medicamente sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. În plus, categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1 /10000).

În total, 8956 de pacienţi au fost trataţi cu Taltz în studii clinice cu design orb şi deschise, pentru indicaţiile de psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială şi alte afecţiuni autoimune. Dintre aceştia, 6385 de pacienţi au fost expuşi la Taltz timp de cel puţin un an, reprezentând cumulativ o expunere de 19833 pacienţi adulți-ani expunere, şi 196 copii, reprezentând o expunere cumulativă de 343 pacienţi-ani.

Tabelul 1. Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din raportările de după punerea pe piaţă

^a A se consulta secțiunea Descrierea reacţiilor adverse selectate

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul injectării

Cele mai frecvente reacții la locul injectării observate au fost eritem și durere. Aceste reacții au fost predominant ușoare până la moderate ca severitate și nu au determinat întreruperea tratamentului cu Taltz.

În studiile pe psoriazis în plăci la adulți, reacțiile la locul injectării au fost mai frecvente la pacienții cu o greutate corporală < 60 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 60 kg (25 % comparativ cu 14 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). În studiile pe artrita psoriazică, reacțiile la locul injectării au fost mai frecvente la pacienții cu o greutate corporală < 100 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 100 kg (24 % comparativ cu 13 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). În studiile asupra spondiloartritei axiale, reacțiile la locul injectării la pacienții cu o greutate corporală < 100 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 100 kg au fost similare (14 % comparativ cu 9 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). Frecvența crescută a reacțiilor de la locul injectării în grupurile combinate Q2W și Q4W nu a condus la o rată crescută de discontinuare în studiile efectuate pe psoriazis în plăci, artrită psoriazică sau spondiloartrită axială.

Datele prezentate mai sus provin din studiile cu forma farmaceutică originală a Taltz. Într-un studiu încrucișat, simplu-orb, randomizat, pe 45 de subiecți sănătoși, ce a comparat forma farmaceutică originală cu cea fără citrat, scorurile Visual Analogue Scale (VAS) de durere obținute au fost semnificativ statistic mai reduse cu forma farmaceutică fără citrat comparativ cu forma farmaceutică originală, atât în timpul injectării (diferența scorurilor VAS de durere a fost de -21,69, conform mediilor celor mai mici pătrate) cât și la 10 minute după injectare (diferența scorurilor VAS de durere a fost de -4,47, conform mediilor celor mai mici pătrate).

Infecții

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice de fază III efectuate pe psoriazis în plăci la adulți, au fost raportate infecții la 27,2 % din pacienții tratați cu Taltz timp de până la 12 săptămâni, comparativ cu 22,9 % din pacienții tratați cu placebo.

Majoritatea infecțiilor nu au fost grave și au fost ușoare până la moderate ca severitate, majoritatea dintre ele nu au necesitat întreruperea tratamentului. Infecții grave au apărut la 13 (0,6 %) dintre pacienții tratați cu Taltz și la 3 (0,4 %) dintre pacienții tratați cu placebo (vezi punctul 4.4). Pe întreaga perioadă de tratament, au fost raportate infecții la 52,8 % din pacienții tratați cu Taltz (46,9 la 100 pacienți-ani). Infecții grave au fost raportate la 1,6 % dintre pacienții tratați cu Taltz (1,5 la 100 pacienți-ani).

Rata infecțiilor observate în studiile clinice pe artrita psoriazică şi pe spondiloartrita axială au fost similare cu cele observate în studiile efectuate pe psoriazis în plăci cu excepția frecvenței reacțiilor adverse în cazul gripei și conjunctivitei, care au fost frecvente la pacienții cu artrită psoriazică.

Evaluarea de laborator a neutropeniei și trombocitopeniei

În studiile efectuate pe psoriazis în plăci, 9 % dintre pacienții tratați cu Taltz au dezvoltat neutropenie. În majoritatea cazurilor, numărul neutrofilelor a fost ≥ 1000 celule/mm³. Astfel de niveluri ale neutropeniei ar putea persista, fluctua sau ar putea fi tranzitorii. 0,1 % dintre pacienții cărora li s-a administrat Taltz au prezentat un numar al neutrofilelor < 1000 celule/mm³. În general, neutropenia nu a necesitat întreruperea tratamentului cu Taltz. 3 % dintre pacienții expuși la Taltz au avut o tranziție a numărului trombocitelor de la un nivel bazal normal la un nivel < 150000 trombocite/mm³ și ≥ 75000 trombocite/mm³. Trombocitopenia poate persista, fluctua sau poate fi tranzitorie.

Frecvența neutropeniei și trombocitopeniei în studiile clinice efectuate pe artrita psoriazică şi spondiloartrita axială este similară cu cea observată în studiile clinice efectuate pe psoriazis în plăci.

Imunogenicitate

Aproximativ 9-17 % dintre pacienții adulți cu psoriazis în plăci tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate au dezvoltat anticorpii anti-medicament, dintre care majoritatea au înregistrat titruri scăzute, neasociate cu un răspuns clinic redus până la 60 de săptămâni de tratament. Cu toate acestea, aproximativ 1 % dintre pacienții tratați cu Taltz au prezentat anticorpi confirmați ca neutralizanți, asociați cu concentrații mici de medicament și răspuns clinic redus.

Aproximativ 11 % dintre pacienții cu artrită psoriazică tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, până la 52 de săptămâni de tratament, au dezvoltat anticorpi antimedicament, dintre care majoritatea au înregistrat titruri scăzute și aproximativ 8 % dintre pacienți au prezentat anticorpi confirmați ca neutralizanți. Nu a fost observată nicio asociere aparentă între prezența anticorpilor neutralizanți și impactul asupra concentrației în medicament sau eficacitate.

Dintre pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 12 de săptămâni, 21 pacienţi (18 %) au dezvoltat anticorpi anti-medicament, aproape jumătate dintre aceştia prezentând titruri scăzute, și la 5 pacienţi (4 %) s-a confirmat prezenţa anticorpilor neutralizanți asociată cu concentraţii plasmatice scăzute de medicament. Nu s-a observat nicio corelaţie cu răspunsul clinic sau cu evenimentele adverse.

Dintre pacienţii cu spondiloartrită axială radiografică tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 16 de săptămâni, 5,2 % au dezvoltat anticorpi anti-medicament, majoritatea acestora prezentând titruri scăzute, și 1,5 % (3 pacienți) au prezentat anticorpi neutralizanți (AcN). La aceşti 3 pacienţi, concentraţiile de ixekizumab din probele pozitive pentru AcN erau scăzute şi niciunul dintre pacienţi nu a obţinut răspuns ASAS40. Dintre pacienţii cu spondiloartrită axială nonradiografică trataţi cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 52 de săptămâni, 8,9 % au dezvoltat anticorpi anti-medicament, toţi prezentând titruri scăzute; niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi neutralizanţi; şi nu s-a observat nicio corelaţie evidentă între prezenţa anticorpilor anti-medicament şi concentraţiile, eficacitatea şi siguranţa medicamentului.

La pacienții cu artrită idiopatică juvenilă (artrită psoriazică juvenilă și artrită legată de entezită) tratați cu ixekizumab conform schemei terapeutice recomandate, timp de până la 104 săptămâni, 18 pacienți (22,8%) au dezvoltat anticorpi anti-medicament, la toți înregistrându-se titruri cu valori scăzute până la moderate. Nu a fost observată nicio asociere aparentă între prezența anticorpilor neutralizanți și impactul asupra concentrației plasmatice de medicament sau eficacitate.

Nu a fost clar stabilită o asociere între imunogenitate și efectele adverse apărute ca urmare a tratamentului, indiferent de indicaţie.

Copii și adolescenți

În general, profilul de siguranță observat la copiii cu psoriazis în plăci tratați cu Taltz la intervale de 4 săptămâni concordă cu profilul de siguranță observat la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, cu excepția cazurilor de conjunctivită, gripă şi urticarie, care au fost frecvente. Apariţia bolii inflamatorii intestinale a fost, de asemenea, mai frecventă la copii, deşi a rămas, în continuare, în categoria reacţiilor mai puţin frecvente. În studiul clinic derulat la copii şi adolescenţi, boala Crohn a apărut la 0,9 % dintre pacienţi în grupul tratat cu Taltz şi la 0 % dintre pacienţi în grupul la care s-a administrat placebo pe parcursul perioadei de 12 săptămâni controlate cu placebo. Boala Crohn a fost înregistrată, în total, la 4 subiecţi trataţi cu Taltz (2,0 %) în intervalul cumulat al perioadelor cu control placebo şi tratament de întreţinere din cadrul studiului clinic la copii şi adolescenţi.

Reacțiile adverse la copii și adolescenți tratați cu doza recomandată de ixekizumab prin injecție subcutanată în studiul clinic deschis privind artrita juvenilă idiopatică (artrită psoriazică juvenilă sau artrită asociată entezitei) au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al ixekizumab în setul de date integrat de siguranță pentru indicația de psoriazis în plăci juvenil, precum și cu indicațiile de psoriazis în plăci moderat până la sever la adulți, artrită psoriazică și spondiloartrită axială, cu excepția frecvențelor pentru gripă (frecventă), rinită (frecventă) și conjunctivită (frecventă).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele de până la 180 mg au fost administrate subcutanat în studiile clinice fără apariția toxicității care să impună limitarea dozelor. Supradoze de până la 240 mg, subcutanat, ca administrare unică, în studii clinice, au fost raportate fără evenimente adverse grave.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC13

Mecanism de acțiune

Ixekizumab este un anticorp monoclonal IgG4 care se leagă cu afinitate mare (< 3 pM) și specificitate de interleukina 17A (atât IL-17A cât și IL-17A/F). Concentrațiile crescute de IL-17A au fost implicate în patogenia psoriazisului prin promovarea proliferării și activării keratinocitelor, ca și în patogenia artritei psoriazice şi a spondiloartritei axiale prin declanşarea inflamaţiei ce determină apariţia eroziunilor osoase şi procesul patologic de formare de ţesut osos nou. Neutralizarea IL-17A de către ixekizumab inhibă aceste acțiuni. Ixekizumab nu se leagă la liganzii IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E sau IL-17F.

Testele de legare in vitro au confirmat că ixekizumab nu se leagă de receptorii umani Fcγ I, IIa, și IIIa sau de receptorul pentru Complement C1q.

Efectele farmacodinamice

Ixekizumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de IL-17A. Pe baza datelor biopsiei pielii psoriazice de la un studiu de fază I, a existat o tendință dependentă de doză de diminuare a grosimii epidermice, a numărului de keratinocite proliferative, celulele T, și celulele dendritice, precum și reduceri ale markerilor inflamatorii locali de la vizita inițială până la ziua 43. Ca o consecință directă, tratamentul cu ixekizumab reduce eritemul, indurația și descuamarea prezente la nivelul leziunilor de psoriazis în plăci.

Ixekizumab a demonstrat scăderea (după 1 săptămână de tratament) a concentrației de proteină Creactivă, care este un marker al inflamației.

Eficacitate clinică și siguranță

Psoriazis în plăci la adulți

Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost evaluate în trei studii de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienții adulți (N=3866) cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care au fost eligibili pentru fototerapie sau terapia sistemică (UNCOVER - 1, UNCOVER - 2, și UNCOVER- 3). Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost evaluate comparativ cu etanercept (UNCOVER-2 și UNCOVER - 3). Pacienții randomizați la ixekizumab care au fost respondenți (pe scala static Physician Global Assessment) sPGA (0,1) în Săptămâna 12 au fost re-randomizați pentru a primi placebo sau ixekizumab pentru încă 48 de săptămâni (UNCOVER - 1 și UNCOVER - 2); pacienții randomizați la placebo, etanercept sau ixekizumab care au fost non-respondenți sPGA (0,1) au primit ixekizumab timp de până la 48 săptămâni. În plus, eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate în toate cele 3 studii pentru o perioadă de până la 5 ani la pacienții care au participat pe toată durata studiului.

64 % dintre pacienți au primit tratament sistemic anterior (biologic, convențional sistemic sau psoralen și ultraviolete A (PUVA)), 43,5 % fototerapie anterior, 49,3 % tratament sistemic conventional anterior, și 26.4 % au primit tratament biologic anterior. 14,9 % au primit cel puțin un agent anti-TNF alfa și 8,7 % un anti-IL-12 / IL-23. 23,4 % dintre pacienți au avut n istoric de artrită psoriazică la momentul inițial.

În toate cele trei studii, criteriile de evaluare primare au fost procentul de pacienți care au atins un răspuns PASI 75 (Psoriaris Area and Severity Index) și un răspuns sPGA de “0” („curat“) sau 1 („minim“) în săptămâna 12, comparativ cu placebo Scorul PASI de referință median a variat între 17,4 și 18,3; între 48,3 % și 51,2 % dintre pacienți au avut un scor sPGA de referință sever sau foarte sever, iar valoarea medie a Scalei de evaluare numerică a pruritului (SEN pentru prurit) a variat între 6,3 și 7,1.

Răspunsul clinic la 12 săptămâni

UNCOVER-1 a inclus 1296 de pacienți. Pacienții au fost randomizați (1:1:1) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) timp de 12 săptămâni.

Tabelul 2. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER-1

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo ^b Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 374, ixekizumab 80 mg Q4W N = 379, ixekizumab 80 mg Q2W N = 391

UNCOVER - 2 a randomizat 1224 de pacienți (1:2:2:2) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) fie etanercept 50 mg de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

Tabelul 3. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER-2

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți. ^a p < 0,001 comparativ cu placebo ^b p < 0,001 comparativ cu etanercept ^c p < 0,01 comparativ cu placebo ^d Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 135, ixekizumab 80 mg Q4W

N = 293, ixekizumab 80 mg Q2W N = 303, Etanercept N = 306

UNCOVER - 3 a randomizat 1346 de pacienți. Pacienții au fost randomizați (1:2:2:2) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) fie etanercept 50 mg de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER - 3

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo ^b p < 0,001 comparativ cu etanercept ^c Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 158, ixekizumab 80 mg Q4W N = 313, ixekizumab 80 mg Q2W N = 320, Etanercept N = 312

Ixekizumab a fost asociat cu un debut mai rapid al eficacității, cu reducere de > 50 % a PASI mediu până la săptămâna 2 (Figura 1). Procentul de pacienți care au obținut PASI 75 a fost semnificativ mai mare pentru ixekizumab comparativ cu placebo și etanercept chiar din săptămâna 1. Aproximativ 25 % din pacienții tratați cu ixekizumab au obținut un scor PASI < 5 până la săptămâna 2, mai mult de 55 % au obținut scorul PASI < 5 până la săptămâna 4, și procentul a crescut la 85 % până la săptămâna 12 (față de 3 %, 14 % și 50 % pentru etanercept). Îmbunătățiri semnificative ale severității mâncărimii au fost observate în săptămâna 1 la pacienții tratați cu ixekizumab.

Figura 1. Scorul PASI, ameliorarea procentuală la fiecare vizită după cea inițială (mBOCF) la populația în intenție de tratament în timpul perioadei dozei de inducție – UNCOVER - 2 și UNCOVER -3

Eficacitatea și siguranța ixekizumab a fost demonstrată, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală, severitate inițială PASI, locația plăcilor, artrita psoriazică concurentă și tratamentul anterior cu un agent biologic. Ixekizumab a fost eficient la pacienții naivi la tratamentul sistemic, la cel biologic, la pacienții expuși la tratament biologic/anti-TNF și cu eșec la tratamentul biologic/anti-TNF.

Pentru pacienții identificați ca fiind non-responderi la tratament cu etanercept conform criteriului sPGA (0,1) în săptămâna 12 în UNCOVER - 2 (N = 200) și care au fost trecuți pe ixekizumab 80 mg Q4w după o perioadă de eliminare de 4 săptămâni, 73 % și respectiv 83,5 % dintre pacienți au obținut sPGA (0,1) și PASI 75, după 12 săptămâni de tratament cu ixekizumab.

În cele 2 studii clinice care au inclus un comparator activ (UNCOVER - 2 și UNCOVER - 3), rata evenimentelor adverse grave a fost de 1,9 % atât pentru etanercept cât și pentru ixekizumab, iar rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,2 % pentru etanercept și de 2,0 % pentru ixekizumab. Rata infecțiilor a fost de 21,5 % pentru etanercept și 26,0 % pentru Taltz. 0,4% pentru etanercept au fost infecții grave și 0,5% pentru ixekizumab.

Menținerea răspunsului la săptămâna 60 și pe o perioadă de până la 5 ani

Pacienții randomizați inițial pentru ixekizumab și care au fost respondenți în săptămâna 12 (de exemplu, scor sPGA de 0,1), în UNCOVER - 1 și UNCOVER - 2 au fost re-randomizați pentru încă 48 de săptămâni la una dintre următoarele scheme de tratament: placebo sau ixekizumab (80 mg la fiecare patru sau douăsprezece săptămâni [Q4W sau Q12W]).

Pentru respondenții sPGA (0,1) la săptămâna 12 re-randomizați pentru întreruperea tratamentului (adică placebo), timpul median până până la recădere (sPGA ≥3) a fost de 164 de zile în studiile UNCOVER – 1 și UNCOVER – 2. Dintre acești pacienți, 71,5 % au recâștigat cel puțin un răspuns sPGA (0,1) în 12 săptămâni de la reluarea tratamentului cu ixekizumab 80 mg la 4 săptămâni.

Tabelul 5. Menținerea răspunsului și eficacității la săptămâna 60

(Studiile UNCOVER - 1 și UNCOVER - 2)

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația de analiză

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo

Ixekizumab a fost eficace în menținerea răspunsului la pacienții naivi la tratamentul sistemic, la cel biologic, la pacienții expuși la tratament biologic/anti-TNF și cu eșec la tratamentul biologic/anti-TNF.

Îmbunătățiri semnificativ mai mari în săptămâna 12 de la momentul de referință, comparativ cu placebo și etanercept au fost demonstrate la psoriazisul unghiilor (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Unghiilor [NAPSI]), la psoriazisul scalpului (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Scalpului [PSSI]) și la psoriazisul palmoplantar (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Palmoplantar [PPASI] și s-au menținut până la săptămâna 60 la pacienții tratați cu ixekizumab care erau respondenți sPGA (0,1) în săptămâna 12.

Dintre cei 591 subiecți cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W în timpul perioadei de inducție, iar apoi li s-a administrat ixekizumab Q4W în studiile UNCOVER 1, UNCOVER 2 și UNCOVER 3427 subiecți au finalizat 5 ani de tratament, iar dintre aceștia, 101 pacienți au necesitat creșterea dozei. La pacienții care au finalizat evaluarea la săptămâna 264 (N = 427) s-a observat că 295 pacienți (69%), 289 pacienți (68%) și 205 pacienți (48%) au obținut sPGA (0,1), răspuns PASI 90, respectiv răspuns PASI 100 în săptămâna 264. DLQI a fost evaluat după perioada de inducție în studiile UNCOVER 1 și UNCOVER 2, 113 pacienți (66%) obținând DLQI (0,1).

