SIGNIFOR 0,6 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,3 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,6 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

O fiolă de 1 ml conţine pasireotidă 0,9 mg (sub formă de diaspartat de pasireotidă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (soluție injectabilă).

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu boală Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau la care o intervenţie chirurgicală a eşuat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială recomandată este de 0,6 mg pasireotidă, administrată prin injecţie subcutanată, de două ori pe zi.

La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Signifor, pacienţii trebuie evaluaţi pentru a se identifica beneficiul clinic. Pacienţii care prezintă o reducere semnificativă a concentraţiilor de cortizol liber din urină (CLU) trebuie să continue administrarea Signifor atât timp cât se menţine beneficiul. Poate fi avută în vedere o creştere a dozei până la 0,9 mg, în funcţie de răspunsul la tratament, atât timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient. După două luni de tratament, pacienţii care nu au răspuns la administrarea Signifor trebuie avuţi în vedere pentru întreruperea tratamentului.

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Signifor. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză de Signifor, următoarea injecție trebuie administrată la momentul planificat. Dozele nu trebuie administrate de două ori pentru a compensa o doză omisă.

Trecerea de la formula intramusculară la cea subcutanată

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă intramusculară la cea subcutanată. Dacă este necesară o astfel de trecere, se recomandă să existe unui interval de minimum 28 zile între ultima injecție intramusculară și prima injecție subcutantă și să se înceapă administrarea injecțiilor subcutanate la o doză de 0,6 mg pasireotidă de două ori pe zi. Pacientului trebuie să i se monitorizeze reacția de răspuns și tolerabilitatea, putând fi necesare ajustări ulterioare ale dozei.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Signifor la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vârstnici (≥65 ani)

Datele privind utilizarea Signifor la pacienţi cu vârsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A). Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 0,3 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Doza maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 0,6 mg de două ori pe zi. Signifor nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Mod de administrare

Signifor va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienţii trebuie să primească instrucţiuni de la medic sau de la profesionistul în domeniul medicinei privind modul de injectare subcutanată a Signifor.

Nu se recomandă utilizarea aceluiaşi loc pentru injectare pentru două injecţii consecutive. Trebuie evitate locurile care prezintă semne de inflamare sau iritare. Locurile preferate pentru injectare subcutanată sunt partea superioară a coapselor şi abdomenul (exclusiv zona buricului sau linia taliei).

Pentru alte detalii privind manipularea, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Metabolismul glucozei

Au fost frecvent raportate modificări ale concentraţiilor glucozei din sânge la voluntarii sănătoşi şi pacienţii trataţi cu pasireotidă. Hiperglicemia şi, mai puţin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecţi care participă la studii clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8).

Gradul hiperglicemiei a părut să fie mai mare la pacienţii cu afecţiuni pre-diabetice sau diabet zaharat instalat. Pe durata studiului pivot, concentraţiile HbA_1c au crescut semnificativ şi s-au stabilizat, dar nu au revenit la valorile iniţiale (vezi pct. 4.8). Au fost raportate mai multe cazuri de întrerupere a tratamentului şi o rată mai ridicată de raportare a reacţiilor adverse severe cauzate de hiperglicemie la pacienţii trataţi cu doza de 0,9 mg de două ori pe zi.

Apariţia hiperglicemiei pare să fie asociată cu scăderi ale secreţiei de insulină (mai ales în perioada post administrare a dozei) şi de hormoni de tip incretină (şi anume peptida-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză [GIP]).

Status-ul glicemic (concentraţia de glucoză din plasmă à jeun/hemoglobina A_1c [FPG/HbA_1c]) trebuie evaluat anterior începerii tratamentului cu pasireotidă. Monitorizarea FPG/HbA_1c în timpul tratamentului trebuie să respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentraţiei de glucoză din sânge şi/sau evaluările FPG trebuie să fie efectuate săptămânal în primele două până la trei luni şi, ulterior, periodic, după cum este clinic adecvat, dar şi în primele două până la patru săptămâni după orice creştere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea FPG la 4 săptămâni şi a HbA_1c la 3 luni de la sfârşitul tratamentului.

Dacă apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomandă iniţierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectând recomandările stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda abordării medicale adecvate, doza de Signifor trebuie redusă sau tratamentul cu Signifor trebuie întrerupt (vezi şi pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoză după punerea pe piață, asociate cu administrarea Signifor la pacienți cu și fără antecedente de diabet zaharat. Pacienții care se prezintă cu semne și simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluați pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacienţii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA_1c >8% în timpul administrării tratamentului antidiabetic), rezolvarea şi monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior iniţierii tratamentului cu pasireotidă şi în timpul acestuia.

