DIFICLIR 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DIFICLIR 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine fidaxomicină 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate sub formă de capsulă, cu dimensiunea de 14 mm, de culoare albă până la aproape albă, având inscripţionat pe una dintre feţe ”FDX” şi pe cealaltă ”200”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

DIFICLIR este indicat pentru tratamentul infecţiilor cu Clostridioides difficile (CDI) cunoscute şi ca afecţiunea diareică asociată cu C. difficile (CDAD) la pacienții adulți și copii cu o greutate corporală de cel puțin 12,5 kg (vezi pct. 4.2. și 5.1).

Se vor lua în considerare ghidurile oficiale asupra administrării corecte a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți

Schema terapeutică standard

Doza recomandată este de 200 mg (un comprimat) administrată de două ori pe zi (la interval de 12 ore), pe o perioadă de 10 zile (vezi pct. 5.1).

DIFICLIR granule de 40 mg / ml pentru suspensie orală pot fi utilizate la pacienții adulți cu dificultăți în înghițirea tabletelor.

Schemă terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare

Comprimatele care conțin fidaxomicină 200 mg se administrează de două ori pe zi în zilele 1-5 (nu se administrează comprimate în ziua a 6-a), ulterior, în zilele 7-25 se administrează doza o dată pe zi, în zile alternative (o zi da, o zi nu) (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil sau, dacă momentul administrării dozei următoare este foarte aproape, nu se mai utilizează comprimatul.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este considerată necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Doza recomandată la copiii și adolescenții cu greutatea de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile utilizând comprimatele filmate sau granulele pentru suspensie orală.

Pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 12,5 kg sunt recomandate doze reduse. Consultați RCP-ul DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală.

Mod de administrare

DIFICLIR este indicat pentru utilizare orală.

Comprimatele filmate trebuie administrate întregi, cu apă.

Pot fi luate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții severe de angioedem (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu fidaxomicină apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri adecvate.

Unii pacienți cu reacții de hipersensibilitate au raportat antecedente de alergie la macrolide. Fidaxomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu alergie cunoscută la macrolide.

Insuficiență renală și hepatică

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă.

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P

Nu este recomandată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P cum sunt ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarona şi amiodarona (vezi pct. 4.5 şi 5.2). În cazul administrării concomitente de fidaxomicină cu inhibitori potenți de glicoproteină P, se recomandă prudență.

Copii și adolescenți

Doar un pacient de vârstă sub 6 luni a fost expus la fidaxomicină în studiile clinice. Prin urmare, pacienții cu vârsta sub 6 luni trebuie tratați cu precauție.

Testarea colonizării sau a toxinei C. difficile nu este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza ratei mari de colonizare asimptomatică, cu excepția cazului în care este prezentă diaree severă la sugari cu factori de risc pentru stază, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezie anală sau alte tulburări de motilitate severe. Trebuie mereu căutate etiologii alternative și dovedită enterocolita C. difficile.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul inhibitorilor P-gp asupra fidaxomicinei

Fidaxomicina este un substrat de P-gp. Administrarea concomitentă de doze unice de inhibitor al P-gp, ciclosporină A şi fidaxomicină la voluntari sănătoşi a dus la o creştere de 4 ori a C_max și respectiv de 2 ori a ASC pentru fidaxomicină şi la o creştere de 9,5 ori a C_max şi respectiv de 4 ori a ASC pentru principalul metabolit activ OP-1118. Deoarece relevanţa clinică a acestei creşteri a expunerii este neclară, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibitorilor potenţi de P-gp, cum sunt ciclosporină, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, verapamil, dronedaronă şi amiodaronă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Efectul fidaxomicinei asupra substraturilor P-gp

Fidaxomicina poate fi un inhibitor uşor până la moderat pentru P-gp intestinală.

Fidaxomicina (200 mg de două ori pe zi) a avut un oarecare efect, nu însă şi relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la digoxină. Un efect mai mare asupra substraturilor P-gp cu biodisponibilitate mai redusă, mai sensibile la inhibarea P-gp intestinală cum este dabigatranul etexilat nu poate fi exclus.

Efectul fidaxomicinei asupra altor transportori

Fidaxomicina nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru transportorii OATP2B1 şi BCRP. Administrarea concomitentă de 200 mg fidaxomicină de două ori pe zi cu o doză unică de 10 mg rosuvastatină la subiecţi sănătoşi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASC_inf a rosuvastatinei.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fidaxomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de fidaxomicină în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu este cunoscut dacă fidaxomicina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la fidaxomicină a femeilor care alăptează este scăzută. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu fidaxomicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Fidaxomicina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii în studiile la şobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

DIFICLIR nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt vărsături (1,2%), greaţă (2,7%) şi constipaţie (1,2%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, asociate cu administrarea de fidaxomicină de două ori pe zi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, raportate la cel puţin 2 pacienţi.