Calitatea vieții/Rezultate raportate de Pacienți

La săptămâna 12, în toate studiile, ixekizumab a fost asociat cu o imbunătățire semnificativă statistic a Calității Vieții legate de Sănătate conform descreșterii medii a valorilor Indexului Dermatologic de Calitate a Vieții (DLQI) față de nivelul bazal. (ixekizumab 80mg Q2W de la -10,2 la -11,1, ixekizumab 80mg Q4W de la -9,4 la -10,7, etanercept de la -7,7 la -8,0 și placebo de la -1,0 la -2,0). O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați cu ixekizumab au obținut un DLQI de 0 sau 1. În toate studiile, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab au obținut o reducere a SEN a pruritului ≥ 4 puncte la săptămâna 12 (84,6 % pentru ixekizumab Q2W, 79,2 % pentru ixekizumab Q4W și 16,5 % pentru placebo) iar beneficiul a fost menținut în timp până la săptămâna 60 pentru pacienții tratați cu ixekizumab care au fost respondenri sPGA (0 sau 1) la săptămâna 12. Nu au existat dovezi ale agravării depresiei până la săptămâna 60 de tratament cu ixekizumab conform evaluării prin Inventarul Rapid Auto-Raportat pentru Simptomatologie Depresivă.

Studii comparative directe, de după punerea pe piață

Studiul IXORA-S: Într-un studiu dublu-orb, ixekizumab a fost superior comparativ cu ustekinumab în ceea ce privește criteriul primar de evaluare (răspuns PASI 90 la săptămâna 12, Tabelul 6). Rapiditatea instalării răspunsului PASI 75 a fost superioară încă din săptămâna 2 (p < 0,001), iar pentru PASI 90 și PASI 100 din săptămâna 4 (p < 0,001). Superioritatea ixekizumab comparativ cu ustekinumab a fost de asemenea demonstrată pe subgrupuri stratificate în funcție de greutate.

Tabelul 6. Rata răspunsurilor PASI din studiul comparativ cu ixekizumab și ustekinumab

* Ixekizumab 160 mg a fost administrat ca doză inițială urmată de o doză de 80 mg în

săptămânile 2,4,6,8,10 și 12 și 80 mg la fiecare 4 săptămâni ulterior

** Doza în funcție de greutatea corporală: Pacienților tratați cu ustekinumab le-au fost administrate 45 mg sau 90 mg în săptămâna 0 și 4, apoi la fiecare 12 săptămâni până în săptămâna 52 (doze stabilite în funcție de greutate conform posologiei aprobate)

§p < 0,001 versus ustekinumab (valoarea lui p determinată numai pentru criteriul de evaluare primar)

Studiul IXORA-R: Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu randomizat, dublu orb, cu grup paralel, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat ixekizumab cu guselkumab, ixekizumab fiind superior încă din săptămâna a 4-a în obținerea pielii complet curate și în atingerea criteriului principal (răspunsul PASI 100 la săptămâna 12) și non inferior în obținerea răspunsului PASI 100 la săptămâna 24 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Răspunsurile privind eficacitatea din studiul comparativ ixekizumab versus guselkumab, populația ITT^a

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N = numărul de pacienți în populația de analiză;

ⁿ = = numărul de pacienți din categoria specificată; PASI = Indexul Ariei şi Severității Psoriazisului; sPGA = static physician global assessment.

^a Criteriile de evaluare au fost evaluate în această ordine

Figura 2: Răspunsul PASI 100 la săptămânile 4, 8, 12 și 24, NRI

*p<0.001 versus guselkumab la săptămânile 4, 8 și 12

NRI = pacienți non-respondenți

Eficacitatea în psoriazisul genital

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (IXORA-Q) a fost desfășurat pe 149 de pacienți adulți (24 % femei) cu psoriasis genital moderat până la sever (scor sPGA (static physician global assessment) la nivel genital ≥3), cu o arie a suprafeței corporale (BSA) afectate de minim 1% (60,4% au avut BSA ≥ 10%) și o recădere anterioară după sau cu intoleranță la cel puțin un tratament topic utilizat pentru psoriazisul genital. Pacienții au avut psoriasis în plăci cel puțin moderat (scorul sPGA ≥ 3, fiind propuși pentru fototerapie și/sau terapie sistemică) timp de cel puțin 6 luni.

Subiecții randomizați la ixekizumab au primit o doză inițială de 160 mg urmată de doze de 80 mg la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni. Obiectivul primar a fost procentul de pacienți care au obținut cel puțin un răspuns "0" (curat) sau "1" (minim) la sPGA la nivel genital (sPGA la nivel genital 0/1). La săptămâna 12, un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul ixekizumab față de grupul placebo au obținut sPGA la nivel genital de 0/1, respectiv sPGA global de 0/1 indiferent de BSA initial (BSA la inițiere 1% - <10%, respectiv ≥10 %): sPGA la nivel genital “0” sau “1” - Taltz 71 %, respectiv 75 %; placebo: 0 %, respectiv 13 %. Un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab a obținut o reducere a indicilor raportați de pacienți pentru intensitatea durerii genitale, a pruritului genital, a impactului psoriazisului genital asupra activității sexuale și al Indicelui Dermatologic de Calitate a Vieții (DLQI)

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în studiul IXORA-Q la adulți cu psoriazis genital; NRI ^a

^a Abrevieri: NRI = pacienți non-respondenți; sPGA = static Physician Global Assessment; GPSS = Scală de Simptomatologie în Psoriazisul Genital; SFQ = Chestionar pentru frecvența rapoartelor sexuale; DLQI = Indicelui Dermatologic de Calitate a Vieții;

^b Scorul total DLQI de 0 sau 1 indică o condiție cutanată care nu are un efect asupra calității vieții pacienților; sPGA “0” sau “1” echivalează cu un status fără leziuni sau leziuni minime; NRS = Scală Numerică de Rating

Psoriazul în plăci la copii și adolescenți

Un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (IXORA-Peds) a înrolat 201 de pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever (definit printr-un scor sPGA ≥ 3, afectare a ≥ 10 % din suprafaţa corporală şi un scor PASI ≥ 12), care erau eligibili pentru fototerapie sau terapie sistemică sau a căror boală era inadecvat controlată prin tratament topic. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=56), etanercept (n=30) sau ixekizumab (n=115), dozele fiind stratificate în funcţie de greutatea corporală:

< 25 kg: doză de 40 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 20 mg Q4W (n=4)

25 kg până la 50 kg: doză de 80 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 40 mg Q4W (n=50) > 50 kg: doză de160 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 80 mg Q4W (n=147)

Pacienţilor randomizaţi la tratament cu etanercept (pacienţi cu psoriazis sever) li s-au administrat doze de 0,8 mg/kg, în limita a 50 mg per doză, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 0 până în săptămâna 11.

După perioada inițială de inducție, dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, pacienții au fost eligibili pentru a intra într-o perioadă de menținere de 48 de săptămâni, desfășurată în regim deschis (din săptămâna 12 până în săptămâna 60), în cadrul căreia au primit ixekizumab la doza ajustată în funcție de greutatea corporală, urmată de o perioadă de extensie cu durata de până la 108 săptămâni.

Răspuns clinic la săptămîna 12

Răspunsul la tratament a fost evaluat după 12 săptămâni de tratament şi a fost definit prin proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriul de evaluare coprimar al studiului, reprezentat de un scor sPGA de 0 („fără leziuni”) sau 1 („leziuni minime”) cu o ameliorare de cel puţin 2 puncte faţă de valorile iniţiale şi proporţia pacienţilor care au obţinut o reducere de cel puţin 75% a scorului PASI (PASI 75) faţă de momentul iniţial.

Alte rezultate evaluate în săptămâna 12 au inclus proporţia pacienţilor care au obţinut PASI 90, PASI 100, sPGA de 0 şi ameliorarea severităţii pruritului măsurată printr-o reducere de cel puţin 4 puncte pe Scala de Evaluare Numerică pentru prurit de 11 puncte.

Pacienţii au avut un scor median PASI de 17 la momentul iniţial, cu valori variind de la 12 la 49. Scorul sPGA iniţial a corespuns psoriazisului sever sau foarte sever la 49% dintre pacienţi. Din totalitatea pacienţilor, la 22 % se administrase anterior fototerapie şi la 32%, terapie sistemică convenţională pentru tratamentul psoriazisului.

La 25 % dintre pacienţi (n=43) vârsta a fost sub 12 ani (14 % dintre pacienţi [n=24] au avut vârsta între 6 şi 9 ani şi 11 % dintre pacienţi [n=19], vârsta între 10 şi 11 ani); 75 % (n=128) au avut vârsta de 12 ani sau peste.

Datele referitoare la răspunsul clinic sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Rezultate privind eficacitatea la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci,

NRI

Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia nonrespondenţilor (non-responder imputation)

^a În săptămâna 0, subiecţii au primit doze de 160 mg, de 80 mg sau de 40 mg de ixekizumab, urmate de doze de 80 mg, de 40 mg sau de 20 mg la intervale de 4 săptămâni, în funcţie de categoria de greutate corporală, timp de 12 săptămâni.

^b Comparaţiile cu etanerceptul au fost realizate la nivelul subpopulaţiei de pacienţi din afara SUA şi

Canadei cu Ps sever (N pentru ixekizumab = 38).

^c Criterii primare de evaluare. ^d Rezultate în săptămâna 12. ^e SEN pentru prurit (ameliorare cu ≥4 puncte) la pacienţi cu scor iniţial SEN pentru prurit ≥4. Numărul pacienţilor ITT cu scor iniţial SEN pentru prurit ≥ 4 este următorul: ixekizumab, n= 83;

PBO, n = 40.

^f p<0,001

Figura 3. Proporţia pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci care au obţinut PASI

75 până în săptămâna 12

Pacienţii din grupul de tratament cu ixekizumab au prezentat răspunsuri CDLQI (Indicele dermatologic de calitate a vieţii la copii)/DLQI (0, 1) semnificativ superioare din punct de vedere clinic faţă de placebo în săptămâna 12 (NRI). Diferenţa dintre grupurile de tratament a fost evidentă începând chiar din săptămâna 4.

În săptămâna 12 au fost înregistrate îmbunătăţiri mai mari faţă de valorile iniţiale comparativ cu placebo în psoriazisul unghial (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Unghiilor [NAPSI=0: ixekizumab 18% (6/34), placebo (0/21)]), psoriazisul scalpului (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Scalpului [PSSI=0: ixekizumab 69% (70/102), placebo 16% (8/50)]) şi psoriazisul palmoplantar (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Palmoplantar [PPASI 75: ixekizumab 53% (9/17), placebo 11 % (1/9)]).

Menținerea răspunsului la săptămâna 60 și până la 108 săptămâni

La pacienții tratați continuu cu ixekizumab, au fost menținute îmbunătățiri semnificative clinic ale criteriilor finale de eficacitate până la săptămâna 108:

• PASI 75: 83,0% la săptămâna 60; 76,6% la săptămâna 108 (NRI)
• sPGA (0,1): 74,5% la săptămâna 60; 68,1% la săptămâna 108 (NRI)

Artrita psoriazică

Ixekizumab a fost evaluat în două studii de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 780 de pacienți cu artrită psoriazică activă (≥3 articulaţii tumefiate și ≥3 articulaţii dureroase). Pacienții au avut diagnostic de artrită psoriazică (Criteriile de Clasificare pentru Artrita Psoriazică) de aproximativ 5,33 ani în medie și leziuni de psoriazis în plăci (94%) sau un istoric documentat de plăci psoriazice, cu 12,1 % dintre pacienți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, la inițiere. Peste 58,9 % și 22,3 % dintre pacienții cu artrită psoriazică au avut entezopatie și, respectiv, dactilită la inițiere. Obiectivul primar al ambelor studii a fost obținerea unui răspuns în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR)20 în săptămâna 24, urmat de o perioadă de extensie pe termen lung de la săptămâna 24 la săptămâna 156 (3 ani).

În studiul Artrita Psoriazică 1 (SPIRIT-P1), pacienții cu artrită psoriazică activă care nu fuseseră tratați anterior cu terapie biologică au fost randomizați pentru a primi placebo, fie adalimumab 40 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (brațul de control activ de referință), fie ixekizumab 80 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (Q2W), sau 80 mg o dată la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Ambele scheme de administrare cu ixekizumab au inclus o doză inițială de 160 mg. 85,3% dintre pacienții din acest studiu au primit tratament anterior cu ≥ 1 medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs). 53 % dintre pacienți utilizau concomitent MTX într-o doză medie săptămânală de 15,8 mg. 67 % dintre pacienții care luau concomitent MTX, luaseră o doză de 15 mg sau peste. Pacienții cu răspuns inadecvat la săptămâna 16 au primit tratament de salvare (modificări ale tratamentului de bază). Pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W sau Q4W au rămas cu doza de ixekizumab care le-a fost stabilită inițial. Pacienții care au primit adalimumab sau placebo au fost re-randomizați 1:1 la ixekizumab Q2W sau Q4W în săptămâna 16 sau 24, pe baza statutului respondentului. 243 de pacienți au finalizat perioada de extensie de 3 ani cu ixekizumab.

Studiul Artrita Psoriazică 2 (SPIRIT- P2) a înrolat pacienți care fuseseră tratați anterior cu un agent anti-TNF sau pacienți la care tratamentul cu un agent anti-TNF a fost discontinuat, fie din cauza lipsei eficacității, fie a intoleranței (pacienți anti-TNF-IR). Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab 80 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (Q2W), sau 80 mg o dată la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Ambele scheme de administrare cu ixekizumab au inclus o doză inițială de 160 mg. 56 % și 35 % dintre pacienți au avut răspuns inadecvat la 1 anti-TNF sau, respectiv, 2 anti-TNF. SPIRIT -P2 a evaluat 363 de pacienți, dintre care 41% utilizau concomitent MTX într-o doză medie săptămânală de 16,1 mg. 73,2 % dintre pacienții care luau concomitent MTX, luaseră o doză de 15 mg sau peste. Pacienții cu răspuns inadecvat la săptămâna 16 au primit tratament de salvare (modificări ale tratamentului de bază). Pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W sau Q4W au rămas cu doza de ixekizumab care le-a fost stabilită inițial. Pacienții care primiseră placebo au fost re-randomizați 1:1 la ixekizumab Q2W sau Q4W în săptămâna 16 sau 24, pe baza statutului respondentului. 168 de pacienți au finalizat perioada de extensie de 3 ani cu ixekizumab .

Semne și simptome

Tratamentul cu ixekizumab a demonstrat îmbunătățiri semnificative a criteriilor de activitate ale bolii comparativ cu placebo la săptămâna 24 (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 24 pentru SPIRIT- P1 și SPIRIT- P2

Abrevieri: ACR 20/50/70 =20%/50%/70% rate de răspuns conform Colegiului American de Reumatologie; ADA = adalimumab; BSA = suprafața corporală; IÎ = interval de încredere; Q4W = ixekizumab 80 mg la fiecare 4 săptămâni; Q2W = ixekizumab 80 mg la fiecare 2 săptămâni; N = numărul de pacienți din populația de analiză; n = numărul de pacienți din categoria specificată; NRI = pacienți non-respondenți; PASI 100 = Indexul Ariei şi Severității Psoriazisului 100 % îmbunătățit;

PBO = placebo.

Notă: pacienții salvați la săptămâna 16 sau cu tratament discontinuat sau cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți pentru rapoartele din săptămâna 24.

Tratament concomitent cu DMARD inclusiv MTX, leflunomidă și sulfasalazină.

a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 comparativ cu placebo.

La pacienții care prezentau dactilită și entezopatie la momentul inițial, tratamentul cu ixekizumab Q4W a demonstrat ameliorări ale dactilitei și entezopatiei în săptămâna 24 comparativ cu placebo (rezoluție: 78 % vs. 24 %; p<0,001, și, respectiv, 39 % vs. 21 %; p<0,01).

La pacienții cu ≥3% BSA, îmbunătățirea în curățarea tegumentului în săptămâna 12, exprimată ca 75% ameliorare a scorului Indexului Ariei şi Severității Psoriazisului (PASI 75), a fost de 67% (94/141) pentru pacienții tratați cu un regim de tratament Q4W, și 9% (12/134) pentru cei care au luat placebo (p<0,001). Procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI 75, PASI 90 și PASI 100 ca rezultat în săptămâna 24 a fost mai mare cu ixekizumab Q4W comparativ cu placebo (p<0,001). La pacienții care aveau concomitent psoriazis moderat spre sever și artrită psoriazică, schema de tratament cu ixekizumab Q2W a arătat o rată de răspuns semnificativ mai mare pentru PASI 75, PASI 90 și PASI 100 comparativ cu placebo (p<0,001) și a demonstrat un beneficiu semnificativ clinic față de schema de tratament Q4W.

Răspunsurile la tratamentul cu ixekizumab au fost semnificativ mai mari față de cele obținute cu placebo încă din săptămâna 1 pentru ACR 20, în săptămâna 4 pentru ACR 50 și în săptămâna 8 pentru ACR 70 și au fost persistente până în săptămâna 24; efectele s-au menținut timp de 3 ani la pacienții care au rămas în studiu.

În SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2, au fost observate răspunsuri similare pentru ACR 20/50/70 la pacienții cu artrită psoriazică, indiferent dacă primiseră tratament concomitent cu DMARDs, inclusiv MTX treatment, sau nu.

În SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2, au fost observate ameliorări în toate componentele scorului ACR, inclusiv evaluarea de către pacient a durerii. La săptămâna 24, procentul de pacienți care au atins un răspuns conform Criteriilor de Răspuns în Artrita Psoriazică (PsARC) modificate, a fost mai mare la pacienții tratați cu ixekizumab față de placebo.

În SPIRIT-P1, eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 52 evaluată din ACR 20/50/70, MDA, ameliorarea entezitei, ameliorarea dactilitei și din ratele de răspuns PASI 75/90/100.

Eficacitatea și siguranța ixekizumab a fost demonstrată, indiferent de vârstă, sex, rasă, durata bolii, greutate corporală, locația plăcilor, PCR inițial, DAS28-PCR inițial, utilizarea concomitentă de corticosteroizi, tratamentul anterior cu un agent biologic. Ixekizumab a fost eficace la pacienții naivi la tratamentul sistemic, expuși la tratament biologic și pacienții cu eșec la tratamentul biologic.

În studiul SPIRIT-P1, 63 de pacienți au finalizat 3 ani de tratament cu ixekizumab Q4W. Dintre cei 107 pacienți care au fost randomizați pentru ixekizumab Q4W (analiza NRI în populația ITT), 54 de pacienți (50%), 41 de pacienți (38%), 29 de pacienți (27%) și 36 de pacienți (34%) au obținut răspuns ACR20, ACR50, ACR70 și respectiv MDA la săptămâna 156.

