VELPHORO 500 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Velphoro 500 mg comprimate masticabile

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat masticabil conține oxihidroxid sucroferic corespunzând la 500 mg de fier.

Oxihidroxidul sucroferic conținut într-un comprimat este alcătuit din oxihidroxid de fier (III) polinuclear (conținând 500 mg de fier), 750 mg de sucroză și 700 mg de amidon (amidon din cartof şi amidon din porumb pregelatinizat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat masticabil.

Comprimate brune, circulare, ștanțate cu PA500 pe o parte. Comprimatele au diametrul de 20 mm și grosimea de 6,5 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Velphoro este indicat pentru controlul valorilor fosforului plasmatic la pacienți adulți cu boală renală cronică (BRC) care efectuează hemodializă (HD) sau dializă peritoneale (DP).

Velphoro este indicat pentru controlul concentrațiilor serice de fosfor la pacienți copii cu vârsta de 2 ani și mai mari, cu stadii de BCR 4–5 (definite cu o rată de filtrare glomerulară

<30 ml/minut/1,73m²) sau cu BCR tratat prin dializă.

Velphoro trebuie folosit în contextul unui tratament multiplu, care poate include suplimente de calciu, 1,25-dihidroxivitamina D₃ sau un analog al acesteia ori calcimimetice pentru controlul dezvoltării bolii osoase renale.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doză inițială pentru adolescenți (cu vârsta ≥12 ani)

Doza inițială recomandată este de 1500 mg fier (3 comprimate) pe zi, împărțite între toate mesele zilei. Creșterea treptată a dozelor și întreținere pentru adulți și adolescenți (cu vârsta ≥12 ani)

Valorile plasmatice de fosfor trebuie să fie monitorizate și doza de oxihidroxid sucroferic trebuie modificată în sensul creșterii sau scăderii în trepte de 500 mg de fier (1 comprimat) pe zi la fiecare 2 – 4 săptămâni până când se ajunge la valori acceptabile ale fosforului plasmatic, cu monitorizare regulată după aceea.

În practica clinică, tratamentul se va baza pe necesitatea de a controla valorile plasmatice de fosfor, deși pacienții care răspund la terapia cu Velphoro ating, de obicei, valori optime ale fosforului plasmatic la doze de 1500 – 2000 mg de fier pe zi (3 – 4 comprimate).

Dacă sunt omise una sau mai multe doze, doza normală de medicament trebuie reluată la următoarea masă.

Doză zilnică maximă tolerată pentru adulți și adolescenți (cu vârsta ≥12 ani)

Doza recomandată maximă este de 3000 mg fier (6 comprimate).

Doză inițială, creștere treptată a doxei și întreținere pentru pacienți copii (cu vârsta între 2 și <12 ani)

Velphoro este, de asemenea, disponibil sub formă de pulbere orală 125 mg în plic pentru utilizare la pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani. Alegerea formulei depinde de vârsta, preferințele, caracteristicile și complianța pacientului. La tranziția între formulări trebuie utilizată aceeași doză recomandată. Dozele inițiale recomandate și creșterea treptată a dozelor de Velphoro pentru pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate și creșterea treptată a dozelor pentru pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani

comprimate masticabile nu este potrivită pentru această grupă de vârstă.

Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani pot fi prescrise comprimate masticabile de Velphoro în locul sau în combinație cu Velphoro pulbere orală în cazul în care doza zilnică este de 1000 mg fier (2 comprimate masticabile) sau mai mult.

Nivelurile plasmatice de fosfor trebuie să fie monitorizate şi doza de oxihidroxid sucroferic trebuie crescută sau scăzută treptat în incrementuri zilnice la fiecare 2 – 4 săptămâni până când se ajunge la un nivel acceptabil de fosfor seric, cu monitorizare regulată după aceea.

Copii cu vârsta <2 ani

Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Velphoro la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală

Velphoro este indicat pentru controlul valorilor fosforului plasmatic la pacienți adulți cu BRC care efectuează HD sau DP. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienți cu insuficiență renală în faze incipiente.

Insuficiență hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost excluşi de la participarea în studii clinice cu oxihidroxid sucroferic. Cu toate acestea, în studiile clinice cu oxihidroxid sucroferic nu au fost observate semne de insuficienţă hepatică sau modificarea semnificativă a enzimelor hepatice. Consultaţi pct. 4.4. pentru informaţii suplimentare.

Persoane vârstnice (cu vârsta ≥65 ani)

Velphoro a fost administrat la peste 248 de persoane vârstnice (cu vârsta ≥65 de ani) în conformitate cu regimul de dozare aprobat. Din numărul total de subiecți participanți la studiile clinice cu oxihidroxid sucroferic, 29,7% aveau vârsta de cel puțin 65 de ani, iar 8,7% aveau vârsta de cel puțin 75 de ani. Nu au fost aplicate reguli speciale de dozare și administrare la persoanele vârstnice participante la aceste studii, iar schemele de dozare nu au fost asociate cu niciun fel de probleme semnificative.

Mod de administrare

Administrare orală.

Velphoro este un comprimat masticabil, care trebuie administrat în timpul meselor. Pentru a maximiza adsorbția fosfatului dietetic, doza totală zilnică trebuie împărțită între mesele din cursul zilei. Pacienții nu trebuie să bea mai mult lichid decât în mod obișnuit și trebuie să respecte dietele prescrise. Comprimatele trebuie mestecate sau sfărâmate; comprimatele nu trebuie înghițite întregi.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Hemocromatoză și orice alte tulburări de acumulare de fier.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Peritonită, afecțiuni gastrice și hepatice și intervenție chirurgicală gastrointestinală

Pacienții cu antecedente recente de peritonită (în ultimele 3 luni), tulburări gastrice sau hepatice semnificative și pacienții cu intervenții chirurgicale gastrointestinale majore nu au fost incluși în studiile clinice cu Velphoro. Tratamentul cu Velphoro trebuie utilizat la acești pacienți numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Modificări de culoare ale scaunelor

Oxidhidroxidul sucroferic poate cauza modificări de culoare ale scaunelor (negre). Scaunele modificate (negre) pot masca vizual sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.5).

Informații cu privire la sucroză și amidon (carbohidrați)

Velphoro conţine sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare asociate cu intoleranţa la fructoză, malabsorbţia glucozei-galactozei sau deficienţa de sucrază-izomaltoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Poate fi dăunător pentru dantură.