Frecvenţa reacţiilor adverse se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse se prezintă în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacțiile de hipersensibilitate acută, cum sunt angioedemul și dispnea, au fost raportate în timpul experienței de după punerea pe piață(vezi pct.4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei au fost evaluate la 136 de pacienți de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie la fel ca la adulți. În plus față de reacțiile adverse prezentate în tabelul 1, au fost raportate două cazuri de urticarie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu au fost raportate reacții adverse în caz de supradozaj acut pe perioada studiilor clinice sau în timpul experienței de după punerea pe piață.Cu toate acestea, potențialul pentru reacții adverse nu poate fi exclus și măsuri generale de susținere sunt recomandate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antidiareice, agenţi antiinflamatori / antibacterieni intestinali

Codul ATC: A07AA12

Mecanism de acţiune

Fidaxomicina este un antibiotic ce aparţine clasei de antibiotice macrociclice.

Fidaxomicina are activitate bactericidă, inhibând sinteza de ARN de către ARN-polimeraza bacteriană. Interferă cu ARN-polimeraza la un nivel diferit de rifampicină. Inhibarea ARN-polimerazei clostridiale se produce la o concentraţie de 20 de ori mai mică decât cea pentru enzima din E. coli (1 µM vs. 20 µM), explicând astfel parţial specificitatea semnificativă a activităţii fidaxomicinei. Fidaxomicina a dovedit că inhibă sporulaţia C. difficile in vitro.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD)

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune locală. Fiind un agent cu acţiune locală, relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a putut fi stabilită, cu toate acestea, datele in vitro arată că activitatea bactericidă a fidaxomicinei variază în timp şi sugerează că perioada de timp cât se menţine CMI ar putea fi parametrul cel mai predictiv pentru eficacitatea clinică.

Valori critice

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune topică, care nu poate fi utilizat în tratamentul infecţiilor sistemice; aşadar, stabilirea unor valori critice clinice de inhibare nu este relevantă. Valoarea epidemiologică prag pentru fidaxomicină şi C. difficile, cu izolarea tulpinilor sălbatice din culturi cu caracteristici de rezistenţă dobândită este ≥ 1,0 mg/l.

Spectru antimicrobian

Fidaxomicina are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate bactericidă împotriva C. difficile. Fidaxomicina are pentru C. difficile o valoare CMI₉₀ de 0,25 mg/l, iar metabolitul său, OP-118, are o valoare a CMI₉₀ de 8 mg/l. Bacteriile Gram negative sunt prin natura lor nesusceptibile la fidaxomicină.

Efect asupra florei intestinale

Studiile au demonstrat că tratamentul cu fidaxomicină nu a afectat concentraţiile de tulpini Bacteroides sau alte componente majore ale florei microbiene din materiile fecale ale pacienţilor cu infecţie cu C. difficile (CDI).

Mecanism de rezistenţă

Nu se cunosc componentele transferabile care să confere rezistenţă la fidaxomicină. De asemenea, s-a observat rezistenţa încrucişată cu orice altă clasă de antibiotice, inclusiv cu β-lactami, macrolide, metronidazol, quinolone, rifampicină şi vancomicină. Mutaţiile specifice ale ARN-polimerazei sunt asociate cu reducerea sensibilităţii la fidaxomicină.

Eficacitate clinică la adulți

Eficacitatea fidaxomicinei a fost evaluată în două studii pivotale, randomizate, cu protocol dublu-orb, de Fază 3 (Studiile 003 și 004). Fidaxomicina a fost comparată cu vancomicina administrată oral. Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică a bolii, evaluarea fiind efectuată după 12 zile.

În ambele studii a fost demonstrată non-inferioritatea pentru fidaxomicină, comparativ cu vancomicina (vezi Tabelul 2)

Tabelul 1 Rezultate combinate din studiile 003 și 004

*pentru diferența de tratament

Incidența recurenței în decurs de 30 de zile după tratament a fost evaluată ca un criteriu secundar. Incidența recurenței (incluzând recăderile) a fost semnificativ mai redusă în grupul de tratament cu fidaxomicină (14,1% comparativ cu 26,0%, cu un IÎ 95% de [-16,8%, -6,8%]), cu toate că aceste studii nu au avut protocol prospectiv pentru a demonstra prevenția sau reinfecția cu o tulpină nouă.

Descrierea grupelor de pacienţi din studiile clinice pivotale la adulți

În cele două studii clinice pivot privitoare la pacienţi cu CDI, 47,9% (479/999) dintre pacienţi (populaţie per protocol) aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 27,5% (275/999) dintre pacienţi au fost trataţi cu antibiotice concomitente în cursul perioadei studiului. Douăzeci şi patru de procente dintre pacienţi întruneau cel puţin unul dintre următoarele trei criterii la momentul iniţial în ceea ce priveşte gradul de severitate: temperatura corpului > 38,5°C, număr leucocite > 15000 sau valoare creatinină ≥ 1,5 mg/dl. Pacienţii cu colită fulminantă şi pacienţii cu episoade multiple (definite ca mai mult de un episod anterior de CDI în ultimele 3 luni) au fost excluşi din studii.

Studiu cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare (EXTEND)

EXTEND a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare cu adminstrarea orală de vancomicină. Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului (Ziua 55 pentru fidaxomicină, ziua 40 pentru vancomicină). Remisia clinică susținută a bolii în decurs de 30 de zile după terminarea tratamentului s-a obținut la un procent semnificativ mai mare de pacienți din grupul de tratament cu fidaxomicină, comparativ cu grupul de tratament cu vancomicină (vezi Tabelul 3).