În studiul SPIRIT P2, 70 de pacienți au finalizat 3 ani de tratament cu ixekizumab Q4W. Dintre cei 122 de pacienți care au fost randomizați pentru ixekizumab Q4W (analiza NRI în populația ITT), 56 pacienți (46%), 39 pacienți (32%), 24 pacienți (20%) și 33 (27%) au obținut răspuns ACR20, ACR50, ACR70 și respectiv MDA la săptămâna 156.

Răspuns radiografic

În SPIRIT-P1, inhibarea progresiei leziunilor structurale a fost evaluată radiologic și exprimată ca modificări ale scorului total Sharp (mTSS) și a componentelor sale, Scorul de Eroziune (ES) și scorul de Îngustare a Spațiului Articular (JSN) în săptămânile 24 și 52, comparativ cu valorile inițiale. Datele din săptămâna 24 sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11. Valori ale scorului total Sharp Score în SPIRIT-P1

Abrevieri: ADA = adalimumab; IÎ = interval de încredere; Q4W = ixekizumab 80 mg la fiecare 4 săptămâni; Q2W = ixekizumab 80 mg la fiecare 2 săptămâni; LSM = media celor mai mici pătrate; N

= numărul de pacienți din populația de analiză; PBO = placebo; SE = eroare standard; SD = deviație standard

b p<0,01; c p<0,001 compativ cu placebo.

Ixekizumab a inhibat progresia leziunilor articulare evaluată radiologic (Tabelul 11) în săptămâna 24, și procentul de pacienți fără progresie a leziunilor articulare demonstrată radiologic (definită ca o schimbare față de valoarea inițială a mTSS ≤0,5) de la randomizare până la săptămâna 24 a fost de 94,8 % pentru ixekizumab Q2W (p<0,001), 89,0 % pentru ixekizumab Q4W (p=0,026), 95,8 % pentru adalimumab (p<0,001), comparativ cu 77,4 % pentru placebo. În săptămâna 52, mediana modificării față de valoarea inițială a mTSS a fost de 0,27 pentru placebo/ ixekizumab Q4W, 0,54 pentru ixekizumab Q4W/Taltz Q4W și 0,32 pentru adalimumab/ ixekizumab Q4W. Procentul de pacienți fără progresia leziunilor articulare demonstrată radiologic a fost, de la randomizare până la săptămâna 52, de 90,9 % pentru placebo/ ixekizumab Q4W, 85,6 % pentru ixekizumab Q4W /ixekizumab Q4W și 89,4 % pentru adalimumab/ ixekizumab Q4W. În brațele de tratament, procentele de pacienți care nu au avut progresie structurală față de momentul inițial (definită ca mTSS≤0,5) sunt următoarele: placebo /ixekizumab Q4W 81,5% (N = 22/27), ixekizumab Q4W /ixekizumab Q4W 73,6% (N = 53/72) și adalimumab/ ixekizumab Q4W 88,2% (N = 30/34).

Funcţia fizică şi Calității Vieții legate de Sănătate

În ambele studii SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2, pacienții tratați cu ixekizumab Q2W (p<0,001) și Q4W (p<0,001) au dovedit îmbunătățiri semnificative ale funcției fizice comparativ cu pacienții tratați cu placebo, conform Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), în săptămâna 24 și acestea s-au menținut și în săptămâna 52, în SPIRIT-P1.

Pacienții tratați cu ixekizumab au raportat îmbunătățiri în Calitatea Vieții legate de Sănătate măsurate prin Sumarul Componentei Fizice, cu un scor de componentă fizică SF-36 (p<0,001). Au fost, de asemenea, îmbunătățiri dovedite în ce privește oboseala, conform scorului măsurat prin Fatigue severity NRS (p<0,001).

Studiu comparativ direct de fază 4, de după punerea pe piață

Eficacitatea și siguranța ixekizumab a fost investigată într-un studiu clinic deschis pentru pacient și investigator, dar orb pentru evaluatorii evenimentelor de interes ale studiului, multicentric, randomizat și paralel (SPIRIT- H2H) comparativ cu adalimumab (ADA), ce a înrolat 566 de pacienți cu artrită psoriazică naivi la bDMARD (terapii biologice antireumatice modificatoare de boală). Pacienții au fost stratificați la momentul inițial în funcție de terapia concomitentă cu medicamente antireumatice modificatoare de boală convenționale și de prezența psoriazisului moderat până la sever (PAS I≥ 12, BSA ≥ 10 și sPGA ≥ 3).

Ixekizumab a fost superior față de adalimumab în ceea ce privește criteriul de evaluare primar al studiului: atingerea simultană a răspunsului ACR 50 și PASI 100 la săptămâna 24 (Ixekizumab 36,0 % comparativ cu adalimumab 27,9 %; p=0,036; 95 % interval de încredere [0,5 %, 15,8 %]). Ixekizumab a demonstrat, de asemenea, non-inferioritate (margine pre-specificată -12 %) față de adalimumab în ceea ce privește ACR 50 (analiza ITT: ixekizumab 50,5 % comparativ cu adalimumab 46,6 %; 3,9 % diferența comparativ cu adalimumab; 95 % interval de încredere [-4,3 %; 12,1 %]; analiza PPS ixekizumab: 52,3 %, adalimumab 53,1 %, diferența: -0,8 % [IÎ:-10,3 %; 8,7 %]) și superioritate în ceea ce privește PASI 100 la săptămâna 24 (60,1 % cu ixekizumab comparativ cu 46,6 % cu adalimumab, p=0,001), acestea fiind criteriile de evaluare secundare majore ale studiului. La săptămâna 52, un procent mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab, comparativ cu cei tratați cu ADA, au atins simultan răspunsurile ACR50 și PASI 100 [39% (111/283), față de 26% (74/283)] și răspunsul PASI 100 [64% (182/283) față de 41% (117/283)]. Atât tratamentul cu ixekizumab cât și tratamentul cu ADA au avut rezultate similare pentru răspunsul ACR50 [49,8% (141/283) față de 49,8% (141/283)]. Rezultatele tratamentului cu ixekizumab au fost consecvente, atât în cazul administrării în monoterapie cât și în cazul administrării concomitente de metotrexat.

Figura 5. Criteriul de evaluare primar (răspunsurile simultane ACR 50 și PASI 100) și criteriile de evaluare secundare majore (ACR 50; PASI 100) ratele de răspuns în perioada de până la săptămâna 24 [ITT, NRI]**

** Ixekizumab 160 mg în săptămâna 0, apoi 80 mg la două săptămâni până în săptămâna 12, apoi la fiecare 4 săptămâni pentru pacienții cu psoriazis în plăci moderat până la sever sau 160 mg în săptămâna 0, apoi 80 mg la fiecare 4 săptămâni pentru alti pacienti. Adalimumab 80 mg în săptămâna 0, apoi 40 mg la fiecare 2 săptămâni începând cu săptămâna 1 pentru pacienții cu psoriazis în plăci moderat până la sever sau 40 mg în săptămâna 0, apoi 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru altă categorie de pacienți.

Nivelul de semnificație a fost prevăzut numai pentru obiectivul care a fost predefinit și testat pentru multiplicitate.

Spondiloartrita axială

Ixekizumab a fost evaluat pe un număr total de 960 de pacienţi adulţi cu spondiloartrită axială în cadrul a trei studii clinice randomizate, controlate cu placebo (două în spondiloartrita axială radiografică, unul în spondiloartrita axială non-radiografică)

Spondiloartrita axială radiografică

Siguranţa şi eficacitatea ixekizumab au fost evaluate la un total de 657 de pacienţi, în total, în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (COAST-V şi COAST-W) derulate la pacienţi adulţi cu boală activă conform Indexului Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) ≥4 şi scorului total pentru dorsalgie ≥4 pe o scală de evaluare numerică, în pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În ambele studii, la momentul inițial, pacienţii prezentau, în medie de 17 ani, simptome (perioadă mediană de 16 ani). La momentul iniţial, aproximativ 32 % dintre pacienţi urmau tratament concomitent cu DMARD convenţionale (cDMARD).

Studiul COAST-V a evaluat 341 de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente biologice, cărora li s-a administrat fie ixekizumab în doză de 80 mg sau de 160 mg în săptămâna 0, şi apoi în doze de 80 mg la intervale de 2 săptămâni (Q2W) sau de 4 săptămâni (Q4W), fie adalimumab 40 mg la intervale de 2 săptămâni, fie placebo. Pacienţii care primeau placebo au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab (doză iniţială de 160 mg, urmată de doze de 80 mg Q2W sau Q4W). Pacienţii care primeau adalimumab au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab (80 mg Q2W sau Q4W).

COAST-W a evaluat 316 de pacienţi care fuseseră trataţi anterior cu 1 sau cu 2 inhibitori de TNF (90% prezentaseră răspuns inadecvat şi 10% erau intoleranţi la tratamentul cu inhibitori TNF). Toţi pacienţii au fost trataţi cu ixekizumab în doze de 80 sau 160 mg în săptămâna 0, urmate de doze de 80 mg Q2W sau Q4W, sau cu placebo. Pacienţii care primeau placebo au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab Taltz (doză iniţială de 160 mg, urmată de doze de 80 mg Q2W sau Q4W).

Obiectivul primar, în ambele studii, a fost reprezentat de proporţia pacienţilor care obţin răspuns conform evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society) de 40 (ASAS40) în săptămâna 16.

Răspunsul clinic

În ambele studii, pacienţii trataţi cu ixekizumab 80 mg Q2W sau 80 mg Q4W au demonstrat ameliorări superioare ale răspunsurilor ASAS40 şi ASAS20 comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (Tabelul 12).

Răspunsurile pacienţilor au fost similare indiferent de terapiile administrate concomitent. În studiul COAST-W, pacienţii au prezentat răspuns indiferent de numărul inhibitorilor de TNF administraţi anterior.

Tabel 12. Rezultatele privind eficacitatea din studiile COAST-V şi COAST-W în săptămâna 16

Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia nonrespondenţilor (non-responder imputation); pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi nonrespondenţi.

ASAS-HI =Indexul de sănătate conform Evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Scorul de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Indexul Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = modificarea mediei celor mai mic pătrate faţă de valorile iniţiale în săptămâna 16

(change from baseline); MRI Spine SPARCC = Scorul de evaluare imagistică (RMN) a coloanei vertebrale al Consorţiului Canadian de Cercetare în Spondiloartrită (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine) (scală pe 23 de unităţi disco-vertebrale)

^a În săptămâna 0, pacienţilor li s-au administrat doze de 80 mg sau de 160 mg de ixekizumab b Un răspuns ASAS20 este definit printr-o ameliorare de ≥20% şi printr-o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii (evaluarea globală a pacientului, durerea la nivelul coloanei vertebrale, capacitate funcţională şi inflamaţie) şi absenţa oricărei agravări ≥20% şi cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe domeniul rămas. Un răspuns ASAS40 este definit printr-o ameliorare de ≥40% şi o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥2 unităţi (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii şi prin absenţa oricărei agravări pe domeniul rămas. c Obiectiv primar de evaluare d Numărul pacienţilor din populaţia ITT cu date RMN disponibile la momentul iniţial este următorul: studiul COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85; studiul COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51 e Răspunsul BASDAI50 este definit printr-o îmbunătăţire de ≥50% a scorului BASDAI faţă de valorile iniţiale f ASAS HI: Indexul de sănătate conform Evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită pe toate domeniile g Valorile raportate sunt reprezentate de diferenţa procentuală (IÎ 95%) pentru variabilele categorice şi diferenţa în ceea ce priveşte media celor mai mic pătrate (LSM) pentru variabilele continue. h analiză post-hoc necorectată pentru multiplicitate. i valori prespecificate, dar necontrolate pentru multiplicitate

* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 comparativ cu placebo.

În săptămâna 16 au fost înregistrate ameliorări la nivelul principalelor componente ale criteriilor de răspuns ASAS40 (durerea la nivelul coloanei vertebrale, BASFI, evaluarea globală a pacientului, redoare) şi ale altor parametri de evaluare a activităţii boli, inclusiv concentraţiile PCR.

Figura 6. Procentul pacienților care au obținut răspunsuri ASAS40 în studiile COAST-V şi COAST-W până la săptămâna 16, NRI

^a Pacienţii cu dată lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 comparativ cu placebo.

Răspunsuri similare ASAS40 au fost observate la pacienţi indiferent de nivelurile iniţiale ale PCR, scorurile iniţiale ASDAS şi MRI Spine SPARCC. S-a demonstrat obţinerea răspunsului ASAS40 indiferent de vârstă, sex, rasă, durata bolii, greutatea corporală iniţială, scorul BASDAI iniţial şi tratamentul anterior cu medicamente biologice.

În studiile COAST-V şi COAST-W, eficacitatea tratamentului s-a menţinut până în săptămâna 52, conform evaluării pe baza obiectivelor finale prezentate în Tabelul 12, incluzând ratele de răspuns ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI şi ASAS HI.

Rezultatele corelate stării de sănătate

Ameliorări ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu placebo, au fost înregistrate chiar din săptămâna 1 şi s-au menţinut până în săptămâna 16 [ixekizumab comparativ cu placebo: COAST - V -3.2 vs -1,7; COAST - W -2,4 vs -1,0]; pentru fatigabilitate şi mobilitatea coloanei vertebrale au fost înregistrate ameliorări comparativ cu placebo în săptămâna 16. Ameliorările durerii de la nivel vertebral, ale stării de fatigabilitate şi mobilităţii coloanei vertebrale s-au menţinut până în săptămâna 52.

Spondiloartrita axială non-radiografică

Ixekizumab a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, cu o perioadă controlată cu placebo de 52 de săptămâni (COAST-X), efectuat la 303 de pacienţi adulți care prezentau spondiloartrită axială activă de cel puţin 3 luni. O condiţie preliminară a fost ca pacienţii să prezinte semne obiective de inflamaţie indicate de concentraţiile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau sacroileită la examenul imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), fără dovezi radiologice decisive de prezenţă a leziunilor structurale la nivelul articulaţiilor sacroiliace. Pacienţii prezentau boală activă conform Indexului Bath al activității bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) ≥4 şi scorului de durere spinală ≥4 pe o scală de evaluare numerică (Numerical Rating Scale, NRS) de la 0 la 10, în pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Pacienţilor li s-a administrat fie ixekizumab în doză de 80 mg sau de 160 mg în săptămâna 0, apoi în doze de 80 mg la intervale de 2 săptămâni (Q2W) sau de 4 săptămâni (Q4W), fie placebo. Ajustarea dozelor şi/sau iniţierea unor tratamente concomitente (AINS, cDMARD, corticosteroizi, analgezice) au fost permise începând cu săptămâna 16.

La momentul iniţial, pacienţii prezentau simptome de SpAax non-radiografică, în medie de 11 ani. Aproximativ 39% dintre pacienţi urmau tratament concomitent cu cDMARD.

Obiectivul primar al studiului fost reprezentat de proporţia pacienţilor care obţin răspuns conform evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society) de 40 (ASAS40) în săptămâna 16.

Răspunsul clinic

Proporţii mai mari de pacienţi trataţi cu ixekizumab în doze de 80 mg Q4W au obţinut răspuns ASAS40 comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (tabelul 13). Răspunsurile au fost similare indiferent de terapiile administrate concomitent.

Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea la săptămâna 16 în cadrul studiului COAST-X, NRI ^a,b

^a Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia nonrespondenţilor (non-responder imputation); ASDAS = Scorul de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Indexul Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = modificarea mediei celor mai mic pătrate faţă de valorile iniţiale în săptămâna 16 (change from baseline); MRI SIJ SPARCC = Scorul de evaluare imagistică (RMN) a articulaţiei sacroiliace al Consorţiului Canadian de Cercetare în Spondiloartrită (Spondyloarthritis Research Consortium of

Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint)

^b Pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi ^c În săptămâna 0, pacienţilor li s-au administrat doze de 80 mg sau de 160 mg de ixekizumabz ^d Un răspuns ASAS20 este definit printr-o ameliorare de ≥20% şi printr-o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii (evaluarea globală a pacientului, durerea la nivelul coloanei vertebrale, capacitate funcţională şi inflamaţie) şi absenţa oricărei agravări ≥20% şi cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe domeniul rămas. Un răspuns ASAS40 este definit printr-o ameliorare de ≥40% şi o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥2 unităţi (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii şi prin absenţa oricărei agravări pe domeniul rămas. ^e Obiectivul primar la săptămâna 16 ^f Numărul pacienţilor din populaţia ITT cu date RMN disponibile la momentul iniţial şi la săptămâna

16 este de: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90.

^g Pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi, Proporţiile sunt bazate pe numărul pacienţilor din populaţia ITT cu scor ASDAS iniţial ≥2,1 ^h Valorile raportate sunt reprezentate de diferenţa procentuală (IÎ 95%) pentru variabilele categorice şi diferenţa în ceea ce priveşte LSM (IÎ 95%) pentru variabilele continue.

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 comparativ cu placebo.

În săptămâna 16 au fost înregistrate ameliorări semnificative clinic la nivelul principalelor componente ale criteriilor de răspuns ASAS40 (durerea la nivelul coloanei vertebrale, BASFI, evaluarea globală a pacientului, redoare) şi al altor parametri de evaluare a activităţii boli.

Figura 7. Procentul de pacienți care au obținut răspuns ASAS40 până în săptămâna 16 în studiul COAST- X, NRI^a

** p<0,01 comparativ cu placebo.

Eficacitatea s-a menţinut până în săptămâna 52, conform evaluării pe baza obiectivelor finale prezentate în Tabelul 13.

Rezultatele corelate stării de sănătate

Ameliorări ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu placebo, au fost înregistrate chiar din săptămâna 1 şi s-au menţinut până în săptămâna 16 [ixekizumab comparativ cu placebo: COAST-X -2.4 vs -1,5]. În plus, mai mulţi pacienţi dintre cei trataţi cu ixekizumabz comparativ cu cei tratați cu placebo, aveau o stare bună de sănătate (ASAS HI ≤ 5 ) în săptămâna 16 şi săptămâna 52.

