PIQRAY 150 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Piqray 50 mg comprimate filmate

Piqray 150 mg comprimate filmate

Piqray 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Piqray 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține alpelisib 50 mg.

Piqray 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține alpelisib 150 mg.

Piqray 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține alpelisib 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Piqray 50 mg comprimate filmate

Comprimat filmat convex, rotund, de culoare roz deschis, cu marginile teșite, marcat cu „L7” pe o parte și cu „NVR” pe cealaltă parte. Diametru aproximativ: 7,2 mm.

Piqray 150 mg comprimate filmate

Comprimat filmat convex, oval, de culoare roșu deschis, cu marginile teșite, marcat cu „UL7” pe o parte și cu „NVR” pe cealaltă parte. Dimensiuni aproximative: 14,2 mm (lungime); 5,7 mm (lățime).

Piqray 200 mg comprimate filmate

Comprimat filmat convex, oval, de culoare roșu deschis, cu marginile teșite, marcat cu „YL7” pe o parte și cu „NVR” pe cealaltă parte. Dimensiuni aproximative: 16,2 mm (lungime); 6,5 mm (lățime).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Piqray este indicat în asociere cu fulvestrant pentru tratarea femeilor aflate în postmenopauză și a bărbaților cu cancer mamar local avansat sau metastazat, cu receptori hormonali (HR) pozitivi, fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), cu mutație PIK3CA, după progresia bolii în urma administrării unui tratament endocrin în monoterapie (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Piqray trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu HR pozitivi, fără HER2, trebuie selectați în funcție de prezența unei mutații PIK3CA la nivelul probelor tumorale sau plasmatice, detectată prin utilizarea unui test validat. Dacă nu este detectată o mutație la nivelul unei probe de plasmă, trebuie testat țesutul tumoral, dacă este disponibil.

Doze

Doza recomandată este de 300 mg alpelisib (2 x 150 mg comprimate filmate), administrată o dată pe zi, în mod continuu. Doza zilnică maximă recomandată de Piqray este de 300 mg.

Dacă se omite o doză, aceasta poate fi administrată imediat după consumul de alimente și în maximum 9 ore de la ora la care se administrează de obicei. După un interval de timp mai mare de 9 ore, doza din ziua respectivă trebuie omisă. În ziua următoare, doza trebuie administrată la ora obișnuită. Dacă pacientul vomită după administrarea dozei, acesta nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă și trebuie să reia schema de administrare în ziua următoare, la ora obișnuită.

Piqray trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15 și 29, și, ulterior, o dată pe lună. Vă rugăm să citiți informațiile complete de prescriere privind fulvestrant.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficiu clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile. Pot fi necesare modificări ale dozei pentru îmbunătățirea tolerabilității.

Modificările dozei

Abordarea reacțiilor adverse grave sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea temporară a dozei și/sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray. Dacă este necesară reducerea dozei, recomandările privind reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse sunt enumerate în Tabelul 1. Se recomandă reducerea dozei de maximum 2 ori, după care pacientul trebuie să oprească definitiv tratamentul cu Piqray. Reducerea dozei trebuie să se facă pe baza celei mai severe toxicități precedente.

Tabelul 1 Recomandări privind reducerea dozei pentru reacțiile adverse¹

Tabelele 2-5 sintetizează recomandările privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray în abordarea reacțiilor adverse specifice. Planul individual de tratament trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant, inclusiv confirmarea valorilor de laborator, dacă se consideră necesar, și să fie stabilit în funcție de evaluarea raportului individual beneficiu/risc.

Hiperglicemie

Trebuie avută întotdeauna în vedere consultarea unui profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în tratarea hiperglicemiei, iar acest consult se recomandă pacienților cu pre-diabet sau celor cu valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar (FG - fasting glucose) >250 mg/dl sau 13,9 mmol/l, indice de masă corporală (IMC) ≥30 sau vârstă ≥75 ani.

Pacienții cu diabet trebuie întotdeauna să se adreseze unui medic specialist în diabet sau unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

Tabelul 2 Modificarea dozei și abordarea hiperglicemiei

La pacienții tratați cu alpelisib, au fost identificați ca factori de risc pentru apariția hiperglicemiei statusul diabetic și pre-diabetic la momentul inițial, IMC la momentul inițial ≥30 și vârsta la momentul inițial ≥75 ani. Acești factori de risc au fost prezenți la 74,9% dintre pacienții cu hiperglicemie de orice grad și la 84,7% dintre pacienții cu hiperglicemie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Erupții cutanate tranzitorii

Poate fi avută în vedere administrarea orală profilactică de antihistaminice la momentul inițierii tratamentului cu Piqray. Suplimentar, antihistaminicele sunt recomandate pentru abordarea terapeutică a simptomelor erupției cutanate tranzitorii.

Trebuie inițiat tratament topic cu corticosteroizi la primele semne de erupție cutanată tranzitorie și trebuie avută în vedere administrarea orală de corticosteroizi sistemici pentru tratarea erupțiilor cutanate tranzitorii moderate până la severe. În funcție de severitatea erupțiilor cutanate tranzitorii, poate fi necesară întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray, conform Tabelului 3 (vezi pct. 4.8).

Tabelul 3 Modificarea dozei și abordarea erupțiilor cutanate tranzitorii

Diaree sau colită

Tabelul 4 Modificarea dozei și abordarea diareei sau colitei

Alte toxicități

Tabelul 5 Modificarea dozei și abordarea altor toxicități (în afară de hiperglicemie, erupții cutanate tranzitorii și diaree sau colită)

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă (vezi pct. 5.2). Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani și, mai ales, la cei cu vârsta de ≥85 ani.

Insuficiență renală

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există experiență privind administrarea Piqray la această categorie de pacienți.

Insuficiență hepatică

Pe baza unui studiu privind insuficiența hepatică, efectuat la subiecți fără cancer cu disfuncție hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasa Child-Pugh A, B sau C) (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Piqray la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Piqray se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi. Acestea nu trebuie mestecate, sfărâmate sau rupte înainte de a fi înghițite. Comprimatele care sunt rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite.

Comprimatele trebuie administrate imediat după masă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Fulvestrant

Din cauza datelor limitate la pacienții care au utilizat anterior fulvestrant (n=39, studiul

CBYL719X2101), eficacitatea nu este considerată stabilită la această populație (vezi pct. 5.1).

Hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică)

La pacienții tratați cu Piqray au fost raportate reacții severe de hipersensibilitate (inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem), care s-au manifestat prin simptome care au inclus următoarele și nu numai: dispnee, eritem facial tranzitoriu, erupții cutanate tranzitorii, febră sau tahicardie (vezi pct. 4.8). Administrarea Piqray trebuie oprită definitiv și nu trebuie reluată la pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate. Trebuie inițiat prompt tratament adecvat.