Teste hepatice

S-au observat în mod frecvent creşteri uşoare, tranzitorii, ale concentraţiilor aminotransferazelor la pacienţi trataţi cu pasireotidă. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale creşterilor concomitente ale concentraţiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice înaintea tratamentului cu pasireotidă şi după una, două, patru, opt şi douăsprezece săptămâni în timpul tratamentului. Ulterior, funcţia hepatică trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printro a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru confirmarea datelor. Dacă datele sunt confirmate, pacientul trebuie urmărit prin monitorizarea frecventă a funcţiei hepatice până când valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotidă trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă icter sau alte semne care sugerează o disfuncţie hepatică semnificativă din punct de vedere clinic în contextul unei creşteri susţinute a concentraţiilor AST (aspartataminotransferază) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau în contextul în care creşteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu creşteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. După întreruperea tratamentului cu pasireotidă, pacienţii trebuie monitorizaţi până la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat.

Reacţii cardiovasculare aferente

A fost raportată bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu boală cardiacă şi/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad înalt, insuficienţă cardiacă congestivă (clasa III sau IV NYHA), angină instabilă, tahicardie ventriculară susţinută, fibrilaţie ventriculară. Poate fi necesară ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi şi pct. 4.5).

În cadrul a două studii dedicate efectuate la voluntari sănătoşi pasireotida s-a dovedit că prelungeşte intervalul QT pe EKG. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei prelungiri.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu boala Cushing, s-a observat QTcF >500 msec la doi dintre cei 201 pacienţi. Aceste episoade au fost sporadice şi au apărut o singură dată, fără consecinţe clinice observate. Nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor nici în studiile menţionate, nici în studiile clinice efectuate la alte populaţii de pacienţi.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie, iar raportul dintre riscuri şi beneficii trebuie atent cântărit, la pacienţi care prezintă un risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

• sindrom congenital de interval QT lung.
• boală cardiacă necontrolată sau semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic.
• administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substanţe care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
• hipopotasemie şi/sau hipomagnezemie.

Se recomandă monitorizarea unui efect asupra intervalului QTc, iar un EKG trebuie realizat înainte de iniţierea tratamentului cu Signifor, la o săptămână de la începerea tratamentului şi ulterior, după cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia şi/sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea Signifor şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Hipocortizolism

Tratamentul cu Signifor conduce la supresia rapidă a secreţiei de ACTH (hormon adrenocorticotropic) la pacienţii care suferă de boala Cushing. Supresia rapidă, completă sau aproape completă a ACTH, poate conduce la o scădere a concentraţiilor circulante ale cortizolului şi, posibil, la hipocortizolism/hipoadrenalism tranzitoriu.

Prin urmare, este necesară monitorizarea şi instruirea pacienţilor cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slăbiciune, fatigabilitate, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). În cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de înlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) şi/sau reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Signifor.

Reacţii la nivelul vezicii biliare şi reacţii aferente

Colelitiaza (calculi biliari) este o reacţie adversă recunoscută, asociată cu utilizarea pe termen lung a analogilor somatostatinei şi a fost raportată frecvent în studiile clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangită după punerea pe piață la pacienții care au administrat Signifor, care, în majoritatea cazurilor, a fost raportată ca o complicație a calculilor biliari. Prin urmare, se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înaintea iniţierii tratamentului şi la intervale de 6 până la 12 luni în timpul tratamentului cu Signifor. Prezenţa calculilor biliari la pacienţii trataţi cu Signifor este, în mare, asimptomatică; calculii simptomatici trebuie abordaţi în conformitate cu practica clinică.

Hormoni hipofizari

Deoarece activitatea farmacologică a pasireotidei o imită pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusă inhibarea hormonilor hipofizari, alţii decât ACTH. Monitorizarea funcţiei hipofizei (de exemplu, TSH/T₄ liber, GH/IGF-1), înainte şi, periodic, în timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avută în vedere după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Efect asupra fertilității la femei

Beneficiile terapeutice ale reducerii sau ale normalizării concentrațiilor serice de cortizol la paciente cu boala Cushing ar putea determina recuperarea fertilității. Pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contracepție în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Insuficiență renală

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală cronică în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, ceea ce înseamnă că nu conţine sare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra pasireotidei

Influenţa inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanată a fost testată într-un studiu privind interacţiunea dintre medicamente la voluntari sănătoşi. Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Interacţiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra altor medicamente

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei. Administrarea concomitentă a pasireotidei şi ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporină pentru a menţine concentraţiile terapeutice.