Rezultate pe termen lung în spondilartrita axială

Pacienții care au participat într-unul dintre cele trei studii pivotale COAST-V/W/X (de 52 de săptămâni) au putut opta să participe ulterior în studiul de extensie pe termen lung și întrerupere randomizată de tratament (COAST-Y, cu 350, respectiv 423 de pacienți înrolați pe ixekizumab administrat Q4W, respectiv Q2W). Dintre pacienții care au obținut remisiunea 157/773 (20,3%) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1,3 la cel puțin o determinare și nici o determinare ASDAS ≥2,1, la săptămânile 16 și 20), 155 de pacienți expuși la ixekizumab până la 76 de săptămâni au fost randomizați la săptămâna 24 din studiul COAST-Y (Placebo N=53, ixekizumab Q4 Q4W N=48, ixekizumab Q2W N=54); dintre aceștia, 148 (95,5%) au participat până la vizita 64 (Placebo N=50, ixekizumab Q4W N=47, ixekizumab Q2W N=51). Obiectivul primar a fost reprezentat de procentul de pacienți din grupul de întrerupere randomizată de tratament care nu au avut o recădere în intervalul săptămânilor 24-64 (combinând rezultatele de la ixekizumab Q4W și Q2W versus cele de la Placebo). O proporție semnificativ mai mare (NRI) dintre pacienții din grupul combinat ixekizumab (83,3% (85/102), p<0,001), precum și din grupul ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p=0,003) nu au avut o recădere în intervalul săptămânilor 24-64, comparativ cu cei din grupul care a trecut de pe Taltz pe Placebo (54,7 % (29/53). Ixekizumab (atât în grupul combinat, cât și în grupul Q4W) a condus la o întârziere în instalarea recăderii bolii (test Log-Rank p<0,001, respectiv p<0,01) comparativ cu Placebo.

La pacienții care au primit ixekizumab Q4W fără întrerupere (N=157) răspunsul ASAS40, scorul ASDAS <2,1 și răspunsul BASDAI50 au fost menținute până la săptămâna 116.

Artrita idiopatică juvenilă

Artrita psoriazică juvenilă (JPsA) și artrita legată de entezită (ERA)

A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, de eficacitate, siguranță, tolerabilitate și farmacocinetică (COSPIRIT-JIA) pentru ixekizumab cu administrare subcutanată, cu un braț de control cu administrare de adalimumab, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani, cu JPsA sau ERA, pentru a evalua siguranța și eficacitatea ixekizumab, timp de 16 săptămâni după inițierea tratamentului. Obiectivul principal al studiului a fost determinarea procentului de pacienți care îndeplinesc criteriile de răspuns JIA ACR 30 (îmbunătățire cu 30 % a criteriilor Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 16.

Douăzeci de pacienți au fost repartizați aleatoriu la ixekizumab și 20 de pacienți la adalimumab. Randomizarea a fost stratificată pe baza categoriei de AIJ (JPsA sau ERA). Restul pacienților care nu au fost tratați cu bDMARD sau cu experiență cu bDMARD au fost repartizați în grupul de tratament cu ixekizumab. Pacienții care au intrat în studiu nu au fost obligați să aibă un răspuns inadecvat documentat la tratamentul anterior.

În grupul de tratament cu ixekizumab (N = 81), subtipurile de pacienți cu AIJ la intrarea în studiu au fost: 33,3% JPsA și 66,7% ERA; cu 74,1% (60/81) pacienți naivi cu bDMARD și 33,3% (27/81) naivi cu cDMARD. În general, 72,8% dintre pacienții tratați cu ixekizumab au primit cel puțin 1 tratament concomitent cu AIJ în timpul perioadei de tratament deschis (OLT). Utilizarea concomitentă a metotrexatului a fost raportată la 40,7% dintre pacienți, utilizarea concomitentă a sulfasalazinei raportată la 4,9%, utilizarea concomitentă a AINS raportată la 49,4% și utilizarea concomitentă a glucocorticoizilor raportată la 11,1%.

Pacienții tratați cu ixekizumab (N = 81) au utilizat doze stratificate în funcție de greutate, după cum urmează:

10 până la < 25 kg: 40 mg în săptămâna 0, urmat de 20 mg Q4W (n = 6)

25 kg până la 50 kg: 80 mg în săptămâna 0, urmat de 40 mg Q4W (n = 20)

> 50 kg: 160 mg în săptămâna 0, urmat de 80 mg Q4W (n = 55)

Pentru pacienții randomizați neefectuați cu bDMARD, rata de răspuns JIA ACR 30 în săptămâna 16 a fost de 18/20 (90%) pentru grupul cu ixekizumab și de 19/20 (95%) în grupul cu adalimumab. În populația generală de tratament cu ixekizumab (n = 81), rata de răspuns JIA ACR 30 a fost de 54/60 (90%) în grupul netratat cu bDMARD și de 18/21 (85,7%) în grupul cu antecedente de tratament cu bDMARD.

Ratele de răspuns la JIA ACR 30 în săptămâna 16 au fost, de asemenea, consistente în subtipurile JPsA (24/27, 88,9 %) și ERA (48/54, 88,9 %).

În plus, procentul de pacienți care îndeplineau criteriile de răspuns ACR 30/50/70/90/100 a fost evaluat în săptămâna 16. Datele de răspuns clinic sunt prezentate în Figura 8.

Figura 8. Ratele de răspuns JIA ACR 30/50/70/90/100 în grupul ixekizumab pe parcursul a 16

Abrevieri: ACR 30/50/70/90/100 = 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % rate de răspuns conform Colegiului American de Reumatologie; ITT = intenție de tratament; AIJ = artrită idiopatică juvenilă; N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia non-respondenţilor (nonresponder imputation); pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

Imunizări

Într-un studiu pe subiecți sănătoși, nu au fost identificate probleme de siguranță legate de două vaccinuri inactivate (anti-tetanic și anti-pneumococic), care au fost administrate după două doze de ixekizumab (160 mg urmate de o a doua doză de 80 mg cu două săptămâni mai târziu). Totuși, datele în ceea ce privește imunizarea au fost insuficiente pentru a demonstra răspunsul imun adecvat la aceste vaccinuri după administrarea de ixekizumab.

Copii şi adolescenţi

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ixekizumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul psoriazisului în plăci și a artritei psoriazice/spondiloartritei axiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbția

După o singură doză subcutanată de ixekizumab la pacienții cu psoriazis, media concentrațiilor maxime a fost atinsă în termen de 4 până la 7 zile, la o doză care varia de la 5 la 160 mg. Valoarea medie (SD) a concentrației plasmatice maxime (C_max) a ixekizumab, după doza inițială de 160 mg, a fost 19,9 (8,15) µg/ml.

După doza inițială de 160 mg, starea de echilibru a fost obținută până în săptămâna 8, cu schema de tratament de 80 mg Q2W. Estimările medii ale C_max,ss, și ale C_trough,ss sunt 21,5 (9,16) µg/ml, și 5,23 (3,19) µg/ml.

După trecerea de la schema de tratament de 80 mg Q2W la schema de tratament de 80 mg Q4W în Săptămâna 12, starea de echilibru s-ar realiza după aproximativ 10 săptămâni. Estimările medii ale C_max,ss, și ale C_trough,ss sunt 14,6 (6,04) µg/ml, și 1,87 (1,30) µg/ml.

Biodisponibilitatea medie a ixekizumab după administrarea subcutanată a fost de 54% până la 90% între diferitele determinări.

Distribuția

Din analizele farmacocinetice populaționale, volumul total mediu de distribuție la starea de echilibru a fost de 7,11 l.

Metabolizare

Ixekizumab este un anticorp monoclonal și este de așteptat să se descompună în peptide mici și aminoacizi pe căi catabolice în același mod ca imunoglobulinele endogene.

Eliminarea

În analiza farmacocinetică populațională, clearance-ul seric a fost de 0,0161 l/h. Clearance-ul este independent de doză. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare, estimat din analiza farmacocinetică a populației, este de 13 zile la pacienții cu psoriazis în plăci.

Linearitate/Non-lineritate

Expunerea (Aria de sub curbă sau ASC) a crescut proporțional la o doză de 5 până la 160 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate.

Proprietăţile farmacocinetice în cadrul tuturor indicaţiilor

Proprietățile farmacocinetice ale ixekizumab au fost similare pentru indicaţiile de psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială radiografică şi spondiloartrită axială non-radiografică.

Vârstnici

Din cei 4204 pacienți cu psoriazis în plăci expuși la ixekizumab în studii clinice, un total de 301 au fost în vârstă de 65 de ani sau mai mult și 36 de pacienți au fost în vârstă de 75 de ani sau mai mult.

Dintre 1118 pacienți cu artrită psoriazică tratați cu ixekizumab în studii clinice, un număr de 122 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 6 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Pe baza analizei farmacocinetice a populației cu un număr limitat de pacienți vârstnici (n = 94 pentru vârsta ≥ 65 ani și n = 12 pentru vârsta ≥ 75 de ani), clearance-ul la pacienții vârstnici și la pacienții cu vârste mai mici de 65 ani a fost similar.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacologie clinică pentru evaluarea efectelor insuficienței renale și insuficienței hepatice asupra farmacocineticii ixekizumab. Eliminarea renală a ixekizumab intact, un Atc. monoclonal IgG, este de așteptat să fie scăzută și de importanță minoră; similar, anticorpii monoclonali IgG sunt eliminați în principal prin catabolism intracelular și insuficiența hepatică nu este de așteptat să influențeze clearance-ul ixekizumab.

Copii şi adolescenţi

Pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 18 ani) li s-a administrat ixekizumab conform schemei de administrare recomandate pentru copii şi adolescenţi pe o perioadă de 12 săptămâni. Pacienţii cu greutate corporală de > 50 kg şi de la 25 la 50 kg au prezentat concentraţii plasmatice medii la starea de echilibru ± DS de 3,8±2,2 μg/ml şi, respectiv, de 3,9 ± 2,4 μg/ml în săptămâna 12.

Pacienților cu artrită idiopatică juvenilă copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani) li s-a administrat ixekizumab conform schemei terapeutice recomandate la copii și adolescenți, pe o periodă de timp de 16 săptămâni. Pacienții cu greutatea > 50 kg și 25 până la 50 kg au avut o valoare medie ± SD a concentrației plasmatice minime la starea de echilibru de 3,9 ± 1,8 și respectiv 3,5 ± 1,3 μg/ml în săptămâna 16. Au existat date farmacocinetice limitate la pacienții cu greutatea < 25 kg.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice nu au arătat un risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate cu doze repetate, a evaluărilor de siguranță farmacologică, și a studiilor de toxicitate reproductivă și de dezvoltare.

Administrarea Ixekizumab la maimuțele cynomolgus timp de de 39 de săptămâni, la doze subcutanate de până la 50 mg / kg săptămânal nu au produs nicio toxicitate a organelor sau efecte nedorite asupra funcției imune (de exemplu răspunsul anticorpilor dependenți de celulele T și activitatea celulelor NK). O doză săptămânală subcutanată de 50 mg/kg la maimuțe este aproximativ de 19 ori doza de pornire de 160 mg de ixekizumab și la maimuțe rezultatele expunerii (ASC), care este de cel puțin 61 ori mai mare decât expunerea medie la starea de echilibru anticipată la oamenii cărora li se administrează regimul de doze recomandat.

Nu au fost efectuate studii preclinice pentru a evalua potențialul carcinogen sau mutagen al ixekizumab.

Nu s-a observat niciun efect asupra organelor de reproducere, ciclurilor menstruale sau spermei la maimuțele cynomolgus mature sexual care au primit timp de 13 săptămâni ixekizumab la o doză săptămânală subcutanată de 50 mg/kg.

În studiile de toxicitate a dezvoltării, s-a dovedit că ixekizumab traversează placenta și a fost prezent în sângele puilor în vârstă de până la 6 luni. O incidență mai mare a mortalității postnatale a avut loc la puii de maimuțe cărora li s-a administrat ixekizumab comparativ cu controalele concomitente. Acest lucru s-a legat în principal de nașterea înainte de termen sau de neglijarea maternă a puilor, rezultatele fiind comune în studiile pe primate non-umane, și s-a considerat irelevant clinic.

6. PARTICULARITĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sucroză

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în frigider (2 °C până la 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Taltz poate fi păstrat la temperatura camerei până la 5 zile, cu condiția ca temperatura să nu depășească 30 °C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Taltz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

0,5 ml soluție în seringă de sticlă de tip I incoloră.

Cutii cu 1 seringă preumplută.

Taltz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

1 ml soluție în seringă de sticlă de tip I incoloră.

Cutii cu 1, 2, sau 3 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiunile de utilizare a seringii, incluse în prospect, trebuie respectate cu grijă.

Seringa preumplută este de unică folosință.

Taltz nu trebuie utilizat în cazul în care apar particule sau dacă soluția este tulbure și / sau un aspect vizibil maro.

Taltz care a fost congelat nu trebuie utilizat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătirea dozelor de 40 mg de ixekizumab pentru copii cu greutatea corporală de 25-50 kg

Dacă seringa preumplută de 40 mg nu este disponibilă, dozele de ixekizumab de 40 mg trebuie pregătite şi administrate de un către un cadru medical calificat.

Utilizaţi exclusiv seringa preumplută de Taltz 80 mg/1 ml soluție injectabilă atunci când pregătiţi dozele de 40 mg prescrise pentru copii şi adolescenţi.

1. Eliminaţi întreg conţinutul seringii preumplute într-un flacon steril din sticlă transparentă.

NU agitaţi sau rotiţi flaconul.

2. Folosiţi o seringă de unică folosinţă de 0,5 ml sau 1 ml şi un ac steril pentru a extrage doza prescrisă (0,5 ml pentru 40 mg) din flacon.
3. Schimbaţi acul şi folosiţi un ac steril cu calibru de 27 G pentru a efectua injecţia pacientului. Aruncaţi orice cantitate de ixekizumab rămasă neutilizată din flacon.

Doza de ixekizumab pregătită trebuie administrată, la temperatura camerei, în interval de 4 ore de la perforarea flaconului steril.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

EU/1/15/1085/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 Aprilie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 decembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Taltz 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector preumplut conține ixekizumab 80 mg în 1 ml de soluție.

Ixekizumab este produs în celulele OHC prin tehnologia ADN recombinant.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Un ml de soluție conține 0,30 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în stilou injector preumplut.

Soluția este limpede și incoloră până la o culoare ușor gălbuie, cu un pH de cel puțin 5,2 și nu mai mare de 6,2 și o osmolaritate de cel puțin 235 mOsm/kg și de maximum 360 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Psoriazis în plăci

Taltz este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi

Taltz este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la copii începând cu vârsta de 6 ani şi cu greutate corporală de minim 25 kg şi la adolescenţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

Artrita psoriazică

Taltz, administrat singur sau împreună cu metotrexat, este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la pacienți adulți la care răspunsul terapeutic a fost inadecvat sau au demonstrat intoleranță după administrarea unuia sau mai multor medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) (vezi pct. 5.1).

Spondiloartrită axială

Spondilită anchilozantă (spondiloartrită axială radiografică)

Taltz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu spondilită anchilozantă activă care au răspuns inadecvat la terapia convenţională.

Spondiloartrită axială non-radiografică

Taltz este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu spondiloartrită axială activă non-radiografică, cu semne obiective de inflamaţie indicate de concentraţiile crescute de proteină C reactivă (PCR) şi/sau de examenul imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), al căror răspuns la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ)

Artrita psoriazică juvenilă (JPsA)

Taltz, singur sau în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul JPsA activă la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, care au avut un răspuns inadecvat la terapia convențională sau care sunt intoleranți la aceasta.

Artrita legată de entezită (ERA)

Taltz, singur sau în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul ERA activă la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste și cu o greutate corporală de cel puțin 25 kg, care au avut un răspuns inadecvat la terapia convențională sau care sunt intoleranți la aceasta.

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat utilizării la recomandarea și sub supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat.

Doze

Psoriazis în plăci la adulți

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecții de 80 mg) în Săptămâna 0, urmată de 80 mg (o injecție) în Săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 și 12, apoi doza de întreținere de 80 mg (o injecție) la intervale de 4 săptămâni (Q4W).

Psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi (vârsta de 6 ani şi peste)

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 5.1). Datele disponibile nu susţin administrarea dozelor la persoane cu greutate corporală sub 25 kg.

Doza recomandată pentru administrarea prin injectare subcutanată la copii se bazează pe următoarele categorii de greutate corporală:

Dacă ambalajul de 40 mg nu este disponibil, dozele de 40 mg de ixekizumab trebuie pregătite şi administrate de un cadru medical calificat cu ajutorul seringii preumplute de Taltz 80 mg disponibilă pe piaţa comercială.

Stiloul injector preumplut cu Taltz 80 mg se va folosi numai la copii care necesită doza de 80 mg şi pentru care nu este necesară pregătirea dozei.

Taltz nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 25 kg. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare.

Artrita psoriazică

Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecții de 80 mg) în Săptămâna 0, urmată de 80 mg (o injecție) la intervale de 4 săptămâni. Pentru pacienții cu artrită psoriazică concomitent cu psoriazis în plăci moderat până la sever, schema recomandată de tratament este aceeași ca pentru psoriazis în plăci.

Spondiloartrita axială (radiografică și non-radiografică)

Doza recomandată este de 160 mg (două injecţii a câte 80 mg) administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg la intervale de 4 săptămâni (vezi punctul 5.1 pentru informaţii suplimentare).

Artrita idiopatică juvenilă (vârsta de 6 ani și peste)

Artrita psoriazică juvenilă sau artrita legată de entezită

Nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 5.1). Datele disponibile nu susţin administrarea dozelor la persoane cu greutate corporală sub 25 kg.

Doza recomandată pentru administrarea prin injectare subcutanată la copii se bazează pe următoarele categorii de greutate corporală:

Dacă ambalajul de 40 mg nu este disponibil, dozele de 40 mg de ixekizumab trebuie pregătite şi administrate de un cadru medical calificat cu ajutorul seringii preumplute de Taltz 80 mg disponibilă pe piaţa comercială.

Stiloul injector preumplut cu Taltz 80 mg se va folosi numai la copii care necesită doza de 80 mg şi pentru care nu este necesară pregătirea dozei.

Taltz nu trebuie utilizat la copii cu greutatea corporală mai mică de 25 kg. Greutatea corporală a copiilor trebuie înregistrată şi măsurată periodic, înainte de administrare.

Pentru toate indicaţiile (psoriazis în plăci la adulţi şi copii, artrită psoriazică, spondiloartrită axială, artrită idiopatică juvenilă, inclusiv artrită psoriazică juvenilă și artrită legată de entezită), se va lua în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 16-20 de săptămâni de tratament. Unii pacienți cu răspuns parțial inițial pot prezenta ulterior ameliorarea acestuia prin continuarea tratamentului peste 20 de săptămâni.

Populații speciale

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi punctul 5.2).

Există informații limitate la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani.

Insuficiență renală sau hepatică

Taltz nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Populația pediatrică

Psoriazis în plăci și artrită idiopatică juvenilă (artrită psoriazică juvenilă sau artrită legată de entezită) la copii (cu greutate corporală sub 25 kg şi vârsta sub 6 ani)

Nu există date relevante clinic privind utilizarea Taltz la copii cu greutatea corporală sub 25 kg şi cu vârsta sub 6 ani în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever și artrita idiopatică juvenilă, inclusiv artrita psoriazică juvenilă sau artrita legată de entezită.