Reacții cutanate severe

Au fost raportate reacții cutanate severe la administrarea alpelisib. În studiul clinic de fază III, au fost raportate sindrom Stevens-Johnson (SJS) și eritem polimorf (EM) la 1 (0,4%), respectiv 3 (1,1%) pacienți. A fost raportată reacție la medicament, însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) după punerea pe piață (vezi pct. 4.8).

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu antecedente de reacții cutanate severe.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe (de exemplu, simptom prodromal de febră, simptome similare gripei, leziuni la nivelul mucoaselor sau erupții cutanate progresive). Dacă sunt prezente semnele sau simptomele reacțiilor cutanate severe, administrarea Piqray trebuie întreruptă până la identificarea cauzei reacției. Se recomandă consultarea unui medic dermatolog.

Dacă se confirmă o reacție cutanată severă, administrarea Piqray trebuie oprită definitiv.

Administrarea nu trebuie reluată la pacienții care au prezentat anterior reacții cutanate severe. Dacă nu se confirmă o reacție cutanată severă, este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului cu Piqray, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului conform Tabelului 3 (vezi pct. 4.2).

Hiperglicemie

La pacienții tratați cu Piqray a fost observată hiperglicemie severă, în unele cazuri asociată cu sindrom hiperglicemic hiperosmolar necetotic (SHHN) sau cetoacidoză. După punerea pe piață, au fost raportate unele cazuri de cetoacidoză, cu rezultat letal.

În studiul clinic de fază III, hiperglicemia a apărut mai frecvent la pacienții cu diabet (0 din 12 pacienți [27,0%] cu gradul 1-2 și 10 din 12 pacienți [83,3%] cu gradul 3-4), pre-diabet (43 din 159 pacienți [26,4%] cu gradul 1-2 și 77 din 159 pacienți [48,4%] cu gradul 3-4) sau cu IMC ≥30 la screening (14 din 74 pacienți [18,9%] cu gradul 1-2 și 38 din 74 pacienți [51,4%] cu gradul 3-4) sau cu vârsta ≥75 ani (6 din 34 pacienți [17,6%] cu gradul 1-2 și 19 din 34 pacienți [55,9%] cu gradul 3-4).

Dat fiind că hiperglicemia poate avea un debut rapid după începerea tratamentului, se recomandă automonitorizare frecventă în primele 4 săptămâni și mai ales în primele 2 săptămâni de tratament, după cum este indicat clinic. În Tabelul 6 se recomandă o schemă specifică pentru monitorizarea glicemiei în condiții de repaus alimentar.

În studiul clinic de fază III, la pacienții cu antecedente de diabet zaharat s-a intensificat utilizarea medicamentelor antidiabetice în timpul administrării Piqray.

Toți pacienții trebuie informați cu privire la modificările stilului de viață care pot scădea hiperglicemia (de exemplu, restricții alimentare și activitate fizică).

Tabelul 6 Schemă de monitorizare a glicemiei în condiții de repaus alimentar

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele hiperglicemiei (de exemplu, sete excesivă, urinare mai frecventă decât de obicei sau eliminarea unui volum mai mare de urină decât de obicei, apetit alimentar crescut, însoțit de pierdere în greutate).

Dintre cei 191 pacienți cu hiperglicemie, 86,9% (166/191) au fost tratați cu medicamente antidiabetice și 75,9% (145/191) au raportat utilizarea de metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu, insulină, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4), inhibitori SGLT2 și sulfoniluree).

Au fost administrate medicamente antidiabetice la 154 pacienți. Dintre acești 154 pacienți, 17 (11,0%) au întrerupt tratamentul de studiu din cauza hiperglicemiei. La 56 pacienți s-a utilizat terapia concomitentă cu insulină; dintre aceștia 13 (23,2%) au oprit definitiv tratamentul de studiu din cauza hiperglicemiei.

Dintre 164 pacienți cu hiperglicemie de gradul ≥2, 155 au prezentat o ameliorare de minimum 1 grad, timpul median de la primul eveniment până la ameliorare a fost de 8 zile (IÎ 95: 8 până la 10 zile).

Dintre pacienții cu valori crescute ale FPG care au continuat tratamentul cu fulvestrant după întreruperea tratamentului cu Piqray (n=61), 93,4% (n=57) au prezentat valori FPG care au revenit la valoarea inițială.

Nu a fost stabilită siguranța Piqray la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și diabet zaharat de tip 2 necontrolat terapeutic, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiul clinic de fază III. Au fost incluși pacienții cu diabet de tip 2 în antecedente. Pacienții cu diabet zaharat în antecedente pot necesita intensificarea tratamentului antidiabetic și trebuie monitorizați îndeaproape.

În funcție de severitatea hiperglicemiei, poate fi necesară întreruperea administrării, reducerea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray, conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.2).

Pneumonită

La pacienții tratați cu Piqray în studii clinice a fost raportată pneumonită, inclusiv cazuri grave de pneumonită/boală pulmonară intestițială acută. Pacienții trebuie informați că este necesar să raporteze prompt orice simptome respiratorii nou apărute sau agravate. La pacienții care prezintă simptome respiratorii nou apărute sau agravate sau care sunt suspectați că au dezvoltat pneumonită, tratamentul cu Piqray trebuie întrerupt imediat și pacientul trebuie evaluat pentru pneumonită. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită non-infecțioasă la pacienții care prezintă semne și simptome respiratorii nespecifice, cum sunt hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrat intestițial la examenul radiologic și la care au fost excluse cauzele infecțioase, neoplazice sau alte cauze prin investigații adecvate. Administrarea Piqray trebuie oprită definitiv la toți pacienții cu pneumonită confirmată.

Diaree sau colită

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și altor simptome ale colitei, cum sunt durere abdominală și mucus sau sânge în scaun.

Pe durata tratamentului cu Piqray au fost raportate diaree severă și consecințe clinice, cum sunt deshidratare și afectare renală acută, care s-au rezolvat cu intervenție adecvată. 59,9% dintre pacienți (n=170) au prezentat diaree pe durata tratamentului cu Piqray. Diareea de gradul 3 a apărut la 7,4% (n=21) dintre pacienți, fără a fi raportate cazuri de gradul 4. În rândul pacienților cu diaree de gradul 2 sau 3 (n=79), timpul median până la debut a fost de 54 zile (interval: de la 1 la 1 731 zile).

Au fost necesare reduceri ale dozei Piqray la 6,3% dintre pacienți și 2,8% dintre pacienți au întrerupt administrarea Piqray din cauza diareei. Din 170 pacienți care au prezentat diaree, la 65,3% (111/170) dintre aceștia a fost necesară administrarea de medicamente antidiareice (de exemplu, loperamid) pentru tratarea simptomelor.

În funcție de gravitatea diareei sau colitei, poate fi necesară întreruperea administrării, scăderea dozei sau oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray, conform informațiilor din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Pacienților trebuie să li se recomande inițierea tratamentului antidiareic, creșterea administrării orale de lichide și notificarea medicului dacă prezintă diaree sau alte simptome ale colitei în timpul administrării Piqray. În cazul colitei, poate fi avut în vedere tratament suplimentar, precum steroizi, după cum este clinic indicat.