Velphoro conține amidon din cartof şi amidon din porumb pregelatinizat. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie să reţină că un comprimat de Velphoro este echivalent cu aproximativ 1,4 g de carbohidraţi (echivalentul a 0,116 unităţi de pâine).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Velphoro rămâne aproape neabsorbit din tractul gastrointestinal. Deși potențialul de interacțiune cu alte medicamente pare scăzut, în cazul tratamentelor concomitente cu medicamente cu o fereastră terapeutică îngustă, trebuie monitorizate efectele clinice și reacțiile adverse la inițierea tratamentului sau în momentul ajustării dozei de Velphoro sau de medicament concomitent, sau medicul ar trebui să aibă în vedere măsurarea valorilor din sânge. În timpul administrării oricărui medicament care este deja cunoscut că interacționează cu fierul (precum alendronatul și doxiciclina) sau care este cunoscut, numai pe baza studiilor in vitro, că interacționează cu oxihidroxidul sucroferic, cum ar fi levotiroxină” medicamentul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la două ore după Velphoro.

Studiile in vitro și in vivo sugerează că biodisponibilitatea vadadustat și a roxadustat ar putea fi redusă atunci când acestea sunt administrate concomitent cu chelatori de fosfat, incluzând Velphoro. Pentru a reduce la minimum potențialele interacțiuni cu Velphoro, vadadustat și roxadustat trebuie să se administreze cu cel puțin o oră înainte sau la cel puțin două ore după Velphoro.

Studiile in vitro cu următoarele substanțe active nu au arătat nicio interacțiune relevantă: acid acetilsalicilic, cefalexină, cinacalcet, ciprofloxacină, clopidogrel, enalapril, hidroclorotiazidă, metformin, metoprolol, nifedipină, pioglitazonă și chinidină.

Studiile ce vizează interacțiunea dintre medicamente au fost realizate numai la voluntari sănătoși. Au fost efectuate cu subiecți bărbați și femei sănătoși, cărora li s-a administrat losartan, furosemidă, digoxină, warfarină și omeprazol. Administrarea concomitentă de Velphoro nu a afectat biodisponibilitatea acestor medicamente, măsurată prin aria de sub curbă (ASC).

Datele din studiile clinice au arătat că oxihidroxidul sucroferic nu afectează efectele hipolipemiante ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu atorvastatina și simvastatina). În plus, analizele posthoc din studiile clinice au demonstrat că nu există niciun impact al Velphoro asupra efectului de scădere a iPTH al analogilor de vitamina D cu administrare orală. Valorile de vitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D au rămas neschimbate.

Velphoro nu afectează testele de hemoragii oculte din materiile fecale bazate pe guaiac (Haemoccult) sau testele imunologice (iColo Rectal și Hexagon Obti).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea oxihidroxidului sucroferic la sarcinile umane expuse.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltare la animale nu au evidențiat niciun risc în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Oxihidroxidul sucroferic trebuie utilizat de către femeile gravide numai dacă este absolut necesar, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Velphoro la femeile care alăptează. Deoarece absorbția de fier din acest medicament este minimă (vezi pct. 5.2), excreția de fier din oxihidroxidul sucroferic în laptele matern este puțin probabilă. Decizia de a continua alăptarea sau de a continua tratamentul cu oxihidroxid sucroferic trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului cu Velphoro pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul medicamentului Velphoro asupra fertilității la om. În studiile la animale nu au existat efecte adverse asupra performanțelor privind împerecherea, fertilității și parametrilor puilor născuți în urma tratamentului cu oxihidroxid sucroferic (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Velphoro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță curent al Velphoro se bazează pe un număr total de 778 de pacienți la care se efectuează hemodializă și 57 de pacienți la care se efectuează dializă peritoneală, cărora li s-a administrat un tratament cu oxihidroxid sucroferic pe o perioadă de până la 55 de săptămâni.

În aceste studii clinice, aproximativ 43% dintre pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă pe parcursul tratamentului cu Velphoro și 0,36% dintre reacţiile adverse au fost raportate ca reacții adverse grave. Majoritatea reacțiilor adverse raportate pe baza studiilor efectuate, au fost afecțiunile gastro-intestinale, din cadrul cărora cele mai frecvent raportate RAM fiind diareea și scaunul decolorat (foarte frecvente). Cea mai mare parte a acestor tulburări gastrointestinale au apărut timpuriu în timpul tratamentului și s-au ameliorat în timp, în condiţii de administrare continuă. Nu au fost observate tendinţe dependente de doză în profilul de reacţii adverse al Velphoro.

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în urma utilizării Velphoro la doze cuprinse între 250 mg de fier/zi şi 3000 mg de fier/zi la aceşti pacienţi (n=835), sunt prezentate în Tabelul 2.

Rata de raportare este clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Tabelul 2 Reacții adverse la medicament detectate în studiile clinice

*Diaree

Diareea a survenit la 11,6% dintre pacienţii din studiile clinice. În studiile pe termen lung cu durata de 55 de săptămâni, majoritatea acestor reacţii adverse de diaree au fost tranzitorii, au apărut la scurt timp de la iniţierea tratamentului şi au condus la întreruperea tratamentului la 3,1% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În general, profilul de siguranță al Velphoro la pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani) și pacienți adulți a fost comparabil. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost tulburări gastrointestinale, inclusiv diaree (foarte frecvente, 16,7%), vărsături (frecvente, 6,1%), gastrită (frecvente, 3,0%) și materii fecale decolorate (frecvente, 3,0%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Orice cazuri de supradozaj cu Velphoro (de exemplu, hipofosfatemie) trebuie tratate prin practici clinice standard.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Toate celelalte produse terapeutice; medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei și hiperfosfatemiei; codul ATC: V03AE05

Mecanism de acțiune

Velphoro conține oxihidroxid sucroferic, care este alcătuit din oxihidroxid de fier (III) polinuclear (pn-FeOOH), sucroză și amidon. Legarea fosfatului are loc prin schimb de liganzi între grupele de hidroxil și/sau apă și ionii de fosfat în întregul interval de pH fiziologic al tractului gastrointestinal.

Valorile de fosfor plasmatic sunt scăzute ca urmare a absorbției reduse de fosfat dietetic.

Eficacitate clinică

A fost efectuat un studiu clinic de fază 3 cu pacienți cu BRC cărora li se efectuează dializă pentru a se investiga eficacitatea și siguranța Velphoro la acestă grupă de pacienți. Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, controlat activ (carbonat de sevelamer), cu grupe paralele, cu durata de până la 55 de săptămâni. Pacienții adulți cu hiperfosfatemie (valorile fosforului plasmatic ≥1,94 mmol/l) au fost tratați cu oxihidroxid sucroferic la o doză inițială de 1000 mg fier/zi, urmată de o perioadă de creștere treptată a dozei de 8 săptămâni. Non-inferioritatea față de carbonatul de sevelamer a fost determinată în săptămâna 12. Pacienții au continuat medicația lor de studiu din săptămâna 12 pana în săptămâna 55. Din săptămâna 12 până în săptămâna 24 au fost permise modificări ale dozei din motive de tolerabilitate și de eficacitate. Tratamentul subgrupelor de pacienți din săptămâna 24 până în săptămâna 27 cu doză de menținere (de la 1000 până la 3000 mg de fier/zi) de oxihidroxid sucroferic sau cu doză mică (250 mg fier/zi) de oxihidroxid sucroferic a demonstrat superioritatea dozei de întreținere.