Tabelul 2 Rezultate din studiul EXTEND

* pentru diferența de tratament

Descrierea populației de pacienți din studiul cu schema terapeutică extinsă cu fidaxomicină cu frecvență variabilă de administrare

Studiul a fost efectuat la adulți cu vârsta de 60 de ani și peste. Vârsta mediană a pacienților a fost de 75 ani. 72% (257/356) au utilizat alte antibiotice în decursul ultimelor 90 de zile. 36,5% au avut infecție severă.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei la pacienții copii de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani a fost investigată într-un grup de studiu paralel multicentric, investigator-orb, randomizat, în care 148 pacienți au fost randomizați fie la fidaxomicină, fie la vancomicină într-un raport 2:1. Un total de 30, 49, 40 și 29 de pacienți au fost randomizați în grupele de vârstă de la naștere până la <2 ani, 2 până la <6 ani, 6 până la <12 ani și, respectiv, 12 până la <18 ani. Răspunsul clinic confirmat la 2 zile de la încheierea tratamentului a fost similar între grupul fidaxomicină și vancomicină (77,6% față de 70,5%, cu o diferență punctuală de 7,5% și IÎ 95% pentru diferența de [-7,4%, 23,9%]). Rata de recurență la 30 de zile de la încheierea tratamentului a fost numeric mai mică cu fidaxomicină (11,8% față de 29,0%), însă diferența de rată nu este semnificativă statistic (diferența de punct de -15,8% și IÎ 95% pentru diferența de [-34,5% , 0,5%]). Ambele tratamente au avut un profil de siguranță similar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Nu este cunoscută biodisponibilitatea la om. La adulţii sănătoşi, C_max este de aproximativ 9,88 ng/ml şi ASC0-t este de 69,5 ng-h/ml după administrarea a 200 mg de fidaxomicină, cu T_max de 1,75 ore. La pacienţii cu infecţie cu C. difficile (CDI), valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru fidaxomicină şi metabolitul său principal OP-1118 tinde să fie de 2 până la 6 ori mai mare decât la adulţii sănătoşi. S-a observat acumularea plasmatică foarte limitată de fidaxomicină sau OP-1118 după administrarea a 200 mg de fidaxomicină la 12 ore, timp de 10 zile.

C_max plasmatică pentru fidaxomicină şi OP-1118 a fost de 22% şi respectiv 33% mai mică după o masă bogată în grăsimi faţă de repaus alimentar, dar mărimea expunerii (ASC0-t) a fost echivalentă.

Fidaxomicina şi metabolitul OP-1118 sunt substraturi ale P-gp.

Studiile in vitro au arătat că fidaxomicina și metabolitul său OP-118 sunt inhibitori ai transportorilor BCRP, MRP2 și OATP2B1, dar nu au fost identificați ca substraturi. În condițiile utilizării clinice, fidaxomicina nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru OATP2B1 și BCRP (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a inhibării MRP2 nu este cunoscută încă.

Distribuţie

La om, volumul de distribuţie este necunoscut, datorită absorbţiei foarte limitate a fidaxomicinei.

Metabolizare

Nu s-a realizat analiza extensivă a metaboliţilor în plasmă, datorită nivelului redus de absorbţie sistemică a fidaxomicinei. Un metabolit principal, OP-1118, se formează prin hidroliza esterului de izobutiril. Studiile metabolismului in vitro au arătat că formarea de OP-1118 nu este dependentă de enzimele CYP450. Acest metabolit are, de asemenea, activitate antimicrobiană (vezi pct. 5.1).

Fidaxomicina nu induce sau inhibă enzimele CYP450 in vitro.

Eliminare

După o singură doză de 200 mg de fidaxomicină, cea mai mare parte din medicamentul administrat (peste 92%) s-a regăsit în materiile fecale sub formă de fidaxomicină sau metabolitul său OP-1118 (66%). Nu au fost descrise principalele căi de eliminare pentru fidaxomicina disponibilă la nivel sistemic. Eliminarea prin urină este neglijabilă (< 1%). S-au detectat numai cantităţi foarte mici de OP-1118 şi nu de fidaxomicină în urină, la om. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru fidaxomicină este de aproximativ 8-10 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Concentraţia plasmatică pare să fie crescută la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ de 65 de ani).

Concentraţiile de fidaxomicină şi OP-1118 au fost de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii cu vârsta ≥ de 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < de 65 de ani. Această diferenţă nu a fost considerată clinic relevantă.

Copii și adolescenți

După administrarea de comprimate filmate, nivelurile plasmatice medii (abatere standard) la pacienții copii de la 6 la mai puțin de 18 ani au fost 48,53 (69,85) ng/ml și 143,63 (286,31) ng/ml pentru fidaxomicină și principalul său metabolit OP-1118, respectiv, la 1 până la 5 ore după doză.