Interacţiuni farmacodinamice anticipate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dronedaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite medicamente antibacteriene (eritromicină administrată intravenos, injecţie cu pentamidină, claritromicină, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazină, tioridazină, flufenazină, pimozidă, haloperidol, tiapridă, amisulpridă, sertindol, metadonă), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochină, halofantrină, lumefantrină), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu excepţia situaţiei în care este conţinut de şampon) (vezi şi pct. 4.4).

Medicamente care determină bradicardie

Monitorizarea clinică a ritmului cardiac, mai ales la începutul tratamentului, se recomandă la pacienţii cărora li se administrează concomitent pasireotidă şi medicamente care determină bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmină, fisostigmină), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi şi pct. 4.4).

Insulină şi medicamente antidiabetice

Ajustările dozei (scădere sau creştere) de insulină şi medicamente antidiabetice (de exemplu, metformină, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare când acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi şi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pasireotida se excretă în laptele uman. Datele disponibile la şobolani au arătat eliminarea pasireotidei în lapte (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Signifor.

Fertilitatea

Studiile la şobolani au arătat efecte asupra parametrilor reproducători ai femelelor (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor efecte la om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Signifor poate avea influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate, amețeli sau cefalee în timpul tratamentului cu Signifor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Unui total de 201 de pacienţi cu boala Cushing li s-a administrat Signifor in studii de faza II şi III. Profilul de siguranţă al Signifor a fost conform cu clasa analogilor somatostatinei, cu excepţia apariţiei hipocortizolismului şi gradului hiperglicemiei.

Datele descrise mai jos reflectă expunerea a 162 de pacienţi cu boala Cushing la Signifor în cadrul studiului de fază III. La înscrierea în studiu, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra doze de două ori pe zi, fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor. Vârsta medie a pacienţilor a fost de aproximativ 40 de ani, iar majoritatea pacienţilor (77,8%) au fost femei. Majoritatea pacienţilor (83,3%) suferea de boala Cushing, persistentă sau recurentă, şi câtorva pacienţi (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat radioterapie hipofizară în prealabil. Expunerea mediană la tratament până la data centralizării datelor analizei primare privind eficacitatea şi siguranţa a fost de 10,37 luni (0,03-37,8), cu 66,0% dintre pacienţi având o expunere de minimum şase luni.

Reacţiile adverse la medicament de gradul 1 şi 2 au fost raportate la 57,4% dintre pacienţi. Reacţiile adverse de gradul 3 au fost observate la 35,8% dintre pacienţi, iar reacţiile adverse de gradul 4 la 2,5% dintre pacienţi. Reacţiile adverse de gradele 3 şi 4 au fost asociate, în principal, cu hiperglicemia. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥10%) au fost diaree, greaţă, durere abdominală, colelitiază, reacţii la locul injectării, hiperglicemie, diabet zaharat, fatigabilitate şi valoare crescută a hemoglobinei glicozilate.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate până la data centralizării datelor analizei sunt prezentate în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, de aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);

mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse în studiul de fază III și din experiența de după punerea pe piață la pacienţi cu boala Cushing