Mod de administrare

Administrare subcutanată.

Taltz este destinat injectării subcutanate. Locurile de injectare pot fi alternate. Dacă este posibil, zonele de piele afectate de psoriazis trebuie evitate ca locuri de injectare. Soluția/pen-ul nu trebuie agitate.

După o instruire corespunzătoare în ceea ce privește tehnica de injectare subcutanată, pacienții își pot auto-administra Taltz dacă un profesionist din domeniul sănătății consideră că este cazul. Cu toate acestea, medicul ar trebui să asigure monitorizarea adecvată a acestor pacienți. Instrucțiuni detaliate pentru administrare sunt oferite în prospect şi manualul utilizatorului.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate gravă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active semnificative clinic (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitatea

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu exactitate.

Infecții

Tratamentul cu Taltz este asociat cu o rată mare a infecțiilor, cum sunt infecția tractului respirator superior, candidoza orală, conjunctivită, și infecțiile de tip tinea (vezi pct. 4.8).

Taltz trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu infecție cronică semnificativă clinic sau cu istoric de infecţie recurentă. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecţie. În cazul în care se dezvoltă o infecție, pacienții trebuie monitorizați cu atenție și tratamentul cu Taltz întrerupt dacă pacientul nu răspunde la terapia standard sau dacă infecția se agravează. Tratamentul cu Taltz nu trebuie reluat până când nu se remite infecția.

Taltz nu trebuie administrat la pacienții cu tuberculoză (TB) activă. Terapia anti-TB înainte de inițierea tratamentului cu Taltz la pacienții cu TB latentă trebuie luată în considerare.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv unele cazuri de reacție anafilactică, angioedem, urticarie și rar, reacții de hipersesnsibilitate întârziată gravă (la 10-14 de zile de la injectare) incluzând urticarie generalizată, dispnee și titruri înalte de anticorpi. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate gravă, administrarea Taltz trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Boală inflamatorie intestinală (inclusiv boala Crohn și colita ulcerativă)

Au fost raportate cazuri noi sau agravări ale unor cazuri existente de boală inflamatorie intestinală la pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab (vezi pct. 4.8). Ixekizumab nu se recomandă pacienților cu boală inflamatorie intestinală. Dacă un pacient prezintă semne și simptome de boală inflamatorie intestinală sau are o exacerbare a unei boli inflamatorii intestinale preexistente, administrarea ixekizumab trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Imunizări

Taltz nu trebuie să fie utilizat cu vaccinuri vii. Nu sunt disponibile date privind răspunsul la vaccinuri vii; există date insuficiente cu privire la răspunsul la vaccinurile inactive (vezi pct. 5.1).

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) la o doză de 80 mg, adică practic „nu conține sodiu“.

Polisorbat

Acest medicament conține 0,30 mg polisorbat 80 în fiecare stilou injector preumplut de 80 mg, echivalent cu 0,30 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

În studiile efectuate pe psoriazis în plăci, siguranța Taltz în administrare concomitentă cu alți agenți imunomodulatori sau fototerapie nu a fost evaluată.

În cadrul analizelor farmacocinetice populaţionale, clearance-ul plasmatic al ixekizumab nu a fost influenţat de administrarea concomitentă, a corticosteroizilor orali, AINS, sulfasalazinei sau metotrexatului.

Complexul enzimatic Citocrom P450

Rezultatele unui studiu de interacțiune medicamentoasă la pacienți cu psoriazis moderat până la sever au arătat că administrarea timp de 12 săptămâni a ixekizumab concomitent cu substanțe metabolizate prin intermediul CYP3A4 ( de exemplu midazolam), CYP2C9 (de exemplu warfarina), CYP2C19 (de exemplu omeprazol), CYP1A2 (de exemplu cafeina) sau CYP2D6 (de exemplu dextrometorfan) nu are un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii acestor substanțe.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cel puțin 10 săptămâni după tratament.

Sarcina

Există date limitate privind folosirea ixekizumab la femeile gravide. Studiile efectuate pe animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi punctul 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Taltz în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se știe dacă ixekizumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulația sistemică după ingerare. Cu toate acestea, ixekizumab este excretat la niveluri scăzute în laptele maimuțelor cynomolgus. Trebuie să se ia o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea Taltz având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Efectul ixekizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile pe animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi punctul 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Taltz nu are nicio influență sau o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cel mai frecvent raportate reacții adverse) au fost reacțiile la locul de injectare (15,5%) și infecțiile tractului respirator superior (16,4%) (cel mai frecvent rinofaringită).

Listă reacții adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din studiile clinice și din raportările de după punerea pe piaţă (Tabelul 1) sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate după frecvență, reacțiile cele mai frecvente fiind primele. În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse la medicamente sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. În plus, categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1 /10000).

Un număr de 8956 de pacienți au fost tratați cu Taltz în studii clinice cu design orb și deschis pentru indicația psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială și alte afecțiuni autoimune. Dintre aceștia, 6385 de pacienți cu psoriazis au fost expuși la Taltz timp de cel puțin un an, reprezentând cumulativ o expunere de 19833 pacienți adulți-ani, şi 196 copii, reprezentând o expunere cumulativă de 343 pacienţi-ani.

Tabelul 1. Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din raportările de după punerea pe piaţă

^a A se consulta secțiunea Descrierea reacţiilor adverse selectate

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul injectării

Cele mai frecvente reacții la locul injectării observate au fost eritem și durere. Aceste reacții au fost predominant ușoare până la moderate ca severitate și nu au determinat întreruperea tratamentului cu Taltz.

În studiile pe psoriazis în plăci la adulți, reacțiile la locul injectării au fost mai frecvente la pacienții cu o greutate corporală < 60 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 60 kg (25 % comparativ cu 14 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). În studiile pe artrita psoriazică, reacțiile la locul injectării au fost mai frecvente la pacienții cu o greutate corporală < 100 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 100 kg (24 % comparativ cu 13 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). În studiile asupra spondiloartritei axiale, reacțiile la locul injectării la pacienții cu o greutate corporală < 100 kg comparativ cu grupul cu o greutate corporală ≥ 100 kg au fost similare (14 % comparativ cu 9 %, pentru grupurile combinate Q2W și Q4W). Frecvența crescută a reacțiilor de la locul injectării în grupurile combinate Q2W și Q4W nu a condus la o rată crescută de discontinuare în studiile efectuate pe psoriazis în plăci, artrita psoriazică sau spondiloartrita axială.

Datele prezentate mai sus provin din studiile cu forma farmaceutică originală a Taltz. Într-un studiu încrucișat, simplu-orb, randomizat, pe 45 de subiecți sănătoși, ce a comparat forma farmaceutică originală cu cea fără citrat, scorurile Visual Analogue Scale (VAS) de durere obținute au fost semnificativ statistic mai reduse cu forma farmaceutică fără citrat comparativ cu forma farmaceutică originală, atât în timpul injectării (diferența scorurilor VAS de durere a fost de -21,69, conform mediilor celor mai mici pătrate) cât și la 10 minute după injectare (diferența scorurilor VAS de durere a fost de -4,47, conform mediilor celor mai mici pătrate).

Infecții

În perioada controlată cu placebo a studiilor clinice de fază III efectuate pe psoriazis în plăci, au fost raportate infecții la 27,2 % din pacienții tratați cu Taltz timp de până la 12 săptămâni, comparativ cu 22,9 % din pacienții tratați cu placebo.

Majoritatea infecțiilor nu au fost grave și au fost ușoare până la moderate ca severitate, majoritatea dintre ele nu au necesitat întreruperea tratamentului. Infecții grave au apărut la 13 (0,6 %) dintre pacienții tratați cu Taltz și la 3 (0,4 %) dintre pacienții tratați cu placebo (vezi punctul 4.4). Pe întreaga perioadă de tratament, au fost raportate infecții la 52,8 % din pacienții tratați cu Taltz (46,9 la 100 pacienți-ani). Infecții grave au fost raportate la 1,6 % dintre pacienții tratați cu Taltz (1,5 la 100 pacienți-ani).

Rata infecțiilor observate în studiile clinice pe artrita psoriazică şi pe spondiloartrita axială au fost similare cu cele observate în studiile efectuate pe psoriazis în plăci cu excepția frecvenței reacțiilor adverse în cazul gripei și conjunctivitei care au fost frecvente la pacienții cu artrită psoriazică.

Evaluarea de laborator a neutropeniei și trombocitopeniei

În studiile efectuate pe psoriazis în plăci, 9 % dintre pacienții tratați cu Taltz au dezvoltat neutropenie. În majoritatea cazurilor, numărul neutrofilelor a fost ≥ 1000 celule/mm³. Astfel de niveluri ale neutropeniei ar putea persista, fluctua sau ar putea fi tranzitorii. 0,1 % dintre pacienții cărora li s-a administrat Taltz au prezentat un număr al neutrofilelor < 1000 celule/mm³. În general, neutropenia nu a necesitat întreruperea tratamentului cu Taltz. 3% dintre pacienții expuși la Taltz au avut o tranziție a numărului trombocitelor de la un nivel bazal normal la un nivel < 150000 trombocite/mm³ și ≥ 75000 trombocite/mm³. Trombocitopenia poate persista, fluctua sau poate fi tranzitorie.

Frecvența neutropeniei și trombocitopeniei în studiile clinice efectuate pe artrita psoriazică şi spondiloartrita axială este similară cu cea observată în studiile clinice efectuate pe psoriazis în plăci.

Imunogenicitate

Aproximativ 9–17 % dintre pacienții adulți cu psoriazis în plăci tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate au dezvoltat anticorpii anti-medicament, dintre care majoritatea au înregistrat titruri scăzute, neasociate cu un răspuns clinic redus până la 60 de săptămâni de tratament. Cu toate acestea, aproximativ 1% dintre pacienții tratați cu Taltz au prezentat anticorpi confirmați ca neutralizanți, asociați cu concentrații mici de medicament și răspuns clinic redus.

Aproximativ 11 % dintre pacienții cu artrită psoriazică tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, până la 52 de săptămâni de tratament, au dezvoltat anticorpi antimedicament, dintre care majoritatea au înregistrat titruri scăzute și aproximativ 8 % dintre pacienți au prezentat anticorpi confirmați ca neutralizanți. Nu a fost observată nicio asociere aparentă între prezența anticorpilor neutralizanți și impactul asupra concentrației în medicament sau eficacitate.

Dintre pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 12 de săptămâni, 21 pacienţi (18 %) au dezvoltat anticorpi antimedicament, aproape jumătate dintre aceştia prezentând titruri scăzute, și la 5 pacienţi (4 %) s-a confirmat prezenţa anticorpilor neutralizanți asociată cu concentraţii plasmatice scăzute de medicament. Nu s-a observat nicio corelaţie cu răspunsul clinic sau cu evenimentele adverse.

Dintre pacienţii cu spondiloartrită axială radiografică tratați cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 16 de săptămâni, 5,2 % au dezvoltat anticorpi anti-medicament, majoritatea acestora prezentând titruri scăzute, și 1,5 % (3 pacienți) au prezentat anticorpi neutralizanți (AcN). La aceşti 3 pacienţi, concentraţiile de ixekizumab din probele pozitive pentru AcN erau scăzute şi niciunul dintre pacienţi nu a obţinut răspuns ASAS40. Dintre pacienţii cu spondiloartrită axială nonradiografică trataţi cu Taltz conform schemei de administrare recomandate, timp de până la 52 de săptămâni, 8,9 % au dezvoltat anticorpi anti-medicament, toţi prezentând titruri scăzute; niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi neutralizanţi; şi nu s-a observat nicio corelaţie evidentă între prezenţa anticorpilor anti-medicament şi concentraţiile, eficacitatea şi siguranţa medicamentuluiului.

La pacienții cu artrită idiopatică juvenilă (artrită psoriazică juvenilă și artrită legată de entezită) tratați cu ixekizumab conform schemei de dozare recomandate timp de până la 104 săptămâni, 18 pacienți (22,8%) au dezvoltat anticorpi anti-medicament, toți cu titruri scăzute până la moderat. Nu a fost observată nicio asociere aparentă între prezența anticorpilor neutralizanți și impactul asupra concentrației în medicament sau eficacitate.

Nu a fost clar stabilită o asociere între imunogenitate și efectele adverse apărute ca urmare a tratamentului, indiferent de indicaţie.

Copii și adolescenți

În general, profilul de siguranță observat la copiii cu psoriazis în plăci tratați cu Taltz la intervale de 4 săptămâni concordă cu profilul de siguranță observat la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci, cu excepția cazurilor de conjunctivită, gripă şi urticarie, care au fost frecvente. Apariţia bolii inflamatorii intestinale a fost, de asemenea, mai frecventă la copii, deşi a rămas, în continuare, în categoria reacţiilor mai puţin frecvente. În studiul clinic derulat la copii şi adolescenţi, boala Crohn a apărut la 0,9 % dintre pacienţi în grupul tratat cu Taltz şi la 0 % dintre pacienţi în grupul la care s-a administrat placebo pe parcursul perioadei de 12 săptămâni controlate cu placebo. Boala Crohn a fost înregistrată, în total, la 4 subiecţi trataţi cu Taltz (2,0 %) în intervalul cumulat al perioadelor cu control placebo şi tratament de întreţinere din cadrul studiului clinic la copii şi adolescenţi.

Reacțiile adverse la copii și adolescenți tratați cu doza recomandată de ixeki umab prin injecție subcutanată în studiul clinic deschis privind artrita juvenilă idiopatică (artrită psoriazică juvenilă sau artrită asociată entezitei) au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al ixekizumab în setul de date integrat de siguranță pentru indicația psoriazisului în plăci pediatric, precum și cu indicațiile de psoriazis în plăci moderat până la sever la adulți, artrită psoriazică și spondiloartrit axială, cu excepția frecvențelor pentru gripă (frecventă), rinită (frecventă) și conjunctivită (frecventă

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele de până la 180 de mg au fost administrate subcutanat în studiile clinice fără apariția toxicității care să impună limitarea dozelor. Supradoze de până la 240 mg, subcutanat, ca administrare unică, în studii clinice, au fost raportate fără evenimente adverse grave.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse și trebuie instituit imediat tratament simptomatic adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC13

Mecanism de acțiune

Ixekizumab este un anticorp monoclonal IgG4 care se leagă cu afinitate mare (< 3 pM) și specificitate de interleukina 17A (atât IL-17A cât și IL-17A/F). Concentrațiile crescute de IL-17A au fost implicate în patogenia psoriazisului prin promovarea proliferării și activării keratinocitelor, ca și în patogenia artritei psoriazice şi a spondiloartritei axiale prin declanşarea inflamaţiei ce determină apariţia eroziunilor osoase şi procesul patologic de formare de ţesut osos nou. Neutralizarea IL-17A de către ixekizumab inhibă aceste acțiuni. Ixekizumab nu se leagă la liganzii IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E sau IL-17F.

Testele de legare in vitro au confirmat că ixekizumab nu se leagă de receptorii umani Fcγ I, IIa, și IIIa sau de receptorul pentru Complement C1q.

Efectele farmacodinamice

Ixekizumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de IL-17A. Pe baza datelor biopsiei pielii psoriazice de la un studiu de fază I, a existat o tendință dependentă de doză de diminuare a grosimii epidermice, a numărului de keratinocite proliferative, celulele T, și celulele dendritice, precum și reduceri ale markerilor inflamatorii locali de la vizita inițială până la ziua 43. Ca o consecință directă, tratamentul cu ixekizumab reduce eritemul, indurația și descuamarea prezente la nivelul leziunilor de psoriazis în plăci.

Ixekizumab a demonstrat scăderea (după 1 săptămână de tratament) a concentrației de proteină C reactivă, care este un marker al inflamației.

Eficacitate clinică și siguranță

Psoriazis în plăci la adulți

Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost evaluate în trei studii de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienții adulți (N=3866) cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care au fost eligibili pentru fototerapie sau terapia sistemică (UNCOVER - 1, UNCOVER - 2, și UNCOVER - 3). Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost evaluate comparativ cu etanercept (UNCOVER - 2 și UNCOVER - 3). Pacienții randomizați la ixekizumab care au fost respondenți (pe scala static Physicians Global Assessment) sPGA (0,1) în săptămâna 12 au fost re-randomizați pentru a primi placebo sau ixekizumab pentru încă 48 de săptămâni (UNCOVER - 1 și UNCOVER - 2); pacienții randomizați la placebo, etanercept sau ixekizumab care au fost non-respondenți sPGA (0,1) au primit ixekizumab timp de până la 48 săptămâni. În plus, eficacitatea și siguranța pe termen lung au fost evaluate în toate cele 3 studii pentru o perioadă de până la 5 ani la pacienții care au participat pe toată durata studiului.

64 % dintre pacienți au primit tratament sistemic anterior (biologic, convențional sistemic sau psoralen și ultraviolete A (PUVA)), 43,5 % fototerapie anterior, 49,3 % tratament sistemic conventional anterior, și 26.4 % tratament biologic anterior. Dintre toți pacienții, 14,9 % au primit cel puțin un agent anti-TNF alfa, și 8,7 % au primit un anti-IL-12 / IL-23. 23,4% dintre pacienți au avut un istoric de artrită psoriazică la momentul inițial.

În toate cele trei studii, criteriile de evaluare primare au fost procentul de pacienți care au atins un răspuns PASI 75 (Psoriaris Area and Severity Index) și un răspuns sPGA de “0” („curat“) sau 1 („minim“) în Săptămâna 12, comparativ cu placebo. Scorul PASI de referință median a variat între 17,4 și 18,3; între 48,3 % și 51,2 % dintre pacienți au avut un scor sPGA de referință sever sau foarte sever, iar valoarea medie a Scalei de evaluare numerică a pruritului (SEN pentru prurit) a variat între 6,3 și 7,1.

Răspunsul clinic la 12 săptămâni

UNCOVER-1 a randomizat 1296 de pacienți (1:1:1) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) timp de 12 săptămâni.

Tabelul 2. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER-1

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo ^b Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 374, ixekizumab 80 mg Q4W

N = 379, ixekizumab 80 mg Q2W N = 391

UNCOVER - 2 a randomizat 1224 de pacienți (1:2:2:2) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) fie etanercept 50 mg de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

Tabelul 3. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER-2

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți. ^a p < 0,001 comparativ cu placebo; ^b p < 0,001 comparativ cu etanercept; ^c p < 0,01 comparativ cu placebo ^d Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 135, ixekizumab 80 mg Q4W

N = 293, ixekizumab 80 mg Q2W N = 303, etanercept N = 306

UNCOVER-3 a randomizat 1346 de pacienți (1:2:2:2) pentru a primi fie placebo, fie ixekizumab (80 mg la fiecare două sau patru săptămâni [Q2W sau Q4w] în urma unei doze inițiale de 160 mg) fie etanercept 50 mg de două ori pe săptămână timp de 12 săptămâni.

Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în UNCOVER - 3

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația în intenție de tratament

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo ^b p < 0,001 comparativ cu etanercept ^c Pacienții cu SEN pentru prurit >= 4 la vizita inițială: placebo N = 158, ixekizumab 80 mg Q4W

N = 313, ixekizumab 80 mg Q2W N = 320, etanercept N = 312

Ixekizumab a fost asociat cu un debut mai rapid al eficacității, cu reducere de > 50 % a PASI mediu până la săptămâna 2 (Figura 1). Procentul de pacienți care au obținut PASI 75 a fost semnificativ mai mare pentru Taltz comparativ cu placebo și etanercept chiar din Săptămâna 1. Aproximativ 25% din pacienții tratați cu ixekizumab au obținut un scor PASI < 5 până la Săptămâna 2, mai mult de 55 % au obținut scorul PASI <5 până la Săptămâna 4, și procentul a crescut la 85 % până la săptămâna 12 (față de 3 %, 14 % și 50 % pentru etanercept). Îmbunătățiri semnificative ale severității mâncărimii au fost observate în Săptămâna 1 la pacienții tratați cu ixekizumab.

Figura 1. Scorul PASI, ameliorarea procentuală la fiecare vizită după cea inițială (mBOCF) la populația în intenție de tratament în timpul perioadei dozei de inducție – UNCOVER-2 și UNCOVER-3

Eficacitatea și siguranța ixekizumab a fost demonstrată, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate corporală, severitate inițială PASI, locația plăcilor, artrita psoriazică concurentă și tratamentul anterior cu un agent biologic. ixekizumab a fost eficace la pacienții naivi la tratamentul sistemic, la cel biologic, la pacienții expuși la tratament biologic/anti-TNF și cu eșec la tratamentul biologic/anti-TNF.

Pentru pacienții identificați ca fiind non-responderi la tratament cu etanercept conform criteriului sPGA (0,1) în săptămâna 12 în UNCOVER-2 (N = 200) și care au fost trecuți pe ixekizumab 80 mg Q4w după o perioadă de eliminare de 4 săptămâni, 73 % și respectiv 83,5 % dintre pacienți au obținut sPGA (0,1) și PASI 75, după 12 săptămâni de tratament cu ixekizumab.

În cele 2 studii clinice care au inclus un comparator activ (UNCOVER-2 și UNCOVER-3), rata evenimentelor adverse grave a fost de 1,9 % atât pentru etanercept cât și pentru ixekizumab, iar rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 1,2 % pentru etanercept și de 2,0 % pentru ixekizumab. Rata infecțiilor a fost de 21,5 % pentru etanercept și 26,0 % pentru Taltz 0,4 % au fost infecții grave pentru etanercept și de 0,5 % pentru ixekizumab.

Menținerea răspunsului la săptămâna 60 și pe o perioadă de până la 5 ani

Pacienții randomizați inițial pentru ixekizumab și care au fost respondenți în săptămâna 12 (de exemplu, scor sPGA de 0,1), în UNCOVER-1 și UNCOVER-2 au fost re-randomizați pentru încă 48 de săptămâni la una dintre următoarele scheme de tratament: placebo sau ixekizumab (80 mg la fiecare patru sau douăsprezece săptămâni [Q4W sau Q12W]).

Pentru respondenții sPGA (0,1) la săptămâna 12 re-randomizați pentru întreruperea tratamentului (adică placebo), timpul median până până la recădere (sPGA ≥3) a fost de 164 de zile în studiile UNCOVER–1 și UNCOVER–2. Dintre acești pacienți, 71,5 % au recâștigat cel puțin un răspuns sPGA (0,1) în 12 săptămâni de la reluarea tratamentului cu ixekizumab 80 mg la 4 săptămâni.

Tabelul 5. Menținerea răspunsului și eficacității la Săptămâna 60

(Studiile UNCOVER-1 și UNCOVER-2)

Abrevieri: N = numărul de pacienți din populația de analiză

Notă: pacienții cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți ^a p < 0,001 comparativ cu placebo

Ixekizumab a fost eficace în menținerea răspunsului la pacienții naivi la tratamentul sistemic, la cel biologic, la pacienții expuși la tratament biologic/anti-TNF și cu eșec la tratamentul biologic/anti-TNF.

Îmbunătățiri semnificativ mai mari în săptămâna 12 de la momentul de referință, comparativ cu placebo și etanercept au fost demonstrate la psoriazisul unghiilor (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Unghiilor [NAPSI]), la psoriazisul scalpului (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Scalpului [PSSI]) și la psoriazisul palmoplantar (după măsurătorile conform Indexului de Severitate a Psoriazisului Palmoplantar [PPASI]) și s-au menținut în săptămâna 60 la pacienții tratați cu ixekizumab care erau respondenți sPGA (0,1) în săptămâna 12.

Dintre cei 591 subiecți cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W în timpul perioadei de inducție, iar apoi li s-a administrat ixekizumab Q4W în studiile UNCOVER 1, UNCOVER 2 și UNCOVER 3427 subiecți au finalizat 5 ani de tratament, iar dintre aceștia, 101 pacienți au necesitat creșterea dozei. La pacienții care au finalizat evaluarea la săptămâna 264 (N = 427) s-a observat că 295 pacienți (69%), 289 pacienți (68%) și 205 pacienți (48%) au obținut sPGA (0,1), răspuns PASI 90, respectiv răspuns PASI 100 în săptămâna 264. DLQI a fost evaluat după perioada de inducție în studiile UNCOVER 1 și UNCOVER 2, 113 pacienți (66%) obținând DLQI (0,1).

Calitatea vieții/Rezultate raportate de pacienți

La săptămâna 12, în toate studiile, ixekizumab a fost asociat cu o imbunătățire semnificativă statistic a Calității Vieții legate de Sănătate conform descreșterii medii a valorilor Indexului Dermatologic de Calitate a Vieții (DLQI) față de nivelul bazal. (ixekizumab 80mg Q2W de la -10,2 la -11,1, ixekizumab 80mg Q4W de la -9,4 la -10,7, etanercept de la -7,7 la -8,0 și placebo de la -1,0 la -2,0). O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați cu ixekizumab au obținut un DLQI de 0 sau 1.

În toate studiile o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab au obținut o reducere a SEN a pruritului ≥ 4 puncte la săptămâna 12 (84,6 % pentru ixekizumab Q2W, 79,2 % pentru ixekizumab Q4W și 16,5 % pentru placebo) iar beneficiul a fost menținut în timp până la săptămâna 60 pentru pacienții tratați cu ixekizumab care au fost respondenri sPGA (0 sau 1) la săptămâna 12. Nu au existat dovezi ale agravării depresiei până la săptămâna 60 de tratament cu ixekizumab conform evaluării prin Inventarul Rapid Auto-Raportat pentru Simptomatologie Depresivă.

Studii comparative directe de după punerea pe piață

Studiul IXORA-S: Într-un studiu dublu-orb, ixekizumab a fost superior comparativ cu ustekinumab în ceea ce privește obiectivul de evaluare principal al studiului (răspuns PASI 90 la săptămâna 12, Tabelul 6). Rapiditatea instalării răspunsului PASI 75 a fost superioară încă din săptămâna 2 (p < 0,001), iar pentru PASI 90 și PASI 100 din săptămâna 4 (p < 0,001). Superioritatea ixekizumab comparativ cu ustekinumab a fost de asemenea demonstrată pe subgrupuri stratificate în funcție de greutate.

Tabelul 6. Rata răspunsurilor PASI din studiul comparativ cu ixekizumab și ustekinumab

* Ixekizumab 160 mg administrat ca doză inițială urmată de o doză de 80 mg în

săptămânile 2,4,6,8,10 și 12 și 80 mg la fiecare 4 săptămâni ulterior

** Doza în funcție de greutatea corporală: Pacienților tratați cu ustekinumab le-au fost administrate 45 mg sau 90 mg în săptămâna 0 și 4, apoi la fiecare 12 săptămâni până în săptămâna 52 (doze stabilite în funcție de greutate conform posologiei aprobate)

§p < 0,001 versus ustekinumab (valoarea lui p determinată numai pentru criteriul de evaluare primar)

Studiul IXORA-R: Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu randomizat, dublu orb, paralel, de 24 de săptămâni, care a comparat ixekizumab cu guselkumab, ixekizumab fiind superior încă din săptămâna a 4-a în obținerea pielii complet curate și în atingerea criteriului principal (răspunsul PASI 100 la săptămâna 12) și non inferior în obținerea răspunsului PASI 100 la săptămâna 24 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Răspunsurile privind eficacitatea din studiul comparativ ixekizumab versus guselkumab, populația ITT^a

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N = numărul de pacienți în populația de analiză;

ⁿ = numărul de pacienți din categoria specificată; PASI = Indexul Ariei şi

Severității Psoriazisului; sPGA = static physician global assessment.

^a Criteriile de evaluare au fost evaluate în această ordine

Figura 2: Răspunsul PASI 100 la săptămânile 4, 8, 12 și 24, NRI

*p<0,001 versus guselkumab la săptămânile 4, 8 și 12

NRI = pacienți non-respondenți

Eficacitatea în psoriazisul genital

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (IXORA-Q) a fost desfășurat pe 149 de pacienți adulți (24 % femei) cu psoriasis genital moderat până la sever (scor sPGA (static physician global assessment) la nivel genital ≥ 3), cu o arie a suprafeței corporale (BSA) afectate de minim 1% (60,4 % au avut BSA ≥ 10 %) și o recădere anterioară după sau cu intoleranță la cel puțin un tratament topic utilizat pentru psoriazisul genital. Pacienții au avut psoriasis în plăci cel puțin moderat (scorul sPGA ≥ 3, fiind propuși pentru fototerapie și/sau terapie sistemică) timp de cel puțin 6 luni.

Subiecții randomizați la ixekizumab au primit o doză inițială de 160 mg urmată de doze de 80 mg la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni. Obiectivul primar a fost procentul de pacienți care au obținut cel puțin un răspuns "0" (curat) sau "1" (minim) la sPGA la nivel genital (sPGA la nivel genital 0/1). La săptămâna 12, un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul ixekizumab față de grupul placebo au obținut sPGA la nivel genital de 0/1, respectiv sPGA global de 0/1 indiferent de BSA initial (BSA la inițiere 1% - <10 %, respectiv ≥10 %): sPGA la nivel genital “0” sau “1” ixekizumab 71 %, respectiv 75 %; placebo: 0 %, respectiv 13 %. Un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab a obținut o reducere a indicilor raportați de pacienți pentru intensitatea durerii genitale, a pruritului genital, a impactului psoriazisului genital asupra activității sexuale și al Indicelui Dermatologic de Calitate a Vieții (DLQI).

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate în săptămâna 12 în Studiul IXORA-Q la adulți cu psoriazis genital; NRI ^a

^a Abrevieri: NRI = pacienți non-respondenți; sPGA = static Physician Global Assessment; GPSS = Scală de Simptomatologie în Psoriazisul Genital; SFQ = Chestionar pentru frecvența rapoartelor sexuale; DLQI = Indicelui Dermatologic de Calitate a Vieții;

^b Scorul total DLQI de 0 sau 1 indică o condiție cutanată care nu are un efect asupra calității vieții pacienților; sPGA “0” sau “1” echivalează cu un status fără leziuni sau leziuni minime; NRS = Scală Numerică de Rating

Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi

Un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (IXORA-Peds) a înrolat 201 de pacienţi cu vârsta între 6 şi 18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever (definit printr-un scor sPGA ≥ 3, afectare a ≥ 10 % din suprafaţa corporală şi un scor PASI ≥ 12), care erau eligibili pentru fototerapie sau terapie sistemică sau a căror boală era inadecvat controlată prin tratament topic. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=56), etanercept (n=30) sau ixekizumab (n=115), dozele fiind stratificate în funcţie de greutatea corporală:

< 25 kg: doză de 40 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 20 mg Q4W (n=4)

25 kg până la 50 kg: doză de 80 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 40 mg Q4W (n=50) >50 kg: doză de160 mg în săptămâna 0, urmată de doze de 80 mg Q4W (n=147)

Pacienţilor randomizaţi la tratament cu etanercept (pacienţi cu psoriazis sever) li s-au administrat doze de 0,8 mg/kg, în limita a 50 mg per doză, în fiecare săptămână începând cu săptămâna 0 până în săptămâna 11.

După perioada inițială de inducție, dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni, pacienții au fost eligibili pentru a intra într-o perioadă de menținere de 48 de săptămâni, în regim deschis (din săptămâna 12 până în săptămâna 60), în cadrul căreia au primit ixekizumab la doza ajustată în funcție de greutatea corporală, urmată de o perioadă de extensie cu durata de până la 108 săptămâni.

Răspunsul clinic la săptămâna 12

Răspunsul la tratament a fost evaluat după 12 săptămâni şi definit prin proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriul de evaluare coprimar al studiului, reprezentat de un scor sPGA de 0 („fără leziuni”) sau 1 („leziuni minime”) cu o ameliorare de cel puţin 2 puncte faţă de valorile iniţiale şi proporţia pacienţilor care au obţinut o reducere de cel puţin 75% a scorului PASI (PASI 75) faţă de momentul iniţial.

Alte rezultate evaluate în săptămâna 12 au inclus proporţia pacienţilor care au obţinut PASI 90, PASI 100, sPGA de 0 şi ameliorarea severităţii pruritului măsurată printr-o reducere de cel puţin 4 puncte pe Scala de Evaluare Numerică pentru prurit de 11 puncte.

Pacienţii au avut un scor median PASI de 17 la momentul iniţial, cu valori variind de la 12 la 49. Scorul sPGA iniţial a corespuns psoriazisului sever sau foarte sever la 49% dintre pacienţi. Din totalitatea pacienţilor, la 22% se administrase anterior fototerapie şi la 32%, terapie sistemică convenţională pentru tratamentul psoriazisului.

La 25 % dintre pacienţi (n=43) vârsta a fost sub 12 ani (14 % dintre pacienţi [n=24] au avut vârsta între 6 şi 9 ani şi 11 % dintre pacienţi [n=19], vârsta între 10 şi 11 ani); 75 % (n=128) au avut vârsta de 12 ani sau peste.

Datele referitoare la răspunsul clinic sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Rezultate privind eficacitatea la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci,

NRI

Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia nonrespondenţilor (non-responder imputation)

^a În săptămâna 0, subiecţii au primit doze de 160 mg, de 80 mg sau de 40 mg de ixekizumab, apoi de 80 mg, de 40 mg sau de 20 mg la intervale de 4 săptămâni, în funcţie de categoria de greutate corporală, timp de 12 săptămâni.

^b Comparaţiile cu etanerceptul au fost realizate la nivelul subpopulaţiei de pacienţi din afara SUA şi Canadei cu Ps sever (N pentru ixekizumab = 38).

^c Criterii primare de evaluare.

^d Rezultate în săptămâna 12.

^e SEN pentru prurit (ameliorare cu ≥4 puncte) la pacienţi cu scor iniţial SEN pentru prurit ≥4. Numărul pacienţilor ITT cu scor iniţial SEN pentru prurit ≥4 este următorul: ixekizumab, n= 83; PBO, n = 40.

^f p<0,001

Figura 3. Proporţia pacienţilor copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci care au obţinut PASI 75 până în săptămâna 12

Pacienţii din grupul de tratament cu ixekizumab au prezentat răspunsuri CDLQI (Indicele dermatologic de calitate a vieţii la copii)/DLQI (0, 1) semnificativ superioare din punct de vedere clinic faţă de placebo în săptămâna 12 (NRI). Diferenţa dintre grupurile de tratament a fost evidentă începând chiar din săptămâna 4.

În săptămâna 12 au fost înregistrate îmbunătăţiri mai mari faţă de valorile iniţiale comparativ cu placebo în psoriazisul unghial (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Unghiilor [NAPSI=0: ixekizumab 18 % (6/34), placebo (0/21)]), psoriazisul scalpului (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Scalpului [PSSI=0: ixekizumab 69 % (70/102), placebo 16 % (8/50)]) şi pasoriazisul palmoplantar (evaluat pe baza Indexului de Severitate a Psoriazisului Palmoplantar [PPASI 75: ixekizumab 53 % (9/17), placebo 11 % (1/9)]).

Menținerea răspunsului la săptămâna 60 și până la 108 săptămâni

La pacienții tratați continuu cu ixekizumab, au fost menținute îmbunătățiri semnificative clinic ale criteriilor finale de eficacitate până la săptămâna 108:

• PASI 75: 83,0% la săptămâna 60; 76,6% la săptămâna 108 (NRI)
• sPGA (0,1): 74,5% la săptămâna 60; 68,1% la săptămâna 108 (NRI)

Artrita psoriazică

Ixekizumab a fost evaluat în două studii de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 780 de pacienți cu artrită psoriazică activă (≥3 articulaţii tumefiate și ≥3 articulaţii dureroase). Pacienții au avut un diagnostic de artrită psoriazică (Criteriile de Clasificare pentru Artrita Psoriazică) pentru o mediană de 5,33 ani și aveau, de asemenea, leziuni psoriazice în plăci (94%) sau un istoric documentat de plăci psoriazice, cu 12,1 % dintre pacienți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, la inițiere. Peste 58,9 % și 22,3 % dintre pacienții cu artrită psoriazică au avut entezopatie și, respectiv, dactilită la inițiere. Obiectivul primar pentru ambele studii a fost obținerea unui răspuns în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR20) la săptămâna 24, urmat de o perioadă de extensie pe termen lung de la săptămâna 24 la săptămâna 156 (3 ani).

În studiul Artrita Psoriazică 1 (SPIRIT - P1), pacienții cu artrită psoriazică activă care nu fuseseră tratați anterior cu terapie biologică au fost randomizați pentru a primi fie placebo, fie adalimumab 40 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (brațul de control activ de referință), fie ixekizumab 80 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (Q2W), sau 80 mg o dată la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Ambele scheme de administrare cu ixekizumab au inclus o doză inițială de 160 mg. 85,3% dintre pacienții din acest studiu au primit tratament anterior cu ≥1 DMARD. 53% dintre pacienți utilizau concomitent MTX într-o doză medie săptămânală de 15,8 mg. 67% dintre pacienții care luau concomitent MTX, luaseră o doză de 15 mg sau peste. Pacienții cu un răspuns inadecvat la săptămâna 16 au primit tratament de salvare (modificări ale tratamentului de bază). Pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W sau Q4W au rămas cu doza de ixekizumab care le-a fost stabilită inițial. Pacienții care au primit adalimumab sau placebo au fost re-randomizați 1:1 la ixekizumab Q2W sau Q4W în săptămâna 16 sau 24, pe baza statutului respondentului. 243 de pacienți au finalizat perioada de extensie de 3 ani cu ixekizumab.