Boală inflamatorie intestinală

Datele dintr-un studiu deschis cu un singur braț la pacienții adulți cu CDI, cu boală inflamatorie intestinală concomitentă (IBD), nu au indicat diferențe majore în concentrațiile plasmatice ale fidaxomicinei sau ale principalului său metabolit OP-1118 la pacienții cu IBD comparativ cu pacienții fără IBD în alte studii. Concentrațiile plasmatice maxime ale fidaxomicinei și OP-1118 la pacienții cu CDI, cu IBD concomitent, s-au situat în intervalul de valori constatate la pacienții cu CDI fără IBD.

Insuficiență hepatică

Date limitate din studiile clinice de fază III de la pacienţi adulți cu istoric activ de ciroză hepatică cronică au arătat că valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice pentru fidaxomicină şi OP-1118 ar putea fi de aproximativ 2 ori mai mari, respectiv de 3 ori mai mari, comparativ cu pacienţii fără ciroză.

Insuficiență renală

Datele limitate de la pacienții adulți sugerează că nu există nicio diferenţă majoră în concentraţia plasmatică de fidaxomicină sau OP-1118 între pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min).

Sexul, greutatea corporală şi rasa

Datele limitate sugerează că sexul, greutatea corporală şi rasa nu au influenţă majoră asupra concentraţiei plasmatice de fidaxomicină sau OP-1118.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Parametrii de reproducere şi fertilitate nu au prezentat nicio modificare semnificativă statistic la şobolanii care au primit fidaxomicină în doze de până la 6,3 mg/kg/zi (intravenos).

Nu au fost observate organe țintă pentru toxicitate la animalele tinere și nu au fost observate riscuri potențiale importante în studiile nonclinice care ar putea fi relevante pentru pacienții copii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat (porumb)

Hidroxipropil celuloză

Hidroxitoluen butilat

Amidon sodic glicozilat

Stearat de magneziu

Filmul:

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E 171 )

Talc

Polietilenglicol

Lecitină (soia)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

100 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat.

20 x 1 blister Al/Al perforat pentru fiecare comprimat filmat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/733/003-004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 5 decembrie 2011

Data reînnoirii autorizației: 22 august 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DIFICLIR 40 mg/ml granule pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de suspensie orală conține fidaxomicină 40 mg atunci când este reconstituită cu apă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule pentru suspensie orală.

Granule de culoare albă până la alb-gălbui.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

DIFICLIR granule pentru suspensie orală este indicat pentru tratamentul infecțiilor cu Clostridioides difficile (CDI) cunoscute şi ca afecţiunea diareică asociată cu C. difficile (CDAD) la adulți și copii de la naștere până la vârsta < 18 ani (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Se vor lua în considerare ghidurile oficiale asupra administrării corecte a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți

Schema terapeutică standard

Doza recomandată este de 200 mg (5 ml) administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile (vezi pct. 5.1).

Schemă terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare

Fidaxomicină 40 mg/ml granule pentru suspensie orală (5 ml) se administrează de două ori pe zi în zilele 1-5 (nu se administrează suspensia în ziua 6) iar ulterior, în zilele 7-25 se administrează doza o dată pe zi, în zile alternative (o zi da, o zi nu) (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrate cât mai curând posibil sau, dacă este aproape momentul administrării dozei următoare, nu se mai utilizează doza omisă.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu se consideră necesară ajustarea dozelor. Din cauza datelor clinice limitate pentru această grupă de pacienţi, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată pȃnă la severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Pentru dozarea adecvată la copii și adolescenți, se pot utiliza granule pentru suspensie orală sau comprimate filmate.

Doza recomandată la copiii și adolescenții cu greutatea de cel puțin 12,5 kg este de 200 mg (5 ml suspensie orală) administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile.

Doza recomandată de suspensie orală la pacienții copii, în funcție de greutatea corporală, care trebuie administrată de două ori pe zi (o dată la 12 ore) timp de 10 zile, este prezentată în tabelul de mai jos.

Tabelul 1: Instrucțiuni de dozare pentru suspensia orală

Mod de administrare

DIFICLIR este indicat pentru utilizare orală (prin ingestie sau printr-un tub de alimentare enterală utilizând o seringă, dacă este necesar).

Granulele pentru suspensie orală pot fi luate cu sau fără alimente.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare și administrarea printr-un tub de alimentare enterală, vezi pct. 6.6.

Instrucțiuni de utilizare pentru suspensia orală:

Flaconul trebuie luat din frigider cu 15 minute înainte de administrare și agitat ușor de aproximativ 10 ori. Odată reconstituită, suspensia orală trebuie administrată numai folosind seringa și adaptorul oral furnizate de profesionistul din domeniul sănătății. Flaconul trebuie păstrat la frigider după fiecare utilizare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții severe de angioedem (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului cu DIFICLIR apare o reacție alergică severă, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie luate măsuri adecvate.

Unii pacienți cu reacții de hipersensibilitate au raportat antecedente de alergie la macrolide.Fidaxomicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu alergie cunoscută la macrolide.

Insuficiență renală și hepatică

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă

Din cauza datelor clinice disponibile limitate, fidaxomicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu colită pseudomembranoasă sau infecţii cu C. difficile (CDI) fulminante sau ameninţătoare de viaţă.

Administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P

Nu este recomandată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi de glicoproteină P cum sunt ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamil, dronedarona şi amiodarona (vezi pct. 4.5 şi 5.2). În cazul administrării concomitente de fidaxomicină cu inhibitori potenți de glicoproteină P, se recomandă prudență.

DIFICLIR conține sodiu

DIFICLIR conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 5 ml suspensie, adică este în esență „fără sodiu”.

Copii și adolescenți

Doar un pacient de vârstă sub 6 luni și niciun pacient cu o greutate corporală sub 4 kg nu a fost expus la fidaxomicină în studiile clinice. De aceea, fidaxomicina trebuie utilizată cu precauție la acești pacienți.

Testarea colonizării sau a toxinei C. difficile nu este recomandată la copiii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza ratei mari de colonizare asimptomatică, cu excepția cazului în care este prezentă diaree severă la sugari cu factori de risc pentru stază, cum ar fi boala Hirschsprung, atrezie anală sau alte tulburări de motilitate severe. Trebuie mereu căutate etiologii alternative și dovedită enterocolita C. difficile.

Conținut de benzoat de sodiu

Acest medicament conține 2,5 mg benzoat de sodiu (E 211) în fiecare ml de suspensie orală. Benzoatul de sodiu (E 211) poate crește durata icterului la nou-născuți (cu vârsta de până la 4 săptămâni).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul inhibitorilor P-gp asupra fidaxomicinei

Fidaxomicina este un substrat de P-gp. Administrarea concomitentă de doze unice de inhibitor al P-gp, ciclosporină A şi fidaxomicină la voluntari sănătoşi a dus la o creştere de 4 ori a C_max și respectiv de 2 ori a ASC pentru fidaxomicină şi la o creştere de 9,5 ori a C_max şi respectiv de 4 ori a ASC pentru principalul metabolit activ OP-1118. Deoarece relevanţa clinică a acestei creşteri a expunerii este neclară, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibitorilor potenţi de P-gp, cum sunt ciclosporină, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, verapamil, dronedaronă şi amiodaronă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Efectul fidaxomicinei asupra substraturilor P-gp

Fidaxomicina poate fi un inhibitor uşor până la moderat pentru P-gp intestinală.

Fidaxomicina (200 mg de două ori pe zi) a avut un oarecare efect, nu însă şi relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la digoxină. Un efect mai mare asupra substraturilor P-gp cu biodisponibilitate mai redusă, mai sensibile la inhibarea P-gp intestinală cum este dabigatranul etexilat nu poate fi exclus.

Efectul fidaxomicinei asupra altor transportori

Fidaxomicina nu are un efect semnificativ clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru transportorii OATP2B1 şi BCRP. Administrarea concomitentă de 200 mg fidaxomicină de două ori pe zi cu o doză unică de 10 mg rosuvastatină la subiecţi sănătoşi nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASC_inf a rosuvastatinei.

Copii și adolescenți

Studiile de interacțiune au fost efectuate doar la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea fidaxomicinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea de fidaxomicină în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu este cunoscut dacă fidaxomicina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece expunerea sistemică la fidaxomicină a femeilor care alăptează este scăzută. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu fidaxomicină având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Fidaxomicina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii în studiile la şobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

DIFICLIR nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt vărsături (1,2%) , greaţă (2,7%) şi constipaţie (1,2%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 2 prezintă reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, asociate cu administrarea de fidaxomicină de două ori pe zi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, raportate la cel puțin 2 pacienți.

Frecvenţa reacţiilor adverse se defineşte astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscute (nu pot fi estimate pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse se prezintă în ordinea descrescătoare a severității.

Tabelul 2 . Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacțiile de hipersensibilitate acută, cum sunt angioedemul și dispneea, au fost raportate în timpul experienței de după punerea pe piață (vezi pct.4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei au fost evaluate la 136 de pacienți de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii sunt de așteptat să fie la fel ca la adulți. În plus față de reacțiile adverse prezentate în tabelul 1, au fost raportate două cazuri de urticarie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu au fost raportate reacții adverse în caz de supradozaj acut pe perioada studiilor clinice sau în timpul experienței de după punerea pe piață.Cu toate acestea, potențialul pentru reacții adverse nu poate fi exclus și măsuri generale de susținere sunt recomandate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antidiareice, agenţi antiinflamatori/antibacterieni intestinali

Codul ATC: A07AA12

Mecanism de acţiune

Fidaxomicina este un antibiotic ce aparţine clasei de antibiotice macrociclice.

Fidaxomicina are activitate bactericidă, inhibând sinteza de ARN de către ARN-polimeraza bacteriană. Interferă cu ARN-polimeraza la un nivel diferit de rifampicină. Inhibarea ARN-polimerazei clostridiale se produce la o concentraţie de 20 de ori mai mică decât cea pentru enzima din E. coli (1 µM vs. 20 µM), explicând astfel parţial specificitatea semnificativă a activităţii fidaxomicinei. Fidaxomicina a dovedit că inhibă sporulaţia C. difficile in vitro.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD)

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune locală. Fiind un agent cu acţiune locală, relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a putut fi stabilită, cu toate acestea, datele in vitro arată că activitatea bactericidă a fidaxomicinei variază în timp şi sugerează că perioada de timp cât se menţine CMI ar putea fi parametrul cel mai predictiv pentru eficacitatea clinică.