Osteonecroză maxilară

Trebuie luate măsuri de precauție la administrarea concomitentă sau succesivă a Piqray cu bifosfonați sau inhibitori RANK-ligand (de exemplu, denosumab). Tratamentul cu Piqray nu trebuie inițiat la pacienții cu osteonecroză maxilară curentă, determinată de tratamentul anterior sau concomitent cu bifosfonați/denosumab. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt orice simptome nou apărute sau agravate la nivelul cavități bucale (cum sunt mobilitate dentară, durere sau tumefiere, leziuni sau secreții la nivelul cavității orale care nu se vindecă) în timpul tratamentului cu Piqray.

La pacienții care dezvoltă osteonecroză a maxilarului, trebuie inițiat protocolul medical standard.

Boală viscerală simptomatică

Eficacitatea și siguranța acestui medicament nu au fost studiate la pacienții cu boală viscerală simptomatică.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale alpelisib

Inhibitori ai proteinei asociate rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP)

Alpelisib este un substrat pentru BCRP in vitro. BCRP este implicat în exportul hepatobiliar și secreția intestinală a alpelisib, prin urmare, inhibarea BCRP la nivel hepatic și intestinal în timpul eliminării poate duce la o creștere a expunerii sistemice la alpelisib. Prin urmare, se recomandă precauție și monitorizarea toxicității în timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai BCRP (de exemplu, eltrombopag, lapatinib, pantoprazol).

Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale alpelisib

Substanțe care reduc aciditatea

Administarea concomitentă a antagonistului receptorului H2, ranitidină, cu o doză unică de 300 mg de alpelisib administrată oral a redus ușor biodisponibilitatea alpelisib și a scăzut expunerea totală la alpelisib. În prezența unei mese cu conținut redus de calorii și lipide (LFLC), ASC_inf a crescut, în medie, cu 21% și C_max cu 36% în cazul administrării concomitente cu ranitidină. În absența alimentelor, efectul a fost mai pronunțat, cu o scădere cu 30% a ASC_inf și cu o scădere cu 51% a C_max în cazul administrării concomitente cu ranitidină, comparativ cu utilizarea în condiții de repaus alimentar, dar fără administrarea concomitentă de ranitidină. Analiza farmacocinetică populațională nu a evidențiat niciun efect semnificativ al administrării concomitente a medicamentelor antiacide, inclusiv inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide, asupra farmacocineticii alpelisib. Prin urmare, alpelisib poate fi administrat concomitent cu antiacide, cu condiția ca alpelisib să fie administrat imediat după consumul de alimente (vezi pct. 4.2).

Inductori CYP3A4

Administrarea o dată pe zi a 600 mg de rifampină (un inductor puternic CYP3A4) timp de 7 zile, urmată de administrarea orală concomitentă a unei doze unice de 300 mg de alpelisib în ziua 8, a scăzut C_max a alpelisib cu 38% și ASC cu 57% la adulți sănătoși (N=25). Administrarea concomitentă a 600 mg rifampină o dată pe zi timp de 15 zile în asociere cu 300 mg de alpelisib o dată pe zi, începând din ziua 8 și până în ziua 15, a scăzut C_max a alpelisib la starea de echilibru cu 59% și ASC cu 74%.

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic CYP3A4 scade ASC a alpelisib, ceea ce poate reduce eficacitatea alpelisib. Trebuie evitată administrarea concomitentă a alpelisib cu inductori puternici CYP3A4 (de exemplu, apalutamidă, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, rifampină, sunătoare) și trebuie avută în vedere alegerea unui alt medicament administrat concomitent, fără potențial sau cu potențial minim de a induce CYP3A4.

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de alpelisib

Substraturi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2B6

Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a alpelisib cu substraturi CYP3A4 (de exemplu, everolimus, midazolam), substraturi CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă), substraturi CYP2C9 (de exemplu, warfarină), substraturi CYP2C19 (de exemplu, omeprazol). Pentru substratul CYP2B6, nu au fost observate modificări relevante ale expunerii la administrarea concomitentă cu alpelisib, totuși, rezultatele trebuie privite cu precauție din cauza datelor limitate (vezi pct. 5.2).

Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase, administrarea concomitentă a alpelisib cu everolimus, un substrat sensibil al CYP3A4, a confirmat că nu există interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic (scădere a ASC cu 11,2%) între alpelisib și substraturile CYP3A4. Nu s-a observant nicio modificare a expunerii la everolimus la doze de alpelisib care au variat de la 250 la 300 mg.

La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a unui substrat CYP2C9 (S-warfarină) în asociere cu alpelisib a crescut expunerea la S-warfarină, în medie, cu 34%, respectiv 19% pentru ASC_inf și C_max, comparativ cu administrarea cu S-warfarină în monoterapie, ceea ce indică faptul că alpesilib este un inhibitor slab al CYP2C9.

Substanțe care sunt substraturi ale transportorilor

Evaluările in vitro au indicat faptul că alpelisib (și/sau metabolitul său BZG791) are potențialul de a inhiba activitatea transportorilor OAT3 și BCRP și gp-P intestinale. Alpelisib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu substraturile sensibile ale acestor transportori, cu un indice terapeutic îngust, deoarece alpelisib poate crește expunerea sistemică la aceste substraturi.

Contraceptive hormonale

Nu au fost efectuate studii clinice care să evalueze potențialul de interacțiune medicamentoasă între alpelisib și contraceptive hormonale.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Piqray este indicat la bărbați și femei aflate în post-menopauză. Acesta nu trebuie utilizat la femei care sunt sau pot rămâne gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.1).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile cu potențial fertil trebuie informate că studiile la animale și mecanismul de acțiune au evidențiat faptul că alpelisib poate fi nociv pentru fătul în creștere. Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolan și iepure au demonstrat că administrarea orală de alpelisib în timpul organogenezei a indus embriotoxicitate, fetotoxicitate și teratogenitate (vezi pct. 5.3).

În cazul în care femeile cu potențial fertil sunt tratate cu Piqray, acestea trebuie să utilizeze măsuri eficace de contracepție (de exemplu, metoda de tip barieră dublă) pe durata tratamentului și timp de minimum 1 săptămână de la oprirea tratamentului cu Piqray.

Pacienții de sex masculin, care au partenere sexuale care sunt gravide, posibil gravide sau care pot rămâne gravide, trebuie să utilizeze prezervativul pe durata actului sexual în timpul tratamentului cu Piqray și timp de minimum 1 săptămână de la oprirea tratamentului.

Vă rugăm să consultați pct. 4.6 din informațiile privind prescrierea fulvestrant.

Sarcina

Piqray nu este indicat și nu trebuie utilizat la femeile care sunt sau pot fi gravide (vezi pct. 4.1).

Datele provenite din utilizarea alpelisib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Piqray nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Statusul sarcinii la femeile cu potențial fertil trebuie verificat înainte de începerea tratamentului cu Piqray.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă alpelisib este eliminat în laptele uman sau animal.