Studiul Artrita Psoriazică 2 (SPIRIT - P2) a înrolat pacienți care fuseseră tratați anterior cu un agent anti-TNF sau pacienți la care tratamentul cu un agent anti-TNF a fost discontinuat fie din cauza lipsei eficacității fie a intoleranței (pacienți anti-TNF-IR). Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie cu placebo, fie ixekizumab 80 mg o dată la fiecare 2 săptămâni (Q2W), sau 80 mg o dată la fiecare 4 săptămâni (Q4W). Ambele scheme de administrare cu ixekizumab au inclus o doză inițială de 160 mg. 56 % și 35 % dintre pacienți au avut răspuns inadecvat la 1 anti-TNF sau, respectiv 2 anti-TNF. SPIRIT

• P2 a evaluat 363 de pacienți, dintre care 41 % utilizau concomitent MTX într-o doză medie săptămânală de 16,1 mg. 73,2 % dintre pacienții care luau concomitent MTX, luaseră o doză de 15 mg sau peste. Pacienții din toate grupurile de tratament cu un răspuns inadecvat la săptămâna 16 au primit tratament de salvare (modificări ale tratamentului de bază). Pacienții cărora li s-a administrat ixekizumab Q2W sau Q4W au rămas cu doza de ixekizumab care le-a fost stabilită inițial. Pacienții care au primit placebo au fost re-randomizați 1:1 la ixekizumab Q2W sau Q4W în săptămâna 16 sau

24, pe baza statutului respondentului. 168 de pacienți au finalizat perioada de extensie de 3 ani cu ixekizumab.

Semne și simptome

Tratamentul cu ixekizumab a demonstrat îmbunătățiri semnificative a măsurilor de activitate ale bolii comparativ cu placebo la săptămâna 24 (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10. Rezultatele de eficacitate în săptămâna 24 pentru SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2

Abrevieri: ACR 20/50/70 =20%/50%/70% rate de răspuns conform Colegiului American de Reumatologie; ADA = adalimumab; BSA = suprafața corporală; IÎ = interval de încredere; Q4W = ixekizumab 80 mg la fiecare 4 săptămâni; Q2W = ixekizumab 80 mg la fiecare 2 săptămâni; N = numărul de pacienți din populația de analiză; n = numărul de pacienți din categoria specificată; NRI = pacienți non-respondenți; PASI 100 = Indexul Ariei şi Severității Psoriazisului 100% îmbunătățit;

PBO = placebo.

Notă: pacienții salvați la săptămâna 16 sau cu tratament discontinuat sau cu date lipsă au fost considerați ca non-respondenți pentru rapoartele din săptămâna 24.

Tratament concomitent cu DMARDs inclusiv MTX, leflunomidă și sulfasalazină.

a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 comparativ cu placebo.

La pacienții care prezentau dactilită și entezopatie, tratamentul cu ixekizumab Q4W a demonstrat ameliorări ale dactilitei și entezopatiei în săptămâna 24 comparativ cu placebo (rezoluție: 78% vs. 24%; p<0,001, și, respectiv, 39% vs. 21%; p<0,01).

La pacienții cu ≥3% BSA, îmbunătățirea în curățarea tegumentului în săptămâna 12 exprimată ca 75% ameliorare a scorului Indexului Ariei şi Severității Psoriazisului (PASI 75), a fost de 67% (94/141) pentru pacienții tratați cu un regim de tratament Q4W, și 9% (12/134) pentru cei care au luat placebo (p<0,001). Procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI 75, PASI 90 și PASI 100 ca rezultat în săptămâna 24 a fost mai mare cu ixekizumab Q4W comparativ cu placebo (p<0,001). La pacienții care aveau concomitent psoriazis moderat spre sever și artrită psoriazică, schem de tratament cu ixekizumab Q2W a arătat o rată de răspuns semnificativ mai mare pentru PASI 75, PASI 90 și

PASI 100 comparativ cu placebo (p<0,001) și a demonstrat un beneficiu semnificativ clinic față de schema de tratament Q4W.

Răspunsurile la tratamentul cu ixekizumab au fost semnificativ mai mari față de cele obținute cu placebo încă din săptămâna 1 pentru ACR 20, în săptămâna 4 pentru ACR 50 și în săptămâna 8 pentru ACR 70 și au fost persistente până în săptămâna 24; efectele s-au menținut timp de 3 ani la pacienții care au rămas în studiu.

Figura 4. Răspunsurile obținute față de ACR 20, în studiul SPIRIT-P1, în perioada de

În SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2, au fost observate răspunsuri similare pentru ACR 20/50/70 la pacienții cu artrită psoriazică, indiferent dacă primiseră tratament concomitent cu DMARDs, inclusiv MTX treatment, sau nu.

În SPIRIT-P1 și SPIRIT-P2, au fost observate ameliorări ăn toate componentele scorului ACR, inclusiv evaluarea de către pacient a durerii. La săptămâna 24, procentul de pacienți care au atis un răspuns conform Criteriilor de Răspuns în Artrita Psoriazică (PsARC) modificate, a fost mai mare la pacienții tratați cu ixekizumab față de placebo.

În SPIRIT-P1, eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 52 evaluată din ACR 20/50/70, MDA, ameliorarea entezitei, ameliorarea dactilitei și din ratele de răspuns PASI 75/90/100.

Eficacitatea și siguranța ixekizumab au fost demonstrate, indiferent de vârstă, gen, rasă, durata bolii, greutatea pacientului la inițiere, baseline body weight, afectarea psoriazică inițială, PCR inițial, DAS28-PCR inițial, utilizarea concomitentă de corticosteroizi și tratamentul inițial cu un preparat biologic. Ixekizumab a fost eficace la pacienți biologic-naivi, expuși la tratament biologic și pacienți care nu au răspuns la tratament biologic.

În studiul SPIRIT-P1, 63 de pacienți au finalizat 3 ani de tratament cu ixekizumab Q4W. Dintre cei 107 pacienți care au fost randomizați pentru ixekizumab Q4W (analiza NRI în populația ITT), 54 de pacienți (50%), 41 de pacienți (38%), 29 de pacienți (27%) și 36 de pacienți (34%) au obținut răspuns ACR20, ACR50, ACR70 și respectiv MDA la săptămâna 156.

În studiul SPIRIT P2, 70 de pacienți au finalizat 3 ani de tratament cu ixekizumab Q4W. Dintre cei 122 de pacienți care au fost randomizați pentru ixekizumab Q4W (analiza NRI în populația ITT), 56 pacienți (46%), 39 pacienți (32%), 24 pacienți (20%) și 33 (27%) au obținut răspuns ACR20, ACR50, ACR70 și respectiv MDA la săptămâna 156.

Răspuns radiografic

În SPIRIT-P1, inhibarea progresiei leziunilor structurale a fost evaluată radiologic și exprimată ca modificări ale scorului total Sharp (mTSS) și a componentelor sale, Scorul de Eroziune (ES) și scorul de Îngustare a Spațiului Articular (JSN) în săptămânile 24 și 52, comparativ cu valorile inițiale. Datele din săptămâna 24 sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11. Valori ale scorului total Sharp Score în SPIRIT-P1

Abrevieri: ADA = adalimumab; IÎ = interval de încredere; Q4W = ixekizumab 80 mg la fiecare 4 săptămâni; Q2W = ixekizumab 80 mg la fiecare 2 săptămâni; LSM = media celor mai mici pătrate; N

= numărul de pacienți din populația de analiză; PBO = placebo; SE = eroare standard; SD = deviație standard.

b p<0,01; c p<0,001 compativ cu placebo.

Ixekizumab a inhibat progresia leziunilor articulare evaluată radiologic (Tabelul 11) în săptămâna 24, și procentul de pacienți fără progresie a leziunilor articulare demonstrată radiologic (definită ca o schimbare față de valoarea inițială a mTSS ≤0,5) de la randomizare până la săptămâna 24 a fost de 94,8 % pentru ixekizumab Q2W(p<0,001), 89,0 % pentru ixekizumab Q4W (p=0,026), 95,8 % pentru adalimumab (p<0,001), comparativ cu 77,4% pentru placebo. În săptămâna 52, mediana modificării față de valoarea inițială a mTSS a fost de 0,27 pentru placebo/ixekizumab Q4W, 0,54 pentru ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W, și 0,32 pentru adalimumab/ixekizumab Q4W. Procentul de pacienți fără progresia leziunilor articulare demosntrată radiologic a fost, de la randomizare până la săptămâna 52, de 90,9% pentru placebo/ixekizumab Q4W, 85,6 % pentru ixekizumab

Q4W/ixekizumab Q4W, și 89,4 % pentru adalimumab/ixekizumab Q4W. Pacienții nu au avut progresie structurală față de momentul inițial (definită ca mTSS≤0,5) în brațele de tratament după cum urmează: Placebo/ixekizumab Q4W 81,5% (N=22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6% (N=53/72), și adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2% (N = 30/34).

Funcţia fizică şi Calitatea Vieţii legată de Sănătate

În ambele studii SPIRIT - P1 și SPIRIT - P2, pacienții tratați cu ixekizumab Q2W (p<0,001) și Q4W (p<0,001) au dovedit îmbunătățiri semnificative ale funcției fizice comparativ cu pacienții tratați cu placebo, conform Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), în săptămâna 24, și menținute și în săptămâna 52 în SPIRIT-P1.

Pacienții tratați cu ixekizumab au raportat îmbunătățiri în Calitatea Vieții legată de Sănătate măsurate prin Sumarul Componentei Fizice, cu un scor de componentă fizică SF-36 (p<0,001). Au fost, de asemenea îmbunătățiri dovedite în ce privește oboseala, conform scorului măsurat prin Fatigue severity NRS (p<0,001).

Studiu comparativ direct de fază 4, de după punerea pe piață

Eficacitatea și siguranța ixekizumab a fost investigată într-un studiu clinic deschis pentru pacient și investigator dar orb pentru evaluatorii evenimentelor de interes ale studiului, multicentric, randomizat și paralel (SPIRIT - H2H) comparativ cu adalimumab (ADA), ce a înrolat 566 de pacienți cu artrită psoriazică naivi la bDMARD (terapii biologice anti-reumatice modificatoare de boală). Pacienții au fost stratificați la momentul inițial în funcție de terapia concomitentă cu medicamente antireumatice modificatoare de boală convenționale și de prezența psoriazisului moderat până la sever (PASI ≥ 12, BSA≥ 10 și sPGA≥ 3).

Ixekizumab a fost superior față de adalimumab în ceea ce privește criteriul de evaluare primar al studiului: atingerea simultană a răspunsului ACR 50 și PASI 100 la săptămâna 24 (ixekizumab 36,0 % comparativ cu adalimumab 27,9 %; p=0,036; 95 % interval de încredere [0,5 %, 15,8 %]). ixekizumab a demonstrat de asemenea non-inferioritate (margine pre-specificată -12 %) față de adalimumab în ceea ce privește ACR 50 (analiza ITT: ixekizumab 50,5% comparativ cu adalimumab 46,6%; 3,9% diferența comparativ cu adalimumab; 95 % interval de încredere [-4,3 %; 12,1%]; analiza PPS ixekizumab: 52,3 %, adalimumab 53,1 %, diferența:-0,8 % [IÎ:-10,3 %; 8,7 %]) și superioritate în ceea ce privește PASI 100 la săptămâna 24 (60,1 % cu ixekizumab comparativ cu 46,6 % cu adalimumab, p=0,001), acestea fiind criteriile de evaluare secundare majore ale studiului. La săptămâna 52, un procent mai mare de pacienți tratați cu ixekizumab, comparativ cu cu cei tratați cu ADA, au atins simultan răspunsurile ACR50 și PASI 100 [39% (111/283) față de 26% (74/283)] și răspunsul PASI 100 [64% (182/283) față de 41% (117/283)]. Atât tratamentul cu ixekizumab cât și tratamentul cu ADA au avut rezultate similare pentru răspunsul ACR50 [49,8% (141/283) față de 49,8% (141/283)]. Rezultatele tratamentului cu ixekizumab au fost consecvente atât în cazul administrării în monoterapie cât și în cazul administrării concomitente de metotrexat.

Figura 5. Criteriul de evaluare primar (răspunsurile simultane ACR 50 și PASI 100) și criteriile de evaluare secundare majore (ACR 50; PASI 100) ratele de răspuns în perioada de până la săptămâna 24 [ITT, NRI]**

** Ixekizumab 160 mg în săptămâna 0, apoi 80 mg la două săptămâni până în săptămâna 12, apoi la fiecare 4 săptămâni pentru pacienții cu psoriazis în plăci moderat până la sever sau 160 mg în săptămâna 0, apoi 80 mg la fiecare 4 săptămâni pentru alti pacienti. Adalimumab 80 mg în săptămâna 0, apoi 40 mg la fiecare 2 săptămâni începând cu săptămâna 1 pentru pacienții cu psoriazis în plăci moderat până la sever sau 40 mg în săptămâna 0, apoi 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru altă categorie de pacienți.

Nivelul de semnificație a fost prevăzut numai pentru obiectivul care a fost predefinit și testat pentru multiplicitate.

Spondiloartrita axială

Ixekizumab a fost evaluat pe un număr total de 960 de pacienţi adulţi cu spondiloartrită axială în cadrul a trei studii clinice randomizate, controlate placebo (două în spondiloartrita axială radiografică, unul în spondiloartrita axială non-radiografică).

Spondiloartrita axială radiografică

Ixekizumab a fost evaluat la 657 de pacienţi, în total, în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo (COAST- V şi COAST- W) derulate la pacienţi adulţi care prezentau boală activă conform Indexului Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) ≥4 şi scorului total pentru dorsalgie ≥4 pe o scală de evaluare numerică, în pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În ambele studii, pacienţii prezentau la momentul iniţial simptome de 17 ani, în medie (perioadă mediană de 16 ani). La momentul iniţial, aproximativ 32% dintre pacienţi urmau tratament concomitent cu DMARD convenţionale (cDMARD).

Studiul COAST- V a evaluat 341 de pacienţi netrataţi anterior cu medicamente biologice, care au primit fie ixekizumab în doză de 80 mg sau de 160 mg în săptămâna 0, şi apoi în doze de 80 mg la intervale de 2 săptămâni (Q2W) sau de 4 săptămâni (Q4W), fie adalimumab 40 mg la intervale de 2 săptămâni, fie placebo. Pacienţii care primeau placebo au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab (doză iniţială de 160 mg, urmată de doze de 80 mg Q2W sau Q4W). Patienţii care primeau adalimumab au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab (80 mg Q2W sau Q4W).

COAST- W a evaluat 316 de pacienţi care fuseseră trataţi anterior cu 1 sau cu 2 inhibitori de TNF (90% prezentaseră răspuns inadecvat şi 10% erau intoleranţi la tratamentul cu inhibitori TNF). Toţi pacienţii au fost trataţi cu ixekizumab în doze de 80 sau 160 mg în săptămâna 0, urmate de doze de 80 mg Q2W sau Q4W, sau cu placebo. Pacienţii care primeau placebo au fost re-randomizaţi în săptămâna 16 pentru a li se administra ixekizumab (doză iniţială de 160 mg, urmată de doze de 80 mg Q2W sau Q4W).

Obiectivul primar în ambele studii a fost reprezentat de proporţia pacienţilor care obţin răspuns conform evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society) de 40 (ASAS40) în săptămâna 16.

Răspunsul clinic

În ambele studii, pacienţii trataţi cu ixekizumab 80 mg Q2W sau 80 mg Q4W au demonstrat ameliorări superioare ale răspunsurilor ASAS40 şi ASAS20 comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (Tabelul 12).

Răspunsurile pacienţilor au fost similare indiferent de terapiile administrate concomitent. În studiul COAST-W, pacienţii au prezentat răspuns indiferent de numărul inhibitorilor de TNF administraţi anterior.

Tabel 12. Rezultatele privind eficacitatea din studiile COAST- V şi COAST- W în săptămâna 16

Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia nonrespondenţilor (non-responder imputation); pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi nonrespondenţi.

ASAS-HI =Indexul de sănătate conform Evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Scorul de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Indexul Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = modificarea mediei celor mai mic pătrate faţă de valorile iniţiale în săptămâna 16

(change from baseline); MRI Spine SPARCC = Scorul de evaluare imagistică (RMN) a coloanei vertebrale al Consorţiului Canadian de Cercetare în Spondiloartrită (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine) (scală pe 23 de unităţi disco-vertebrale)

^a În săptămâna 0, pacienţilor li s-au administrat doze de 80 mg sau de 160 mg de ixekizumab b Un răspuns ASAS20 este definit printr-o ameliorare de ≥20% şi printr-o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii (evaluarea globală a pacientului, durerea la nivelul coloanei vertebrale, capacitate funcţională şi inflamaţie) şi absenţa oricărei agravări ≥20% şi cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe domeniul rămas. Un răspuns ASAS40 este definit printr-o ameliorare de ≥40% şi o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥2 unităţi (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii şi prin absenţa oricărei agravări pe domeniul rămas. c Obiectiv primar d Numărul pacienţilor din populaţia ITT cu date RMN disponibile la momentul iniţial este următorul: studiul COAST-V: Taltz, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85; studiul COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51 e Răspunsul BASDAI50 este definit printr-o îmbunătăţire de ≥50% a scorului BASDAI faţă de valorile iniţiale f ASAS HI: Indexul de sănătate conform Evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită pe toate domeniile g Valorile raportate sunt reprezentate de diferenţa procentuală (IÎ 95%) pentru variabilele categorice şi diferenţa în ceea ce priveşte media celor mai mic pătrate (LSM) pentru variabilele continue. h analiză post-hoc necorectată pentru multiplicitate. i valori prespecificate, dar necontrolate pentru multiplicitate

* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 comparativ cu placebo.

În săptămâna 16 au fost înregistrate ameliorări la nivelul principalelor componente ale criteriilor de răspuns ASAS40 (durerea la nivelul coloanei vertebrale, BASFI, evaluarea globală a pacientului, redoare) şi al altor parametri de evaluare a activităţii boli, inclusiv concentraţiile PCR.

Figura 6. Răspunsurile ASAS40 în studiile COAST-V şi COAST-W până în săptămâna 16, NRI^a

* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 comparativ cu placebo.

Răspunsuri similare ASAS40 au fost observate la pacienţi indiferent de nivelurile iniţiale ale PCR, scorurile iniţiale ASDAS şi MRI Spine SPARCC. S-a demonstrat obţinerea răspunsului ASAS40 indiferent de vârstă, sex, rasă, durata bolii, greutatea corporală iniţială, scorul BASDAI iniţial şi tratamentul anterior cu medicamente biologice.