Valori critice

Fidaxomicina este un medicament cu acţiune topică, care nu poate fi utilizat în tratamentul infecţiilor sistemice; aşadar, stabilirea unor valori critice clinice de inhibare nu este relevantă. Valoarea epidemiologică prag pentru fidaxomicină şi C. difficile, cu izolarea tulpinilor sălbatice din culturi cu caracteristici de rezistenţă dobândită este ≥ 1,0 mg/l.

Spectru antimicrobian

Fidaxomicina are un spectru antimicrobian îngust, cu activitate bactericidă împotriva C. difficile. Fidaxomicina are pentru C. difficile o valoare CMI₉₀ de 0,25 mg/l, iar metabolitul său, OP-118, are o valoare a CMI₉₀ de 8 mg/l. Bacteriile Gram negative sunt prin natura lor nesusceptibile la fidaxomicină.

Efect asupra florei intestinale

Studiile au demonstrat că tratamentul cu fidaxomicină nu a afectat concentraţiile de tulpini Bacteroides sau alte componente majore ale florei microbiene din materiile fecale ale pacienţilor cu infecţie cu C. difficile (CDI).

Mecanism de rezistenţă

Nu se cunosc componentele transferabile care să confere rezistenţă la fidaxomicină. De asemenea, s-a observat rezistenţa încrucişată cu orice altă clasă de antibiotice, inclusiv cu β-lactami, macrolide, metronidazol, quinolone, rifampicină şi vancomicină. Mutaţiile specifice ale ARN-polimerazei sunt asociate cu reducerea sensibilităţii la fidaxomicină.

Eficacitate clinică la adulți

Eficacitatea fidaxomicinei a fost evaluată în două studii pivot de Fază 3, randomizate, în regim dubluorb (Studile 003 și 004). Fidaxomicina a fost comparată cu vancomicina administrată oral. Obiectivul principal a fost vindecarea clinică evaluată după 12 zile.

Non-inferioritatea fidaxomicinei, comparativ cu vancomicina a fost demonstrată în ambele studii (vezi Tabelul 3)

Tabel 3 Rezultate combinate din studiile 003 și 004

*pentru diferența între tratamente

Incidența recurenței în decurs de 30 zile după tratament a fost evaluată ca obiectiv secundar. Incidența recurenței (incluzând recăderile) a fost semnificativ redusă în cazul administrării de fidaxomicină (14,1% comparativ cu 26,0% cu IÎ 95% [-16,8%, -6,8%]), dar aceste studii nu au avut protocol prospectiv care să demonstreze prevenția reinfecției cu o tulpină nouă.

Descrierea grupelor de pacienţi din studiile clinice pivot la adulți

În cele două studii clinice pivot privitoare la pacienţi cu CDI, 47,9% (479/999) dintre pacienţi (populaţie per protocol) aveau vârsta de ≥ 65 ani şi 27,5% (275/999) dintre pacienţi au fost trataţi cu antibiotice concomitente în cursul perioadei studiului. Douăzeci şi patru de procente dintre pacienţi întruneau cel puţin unul dintre următoarele trei criterii la momentul iniţial în ceea ce priveşte gradul de severitate: temperatura corpului > 38,5°C, număr leucocite > 15000 sau valoare creatinină ≥ 1,5 mg/dl. Pacienţii cu colită fulminantă şi pacienţii cu episoade multiple (definite ca mai mult de un episod anterior de CDI în ultimele 3 luni) au fost excluşi din studii.

Studiul cu schema terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare (EXTEND)

EXTEND a fost un studiu randomizat, deschis care a comparat administrarea de fidaxomicină conform schemei terapeutice extinse cu frecvență variabilă de administrare cu utilizarea orală de vancomicină. Obiectivul principal a fost vindecarea clinică susținută evaluată la 30 de zile după terminarea tratamentului (Ziua 55 pentru fidaxomicină, ziua 40 pentru vancomicină). Incidența vindecării clinice susținute evaluate la 30 de zile după terminarea tratamentului a fost semnificativ mai mare pentru fidaxomicină, comparativ cu vancomicina (vezi Tabelul 4).

Table 4 Resultatele studiului EXTEND

* pentru diferența între tratamente

Descriere a populației de pacienți din studiul cu schema terapeutică extinsă cu frecvență variabilă de administrare