Dată fiind posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave la sugarul alăptat la sân, se recomandă ca femeile să nu alăpteze pe durata tratamentului și timp de minimum 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de Piqray.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele alpelisib asupra fertilității. Pe baza studiilor privind toxicitatea și fertilitatea la administrarea dozelor repetate la animale, alpelisib poate afecta fertilitatea la bărbați și femei cu potențial fertil (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Piqray are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje în cazul în care prezintă oboseală sau vedere încețoșată pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță se bazează pe date care provin de la 284 pacienți din brațul de tratament în care s-a administrat Piqray în asociere cu fulvestrant din studiul dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (raportate cu o frecvență >20% în populația de studiu combinată, care prezintă sau nu mutații) au fost valori crescute ale glucozei plasmatice (79,2%), valori crescute ale creatininei (68,0%), diaree (59,9%), număr scăzut de limfocite (55,6%), valori crescute ale gamaglutamiltransferazei (54,2%), erupții cutanate tranzitorii (52,1%), greață (46,8%), anemie (45,4%), valori crescute ale alanin aminotransferazei (45,1%), fatigabilitate (44,0%), valori crescute ale lipazei (43,3%), apetit alimentar scăzut (37,0%), stomatită (30,6%), vărsături (29,6%), scădere în greutate (28,2%), hipocalcemie (27,8%), valori scăzute ale glucozei plasmatice (27,5%) și timp prelungit de tromboplastină parțială activat (aPTT) (23,9%) și alopecie (20,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse de grad 3 sau 4 (raportate la o frecvență de ≥2%) au fost valori crescute ale glucozei plasmatice (39,4%), valori crescute ale gama glutamiltransferazei (12,3%), număr scăzut de limfocite (9,9%), diaree (7,4%), valori crescute ale lipazei (7,0%), hipokaliemie (6,7%), scădere în greutate (6,0%), fatigabilitate (5,6%), anemie (5,3%), hipertensiune arterială (5,3%), valori crescute ale alanin aminotransferazei (4,6%), valori crescute ale creatininei (3,2%), greață (2,8%), osteonecroză mandibulară (2,8%), stomatită (2,5%), hipocalcemie (2,1%), insuficiență renală acută (2,1%) și inflamație a mucoaselor (2,1%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au determinat oprirea definitivă a tratamentului au fost hiperglicemie (6,3%), erupții cutanate tranzitorii (4,2%), diaree (2,8%) și fatigabilitate (2,5%).

Listă tabelară a reacțiilor adverse din studii clinice

Reacțiile adverse din studiul clinic de fază III și din experiența de după punerea pe piață (Tabelul 7) sunt enumerate în funcție de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cu reacțiile adverse cele mai frecvente menționate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă la medicament se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 7 Reacții adverse observate în studiul clinic de fază III și din experiența de după punerea pe piață

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hiperglicemie

Hiperglicemia (FPG >160 mg/dl) a fost raportată la 191 (67,3%) pacienți; evenimente de grad 2 (FPG 160-250 mg/dl), 3 (FPG >250-500 mg/dl) și 4 (FPG >500 mg/dl) au fost raportate la 15,8%, 34,5%, respectiv 4,6% dintre pacienți.

În funcție de valorile FPG și HbA1c inițiale, 56% dintre pacienții au fost considerați cu pre-diabet (FPG >100-125 mg/dl [5,6 la 6,9 mmol/l] și/sau HbA1c 5,7-6,4%) și 4,2% dintre pacienți au fost considerați cu diabet (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] și/sau HbA1c ≥6,5%). 75,5% dintre pacienții cu pre-diabet la momentul inițial au prezentat hiperglicemie (orice grad) când au fost tratați cu alpelisib. La toți pacienții cu hiperglicemie de grad ≥2 (FPG >160 mg/dl), timpul median până la prima apariție a fost de 15 zile (interval: 5 zile până la 1 458 zile) (pe baza datelor de laborator). Durata mediană a hiperglicemiei de grad ≥2 a fost de 10 zile (IÎ 95%: de la 8 la 13 zile). La pacienții cu hiperglicemie grad ≥2, timpul median până la ameliorare (minimum un grad de la primul eveniment) a fost de 8 zile (IÎ 95%: 8 până la 10 zile). La 93,4% dintre pacienții care au continuat administrarea fulvestrant după oprirea definitivă a Piqray, valorile FPG au revenit la nivelul inițial (normal).

Hiperglicemia a fost tratată cu medicamente antidiabetice, vezi pct. 4.4.

Erupții cutanate tranzitorii

Evenimentele care au constat în erupții cutanate tranzitorii (inclusiv erupții cutanate tranzitorii maculopapulare, maculare, generalizate, papulare și pruriginoase, dermatită și dermatită acneiformă) au fost raportate la 154 (54,2%) pacienți. Erupțiile cutanate tranzitorii au fost, predominant, ușoare sau moderate (grad 1 sau 2) și au răspuns la tratament și, în unele cazuri, erupțiile cutanate tranzitorii au fost însoțite de prurit și xerodermie. Erupțiile cutanate tranzitorii de grad 2 și 3 au fost raportate la 13,7%, respectiv 20,1% dintre pacienți, cu un timp median până la prima apariție de 12 zile (interval: de la 2 zile la 220 zile).

La pacienții care au utilizat tratament profilactic pentru erupții cutanate tranzitorii, inclusiv medicamente antihistaminice, erupțiile cutanate tranzitorii au fost raportate mai puțin frecvent decât la populația generală; 25,8% comparativ cu 54,2% pentru toate gradele, 11,2% comparativ cu 20,1% pentru gradul 3 și 3,4% comparativ cu 4,2% pentru erupții cutanate tranzitorii care au dus la oprirea definitivă a tratamentului cu Piqray. Prin urmare, tratamentul cu antihistaminice poate fi inițiat preventiv la momentul începerii tratamentului cu Piqray.

Toxicitate gastrointestinală (greață, diaree, vărsături)

Diareea, greața și vărsăturile au fost raportate la 59,9%, 46,8%, respectiv 29,6% dintre pacienți (vezi Tabelul 7).

Diareea de grad 2 și 3 a fost raportată la 20,4%, respectiv 7,4% dintre pacienți, cu un timp median până la debutul diareei de grad ≥2 de 54 zile (interval: de la 1 zi la 1 731 zile).

Diareea severă și consecințele clinice, cum sunt deshidratare și afectare renală acută, au fost raportate în timpul tratamentului cu Piqray și rezolvate cu intervenție adecvată (vezi Tabelul 4). Au fost utilizate medicamente antiemetice (de exemplu, ondansetron) și antidiareice (de exemplu, loperamid) la 29/153 (19,0%), respectiv 111/170 (65,3%) pacienți pentru tratarea simptomelor.