În studiul 05A, 1055 de pacienți cărora li se efectua hemodiliză (N = 968) sau dializă peritoneală (N = 87) cu valori ale fosforului plasmatic ≥1,94 mmol/l, ce au urmat o perioadă de pauză de 2 – 4 săptămâni după tratament cu agent de legare a fosfatului, au fost randomizați și tratați fie cu oxihidroxid sucroferic, cu o doză inițială de 1000 mg fier/zi (N = 707), fie au fost controlați activ (carbonat de sevelamer, N = 348) timp de 24 de săptămâni. La finalul săptămânii 24, 93 de pacienți cărora li se efectua hemodiliză, ale căror valori ale fosforului plasmatic au fost controlate

(<1,78 mmol/l) cu oxihidroxid sucroferic în prima parte a studiului, au fost randomizați din nou pentru a continua tratamentul fie cu doza de întreținere din săptămâna 24 (N = 44), fie cu o doză mică de control neeficace de 250 mg fier/zi (N = 49) de oxihidroxid sucroferic, pe o perioadă de încă 3 săptămâni.

După finalizarea studiului 05A, 658 de pacienți (597 la care se efectua hemodializă și 61 la care se efectua dializă peritoneală) au fost tratați în cadrul studiului de extensie de 28 de săptămâni (studiul 05B) fie cu oxihidroxid sucroferic (N = 391), fie cu carbonat de sevelamer (N = 267), conform randomizării inițiale a acestora.

Valorile medii ale fosforului plasmatic pentru oxihidroxid sucroferic au fost de 2,5 mmol/l la momentul inițial și de 1,8 mmol/l în săptămâna 12 (reducere de 0,7 mmol/l). Valorile corespunzătoare pentru carbonatul de sevelamer la momentul inițial au fost de 2,4 mmol/l și de, respectiv, 1,7 mmol/l în săptămâna 12 (scădere de 0,7 mmol/l).

Scăderea valorilor fosforului plasmatic a fost menținută în decursul celor 55 de săptămâni. Valorile de fosfor plasmatic și valorile de produșilor calciu-fosfor au fost scăzute ca urmare a absorbției reduse de fosfat dietetic.

Ratele de răspuns, definite ca procentaj al pacienților care ating valorile fosforului plasmatic din intervalul recomandat de KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative – Inițiativa de ameliorare a calității în managementul pacienților cu patologia renală), au fost de 45,3% și 59,1% în săptămâna 12 și de 51,9% și 55,2% în săptămâna 52, pentru oxihidroxid sucroferic și respectiv pentru carbonatul de sevelamer.

Doza zilnică medie de Velphoro în 55 de săptămâni de tratament a fost de 1650 mg de fier, iar doza medie zilnică de carbonat de sevelamer a fost de 6960 mg.

Date post-autorizare

A fost efectuat un studiu clinic prospectiv, neintervențional, post-autorizare, privind siguranţa (VERIFIE) pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii pe termen scurt şi lung (până la 36 luni) a Velphoro la pacienţi adulţi supuşi hemodializei (N = 1198) sau dializei peritoneale (N = 160), care au fost monitorizaţi în practica clinică de rutină timp de 12 până la 36 luni (set de analize de siguranţă, N = 1365). În timpul studiului, 45% (N = 618) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu liant(e) de fosfat, altul(ele) decât Velphoro.

În setul de analize de siguranţă, cele mai frecvente RAM au fost diaree şi modificarea culorii materiilor fecale, raportate de 14% (N = 194) şi, respectiv, 9% (N = 128) dintre pacienţi. Incidenţa diareii a fost cea mai mare în prima săptămână şi a scăzut odată cu durata de utilizare. Diareea a fost de intensitate uşoară până la moderată la majoritatea pacienţilor şi s-a rezolvat la majoritatea pacienţilor în interval de 2 săptămâni. Fecalele de culoare modificată (negre) sunt de aşteptat pentru un compus pe bază de fier cu administrare orală şi pot masca vizual sângerarea gastro-intestinală. Pentru 4 dintre cele 40 de evenimente concomitente de sângerare gastro-intestinală documentate, a fost raportată modificarea culorii scaunului legată de Velphoro ca provocând o întârziere nesemnificativă în diagnosticarea sângerării gastro-intestinale, fără a fi afectată sănătatea pacientului. În restul cazurilor, nu a fost raportată nicio întârziere în diagnosticarea sângerării gastrointestinale.

Rezultatele acestui studiu au arătat că eficacitatea Velphoro în condiţii de viaţă reale (inclusiv utilizarea concomitentă a altor lianţi de fosfat la 45% dintre pacienţi), a fost în concordanţă cu cea observată în studiul clinic de fază 3.

Copii și adolescenți

Un studiu clinic deschis a investigat eficacitatea și siguranța Velphoro la pacienți copii cu vârsta de 2 ani și mai mari cu stadii de BCR 4- (definite cu o rată de filtrare glomerulară <30 ml/minut/1,73m²) sau cu BCR tratat prin dializă). Optzeci și cinci de pacienți au fost randomizați la Velphoro (N = 66) sau la brațul de acetat de calciu de control activ (N = 19) pentru o creștere treptată a dozei de 10 săptămâni (Etapa 1), urmată de o extensie de siguranță de 24 de săptămâni (Etapa 2). Majoritatea pacienților aveau vârsta ≥12 ani (66%). Optzeci la sută dintre pacienți au fost pacienți cu BCR tratați cu dializă (67% cu hemodializă și 13% cu dializă peritoneală) și 20% au fost pacienți cu BCR care nu au fost tratați cu dializă.

Diferența limitată de reducere a nivelului mediu de fosfor plasmatic de la momentul inițial până la sfârșitul Etapei 1 în grupul Velphoro (N = 65) nu a fost semnificativă statistic cu −0,120

(0,081) mmol/l (IÎ 95%: −0,282, 0,043) pe baza calculelor modelului mixt, cu date reale care arată o medie de 2,08 mmol/l la momentul inţial și 1,91 mmol/l la sfârșitul Etapei 1 (reducere cu 0,17 mmol/l). Efectul a fost menținut în timpul Etapei 2, deși au fost observate unele fluctuații ale efectului mediu în timp 0,099 (0,198) mmol/l (IÎ 95%): −0,306, 0,504).