Descrierea anumitor reacţii adverse

Tulburări ale metabolismului glucozei

Concentraţia crescută a glucozei a fost cea mai frecvent raportată anomalie de laborator de grad 3 (23,2% dintre pacienţi) în cadrul studiului de fază III la pacienţi cu boala Cushing. Creşterile medii ale HbA_1c au fost mai puţin accentuate la pacienţi cu glicemie normală (n=62 în total) la înscrierea în studiu (şi anume 5,29% şi 5,22% la valoarea iniţială şi 6,50% şi 6,75% în luna 6 pentru grupele de dozare de 0,6, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi) decât la pacienţii pre-diabetici (şi anume n=38 în total; 5,77% şi 5,71% la valoarea de bază şi 7,45% şi 7,13% în luna 6) sau pacienţii diabetici (şi anume n=54 în total; 6,50% şi 6,42% la valoarea de bază şi 7,95% şi 8,30% în luna 6). Concentraţiile medii ale glucozei plasmatice à jeun au crescut în mod frecvent în prima lună de tratament, scăderile şi stabilizarea fiind observate în lunile ulterioare. Valorile glucozei plasmatice a jeun şi HbA_1c au scăzut, în general, în intervalul de 28 de zile de la întreruperea administrării pasireotidei, dar au rămas peste valorile iniţiale. Nu sunt disponibile date de urmărire pe termen lung. Pacienţii cu valori iniţiale ale HbA_1c ≥7% sau care utilizau medicamente antidiabetice înainte de randomizare au avut tendinţa să înregistreze modificări medii mai mari ale valorilor glicemiei a jeun şi HbA_1c spre deosebire de alţi pacienţi. Reacţiile adverse, cum sunt hiperglicemia şi diabetul zaharat au condus la întreruperea studiului la 5 (3,1%), respectiv 4 (2,5%) pacienţi. Au fost raportate un caz de cetoză şi un caz de cetoacidoză în timpul utilizării Signifor.

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor glucozei din sânge la pacienţi trataţi cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reacţii au fost, de regulă, de grad redus, nu au necesitat nicio intervenţie şi s-au ameliorat pe parcursul administrării tratamentului.

Reacţii la locul injectării

Reacţiile la locul injectării au fost raportate la 13,6% dintre pacienţii înscrişi în studiul de fază III privind boala Cushing. De asemenea, reacţii la locul injectării au fost raportate în cadrul studiilor clinice efectuate la alte grupe de pacienţi. Reacţiile cel mai frecvent raportate au fost durere locală, eritem, hematom, hemoragie şi prurit. Aceste reacţii s-au rezolvat în mod spontan şi nu au necesitat intervenţii.

Enzime hepatice

Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei şi au fost, de asemenea, observate la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în cadrul studiilor clinice. Creşterile au fost, în mare parte, asimptomatice, de grad redus şi reversibile pe parcursul administrării tratamentului. Au fost observate cazuri rare de creşteri concomitente ale ALT mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. Toate cazurile de creşteri concomitente au fost identificate într-un interval de zece zile de la iniţierea tratamentului cu Signifor. Pacienţii s-au recuperat fără sechele clinice, iar rezultatele funcţiei hepatice au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor enzimelor hepatice înaintea şi în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.4), după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Enzime pancreatice

Au fost observate creşteri asimptomatice ale valorilor lipazei şi amilazei la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în studii clinice. Creşterile au fost, în principal, de grad redus şi reversibile în timpul administrării tratamentului. Pancreatita este o reacţie adversă potenţială asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiază şi pancreatită acută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dozele de până la 2,1 mg de două ori pe zi au fost utilizate la voluntari sănătoşi, observându-se diareea ca reacţie adversă la o frecvenţă ridicată.

În cazul supradozajului, se recomandă să se iniţieze tratament adecvat de susţinere, aşa cum impune statusul clinic al pacientului până la ameliorarea simptomelor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi analogi hipofizari şi hipotalamici, somatostatină şi analogi, codul ATC: H01CB05

Mecanism de acţiune

Pasireotida este o ciclohexapeptidă nouă, analog al somatostatinei injectabil. Ca şi hormonii naturali peptidici, somatostatină-14 şi somatostatină-28 (cunoscuţi şi sub denumirea de factor de inhibare a secreţiei de somatotropină [FISS]) şi alţi analogi ai somatostatinei, pasireotida îşi exercită activitatea farmacologică prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 şi 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate în diverse ţesuturi în condiţii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leagă la receptorii hsst cu diverse potenţe (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leagă cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinităţile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei şi lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC₅₀ exprimate în nmol/l.

Efecte farmacodinamice

Receptorii somatostatinei sunt exprimaţi în multe ţesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine în care hormonii sunt secretaţi în mod excesiv, inclusiv ACTH în boala Cushing.

Studiile in vitro au evidenţiat că celulele tumorale corticotrofe de la pacienţi cu boala Cushing indică o expresie ridicată a hsst5, în timp ce celelalte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai mici. Pasireotida se leagă şi activează patru din cei cinci hssts, mai ales hsst5, la corticotrofii adenoamelor care produc ACTH, conducând la inhibarea secreţiei de ACTH.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Un studiu multicentric, randomizat, de fază III, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea diverselor doze de Signifor într-o perioadă de tratament de douăsprezece luni la pacienţi cu boala Cushing, cu boală persistentă sau recurentă, sau pacienţi de novo pentru care intervenţia chirurgicală nu a fost indicată sau care au refuzat intervenţia chirurgicală.