În studiile COAST-V şi COAST-W, eficacitatea tratamentului s-a menţinut până în săptămâna 52, conform evaluării pe baza criteriilor prezentate în Tabelul 12, incluzând ratele de răspuns ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI şi ASAS HI.

Rezultatele corelate stării de sănătate

Ameliorări ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu placebo, au fost înregistrate chiar din săptămâna 1 şi s-au menţinut până în săptămâna 16 [ixekizumab comparativ cu placebo: COAST-V -3.2 vs -1,7; COAST- W -2,4 vs -1,0]; pentru fatigabilitate şi mobilitatea coloanei vertebrale au fost înregistrate ameliorări comparativ cu placebo în săptămâna 16. Ameliorările durerii de la nivel vertebral, ale stării de fatigabilitate şi mobilităţii coloanei vertebrale s-au menţinut până în săptămâna 52.

Spondiloartrita axială non-radiografică

Ixekizumab a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, cu o perioadă controlată cu placebo de 52 de săptămâni (COAST-X), efectuat la 303 de pacienţi adulți care prezentau spondiloartrită axială activă de cel puţin 3 luni. O condiţie preliminară a fost ca pacienţii să prezinte semne obiective de inflamaţie indicate de concentraţiile crescute ale proteinei C reactive (PCR) şi/sau sacroileită la examenul imagistic prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN), fără dovezi radiologice decisive de prezenţă a leziunilor structurale la nivelul articulaţiilor sacroiliace. Pacienţii prezentau boală activă conform Indexului Bath al activității bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) ≥4 şi scorului de durere spinală ≥4 pe o scală de evaluare numerică (Numerical Rating Scale, NRS) de la 0 la 10, în pofida tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Pacienţilor li s-a administrat fie ixekizumab în doză de 80 mg sau de 160 mg în săptămâna 0, apoi în doze de 80 mg la intervale de 2 săptămâni (Q2W) sau de 4 săptămâni (Q4W), fie placebo. Ajustarea dozelor şi/sau iniţierea unor tratamente concomitente (AINS, cDMARD, corticosteroizi, analgezice) au fost permise începând cu săptămâna 16.

La momentul iniţial, pacienţii prezentau simptome de SpAax fără dovadă radiologică de 11 ani, în medie. Aproximativ 39% dintre pacienţi urmau tratament concomitent cu cDMARD.

Obiectivul primar a fost reprezentat de proporţia pacienţilor care obţin răspuns conform evaluării Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită (Assessment of SpondyloArthritis International Society) de 40 (ASAS40) în săptămâna 16.

Răspunsul clinic

Proporţii mai mari de pacienţi trataţi cu ixekizumab în doze de 80 mg Q4W au obţinut răspuns ASAS40 comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 16 (tabelul 13). Răspunsurile au fost similare indiferent de terapiile administrate concomitent.

Tabelul 13. Rezultatele privind eficacitatea la săptămâna 16 în cadrul studiului COAST-X, NRI^a,b

^a Abrevieri: N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia non-respondenţilor (non-responder imputation); ASDAS = Scorul de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Indexul Bath de activitate a bolii în spondilita anchilozantă (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = modificarea mediei celor mai mic pătrate faţă de valorile iniţiale în săptămâna 16 (change from baseline); MRI SIJ SPARCC = Scorul de evaluare imagistică (RMN) a articulaţiei sacroiliace al Consorţiului Canadian de Cercetare în Spondiloartrită (Spondyloarthritis Research Consortium of

Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint)

b Pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi ^c În săptămâna 0, pacienţilor li s-au administrat doze de 80 mg sau de 160 mg de ixekizumab d Un răspuns ASAS20 este definit printr-o ameliorare de ≥20% şi printr-o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii (evaluarea globală a pacientului, durerea la nivelul coloanei vertebrale, capacitate funcţională şi inflamaţie) şi absenţa oricărei agravări ≥20% şi cu ≥1 unitate (interval de la 1 la 10) pe domeniul rămas. Un răspuns ASAS40 este definit printr-o ameliorare de ≥40% şi o îmbunătăţire absolută faţă de iniţial cu ≥2 unităţi (interval de la 1 la 10) pe cel puţin 3 din 4 domenii şi prin absenţa oricărei agravări pe domeniul rămas. e Obiectivul primar la săptămâna 16 f Numărul pacienţilor din populaţia ITT cu date RMN disponibile la momentul iniţial şi la săptămâna 16 este de: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţ. Proporţiile sunt bazate pe numărul pacienţilor din populaţia ITT cu scor ASDAS iniţial ≥2,1 h Valorile raportate sunt reprezentate de diferenţa procentuală (IÎ 95%) pentru variabilele categorice şi diferenţa în ceea ce priveşte LSM (IÎ 95%) pentru variabilele continue.

* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 comparativ cu placebo

În săptămâna 16 au fost înregistrate ameliorări semnificative clinic la nivelul principalelor componente ale criteriilor de răspuns ASAS40 (durerea la nivelul coloanei vertebrale, BASFI, evaluarea globală a pacientului, redoare) şi al altor parametri de evaluare a activităţii boli.

Figura 7. Procentul pacienților care au obținut răspunsuri ASAS40 până în săptămâna 16

**p<0,01 comparativ cu placebo.

Eficacitatea tratamentului s-a menţinut până în săptămâna 52, conform evaluării pe baza obiectivelor prezentate în Tabelul 13.

Rezultatele corelate stării de sănătate

Ameliorări ale durerii de la nivelul coloanei vertebrale, comparativ cu placebo, au fost înregistrate chiar din săptămâna 1 şi s-au menţinut până în săptămâna 16 [ixekizumab comparativ cu placebo: COAST-X -2.4 vs -1,5]. În plus, mai mulţi pacienţi dintre cei trataţi cu ixekizumab comparativ cu placebo aveau o stare bună de sănătate (ASAS HI ≤ 5) în săptămâna 16 şi săptămâna 52.

Rezultate pe termen lung în spondilartrita axială

Pacienții care au participat într-unul dintre cele trei studii pivotale COAST-V/W/X (de 52 de săptămâni) au putut opta să participe ulterior în studiul de extensie pe termen lung și întrerupere randomizată de tratament (COAST-Y, cu 350, respectiv 423 de pacienți înrolați pe ixekizumab administrat Q4W, respectiv Q2W). Dintre pacienții care au obținut remisiunea 157/773 (20,3%) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1,3 la cel puțin o determinare și nici o determinare ASDAS ≥2,1, la săptămânile 16 și 20), 155 de pacienți expuși la ixekizumab până la 76 de săptămâni au fost randomizați la săptămâna 24 din studiul COAST-Y (Placebo N=53, ixekizumab Q4 Q4W N=48, ixekizumab Q2W N=54); dintre aceștia, 148 (95,5%) au participat până la vizita 64 (Placebo N=50, ixekizumab Q4W N=47, ixekizumab Q2W N=51). Obiectivul primar a fost reprezentat de procentul de pacienți din grupul de întrerupere randomizată de tratament care nu au avut o recădere în intervalul săptămânilor 24-64 (combinând rezultatele de la ixekizumab Q4W și Q2W versus cele de la Placebo). O proporție semnificativ mai mare (NRI) dintre pacienții din grupul combinat ixekizumab (83,3% (85/102), p<0,001), precum și din grupul ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p=0,003) nu au avut o recădere în intervalul săptămânilor 24-64, comparativ cu cei din grupul care a trecut de pe ixekizumab pe Placebo (54,7 % (29/53). ixekizumab (atât în grupul combinat, cât și în grupul Q4W) a condus la o întârziere în instalarea recăderii bolii (test Log-Rank p<0,001, respectiv p<0,01) comparativ cu Placebo.

La pacienții care au primit ixekizumab Q4W fără întrerupere (N=157) răspunsul ASAS40, scorul ASDAS <2,1 și răspunsul BASDAI50 au fost menținute până la săptămâna 116.

Artrita idiopatică juvenilă

Artrita psoriazică juvenilă (JPsA) și artrita legată de entezită (ERA)

A fost efectuat un studiu multicentric, deschis, de eficacitate, siguranță, tolerabilitate și farmacocinetică (COSPIRIT-JIA) al ixekizumab subcutanat cu brațul de referință al adalimumabului, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani cu JPsA sau ERA, pentru a evalua siguranța și eficacitatea ixekizumab timp de 16 săptămâni după inițierea tratamentului. Obiectivul principal al studiului a fost determinarea procentului de pacienți care îndeplinesc criteriile de răspuns JIA ACR 30 (îmbunătățire cu 30% a criteriilor Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 16.

Douăzeci de pacienți au fost repartizați aleatoriu la ixekizumab și 20 de pacienți la adalimumab. Randomizarea a fost stratificată pe baza categoriei de AIJ (JPsA sau ERA). Restul pacienților care nu au fost tratați cu bDMARD sau cu experiență cu bDMARD au fost repartizați la ixekizumab. Pacienții care au intrat în studiu nu au fost obligați să aibă un răspuns inadecvat documentat la tratamentul anterior.

În grupul cu ixekizumab (N = 81), subtipurile de pacienți cu AIJ la intrarea în studiu au fost: 33,3% JPsA și 66,7% ERA; cu 74,1% (60/81) pacienți naivi cu bDMARD și 33,3% (27/81) naivi cu cDMARD. În general, 72,8% dintre pacienții tratați cu ixekizumab au primit cel puțin 1 tratament concomitent cu AIJ în timpul perioadei de tratament deschis (OLT). Utilizarea concomitentă a metotrexatului a fost raportată la 40,7% dintre pacienți, utilizarea concomitentă a sulfasalazinei raportată la 4,9%, utilizarea concomitentă a AINS raportată la 49,4% și utilizarea concomitentă a glucocorticoizilor raportată la 11,1%.

Pacienții tratați cu ixekizumab (N = 81) au primit doze stratificate în funcție de greutate, după cum urmează:

10 până la < 25 kg: 40 mg în săptămâna 0 urmat de 20 mg Q4W (n = 6)

25 kg până la 50 kg: 80 mg în săptămâna 0 urmat de 40 mg Q4W (n = 20)

> 50 kg: 160 mg în săptămâna 0 urmat de 80 mg Q4W (n = 55)

Pentru pacienții randomizați neefectuați cu bDMARD, rata de răspuns JIA ACR 30 în săptămâna 16 a fost de 18/20 (90%) pentru grupul cu ixekizumab și de 19/20 (95%) în grupul cu adalimumab. În populația generală de ixekizumab (n = 81), rata de răspuns JIA ACR 30 a fost de 54/60 (90%) în grupul netratat cu bDMARD și de 18/21 (85,7%) în grupul cu experiență în bDMARD.

Ratele de răspuns la JIA ACR 30 în săptămâna 16 au fost, de asemenea, consistente în subtipurile JPsA (24/27, 88,9 %) și ERA (48/54, 88,9 %).

În plus, procentul de pacienți care îndeplineau criteriile de răspuns ACR 30/50/70/90/100 a fost evaluat în săptămâna 16. Datele de răspuns clinic sunt prezentate în Figura 8.

Figura 8. Ratele de răspuns JIA ACR 30/50/70/90/100 în grupul ixekizumab pe parcursul a 16

Abrevieri: ACR 30/50/70/90/100 = 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % rate de răspuns conform Colegiului American de Reumatologie; ITT = intenție de tratament; AIJ = artrită idiopatică juvenilă; N = numărul pacienţilor din populaţia în intenţie de tratament; NRI = imputaţia non-respondenţilor (nonresponder imputation); pacienţii cu date lipsă au fost consideraţi non-respondenţi.

Imunizări

Într-un studiu pe subiecți sănătoși, nu au fost identificate probleme de siguranță legate de două vaccinuri inactivate (anti-tetanic și anti-pneumococic), care au fost administrate după două doze de ixekizumab (160 mg urmate de o a doua doză de 80 mg cu două săptămâni mai târziu). Totuși, datele în ceea ce privește imunizarea au fost insuficiente pentru a demonstra răspunsul imun adecvat la aceste vaccinuri după administrarea de ixekizumab.

Copii şi adolescenţi

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ixekizumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul psoriazisului în plăci și artritei psoriazice/spondiloartritei axiale (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbția

După o singură doză subcutanată de ixekizumab la pacienții cu psoriazis, media concentrațiilor maxime a fost atinsă în termen de 4 până la 7 zile, la o doză care varia de la 5 la 160 mg. Valoarea medie (SD) a concentrației plasmatice maxime (C_max) a ixekizumab, după doza inițială de 160 mg, a fost 19,9 (8,15) µg/ml.

După doza inițială de 160 mg, starea de echilibru a fost obținută până în săptămâna 8, cu schema de tratament de 80 mg Q2W. Estimările medii ale C_max,ss, și ale C_trough,ss sunt 21,5 (9,16) µg/ml, și 5,23 (3,19) µg/ml.

După trecerea de la schema de tratament de 80 mg Q2W la schema de tratament de 80 mg Q4W în Săptămâna 12, starea de echilibru s-ar realiza după aproximativ 10 săptămâni. Estimările medii ale C_max,ss, și ale C_trough,ss sunt 14,6 (6,04) µg/ml, și 1,87 (1,30) µg/ml.

Biodisponibilitatea medie a ixekizumab după administrarea subcutanată a fost de 54 % până la 90 % între diferitele determinări.

Distribuția

Din analizele farmacocinetice populaționale, volumul total mediu de distribuție la starea de echilibru a fost de 7,11 l.

Metabolizare

Ixekizumab este un anticorp monoclonal și este de așteptat să se descompună în peptide mici și aminoacizi pe căi catabolice în același mod ca imunoglobulinele endogene.

Eliminarea

În analiza farmacocinetică populațională, clearance-ul seric a fost de 0,0161 l/h. Clearance-ul este independent de doză. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare, estimat din analiza farmacocinetică a populației, este de 13 zile la pacienții cu psoriazis în plăci.

Linearitate/Non-lineritate

Expunerea (Aria de sub curbă sau ASC) a crescut proporțional la o doză de 5 până la 160 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate.

Proprietăţile farmacocinetice în cadrul tuturor indicaţiilor

Proprietățile farmacocinetice ale ixekizumab au fost similare pentru indicaţiile de psoriazis în plăci, artrită psoriazică, spondiloartrită axială radiografică şi spondiloartrită axială non-radiografică.

Vârstnici

Din cei 4204 pacienți cu psoriazis în plăci expuși la ixekizumab în studii clinice, un total de 301 au fost în vârstă de 65 de ani sau mai mult și 36 de pacienți au fost în vârstă de 75 de ani sau mai mult. Dintre 1118 pacienți cu artrită psoriazică tratați cu ixekizumab în studii clinice, un număr de 122 de pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 6 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Pe baza analizei farmacocinetice a populației cu un număr limitat de pacienți vârstnici (n = 94 pentru vârsta ≥ 65 ani și n = 12 pentru vârsta ≥ 75 de ani), clearance-ul la pacienții vârstnici și la pacienții cu vârste mai mici de 65 ani a fost similar.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacologie clinică pentru evaluarea efectelor insuficienței renale și insuficienței hepatice asupra farmacocineticii ixekizumab. Eliminarea renală a ixekizumab intact, un Atc. monoclonal IgG, este de așteptat să fie scăzută și de importanță minoră; similar, Atc. monoclonal IgG sunt eliminați în principal prin catabolism intracelular și insuficiența hepatică nu este de așteptat să influențeze clearance-ul ixekizumab.

Copii şi adolescenţi

Pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 18 ani) li s-a administrat ixekizumab conform schemei de administrare recomandate pentru copii şi adolescenţi pe o perioadă de 12 săptămâni. Pacienţii cu greutate corporală de > 50 kg şi de la 25 la 50 kg au prezentat concentraţii plasmatice medii la starea de echilibru ±DS de 3,8±2,2 μg/ml şi, respectiv, de 3,9±2,4 μg/ml în săptămâna 12.

Pacienților cu artrită idiopatică juvenilă la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani) li sa administrat ixekizumab în schema de dozare recomandată la copii și adolescenți pe o periodă de timp de 16 săptămâni. Pacienții cu greutatea > 50 kg și 25 până la 50 kg au avut o concentrație minimă medie ± SD în regim de echilibru de 3,9 ± 1,8 și respectiv 3,5 ± 1,3 μg/ml în săptămâna 16. Au existat date farmacocinetice limitate la pacienții cu greutatea < 25 kg.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice nu au arătat un risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate cu doze repetate, a evaluărilor de siguranță farmacologică, și a studiilor de toxicitate reproductivă și de dezvoltare.

Administrarea ixekizumab la maimuțele cynomolgus timp de de 39 de săptămâni, la doze subcutanate de până la 50 mg / kg săptămânal nu au produs nicio toxicitate a organelor sau efecte nedorite asupra funcției imune (de exemplu răspunsul anticorpilor dependenți de celulele T și activitatea celulelor NK). O doză săptămânală subcutanată de 50 mg/kg la maimuțe este aproximativ de 19 ori doza de pornire de 160 mg de ixekizumab și la maimuțe rezultatele expunerii (ASC), care este de cel puțin 61 ori mai mare decât expunerea medie la starea de echilibru anticipată la oamenii cărora li se administrează regimul de doze recomandat.

Nu au fost efectuate studii preclinice pentru a evalua potențialul carcinogen sau mutagen al ixekizumab.

Nu s-a observat niciun efect asupra organelor de reproducere, ciclurilor menstruale sau spermei la maimuțele cynomolgus mature sexual care au primit timp de 13 săptămâni ixekizumab la o doză săptămânală subcutanată de 50 mg/kg.

În studiile de toxicitate a dezvoltării, s-a dovedit că ixekizumab traversează placenta și a fost prezent în sângele puilor în vârstă de până la 6 luni. O incidență mai mare a mortalității postnatale a avut loc la puii de maimuțe cărora li s-a administrat ixekizumab comparativ cu controalele concomitente. Acest lucru s-a legat în principal de nașterea înainte de termen sau de neglijarea maternă a puilor, rezultatele fiind comune în studiile pe primate non-umane, și s-a considerat irelevant clinic.

6. PARTICULARITĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sucroză

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu(pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în frigider (2 °C până la 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Taltz poate fi păstrat la temperatura camerei până la 5 zile, cu condiția ca temperatura să nu depășească 30 °C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

1 ml soluție în seringă de sticlă de tip I incoloră.

Seringa este încastrată într-un stilou injector de doză unică și de unică folosință.

Cutii cu 1, 2, sau 3 stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiunile de utilizare a stiloului injector, incluse în prospect, trebuie respectate cu grijă.

Stiloul injector preumplut este de unică folosință.

Taltz nu trebuie utilizat în cazul în care apar particule sau dacă soluția este tulbure și / sau un aspect vizibil maro.

Taltz care a fost congelat nu trebuie utilizat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 Aprilie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 decembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.