Procentajul pacienţilor cu niveluri de fosfor plasmatic în intervale normale a crescut de la 37% la momentul inițial la 61% la sfârșitul Etapei 1 și a fost de 58% la sfârșitul Etapei 2, ceea ce arată efectul sustenabil de scădere a nivelurilor de fosfor al oxihidroxidului sucroferic. Printre pacienţii al căror fosfor plasmatic a fost peste valorile normale legate de vârstă la momentul inițial (N = 40), nivelurile plasmatice de fosfor au arătat o scădere semnificativă statistic de la momentul inițial până la sfârșitul Etapei 1, cu modificarea mediei LS (ES) de −0,87 (0,30) mg/dl (IÎ 95%: −1,47, −0,27; p=0,006).

Profilul de siguranță al Velphoro la pacienți copii a fost, în general, comparabil cu cel observat anterior la pacienți adulți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Velphoro acționează prin legarea fosfatului în tractul gastrointestinal și, prin urmare, concentrația plasmatică nu este relevantă pentru eficacitatea sa. Din cauza caracteristicilor de insolubilitate și de degradare ale medicamentului Velphoro, nu se pot realiza studii farmacocinetice clasice, de exemplu, pentru determinarea volumului de distribuție, a ariei de sub curbă, a timpului mediu de eliminare etc.

În două studii de fază 1 s-a ajuns la concluzia că potențialul de supraacumulare de fier este minim și nu s-au observat efecte dependente de doză la voluntarii sănătoși.

Absorbție

Fracțiunea activă din Velphoro, pn-FeOOH, este practic insolubilă și, prin urmare, nu este absorbită. Cu toate acestea, este posibil ca produsul său de degradare, specia de fier mononuclear, să fie eliberat de pe suprafața compusului pn-FeOOH și să fie absorbit.

Nu au fost efectuate studii privind absorbția totală la oameni. Studiile non-clinice la mai multe specii (șobolani și câini) au indicat că absorbția sistemică a fost foarte scăzută (≤1% din doza administrată).

Absorbția de fier din substanța activă marcată radioactiv a medicamentului Velphoro, 2000 mg de fier în 1 zi, a fost investigată la 16 pacienți cu BRC (8 pacienți anterior efectuării hemodializei și 8 pacienți cărora li s-a efectuat hemodializă) și 8 voluntari sănătoși cu depozite mici de fier (feritină serică <100 mcg/l). La subiecții sănătoși, absorbția medie de fier marcat radioactiv în sânge a fost estimată la o valoare de 0,43% (intervalul 0,16 – 1,25%) în ziua 21, la pacienții anterior efectuării hemodializei la o valoare de 0,06% (intervalul 0,008 – 0,44%) și la pacienții cărora li s-a efectuat hemodializă la o valoare de 0,02% (intervalul 0 – 0,04%). Valorile de fier marcat radioactiv din sânge au fost foarte mici și s-au regăsit încorporat în eritrocite.

Distribuție

Nu au fost efectuate studii privind distribuția la oameni. Studiile non-clinice la diferite specii (șobolani și câini) au indicat faptul că pn-FeOOH este distribuit din plasmă la ficat, splină și măduva osoasă și utilizat prin încorporare în eritrocite.

La pacienți, se preconizează ca fierul absorbit să fie distribuit la organele țintă, adică la ficat, splină și măduva osoasă și să fie utilizat prin încorporare în eritrocite.

Metabolizare

Fracțiunea activă din Velphoro, pn-FeOOH, nu este metabolizată. Cu toate acestea, este posibil ca produsul de degradare al medicamentului Velphoro, specia de fier mononuclear, să fie eliberat de pe suprafața de oxihidroxid de fier (III) polinuclear și să fie absorbit. Studiile clinice au demonstrat că absorbția sistemică a fierului din Velphoro este scăzută.

Datele in vitro sugerează că zaharoza și amidonul din componența substanței active pot fi digerate în glucoză și fructoză și, respectiv, maltoză și glucoză. Aceste substanțe pot fi absorbite în sânge.

Eliminare

În studiile la animale – șobolani și câini – cărora li s-a administrat oral substanța activă Fe⁵⁹-Velphoro, fierul marcat radioactiv a fost recuperat în materiile fecale, însă nu și în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Efectele observate în studiul de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la iepure (variații scheletice și osificare incompletă) sunt legate de farmacologie exagerată și, probabil, nu sunt relevante pentru pacienți. Alte studii de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun fel de efecte adverse.

Studiile de carcinogenitate au fost efectuate la şoareci şi şobolani. Nu au existat dovezi clare privind prezența efectului carcinogenic la șoareci. Hiperplazia mucoasei, cu diverticul/formare de chist, a fost observată la nivelul colonului și al cecului șoarecilor după 2 ani de tratament, dar acest aspect a fost considerat un efect specific speciei, fără a fi observați diverticuli/chisturi în studiile pe termen lung pe șobolani sau câini. La șobolani, a existat o incidenţă uşor crescută a adenomului benign cu celule C în glanda tiroidă a şobolanilor masculi cărora li s-a administrat cea mai mare doză de oxihidroxid sucroferic. Acest lucru este considerat a fi, cel mai probabil, un răspuns adaptiv la efectul farmacologic al medicamentului, fără a fi clinic relevant.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Aromă de fructe de pădure

Neohesperidină dihidrocalcon

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal, anhidru

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 90 de zile

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă securizat pentru copii și folie închisă ermetic, care conține un desicant (sită moleculară) și bumbac. Cutii cu 30 sau 90 de comprimate masticabile.

Blister unidoză perforat (Al/Al) securizat pentru copii, fiecare blister conţinând 6 comprimate masticabile. Mărimi de ambalaj: 30 × 1 sau ambalaj de 90 (3 ambalaje de 30 × 1) comprimate masticabile.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France

100–101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/943/001

EU/1/14/943/002

EU/1/14/943/003

EU/1/14/943/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 august 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 martie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Velphoro 125 mg pulbere orală în plic

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare plic masticabil conține oxihidroxid sucroferic corespunzând la 125 mg de fier.

Oxihidroxidul sucroferic conținut într-un plic de pulbere orală este alcătuit din oxihidroxid de fier (III) polinuclear (conținând 125 mg de fier), 187 mg și amidon 175 mg (amidon din cartof şi amidon din porumb pregelatinizat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere orală în plic.

Pulberea orală este roșie-brună.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Velphoro este indicat pentru controlul valorilor fosforului plasmatic la pacienți adulți cu boală renală cronică (BRC) care efectuează hemodializă (HD) sau dializă peritoneale (DP).