Osteonecroza maxilarului (ONM)

ONM a fost raportată la 6,0% dintre pacienți (17/284) din brațul de tratament în care s-a administrat Piqray plus fulvestrant. Toți pacienți care au prezentat ONM au fost, de asemenea, expuși la tratament anterior sau concomitent cu bifosfonați (de exemplu, acid zoledronic) sau inhibitori RANK-ligand (de exemplu, denosumab). Prin urmare, la pacienții care utilizează Piqray și bifosfonați sau inhibitori RANK-ligand, nu poate fi exclus un risc crescut de apariție a ONM.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții cu vârsta ≥65 ani tratați cu alpelisib plus fulvestrant, a existat o incidență mai mare a hiperglicemiei de grad 3-4 (45,3%), comparativ cu pacienții cu vârsta <65 ani (34,7%), în timp ce, la pacienții cu vârsta <75 ani, hiperglicemia de grad 3-4 a fost de 36,8%, comparativ cu 55,9% dintre pacienții cu vârsta ≥75 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Reacțiile adverse asociate cu supradozajul au corespuns profilului de siguranță al Piqray și au inclus hiperglicemie, greață, astenie și erupții cutanate tranzitorii.

Abordare terapeutică

Trebuie luate măsuri generale simptomatice și de susținere în toate cazurile de supradozaj, unde este necesar. Nu există un antidot cunoscut pentru Piqray.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază, inhibitori de fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K), codul ATC: L01EM03

Mecanism de acțiune

Alpelisib este un inhibitor al fosfatidilinozitol-3-kinazei, α-specific, de clasă I (PI3Kα). Mutațiile care determină activarea funcției la nivelul genei care codifică subunitatea α catalitică a PI3K (PIK3CA) duc la activarea PI3Kα și semnalizarea AKT, transformarea celulară și generarea de tumori la modelele in vitro și in vivo.

La nivelul liniilor celulare ale cancerului mamar, alpelisib a inhibat fosforilarea țintelor în aval de PI3K, inclusiv AKT, și a evidențiat activitate în liniile celulare în care se manifestă o mutație PIK3CA.

In vivo, alpelisib a inhibat calea de semnalizare a PI3K/AKT și a redus creșterea tumorală la modelele xenogrefă, inclusiv modele de cancer mamar.

Inhibiția PI3K prin tratamentul cu alpelisib s-a dovedit a induce o creștere a transcrierii receptorilor de estrogen (ER) în celulele cancerului mamar. Asocierea alpelisib cu fulvestrant a demonstrat o activitate antitumorală crescută, comparativ cu oricare dintre medicamente administrat în monoterapie la modelele xenogrefă derivate din linii celulare de cancer mamar, cu ER pozitivi, cu mutație PIK3CA.

Calea de semnalizare a PI3K/AKT este responsabilă de homeostazia glucozei și hiperglicemia este o reacție adversă anticipată a inhibiței PI3K la nivelul țintei.

Eficacitate și siguranță clinică

Piqray a fost evaluat într-un studiu pivot, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, privind utilizarea alpelisib în asociere cu fulvestrant la femei aflate în postmenopauză și la bărbați cu cancer mamar avansat (recurent locoregional sau metastazat), cu HR+, HER2-, la care boala a progresat sau a recidivat la sau după administrarea unui tratament pe bază de inhibitor de aromatază (cu sau fără asocierea CDK4/6).

Au fost înrolați în total 572 pacienți, în două cohorte, o cohortă cu cancer mamar cu mutație PIK3CA și o cohortă cu cancer mamar fără mutație PIK3CA. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie alpelisib 300 mg plus fulvestrant, fie placebo plus fulvestrant, în raport de 1:1. Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența metastazelor pulmonare și/sau hepatice și tratamentul anterior cu inhibitor(i) CDK4/6.

În cohorta cu mutație PIK3CA, 169 pacienți cu una sau mai multe mutații PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [doar 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R sau H1047Y) au fost randomizați pentru a li se administra alpelisib în asociere cu fulvestrant și 172 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra placebo în asociere cu fulvestrant. În această cohortă, 170 (49,9%) pacienți prezentau metastaze hepatice/pulmonare și 20 (5,9%) pacienți au utilizat tratament anterior cu inhibitor CDK4/6.

Pacienții au avut vârsta mediană de 63 ani (interval: de la 25 până la 92 ani). 44,9% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste și ≤85 ani. Pacienții incluși au fost caucazieni (66,3%), asiatici (21,7%) și de rasă neagră sau afro-americani (1,2%). Populația din studiu a inclus un subiect de sex masculin înrolat în cohorta cu mutație PIK3CA și tratat cu alpelisib și fulvestrant. 66,0% și 33,4% dintre subiecții au prezentat un status ECOG de performanță de 0, respectiv 1.

97,7% dintre pacienți au utilizat anterior terapie endocrină. La 67,7% dintre subiecți, ultima terapie administrată înainte de înrolarea în studiu a fost terapia endocrină. Cele mai frecvent folosite terapii endocrine au fost letrozol și anastrozol. Contextul ultimei terapii endocrine anterioare înrolării în studiu a fost terapeutic la 47,8% dintre subiecți și de terapie adjuvantă la 51,9% dintre subiecți. Per total, s-a considerat că 85,6% dintre pacienți prezentau boală rezistentă la tratament endocrin; rezistența endocrină primară (rezistență de novo) a fost observată la 13,2% și rezistența endocrină secundară (recidivă/progresie după un răspuns inițial) la 72,4% dintre pacienți.

Aspectul demografic și caracteristicile inițiale ale bolii, statusul de performanță, încărcătura tumorală și terapia antineoplazică anterioară au fost echilibrate între cele două brațe de tratament.

Pe durata fazei randomizate a tratamentului, doza de alpelisib 300 mg sau placebo au fost administrate pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu. Fulvestrant 500 mg a fost administrat intramuscular în ciclul 1, zilele 1 și 15 și, ulterior, în ziua 1 dintr-un ciclu de tratament de 28 zile pe durata fazei de tratament (administrare ±3 zile).

Pacienților nu li s-a permis să treacă de la placebo la alpelisib pe durata studiului sau după progresia bolii.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), utilizând Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide/Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1), pe baza evaluării investigatorului la pacienții cu mutație PIK3CA. Criteriul final secundar de evaluare cheie a fost supraviețuirea generală (SG) la pacienții cu mutație PIK3CA.

Alte criterii finale secundare de evaluare au inclus SFP la pacienții fără mutație PIK3CA și SG la pacienții fără o mutație PIK3CA.

Analiza eficacității primare

Studiul și-a atins obiectivul principal la analiza finală SFP (data centralizării datelor 12 iunie 2018), demonstrând o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP conform evaluării investigatorului în cohorta cu mutație PIK3CA la pacienții cărora li s-a administrat alpelisib plus fulvestrant, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo plus fulvestrant, cu o reducere estimată a riscului de progresie a bolii sau deces de 35% în favoarea tratamentului cu alpelisib plus fulvestrant (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8 Studiul C2301 analiză primară a eficacității – Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea pe baza RECIST (FAS, cohorta cu mutație PIK3CA). Data centralizării datelor: 12 iunie 2018

În cohorta cu mutație PIK3CA, analizele subgrupelor SFP, conform evaluării investigatorului, în funcție de factorii de stratificare pentru randomizare au evidențiat un efect, în general, constant al tratamentului, în favoarea brațului de tratament în care s-a administrat alpelisib, indiferent de prezența sau absența metastazelor pulmonare/hepatice.