Studiul a inclus 162 de pacienţi, cu un CLU iniţial >1,5 x LNS, care au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra o doză subcutanată fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor de două ori pe zi. După trei luni de tratament, pacienţii cu CLU mediu pe 24 de ore ≤2 x LNS şi sub această valoare sau egal cu valoarea iniţială au continuat tratamentul orb, la doza randomizată, până în luna 6. Pacienţii care nu au îndeplinit aceste criterii au fost trecuţi în regim „non-orb”, iar doza a fost crescută cu 0,3 mg de două ori pe zi. După primele 6 luni iniţiale din cadrul studiului, pacienţii au fost înscrişi într-o perioadă suplimentară, deschisă, de 6 luni de tratament. Dacă nu s-a obţinut niciun răspuns în luna 6 sau dacă răspunsul nu a fost menţinut în perioadă deschisă de tratament, doza a putut fi crescută cu 0,3 mg de două ori pe zi. Doza a putut fi redusă treptat, cu câte 0,3 mg de două ori pe zi, în orice moment al studiului, din motive de intolerabilitate.

Obiectivul final, primar, privind eficacitatea a fost proporţia de pacienţi din fiecare braţ de tratament, care a atins normalizarea concentraţiilor medii de CLU pe 24 de ore (CLU ≤LNS) după 6 luni de tratament şi cărora nu li s-a crescut doza (faţă de doza de randomizare) în această perioadă. Criteriile secundare au inclus, printre altele, modificări faţă de valoarea iniţială a: CLU pe 24 de ore, concentraţiilor plasmatice ale ACTH, concentraţiilor plasmatice de cortizol şi semnelor şi simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor randomizate de dozare.

Datele demografice iniţiale au fost bine echilibrate între cele două grupuri randomizate de dozare şi conforme cu epidemiologia bolii. Vârsta medie a pacienţilor a fost de aproximativ 40 de ani şi majoritatea pacienţilor (77,8%) a fost de sex feminin. Majoritatea pacienţilor (83,3%) a suferit de boală Cushing persistentă sau recurentă şi câtorva pacienţi (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat în prealabil radioterapie hipofizară.

Caracteristicile iniţiale au fost echilibrate între cele două grupuri randomizate de dozare, cu excepţia diferenţelor accentuate ale valorii medii a CLU iniţial pe 24 de ore (1156 nmol/24 h pentru grupul căruia i s-a administrat 0,6 mg de două ori pe zi şi 782 nmol/24 h pentru pentru grupul căruia i s-a administrat 0,9 mg de două ori pe zi; intervalul normal cuprins între 30 şi 145 nmol/24 h).

Rezultate

În luna 6, s-a observat normalizarea concentraţiilor medii ale CLU la 14,6% (IÎ 95% 7,0-22,3) şi la 26,3% (IÎ 95% 16,6-35,9) dintre pacienţii randomizaţi pentru a li se administra pasireotidă 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi. Studiul a îndeplinit obiectivul primar privind eficacitatea în grupul căruia i s-a administrat 0,9 mg de două ori pe zi deoarece limita inferioară a IÎ 95% este mai mare decât limita prespecificată de 15%. Răspunsul în cadrul braţului de tratament cu doza de 0,9 mg a părut mai mare la pacienţii cu o concentraţie medie mai mică a CLU la valoarea iniţală. Rata respondenţilor în luna 12 a fost comparabilă cu cea din luna 6, cu 13,4% şi 25,0% în grupurile cărora li s-a administrat 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de două ori pe zi.

A fost efectuată o analiză suplimentară a eficacităţii în cadrul căreia pacienţii au fost clasificaţi în alte 3 categorii de răspuns indiferent de creşterea dozei în luna 3: controlaţi complet (CLU ≤1,0 x LNS), parţial controlaţi (CLU >1,0 x LNS, dar cu o reducere a CLU ≥50% comparativ cu valoarea iniţială) sau necontrolaţi (reducerea CLU <50%). Procentul total de pacienţi cu control al CLU complet sau parţial în luna 6 a fost de 34% şi 41% la pacienţii randomizaţi cărora li s-a administrat doza de 0,6 mg, respectiv 0,9 mg. Există probabilitatea (90%) ca pacienţii necontrolaţi atât în luna 1 cât şi în luna 2 să rămână necontrolaţi în lunile 6 şi 12.