Velphoro este indicat pentru controlul concentrațiilor plasmatice de fosfor la pacienți copii cu vârsta de 2 ani și mai mari, cu stadii de BCR 4–5 (definite cu o rată de filtrare glomerulară

<30 ml/minut/1,73m²) sau cu BCR tratat prin dializă.

Velphoro trebuie folosit în contextul unui tratament multiplu, care poate include suplimente de calciu, 1,25-dihidroxivitamina D₃ sau un analog al acesteia ori calcimimetice pentru controlul dezvoltării bolii osoase renale.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doză inițială, creșterea treptată a dozelor şi întreţinerea pentru pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani

Dozele iniţiale recomandate pentru pacienți copii din diferite grupe de vârstă sunt descrise în Tabelul 1.

Tabelul 1 Doze inițiale recomandate și creșterea treptată a dozelor pentru pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <12 ani

Nivelurile plasmatice de fosfor trebuie să fie monitorizate şi doza de oxihidroxid sucroferic trebuie crescută sau scăzută treptat odată la două săptămâni prin ajustarea dozei aşa cum este indicat în Tabelul 1 până când se ajunge la un nivel acceptabil de fosfor seric, cu monitorizare regulată după aceea. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani pot fi prescrise comprimate masticabile de Velphoro în locul sau în combinație cu Velphoro pulbere orală în cazul în care doza zilnică este de 1000 mg fier (2 comprimate masticabile) sau mai mult.

Dacă sunt omise una sau mai multe doze, doza normală de medicament trebuie reluată la următoarea masă.

Formulă și concentrație suplimentare disponibile

Velphoro este disponibil, de asemenea, sub formă de comprimate masticabile (500 mg fier) pentru utilizare la pacienții adulți și copii cu vârsta de 6 ani și mai mari. Alegerea formulei depinde de vârsta, preferințele, caracteristicile și complianța pacientului. La tranziția între formulări trebuie utilizată aceeași doză recomandată. Velphoro pulbere orală nu a fost studiat la adulți. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani trebuie administrată pulbere orală întrucât formula de comprimate masticabile nu este potrivită pentru această grupă de vârstă.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea medicamentului Velphoro la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală

Velphoro este indicat pentru controlul valorilor fosforului plasmatic la pacienți adulți cu BRC care efectuează HD sau DP. Nu sunt disponibile date clinice la pacienți cu insuficienţă renală în faze incipiente.

Insuficiență hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au fost excluşi de la participarea în studii clinice cu oxihidroxid sucroferic. Cu toate acestea, în studiile clinice cu oxihidroxid sucroferic nu au fost observate semne de insuficienţă hepatică sau modificarea semnificativă a enzimelor hepatice. Consultaţi pct. 4.4. pentru informaţii suplimentare.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pentru a maximiza adsorbţia fosfatului din alimentație, doza totală zilnică (numărul total de plicuri) trebuie divizată între mesele principale ale zilei, adică mesele cu cel mai ridicat conținut de fosfat. Când numărul total de plicuri nu poate fi împărțit în mod egal la numărul de mese principale, restul dozei trebuie luat cu una sau două mese principale. Modul optim de a administra doza zilnică totală de Velphoro la pacienții individuali trebuie decis în funcție de regimurile lor alimentare.

Înainte de administrare, Velphoro pulbere orală trebuie amestecat cu o cantitate mică de mâncare moale (cum ar fi sosul de mere) sau cu băutură necarbonatată sau apă și luat cu mese. Fiecare plic de pulbere orală necesită minimum 5 ml de lichid pentru suspensie; de exemplu, 2 pliculețe trebuie suspendate în minimum 10 ml. Cantitatea de lichid ar putea fi crescută dacă aportul zilnic total de lichide rămâne în conformitate cu instrucțiunile nutriționale pentru pacientul individual.

Pacienții trebuie să ia Velphoro pulbere orală în interval de 30 de minute de la suspendare. Velphoro pulbere orală nu trebuie încălzit (de exemplu, la cuptorul cu microunde) sau adăugat în alimente sau lichide încălzite. Amestecul trebuie agitat puternic deoarece, pulberea nu se dizolvă complet și rămâne în suspensie cu o culoare roșie-brună. Dacă este necesar, suspensia trebuie resuspendată chiar înainte de administrare.

Doza prescrisă de Velphoro pulbere orală suspendat în apă, așa cum s-a descris mai sus, poate fi administrată printr-un tub de alimentare enterală >6 FR (scară de cateter French). Urmați instrucțiunile producătorului pentru tubul de alimentare pentru administrarea medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea suspensiei orale, tubul de alimentare enterală trebuie clătit cu apă. Vezi pct. 6.6 pentru detalii suplimentare..

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Hemocromatoză și orice alte tulburări de acumulare de fier.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Peritonită, afecțiuni gastrice și hepatice și intervenție chirurgicală gastrointestinală

Pacienții cu antecedente recente de peritonită (în ultimele 3 luni), tulburări gastrice sau hepatice semnificative și pacienții cu intervenții chirurgicale gastrointestinale majore nu au fost incluși în studiile clinice cu Velphoro. Tratamentul cu Velphoro trebuie utilizat la acești pacienți numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Modificări de culoare ale scaunelor

Oxihidroxidul sucroferic poate cauza modificări de culoare ale scaunelor (negre). Scaunele modificate (negre) pot masca vizual sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.5).

Informații cu privire la sucroză și amidon (carbohidrați)

Velphoro conţine sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare asociate cu intoleranţa la fructoză, malabsorbţia glucozei-galactozei sau deficienţa de sucrază-izomaltoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Poate fi dăunător pentru dantură.

Velphoro conține amidon din cartof şi amidon din porumb pregelatinizat. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie să reţină că un plic de Velphoro este echivalent cu aproximativ 0,7 g de carbohidraţi (echivalentul a 0,056 unităţi de pâine).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Velphoro rămâne aproape neabsorbit din tractul gastrointestinal. Deși potențialul de interacțiune cu alte medicamente pare scăzut, în cazul tratamentelor concomitente cu medicamente cu o fereastră terapeutică îngustă, trebuie monitorizate efectele clinice și reacțiile adverse la inițierea tratamentului sau în momentul ajustării dozei de Velphoro sau de medicament concomitent, sau medicul ar trebui să aibă în vedere măsurarea valorilor din sânge. În timpul administrării oricărui medicament care este deja cunoscut că interacționează cu fierul (precum alendronatul și doxiciclina) sau care este cunoscut, numai pe baza studiilor in vitro, că interacționează cu oxihidroxidul sucroferic, cum ar fi levotiroxină” medicamentul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte sau la două ore după Velphoro.