La cei 20 pacienți care au utilizat anterior un inhibitor CDK4/6, riscul relativ (RR) pentru SFP a fost de 0,48 (IÎ 95%: 0,17, 1,36); SFP mediană a fost de 1,8 luni (IÎ 95%: 1,7, 3,6) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo în asociere cu fulvestrant și de 5,5 luni (IÎ 95%: 1,6, 16,8) în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib în asociere cu fulvestrant.

Utilizând 12 iunie 2018 ca dată a centralizării datelor, rezultatele SFP pentru subgrupa de pacienți cu rezistență la terapia endocrină (RR=0,64; IÎ 95%: 0,49, 0,85, n=292) și subgrupa de pacienți receptivi la terapia endocrină (RR=0,87; IÎ 95%: 0,35, 2,17, n=39) au fost în favoarea brațului de tratament în care s-a administrat alpelisib în asociere cu fulvestrant. Numărul pacienților receptivi la terapia endocrină, cu mutație PIK3CA, a fost limitat (n=39) și rezultatele trebuie interpretate cu precauție.

Utilizând 12 iunie 2018 ca dată centralizării datelor, rata generală de răspuns la pacienții cu boală măsurabilă la momentul inițial a fost de 35,7% (IÎ 95%: 27,4, 44,7) în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib plus fulvestrant și de 16,2% (IÎ 95%: 10,4, 23,5) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus fulvestrant.

La data efectuării analizei finale privind SG (data centralizării datelor 23 aprilie 2020), a fost efectuată o analiză descriptivă a urmăririi pentru datele SFP. Cu o durată mediană de la randomizare la data centralizării datelor de aproximativ 42 luni, rezultatele SFP raportate au corespuns celor din analiza primară SFP. A existat o reducere estimată de 36% a progresiei sau decesului în favoarea tratamentului cu alpelisib plus fulvestrant (RR=0,64; IÎ 95%: 0,50, 0,81) (Figura 1).

Figura 1 Studiul C2301 – Grafic Kaplan-Meier privind SFP conform evaluării efectuate de investigator (FAS, cohortă cu mutație a PIK3CA): actualizare descriptivă cu data centralizării datelor 23 aprilie 2020

100

80

Probabilitate fără evenimente (%)

Event-free probability (%)

60

40

20

0

Time (Months)

Timp (luni)

Număr de subiecți care încă prezintă risc Number of subjects still at risk

Timp (luni) Time (Months) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Alpelisib + fulv. Alpelisib + Fulv 169 123 85 66 54 44 37 29 24 18 12 6 1 0 0 Placebo + fulv. Placebo + Fulv 172 89 67 51 40 33 22 13 10 7 4 1 1 1 0

Analiza finală a supraviețuirii generale

La analiza finală a SG, studiul nu a îndeplinit obiectivul secundar cheie. La data centralizării datelor 23 aprilie 2020, a fost raportat un total de 87 (51,5%) decese în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib plus fulvestrant și 94 (54,7%) brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus fulvestrant. RR a fost 0,86 (IÎ 95%: 0,64, 1,15; p=0,15, unilateral) și nu a fost depășită limita prespecificată a eficacității O’Brien-Fleming p ≤0,0161. SG mediană a fost 39,3 luni (IÎ 95%: 34,1, 44,9) în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib plus fulvestrant și 31,4 luni (IÎ 95%: 26,8, 41,3) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus fulvestrant (Figura 2).

Figura 2 Studiul C2301 analiză secundară cheie – Grafic Kaplan-Meier privind SG (FAS, cohortă cu mutație PIK3CA) cu data centralizării datelor 23 aprilie 2020

100

80

Probabilitate fără evenimente (%)

Event-free probability (%)

Timpi cenzură

60

Censoring Times

Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169)

Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169)

Placebo + fulv. (n/N = 94/172) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)

40

Risc relativ = 0,86 Hazard Ratio = 0.86

95 % CI [0.64;1.15]

IÎ 95% [0,64; 1,15]

Mediane Kaplan-Meier (luni) Kaplan-Meier medians (Months)

20

Alpelisib + Fulv : 39.3

Alpelisib + fulv.: 39,3

Placebo + Fulv : 31.4

Placebo + fulv.: 31,4

Valoare log rank unilaterală p = 0,15 Logrank p-value 1-sided = 0.15

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Număr de subiecți care încă prezintă risc Time (Months)

Timp (luni)

Number of subjects still at risk

Timp (luni)

Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Alpelisib + fulv.

Alpelisib + Fulv 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 Placebo + fulv.

Placebo + Fulv 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0

La pacienții care au administrat anterior tratament cu CDK4/6 (n=20), SG mediană în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib plus fulvestrant a fost de 29,8 luni (IÎ 95%: 6,7, 38,2) comparativ cu 12,9 luni (IÎ 95%: 2,5, 34,6) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus fulvestrant (RR=0,67; IÎ 95%: 0,21, 2,18).

Cohorta fără mutație PIK3CA

Nu s-a observat niciun beneficiu SFP la pacienții ale căror tumori nu au prezentat mutație tisulară PIK3CA.

Administrarea anterioară în studiul CBYL719X2102

Pacienții care au utilizat anterior fulvestrant nu au fost incluși în studiul pivot. În studiul de fază I CBYL719X2101, 39 subiecți au raportat utilizarea anterioară a fulvestrant. Cele mai bune răspunsuri generale la tratamentul cu alpelisib în asociere cu fulvestrant la cei 21 subiecți cu mutații PIK3CA și boală cuantificabilă la momentul initial au fost răspunsul parțial la 7 subiecți, boala stabilă la 11 subiecți și boala progresivă la 2 subiecți. Ca urmare, dovezile eficacității acestui tratament la pacienții tratați anterior cu fulvestrant nu sunt stabilite, din cauza datelor limitate de la acest moment (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Piqray la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica alpelisib a fost investigată la pacienții care au utilizat oral, zilnic, doze care au variat între 30 și 450 mg. Subiecții sănătoși au utilizat oral doze unice variind între 300 și 400 mg. Farmacocinetica a fost comparabilă, atât la pacienții oncologici, cât și la subiecții sănătoși.

Absorbție

După administrarea orală de alpelisib, timpul median până la atingerea concentrației plasmatice maxime (T_max) a variat între 2,0 și 4,0 ore, independent de doză, momentul administrării sau regim. Pe baza modelului de absorbție, biodisponibilitatea a fost estimată a fi foarte mare (>99%) postprandial, dar mai scăzută preprandial (~68,7%, la o doză de 300 mg). Se anticipează că, la cei mai mulți dintre pacienți, valorile plasmatice ale alpelisib la starea de echilibru după administrarea dozei zilnice sunt atinse în ziua 3 după începerea terapiei.