În ambele grupe de dozare, Signifor a condus la o scădere a valorii CLU medii după 1 lună de tratament, valoare care s-a menţinut în timp.

De asemenea, au fost demonstrate reduceri după procentajul general de modificare a concentraţiilor medii şi mediane ale CLU în lunile 6 şi 12 comparativ cu valorile iniţiale (vezi Tabelul 3). S-au observat, de asemenea, reduceri ale concentraţiilor plasmatice ale ACTH la fiecare moment în timp pentru fiecare grup de dozare.

Tabelul 3 Procentaj al modificării concentraţiilor medii şi mediane ale CLU per grup randomizat de dozare în lunile 6 şi 12 comparativ cu valorile iniţiale

* Include un pacient cu rezultate semnificative care a prezentat un procent al modificării faţă de valoarea de bază de +542,2%.

S-au observat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism, indicelui de masă corporală (IMC) şi colesterolului total în ambele grupe de dozare în luna 6. Reducerile generale ale acestor parametri au fost observate la pacienţi cu control complet sau parţial al CLU, dar au avut tendinţa de a fi mai mari la pacienţii cu CLU normalizat. Au fost observate tendinţe similare în luna 12.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Cushing dependentă de hipofiză, supraproducţia de ACTH hipofizar şi hiperadrenocorticismul dependent de hipofiză (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

La voluntarii sănătoşi, pasireotida este rapid absorbită, iar concentraţia plasmatică maximă este atinsă între 0,25 şi 0,5 h. C_max şi ASC sunt aproximativ proporţionale cu doza după administarea de doze unice şi multiple.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua biodisponibilitatea pasireotidei la om.

Distribuţie

La voluntarii sănătoşi, pasireotida este larg distribuită, cu un volum aparent mare de distribuţie (V_z/F >100 litri). Distribuţia dintre celulele sanguine şi plasmă este independentă de concentraţie şi indică faptul că pasireotida este localizată, în principal, în plasmă (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderată (88%) şi independentă de concentraţie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare să fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (Pglicoproteină). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux PRCM (proteina de rezistenţă la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptidă pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO, 1B1 sau 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 şi BSEP.

Metabolizare

Pasireotida este extrem de stabilă din punct de vedere metabolic şi datele in vitro indică faptul că pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al niciunor enzime majore ale CYP450. La voluntari sănătoşi, pasireotida se găseşte, cu precădere, nemodificată în plasmă, urină şi materii fecale.

Eliminare

Pasireotida este eliminată, în principal, prin clearence hepatic (excreţie biliară), cu o contribuţie redusă a căii renale. În cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactivă a fost recuperată în primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate în materiile fecale şi 7,63±2,03% în urină.

Pasireotida demonstrează un nivel redus de eliminare (CL/F ~7,6 litri/h la voluntarii sănătoşi şi ~3,8 litri/h pentru pacienţii cu boala Cushing). Pe baza rapoartelor de acumulare ale ASC, timpul de înjumătăţire efectiv calculat (t1/2,eff) la voluntari sănătoşi a fost de aproximativ 12 ore.

Liniaritate şi dependenţa de timp

La pacienţii cu boala Cushing, pasireotida demonstrează o farmacocinetică lineară şi independentă de timp în intervalul de dozare de la 0,3 mg la 1,2 mg de două ori pe zi. Analiza farmacocineticii populaţiei sugerează faptul că, pe baza C_max şi ASC, nivelul de 90% din starea de echilibru la pacienţii cu boala Cushing este atins după aproximativ 1,5, respectiv 15 zile.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Eliminarea renală are o contribuţie minoră la eliminarea pasireotidei la om. Într-un studiu clinic, administrarea subcutanată a unei doze unice de pasireotidă 900 µg la subiecți cu disfuncție renală, insuficienţă renală ușoară, moderată sau severă sau boală cronică renală în stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotidă. Expunerea la pasireotidă nelegată de proteinele plasmaticeă (ASC_inf,u) a fost crescută la pacienții cu insuficiență renală (insuficiență renală ușoară: 33%; insuficiență renală moderată: 25%, insuficiență renală severă: 99%, BCRT: 143%), comparativ cu pacienții din grupul de control.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cadrul unui studiu clinic efectuat la subiecţi cu funcţia hepatică afectată (Child-Pugh A, B şi C), au fost identificate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child-Pugh B şi C). La subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, ASC_inf a crescut cu 60%, respectiv 79%, C_max a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scăzut cu 37%, respectiv 44%.