Studiile in vitro și in vivo sugerează că biodisponibilitatea vadadustat și a roxadustat ar putea fi redusă atunci când acestea sunt administrate concomitent cu chelatori de fosfat, incluzând Velphoro. Pentru a reduce la minimum potențialele interacțiuni cu Velphoro, vadadustat și roxadustat trebuie să se administreze cu cel puțin o oră înainte sau la cel puțin două ore după Velphoro.

Studiile in vitro cu următoarele substanțe active nu au arătat nicio interacțiune relevantă: acid acetilsalicilic, cefalexină, cinacalcet, ciprofloxacină, clopidogrel, enalapril, hidroclorotiazidă, metformin, metoprolol, nifedipină, pioglitazonă și chinidină.

Studiile ce vizează interacțiunea dintre medicamente au fost realizate numai la voluntari sănătoși. Au fost efectuate cu subiecți bărbați și femei sănătoși, cărora li s-a administrat losartan, furosemidă, digoxină, warfarină și omeprazol. Administrarea concomitentă de Velphoro nu a afectat biodisponibilitatea acestor medicamente, măsurată prin aria de sub curbă (ASC).

Datele din studiile clinice au arătat că oxihidroxidul sucroferic nu afectează efectele hipolipemiante ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu atorvastatina și simvastatina). În plus, analizele posthoc din studiile clinice au demonstrat că nu există niciun impact al Velphoro asupra efectului de scădere a iPTH al analogilor de vitamina D cu administrare orală. Valorile de vitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D au rămas neschimbate.

Velphoro nu afectează testele de hemoragii oculte din materiile fecale bazate pe guaiac (Haemoccult) sau testele imunologice (iColo Rectal și Hexagon Obti).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea oxihidroxidului sucroferic la sarcinile umane expuse.

Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltare la animale nu au evidențiat niciun risc în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Oxihidroxidul sucroferic trebuie utilizat de către femeile gravide numai dacă este absolut necesar, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.

Alăptarea

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Velphoro la femeile care alăptează. Deoarece absorbția de fier din oxihidroxidul sucroferic este minimă (vezi pct. 5.2), excreția de fier din oxihidroxidul sucroferic în laptele matern este puțin probabilă. Decizia de a continua alăptarea sau de a continua tratamentul cu oxihidroxid sucroferic trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului cu Velphoro pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul medicamentului Velphoro asupra fertilității la om. În studiile la animale nu au existat reacţii adverse asupra performanțelor privind împerecherea, fertilității și parametrilor puilor născuți în urma tratamentului cu oxihidroxid sucroferic (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Velphoro nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță curent al Velphoro se bazează pe un număr total de 778 de pacienți la care se efectuează hemodializă și 57 de pacienți la care se efectuează dializă peritoneală, cărora li s-a administrat un tratament cu oxihidroxid sucroferic pe o perioadă de până la 55 de săptămâni.

În aceste studii clinice, aproximativ 43% dintre pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă pe parcursul tratamentului cu Velphoro și 0,36% dintre reacţiile adverse au fost raportate ca reacții adverse grave. Majoritatea reacțiilor adverse raportate pe baza studiilor efectuate, au fost afecțiunile gastro-intestinale, din cadrul cărora cele mai frecvent raportate RAM fiind diareea și scaunul decolorat (foarte frecvente). Cea mai mare parte a acestor tulburări gastrointestinale au apărut timpuriu în timpul tratamentului și s-au ameliorat în timp, în condiţii de administrare continuă. Nu au fost observate tendinţe dependente de doză în profilul de reacţii adverse al Velphoro.

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în urma utilizării Velphoro la doze cuprinse între 250 mg de fier/zi şi 3000 mg de fier/zi la aceşti pacienţi (n=835), sunt prezentate în Tabelul 2.

Rata de raportare este clasificată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Tabelul 2 Reacții adverse la medicament detectate în studiile clinice

*Diaree

Diareea a survenit la 11,6% dintre pacienţii din studiile clinice. În studiile pe termen lung cu durata de 55 de săptămâni, majoritatea acestor reacţii adverse de diaree au fost tranzitorii, au apărut la scurt timp de la iniţierea tratamentului şi au condus la întreruperea tratamentului la 3,1% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În general, profilul de siguranță al Velphoro la pacienți copii (cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani) și pacienți adulți a fost comparabil. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost tulburări gastrointestinale, inclusiv diaree (foarte frecvente, 16,7%), vărsături (frecvente, 6,1%), gastrită (frecvente, 3,0%) și materii fecale decolorate (frecvente, 3,0%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Orice cazuri de supradozaj cu Velphoro (de exemplu, hipofosfatemie) trebuie tratate prin practici clinice standard.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Toate celelalte produse terapeutice; medicamente pentru tratamentul hiperkaliemiei și hiperfosfatemiei; codul ATC: V03AE05

Mecanism de acțiune

Velphoro conține oxihidroxid sucroferic, care este alcătuit din oxihidroxid de fier (III) polinuclear (pn-FeOOH), sucroză și amidon. Legarea fosfatului are loc prin schimb de liganzi între grupele de hidroxil și/sau apă și ionii de fosfat în întregul interval de pH fiziologic al tractului gastrointestinal.

Valorile de fosfor plasmatic sunt scăzute ca urmare a absorbției reduse de fosfat dietetic.

Eficacitate clinică

A fost efectuat un studiu clinic de fază 3 cu pacienți cu BRC cărora li se efectuează dializă pentru a se investiga eficacitatea și siguranța Velphoro la acestă grupă de pacienți. Acesta a fost un studiu deschis, randomizat, controlat activ (carbonat de sevelamer), cu grupe paralele, cu durata de până la 55 de săptămâni. Pacienții adulți cu hiperfosfatemie (valorile fosforului plasmatic ≥1,94 mmol/l) au fost tratați cu oxihidroxid sucroferic la o doză inițială de 1000 mg fier/zi, urmată de o perioadă de creștere treptată a dozei de 8 săptămâni. Non-inferioritatea față de carbonatul de sevelamer a fost determinată în săptămâna 12. Pacienții au continuat medicația lor de studiu din săptămâna 12 pana în săptămâna 55. Din săptămâna 12 până în săptămâna 24 au fost permise modificări ale dozei din motive de tolerabilitate și de eficacitate. Tratamentul subgrupelor de pacienți din săptămâna 24 până în săptămâna 27 cu doză de menținere (de la 1000 până la 3000 mg de fier/zi) de oxihidroxid sucroferic sau cu doză mică (250 mg fier/zi) de oxihidroxid sucroferic a demonstrat superioritatea dozei de întreținere.