Efectul alimentelor

Absorbția alpelisib este afectată de alimente. La voluntarii sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 300 mg de alpelisib, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar, o masă cu conținut crescut de lipide și calorii (HFHC - high-fat high-calorie) (985 calorii și 58,1 g de lipide) a crescut ASC_inf cu 73% și C_max cu 84%, și o masă cu conținut scăzut de lipide și calorii (LFLC - low-fat low-calorie) (334 calorii și 8,7 de lipide) a crescut ASC_inf cu 77% și C_max cu 145%. Nu a fost identificată nicio diferență semnificativă pentru ASC_inf între LFLC și HFHC, cu un raport al mediei geometrice de 0,978 (IÎ: 0,876; 1,09), ceea ce arată că nici conținutul de lipide, nici aportul caloric total nu a avut un impact considerabil asupra absorbției. Creșterea solubilității gastrointestinale prin bilă, secretată ca răspuns la aportul de alimente, este cauza posibilă a efectului alimentelor. Prin urmare, Piqray trebuie administrat imediat după consumul de alimente, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.

Distribuție

Alpelisib se leagă moderat de proteine, cu o fracție liberă de 10,8%, indiferent de concentrația plasmatică. Alpelisib a fost distribuit în mod egal între hematii și plasmă, cu un raport mediu sânge-plasmă in vivo de 1,03. Dat fiind că alpelisib este un substrat al transportorilor umani de eflux, nu se anticipează la om trecerea barierei hematoencefalice. Volumul de distribuție al alpelisib la starea de echilibru (Vse/F) este estimat la 114 litri (CV% interindividual 49%).

Metabolizare

Studiile in vitro demonstrează că formarea metabolitului de hidroliză BZG791, rezultat prin hidroliza chimică și enzimatică a amidelor, a fost o cale metabolică majoră, urmată de hidroxilarea mediată de CYP3A4. Hidroliza alpelisib are loc sistemic, atât prin descompunerea chimică, cât și prin hidroliză enzimatică, prin intermediul enzimelor exprimate ubicuu, de mare capacitate (esteraze, amidaze, colin esteraze), care nu se limitează la nivel hepatic. Metaboliții mediați de CYP3A4 și glucuronoconjugații au reprezentat ~15% din doză; BZG791 a reprezentat ~40-45% din doză. Restul din doză, care a fost identificată sub formă de alpelisib nemodificat în urină și fecale, a fost fie eliminată sub formă de alpelisib, fie neabsorbită.

Eliminare

Alpelisib prezintă un clearance scăzut, de 9,2 l/oră (CV% 21%), pe baza analizei farmacocinetice populaționale, în condiții postprandiale. Timpul de înjumătățire plasmatică, derivat din datele populaționale, independent de doză și momentul administrării, a fost de 8 până la 9 ore la starea de echilibru, la o doză de 300 mg administrată o dată pe zi.

Într-un studiu efectuat la om, echilibrat din punctul de vedere al maselor, după administrarea orală, alpelisib și metaboliții săi au fost, în principal, identificați în materiile fecale (81,0%), sub formă de alpelisib sau metabolizați sub formă de BZG791. Excreția în urină este minoră (13,5%), cu alpelisib nemodificat (2%). După administrarea orală a unei doze unice de [C¹⁴]-alpelisib, s-au recuperat 94,5% din doza totală marcată radioactiv administrată în interval de 8 zile.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a evidențiat faptul că farmacocinetica este liniară în funcție de doză și momentul administrării, în condițiile administrării postprandiale, a unor doze variind între 30 și 450 mg. După administrarea de doze repetate, expunerea la alpelisib (ASC) la starea de echilibru este numai puțin mai mare decât cea obținută în cazul administrării unei doze unice, cu o acumulare medie de la 1,3 la 1,5, la administrarea unei scheme de utilizare zilnică.

Interacțiune metabolică

Substraturi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2B6

Într-un studiu privind interacțiunile medicamentoase, administrarea concomitentă de doze repetate de alpelisib 300 mg în asociere cu o doză unică de substraturi sensibile ale CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinidă), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) și CYP2B6 (bupropion), administrate concomitent, a evidențiat faptul că nu există interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic. Datele privind substratul CYP2B6 (bupropion) trebuie interpretate cu precauție, dată fiind dimensiunea redusă a eșantionului.

La subiecți sănătoși, administrarea concomitentă a unui substrat CYP2C9 (S-warfarină) în asociere cu doze repetate de alpelisib 300 mg la starea de echilibru, a crescut expunerea S-warfarinei, în medie, cu 34%, respectiv 19% pentru ASC_inf și C_max, comparativ cu administrarea cu S-warfarină în monoterapie. Ceea ce indică faptul că alpesilib este un inhibitor slab al CYP2C9.

Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă cu un substrat sensibil CYP3A4 și gp-P, everolimus, la pacienții cu tumori solide in stadiul avansat, ASC a scăzut cu 11,2%. Nu s-a anticipat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic ca urmare a interacțiunii cu substraturi CYP3A4.

Inductori CYP3A4

Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă, administrarea concomitentă de alpelisib și rifampină, un inductor puternic CYP3A4, a confirmat că există o interacțiune farmacocinetică semnificativă din punct de vedere clinic între alpelisib și inductori puternici CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Interacțiune pe baza transportorilor

Pe baza datelor in vitro, inhibarea transportorului renal de anioni organici OAT3 de către alpelisib (și/sau metabolitul său BZG791) nu poate fi eliminată la pacienții tratați cu doza terapeutică.

Alpelisib a evidențiat numai o inhibare redusă in vitro a transportorilor de eflux exprimați ubicuu (gp- P, BCRP, MRP2, BSEP), transportorilor solubili de la nivel hepatic (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) și transportorilor solubili de la nivel renal (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Deoarece concentrațiile sistemice ale componentei nelegate, la starea de echilibru (sau concentrațiile la nivelul primului pasaj hepatic), atât în condițiile utilizării dozei terapeutice, cât și în condițiile utilizării dozei maxime tolerate, sunt semnficativ mai mici decât constantele de inhibare ale componentei nelegate, determinate experimental, sau CI₅₀, inhibarea nu are semnificație clinică. Din cauza concentrațiilor mari de alpelisib din peretele intestinal, nu poate fi exclus complet un efect asupra gp-P și BCRP intestinal.

Grupe speciale de pacienți

Efectul vârstei, masei corporale și sexului

Analiza farmacocinetică populațională a evidențiat faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic ale vârstei, masei corporale sau sexului asupra expunerii sistemice la alpelisib, care să necesite ajustarea dozei de Piqray.

Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani)

Frmacocinetica Piqray la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă)

Dintre cei 284 pacienți care au utilizat Piqray în studiul de fază III (în brațul de tratament în care s-a administrat alpelisib plus fulvestrant), 117 pacienți au avut vârsta de ≥65 ani și 34 pacienți au avut vârsta între 75 și 87 ani. Nu au fost observate diferențe generale privind expunerea la Piqray între acești pacienți și pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2).