Studiul a fost efectuat la adulți cu vârsta de 60 ani și peste. Vârsta mediană a fost 75 ani. 72% (257/356) au utilizat alte antibiotice în decursul ultimelor 90 zile. 36,5% au avut infecție severă.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea fidaxomicinei la pacienții copii de la naștere până la vârsta mai mică de 18 ani a fost investigată într-un studiu de grup paralel multicentric, investigator-orb, randomizat, în care 148 pacienți au fost randomizați fie la fidaxomicină, fie la vancomicină într-un raport 2:1. Un total de 30, 49, 40 și 29 de pacienți au fost randomizați în grupele de vârstă de la naștere până la <2 ani, 2 până la <6 ani, 6 până la <12 ani și, respectiv, 12 până la <18 ani. Răspunsul clinic confirmat la 2 zile de la încheierea tratamentului a fost similar între grupul fidaxomicină și vancomicină (77,6% față de 70,5%, cu o diferență punctuală de 7,5% și IÎ 95% pentru diferența de [-7,4%, 23,9%]). Rata de recurență la 30 de zile de la încheierea tratamentului a fost numeric mai mică cu fidaxomicină (11,8% față de 29,0%), însă diferența de rată nu este semnificativă statistic (diferența de punct de -15,8% și 95% IÎ pentru diferența de [-34,5% , 0,5%]). Ambele tratamente au avut un profil de siguranță similar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Nu este cunoscută biodisponibilitatea la om. După administrarea de fidaxomicină comprimate filmate, la adulţii sănătoşi, C_max este de aproximativ 9,88 ng/ml şi ASC0-t este de 69,5 ng-h/ml după administrarea a 200 mg de fidaxomicină, cu T_max de 1,75 ore. La pacienţii cu infecţie cu C. difficile (CDI), valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime pentru fidaxomicină şi metabolitul său principal OP-1118 tinde să fie de 2 până la 6 ori mai mare decât la adulţii sănătoşi. S-a observat acumularea plasmatică foarte limitată de fidaxomicină sau OP-1118 după administrarea a 200 mg de fidaxomicină la 12 ore, timp de 10 zile.

C_max plasmatică pentru fidaxomicină şi OP-1118 a fost de 22% şi respectiv 33% mai mică după o masă bogată în grăsimi faţă de repaus alimentar, dar mărimea expunerii (ASC0-t) a fost echivalentă.

Fidaxomicina şi metabolitul OP-1118 sunt substraturi ale P-gp.

Studiile in vitro au arătat că fidaxomicina și metabolitul său OP-118 sunt inhibitori ai transportorilor BCRP, MRP2 și OATP2B1, dar nu au fost identificați ca substraturi. În condițiile utilizării clinice, fidaxomicina nu are niciun efect relevant clinic asupra expunerii rosuvastatinei, un substrat pentru OATP2B1 și BCRP (vezi pct. 4.5). Relevanța clinică a inhibării MRP2 nu este cunoscută încă.

Distribuţie

La om, volumul de distribuţie este necunoscut, datorită absorbţiei foarte limitate a fidaxomicinei.

Metabolizare

Nu s-a realizat analiza extensivă a metaboliţilor în plasmă, datorită nivelului redus de absorbţie sistemică a fidaxomicinei. Un metabolit principal, OP-1118, se formează prin hidroliza esterului de izobutiril. Studiile metabolismului in vitro au arătat că formarea de OP-1118 nu este dependentă de enzimele CYP450. Acest metabolit are, de asemenea, activitate antimicrobiană (vezi pct. 5.1).

Fidaxomicina nu induce sau inhibă enzimele CYP450 in vitro.

Eliminare

După o singură doză de 200 mg de fidaxomicină, cea mai mare parte din medicamentul administrat (peste 92%) s-a regăsit în materiile fecale sub formă de fidaxomicină sau metabolitul său OP-1118 (66%). Nu au fost descrise principalele căi de eliminare pentru fidaxomicina disponibilă la nivel sistemic. Eliminarea prin urină este neglijabilă (< 1%). S-au detectat numai cantităţi foarte mici de OP-1118 şi nu de fidaxomicină în urină, la om. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru fidaxomicină este de aproximativ 8-10 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Copii și adolescenți

După administrarea suspensiei orale, nivelurile plasmatice medii (abatere standard) la pacienții copii de la naștere la mai puțin de 18 ani au fost 34,60 (57,79) ng/ml și 102,38 (245,19) ng/ml pentru fidaxomicină și principalul său metabolit OP-1118, respectiv, la 1 până la 5 ore după doză.

Vârstnici

Concentraţia plasmatică pare să fie crescută la pacienţii vârstnici (vârsta ≥ de 65 de ani).

Concentraţiile de fidaxomicină şi OP-1118 au fost de aproximativ 2 ori mai mari la pacienţii cu vârsta ≥ de 65 de ani comparativ cu pacienţii cu vârsta < de 65 de ani. Această diferenţă nu a fost considerată clinic relevantă.

Boală inflamatorie intestinală

Datele dintr-un studiu deschis cu un singur braț la pacienții adulți cu CDI, cu boală inflamatorie intestinală concomitentă (IBD) utilizând forma farmaceutică comprimate, nu au indicat diferențe majore în concentrațiile plasmatice ale fidaxomicinei sau ale principalului său metabolit OP-1118 la pacienții cu IBD comparativ cu pacienții fără IBD în alte studii. Concentrațiile plasmatice maxime ale fidaxomicinei și OP 1118 la pacienții cu CDI, cu IBD concomitent, s-au situat în intervalul de valori constatate la pacienții cu CDI fără IBD.

Insuficiență hepatică

Date limitate din studiile clinice de fază III de la pacienţi adulți cu istoric activ de ciroză hepatică cronică utilizând formularea de comprimate au arătat că valorile mediane ale concentraţiilor plasmatice pentru fidaxomicină şi OP-1118 ar putea fi de aproximativ 2 ori mai mari, respectiv de 3 ori mai mari, comparativ cu pacienţii fără ciroză.