În studiul 05A, 1055 de pacienți cărora li se efectua hemodiliză (N = 968) sau dializă peritoneală (N = 87) cu valori ale fosforului plasmatic ≥1,94 mmol/l, ce au urmat o perioadă de pauză de 2 – 4 săptămâni după tratament cu agent de legare a fosfatului, au fost randomizați și tratați fie cu oxihidroxid sucroferic, cu o doză inițială de 1000 mg fier/zi (N = 707), fie au fost controlați activ

(carbonat de sevelamer, N = 348) timp de 24 de săptămâni. La finalul săptămânii 24, 93 de pacienți cărora li se efectua hemodiliză, ale căror valori ale fosforului plasmatic au fost controlate (<1,78 mmol/l) cu oxihidroxid sucroferic în prima parte a studiului, au fost randomizați din nou pentru a continua tratamentul fie cu doza de întreținere din săptămâna 24 (N = 44), fie cu o doză mică de control neeficace de 250 mg fier/zi (N = 49) de oxihidroxid sucroferic, pe o perioadă de încă 3 săptămâni.

După finalizarea studiului 05A, 658 de pacienți (597 la care se efectua hemodializă și 61 la care se efectua dializă peritoneală) au fost tratați în cadrul studiului de extensie de 28 de săptămâni (studiul 05B) fie cu oxihidroxid sucroferic (N = 391), fie cu carbonat de sevelamer (N = 267), conform randomizării inițiale a acestora.

Valorile medii ale fosforului plasmatic pentru oxihidroxid sucroferic au fost de 2,5 mmol/l la momentul inițial și de 1,8 mmol/l în săptămâna 12 (reducere de 0,7 mmol/l). Valorile corespunzătoare pentru carbonatul de sevelamer la momentul inițial au fost de 2,4 mmol/l și de, respectiv, 1,7 mmol/l în săptămâna 12 (scădere de 0,7 mmol/l).

Scăderea valorilor fosforului plasmatic a fost menținută în decursul celor 55 de săptămâni. Valorile de fosfor plasmatic și valorile de produșilor calciu-fosfor au fost scăzute ca urmare a absorbției reduse de fosfat dietetic.

Ratele de răspuns, definite ca procentaj al pacienților care ating valorile fosforului plasmatic din intervalul recomandat de KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative – Inițiativa de ameliorare a calității în managementul pacienților cu patologia renală), au fost de 45,3% și 59,1% în săptămâna 12 și de 51,9% și 55,2% în săptămâna 52, pentru oxihidroxid sucroferic și, respectiv, pentru carbonatul de sevelamer.

Doza zilnică medie de Velphoro în 55 de săptămâni de tratament a fost de 1650 mg de fier, iar doza medie zilnică de carbonat de sevelamer a fost de 6960 mg.

Date post-autorizare

A fost efectuat un studiu clinic prospectiv, neintervențional, post-autorizare, privind siguranţa (VERIFIE) pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii pe termen scurt şi lung (până la 36 luni) a Velphoro la pacienţi adulţi supuşi hemodializei (N = 1198) sau dializei peritoneale (N = 160), care au fost monitorizaţi în practica clinică de rutină timp de 12 până la 36 luni (set de analize de siguranţă, N = 1365). În timpul studiului, 45% (N = 618) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu liant(e) de fosfat, altul(ele) decât Velphoro.

În setul de analize de siguranţă, cele mai frecvente RAM au fost diaree şi modificarea culorii materiilor fecale, raportate de 14% (N = 194) şi, respectiv, 9% (N = 128) dintre pacienţi. Incidenţa diareii a fost cea mai mare în prima săptămână şi a scăzut odată cu durata de utilizare. Diareea a fost de intensitate uşoară până la moderată la majoritatea pacienţilor şi s-a rezolvat la majoritatea pacienţilor în interval de 2 săptămâni. Fecalele de culoare modificată (negre) sunt de aşteptat pentru un compus pe bază de fier cu administrare orală şi pot masca vizual sângerarea gastro-intestinală. Pentru 4 dintre cele 40 de evenimente concomitente de sângerare gastro-intestinală documentate, a fost raportată modificarea culorii scaunului legată de Velphoro ca provocând o întârziere nesemnificativă în diagnosticarea sângerării gastro-intestinale, fără a fi afectată sănătatea pacientului. În restul cazurilor, nu a fost raportată nicio întârziere în diagnosticarea sângerării gastrointestinale.

Rezultatele acestui studiu au arătat că eficacitatea Velphoro în condiţii de viaţă reale (inclusiv utilizarea concomitentă a altor lianţi de fosfat la 45% dintre pacienţi), a fost în concordanţă cu cea observată în studiul clinic de fază 3.

Copii şi adolescenţi

Un studiu clinic deschis a investigat eficacitatea și siguranța Velphoro la pacienți copii cu vârsta de 2 ani și mai mari cu stadii de BCR 4–5 (definite cu o rată de filtrare glomerulară <30 ml/minut/1,73m²) sau cu BCR tratat prin dializă. Optzeci și cinci de pacienți au fost randomizați la Velphoro (N = 66) sau la brațul de acetat de calciu de control activ (N = 19) pentru o creștere treptată a dozei de 10 săptămâni (Etapa 1), urmată de o extensie de siguranță de 24 de săptămâni (Etapa 2). Majoritatea pacienților aveau vârsta ≥12 ani (66%). Optzeci la sută dintre pacienți au fost pacienți cu BCR tratați cu dializă (67% cu hemodializă și 13% cu dializă peritoneală) și 20% au fost pacienți cu BCR care nu au fost tratați cu dializă.

Diferența limitată de reducere a nivelului mediu de fosfor plasmatic de la momentul inițial până la sfârșitul Etapei 1 în grupul Velphoro (N = 65) nu a fost semnificativă statistic cu −0,120

(0,081) mmol/l (IÎ 95%: −0,282, 0,043) pe baza calculelor modelului mixt, cu date reale care arată o medie de 2,08 mmol/l la momentul inţial și 1,91 mmol/l la sfârșitul Etapei 1 (reducere cu 0,17 mmol/l). Efectul a fost menținut în timpul Etapei 2, deși au fost observate unele fluctuații ale efectului mediu în timp 0,099 (0,198) mmol/l (IÎ 95%): −0,306, 0,504).

Procentajul pacienţilor cu niveluri de fosfor plasmatic în intervale normale a crescut de la 37% la momentul inițial la 61% la sfârșitul Etapei 1 și a fost de 58% la sfârșitul Etapei 2, ceea ce arată efectul sustenabil de scădere a nivelurilor de fosfor al oxihidroxidului sucroferic. Printre pacienţii al căror fosfor plasmatic a fost peste valorile normale legate de vârstă la momentul inițial (N = 40), nivelurile plasmatice de fosfor au arătat o scădere semnificativă statistic de la momentul inițial până la sfârșitul Etapei 1, cu modificarea mediei LS (ES) de −0,87 (0,30) mg/dl (IÎ 95%: −1,47, −0,27; p=0,006).