Rasă/Etnie

Analizele farmacocinetice populaționale și analizele farmacocinetice din studiul de fază I la pacienți japonezi cu cancer au evidențiat că nu există efecte relevante clinic ale etniei asupra expunerii sistemice la Piqray.

Parametrii farmacocinetici non-compartimentali după administrarea de doze unice și repetate de Piqray la pacienții japonezi au fost foarte similari celor raportați la populația de rasă caucaziană.

Insuficiență renală

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale care a inclus 117 pacienți cu funcție renală normală (RFGe ≥90 ml/min și 1,73 m²) / (Cl_cr ≥90 ml/min), 108 pacienți cu insuficiență renală ușoară (RFGe de la 60 la <90 ml/min și 1,73 m²)/ (Cl_cr de la 60 la <90 ml/min) și 45 pacienți cu insuficiență renală moderată (RFGe de la 30 la <60 ml/min și 1,73 m²), insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra expunerii alpelisib (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Pe baza unui studiu farmacocinetic la pacienții cu insuficiență hepatică, insuficiența hepatică moderată și severă a avut un efect neglijabil asupra expunerii la alpelisib (vezi pct. 4.2). Expunerea medie pentru alpelisib a crescut de 1,26 ori la pacienții cu insuficiență hepatică severă (GMR: 1,00 pentru C_max; 1,26 pentru ASC_last/ASC_inf).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale care a inclus 230 pacienți cu funcție hepatică normală, 41 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară și niciun pacient cu insuficiență hepatică moderată, insuficiența hepatica ușoară și moderată nu au avut niciun efect asupra expunerii alpelisib, fapt care susține suplimentar datele din studiul dedicat privind insuficiența hepatică, (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Farmacologie de siguranță și toxicitate după administrarea de doze repetate

Cele mai multe efecte observate ale alpelisib au fost legate de activitatea farmacologică a acestuia, ca inhibitor specific al p110α al căii PI3K, cum este influența asupra homeostaziei glucozei, care determină apariția hiperglicemiei și riscul de creștere a tensiunii arteriale. Măduva osoasă și țesutul limfoid, pancreasul și unele organe reproducătoare ale ambelor sexe au reprezentat organele țintă principale afectate de evenimente adverse. Efectele asupra măduvei osoase și țesutului limfoid au fost, în general, reversibile la întreruperea tratamentului. Efectele asupra pancreasului și organelor reproducătoare nu s-au remis complet, dar au evidențiat o tendință către reversibilitate. În studiile exploratorii la șobolan au fost găsite dovezi ale modificărilor inflamatorii ale pielii.

Farmacologie privind siguranța cardiovasculară

Inhibarea in vitro a canalelor hERG (IC₅₀ 9,4 µM) a apărut la concentrații de ~13 ori mai mari decât expunerea la om, la doza recomandată de 300 mg/zi. La câini, nu s-a observat niciun efect electrofiziologic relevant.

Genotoxicitate / Carcinogenitate

Rezultatele studiilor in vitro standard privind genotoxicitatea la administrarea alpelisib au fost negative. Alpelisib nu a fost genotoxic într-un studiu privind toxicitatea după administrarea de doze repetate, efectuat la șobolan, unde a fost integrată analiza micronucleului, până la valori ale expunerii aproximativ duble față de expunerea estimată (ASC) la oameni la doza recomandată de 300 mg.

Alpelisib nu a fost carcinogen într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani, efectuat la șobolan, atunci când a fost administrat prin gavaj pe cale orală, zilnic, în doze de până la 4 mg/kg (de aproximativ 0,2 ori expunerea clinică la pacienți la cea mai mare doză recomandată de 300 mg/zi, pe baza ASC).

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studiile privind dezvoltarea embriofetală la șobolan și iepure au demonstrat că administrarea orală de alpelisib în timpul organogenezei a indus embriotoxicitate, fetotoxicitate și teratogenitate. La șobolan și iepure, în urma expunerii prenatale la alpelisib, au fost observate incidențe crescute ale pierderilor pre-implantare și post-implantare, masă fetală redusă și incidențe crescute ale anomaliilor fetale (ventricul cerebral mărit, osificare scăzută și malformații scheletice), începând cu valori de expunere inferioare celor obținute la om, la cea mai mare doză recomandată de 300 mg, indicând o posibilă relevanță clinică.

În studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate, au fost observate evenimente adverse la nivelul organelor reproducătoare, precum atrofie vaginală sau uterină și variații ale ciclului estral la șobolan, scădere a masei prostatei și testiculelor la șobolan și câine și atrofia prostatei la câini, la doze relevante din punct de vedere clinic pe baza ASC.

În studiile privind fertilitatea efectuate la masculi și femele de șobolan au fost observate efecte similare asupra fertilității. La femele, mai multe pierderi pre- și post-nidare care au condus la valori reduse ale numerelor locurilor de implantare și ale embrionilor vii au fost observate la valori ale expunerii (ASC) aproximativ duble față de doza recomandată la om de 300 mg. La masculi, fertilitatea și performanța reproductivă, inclusiv numărul de spermatozoizi și parametrii motilității, au fost neafectate la valori ale expunerii aproximativ duble față de expunerea estimată (ASC) la om la doza recomandată de 300 mg. Cu toate acestea, la valori ale expunerii (ASC) egale sau inferioare dozei recomandate la om de 300 mg, greutățile glandelor accesorii (vezicule seminale, prostată) au fost reduse și corelate microscopic cu atrofia și/sau reducerea secreției la nivelul prostatei și, respectiv, a veziculelor seminale.

Fototoxicitate

Un test in vitro de fototoxicitate, efectuat pe linii celulare fibroblaste Balb/c 3T3, la șoarece, nu a identificat un potențial relevant de fototoxicitate pentru alpelisib.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină

Manitol

Amidonglicolat de sodiu

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din PVC-PCTFE/Al (clorură de polivinil-policlorotrifluoroetilenă/aluminiu), sigilat într-un portofel, conținând 14 comprimate filmate.

Piqray 50 mg și 200 mg comprimate filmate

Ambalaje conținând 28 comprimate filmate (14 a 50 mg și 14 a 200 mg) sau 56 comprimate filmate (28 a 50 mg și 28 a 200 mg).

Ambalaje multiple conținând 168 comprimate filmate (3x 56, fiecare conținând 28 comprimate a 50 mg și 28 comprimate a 200 mg).

Piqray 150 mg comprimate filmate

Ambalaje conținând 28 sau 56 comprimate filmate.

Ambalaje multiple conținând 168 (3x 56) comprimate filmate.

Piqray 200 mg comprimate filmate

Ambalaje conținând 14 sau 28 comprimate filmate.

Ambalaje multiple conținând 84 (3x 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1455/001-009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 7 februarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.