Insuficiență renală

Datele limitate de la pacienții adulți utilizând forma farmaceutică comprimate sugerează că nu există nicio diferenţă majoră în concentraţia plasmatică de fidaxomicină sau OP-1118 între pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min) şi pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min).

Sexul, greutatea corporală şi rasa

Datele limitate sugerează că sexul, greutatea corporală şi rasa nu au influenţă majoră asupra concentraţiei plasmatice de fidaxomicină sau OP-1118.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Parametrii de reproducere şi fertilitate nu au prezentat nicio modificare semnificativă statistic la şobolanii care au primit fidaxomicină în doze de până la 6,3 mg/kg/zi (intravenos).

Nu au fost observate organe țintă pentru toxicitate la animalele tinere și nu au fost observate riscuri potențiale importante în studiile nonclinice care ar putea fi relevante pentru pacienții copii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză, microcristalină

Glicolat de amidon de sodiu

Gumă xantan

Acid citric

Citrat de sodiu

Benzoat de sodiu (E211)

Sucraloză

Aroma mixtă de fructe de pădure

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Suspensia reconstituită este stabilă timp de 27 zile la frigider (2°C - 8°C).

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de depozitare după reconstituire, vezi secțiunea 6.3.

Păstrați în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon de sticlă brună cu capac din polipropilenă securizat pentru copii într-o pungă de aluminiu care conține 7,7 g de granule pentru suspensie orală.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

DIFICLIR granule pentru suspensie orală trebuie să fie reconstituit de către un farmacist sau un alt profesionist din domeniul sănătății înainte de a se elibera pacientului. Pacienții sau aparținătorii nu trebuie să pregătească suspensia orală acasă.

Instrucțiuni de reconstituire:

1. Agitați flaconul de sticlă pentru a vă asigura că granulele se mișcă în mod liber și nu a avut loc nicio aglomerare a granulelor.
2. Măsurați 105 ml de apă purificată și adăugați în flaconul de sticlă. Rețineți că stabilitatea granulelor de fidaxomicină suspendate în apă minerală, apă de la robinet sau alte lichide nu a fost stabilită.
3. Închideți flaconul de sticlă și agitați puternic timp de cel puțin 1 minut.
4. Verificați dacă în lichidul rezultat nu au rămas granule aglomerate în partea de jos a sticlei sau niciun fel de bulgări. Dacă se observă granule aglomerate sau orice bulgări, se agită din nou flaconul de sticlă timp de cel puțin 1 minut.
5. Lăsați flaconul în picioare timp de 1 minut.
6. Verificați dacă se obține o suspensie omogenă.
7. Scrieți data expirării suspensiei reconstituite pe eticheta flaconului (termenul de valabilitate al suspensiei reconstituite este de 27 zile).
8. Depozitați flaconul la temperatura frigorifică (2-8° C) înainte și în timpul utilizării.
9. Selectați o seringă orală și un adaptor pentru flacon adecvate pentru administrarea medicamentelor lichide pentru a măsura doza corectă.

După reconstituire, suspensia (110 ml) va apărea ca o suspensie albă până la alb-gălbui.

O seringă orală și un adaptor adecvat disponibile în comerț, potrivite pentru administrarea medicamentelor lichide trebuie să fie selectate de către profesionistul în domeniul sănătății pentru a permite pacientului sau aparținătorului să măsoare doza corectă. Adaptorul trebuie să fie potrivit utilizării în combinație cu seringa orală selectată și să se potrivească dimensiunii gâtului flaconului, de exemplu, un adaptor press-in pentru sticle (27 mm) sau un adaptor universal pentru sticle.

În cazul în care tratamentul cu fidaxomicină a a fost inițiat în spital și pacientul este externat înainte de încheierea tratamentului din spital, pacientului trebuie să i se asigure suspensia orală și o seringă și un adaptor oral adecvat. Pacienții sau aparținătorii nu trebuie să pregătească suspensia orală la acasă.

Capacitatea de seringă orală recomandată pentru măsurarea dozei de suspensie orală este prezentată în tabelul de mai jos.

Tabelul 5. Sugestii de capacitate seringă pentru administrare orală pentru dozare precisă

Dacă este posibil, marcați sau evidențiați gradarea corespunzătoare dozei adecvate (conform tabelului de dozare din secțiunea 4.2) pe seringa orală.

Administrare prin tub de alimentare enteral:

În cazul administrării folosind un tub de alimentare enterală, un profesionist din domeniul sănătății trebuie să selecteze un tub adecvat disponibil în comerț. S-au dovedit a fi compatibile tuburile de alimentare din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) compatibile cu suspensia orală. Mărimea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de apă la scurs sunt furnizate în tabelul de mai jos.

Tabelul 6: Dimensiunea recomandată a tubului de alimentare enterală și volumul de scurgere

* Bazat pe tuburi de 120 cm

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Tillotts Pharma GmbH

Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/733/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 5 decembrie 2011

Data reînnoirii autorizației: 22 august 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.