Profilul de siguranță al Velphoro la pacienți copii a fost, în general, comparabil cu cel observat anterior la pacienți adulți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Velphoro acționează prin legarea fosfatului în tractul gastrointestinal și, prin urmare, concentrația plasmatică nu este relevantă pentru eficacitatea sa. Din cauza caracteristicilor de insolubilitate și de degradare ale medicamentului Velphoro, nu se pot realiza studii farmacocinetice clasice, de exemplu, pentru determinarea volumului de distribuție, a ariei de sub curbă, a timpului mediu de eliminare etc.

În două studii de fază 1 s-a ajuns la concluzia că potențialul de supraacumulare de fier este minim și nu s-au observat efecte dependente de doză la voluntarii sănătoși.

Absorbție

Fracțiunea activă din Velphoro, pn-FeOOH, este practic insolubilă și, prin urmare, nu este absorbită. Cu toate acestea, este posibil ca produsul său de degradare, specia de fier mononuclear, să fie eliberat de pe suprafața compusului pn-FeOOH și să fie absorbit.

Nu au fost efectuate studii privind absorbția totală la oameni. Studiile non-clinice la mai multe specii (șobolani și câini) au indicat că absorbția sistemică a fost foarte scăzută (≤1% din doza administrată).

Absorbția de fier din substanța activă marcată radioactiv a medicamentului Velphoro, 2000 mg de fier în 1 zi, a fost investigată la 16 pacienți cu BRC (8 pacienți anterior efectuării hemodializei și 8 pacienți cărora li s-a efectuat hemodializă) și 8 voluntari sănătoși cu depozite mici de fier (feritină serică <100 mcg/l). La subiecții sănătoși, absorbția medie de fier marcat radioactiv în sânge a fost estimată la o valoare de 0,43% (intervalul 0,16 – 1,25%) în ziua 21, la pacienții anterior efectuării hemodializei la o valoare de 0,06% (intervalul 0,008 – 0,44%) și la pacienții cărora li s-a efectuat hemodializă la o valoare de 0,02% (intervalul 0 – 0,04%). Valorile de fier marcat radioactiv din sânge au fost foarte mici și s-au regăsit încorporat în eritrocite.

Distribuție

Nu au fost efectuate studii privind distribuția la oameni. Studiile non-clinice la diferite specii (șobolani și câini) au indicat faptul că pn-FeOOH este distribuit din plasmă la ficat, splină și măduva osoasă și utilizat prin încorporare în eritrocite.

La pacienți, se preconizează ca fierul absorbit să fie distribuit la organele țintă, adică la ficat, splină și măduva osoasă și să fie utilizat prin încorporare în eritrocite.

Metabolizare

Fracțiunea activă din Velphoro, pn-FeOOH, nu este metabolizată. Cu toate acestea, este posibil ca produsul de degradare al medicamentului Velphoro, specia de fier mononuclear, să fie eliberat de pe suprafața de oxihidroxid de fier (III) polinuclear și să fie absorbit. Studiile clinice au demonstrat că absorbția sistemică a fierului din Velphoro este scăzută.

Datele in vitro sugerează că zaharoza și amidonul din componența substanței active pot fi digerate în glucoză și fructoză și, respectiv, maltoză și glucoză. Aceste substanțe pot fi absorbite în sânge.

Eliminare

În studiile la animale – șobolani și câini – cărora li s-a administrat oral substanța activă Fe⁵⁹-Velphoro, fierul marcat radioactiv a fost recuperat în materiile fecale, însă nu și în urină.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea.

Efectele observate în studiul de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la iepure (variații scheletice și osificare incompletă) sunt legate de farmacologie exagerată și, probabil, nu sunt relevante pentru pacienți. Alte studii de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun fel de efecte adverse.

Studiile de carcinogenitate au fost efectuate la şoarece şi şobolan. Nu au existat dovezi clare privind prezența efectului carcinogen la șoarece. Hiperplazia mucoasei, cu diverticul/formare de chist, a fost observată la nivelul colonului și al cecului șoarecilor după 2 ani de tratament, dar acest aspect a fost considerat un efect specific speciei, fără a fi observați diverticuli/chisturi în studiile pe termen lung pe șobolan sau câine. La șobolan, a existat o incidenţă uşor crescută a adenomului benign cu celule C în glanda tiroidă a şobolanilor masculi cărora li s-a administrat cea mai mare doză de oxihidroxid sucroferic. Acest lucru este considerat a fi, cel mai probabil, un răspuns adaptiv la efectul farmacologic al medicamentului, fără a fi clinic relevant.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Maltodextrină

Celuloză microcristalină

Gumă xantan

Dioxid de siliciu coloidal, anhidru

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Plic laminat din polietilenă tereftalat/aluminiu/polietilenă cu două doze unice, securizat pentru copii. Ambalaj de 90 plicuri.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătire și manipulare

Velphoro pulbere orală trebuie amestecat cu o cantitate mică de mâncare moale (cum ar fi sosul de mere) sau cu apă sau băutură necarbonatată (vezi pct. 4.2). Amestecul trebuie agitat puternic deoarece, pulberea nu se dizolvă complet și rămâne în suspensie cu o culoare roșie-brună. Suspensia trebuie administrată în interval de 30 minute de la preparare. Dacă este necesar, suspensia trebuie resuspendată chiar înainte de administrare.

Tub de alimentare enterală

Doza prescrisă de Velphoro pulbere orală suspendat în apă, așa cum s-a descris mai sus, poate fi administrată printr-un tub de alimentare enterală >6 FR (scară de cateter French). Mărimea tubului considerată adecvată pentru utilizarea prevăzută și grupa de vârstă este de la 8 până la 12 FR, adică tuburi mici până la medii pentru hrănirea copiilor și adulților.

Urmați instrucțiunile producătorului pentru tubul de alimentare pentru administrarea medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea suspensiei orale, tubul de alimentare enterală trebuie clătit cu apă. Volumele de clătire pentru a obține o recuperare completă a dozei – pentru un tub cu lungimea de 50 cm – sunt de la 6 ml (8 FR) până la 10 ml (12 FR). Deoarece medicamentul are o culoare brună, blocarea tubului sau acumularea de reziduuri poate fi observată prin tuburi de alimentare transparente.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France

100–101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris la Défense Cedex

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/943/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 august 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 martie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.