Vârstnici (≥65 ani)

S-a dovedit că vârsta este o covariabilă în cadrul analizei farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu boala Cushing. Au fost observate eliminarea totală redusă la nivelul organismului şi expuneri farmacocinetice crescute cu vârsta înaintată. În intervalul de vârstă studiat cuprins între 18 şi 73 de ani, se anticipează că aria de sub curbă la starea de echilibru pentru un interval de dozare de 12 ore (ASC_ss) va varia de la 86% la 111% din valoarea asociată pacientului tipic în vârstă de 41 de ani. Această variaţie este moderată şi considerată de importanţă minoră, având în vedere intervalul mare de vârsta în care efectul a fost observat.

Datele privind pacienţii cu boala Cushing cu vârsta de peste 65 de ani sunt limitate, dar nu sugerează diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte siguranţa şi eficacitate în raport cu pacienţii mai tineri.

Date demografice

Analizele farmacocineticii populaţiei privind Signifor sugerează faptul că rasa şi sexul nu influenţează parametrii farmacocineticii.

S-a descoperit că greutatea corporală este o covariabilă a analizei farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu boala Cushing. Pentru un interval cuprins între 60 şi 100 kg, reducerea ASC_ss odată cu creşterea greutăţii corporale este anticipată a fi de aproximativ 27%, ceea ce se consideră a fi de semnificaţie clinică moderată şi minoră.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Majoritatea datelor descoperite în cadrul studiilor de toxicitate repetată au fost reversibile şi au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică.

Pasireotida nu a fost genotoxică în cadrul testelor in vitro şi in vivo.

Studiile de carcinogenicitate efectuate la şobolani şi şoareci transgenici nu au identificat niciun potenţial carcinogenic.

Pasireotida nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi, dar, aşa cum se anticipează din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate şi un număr redus de corpi luteali şi locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionară la şobolani şi iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mamă, dar nu a fost detectat potenţial teratogenic. În studiile prenatale şi postnatale efectuate la şobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului şi naşterii, dar a cauzat o uşoară întârziere în dezvoltarea desprinderii urechii externe şi scăderea greutăţii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea pasireotidei în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol

Acid tartaric

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiolă din sticlă, incoloră, tip I, cu 1 punct de rupere, conţinând 1 ml de soluţie.

Fiecare fiolă este ambalată într-o tăviţă de carton care se află într-o cutie exterioară.

Ambalaje conţinând 6 fiole sau ambalaje multiple conţinând 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) sau

60 (10 x 6) fiole.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Signifor soluţie injectabilă trebuie să nu prezinte particule vizibile şi să fie limpede şi incoloră. Nu utilizaţi Signifor dacă soluţia nu este limpede sau conţine particule.

Pentru informaţii privind instrucţiunile de utilizare, vă rugăm să consultaţi sfârşitul prospectului „Cum să injectaţi Signifor”.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

France

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Signifor 0,3 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg soluţie injectabilă

EU/1/12/753/009-0012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 24 aprilie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Signifor 10 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Signifor 20 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Signifor 30 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Signifor 40 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Signifor 60 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Signifor 10 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Un flacon conţine pasireotidă 10 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Signifor 20 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Un flacon conţine pasireotidă 20 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Signifor 30 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Un flacon conţine pasireotidă 30 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Signifor 40 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

Un flacon conţine pasireotidă 40 mg (sub formă de pamoat de pasireotidă).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă (pulbere injectabilă).

Pulbere: pulbere uşor gălbuie până la gălbuie.

Solvent: soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie sau uşor maronie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau care nu a avut rezultate curative şi care nu sunt controlaţi corespunzător prin tratament cu alt analog al somatostatinei.

Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenţie chirurgicală nu constituie o opţiune sau la care o intervenţie chirurgicală a eşuat.

Concentrația de 60 mg se va utiliza numai în tratamentul acromegaliei.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Acromegalie

Doza iniţială recomandată pentru tratamentul acromegaliei este de pasireotidă 40 mg la fiecare 4 săptămâni.

Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg pentru pacienţii la care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament cu Signifor la o doză de 40 mg.

Abordarea terapeutică reacţiilor adverse suspectate sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de Signifor. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent.

Boala Cushing

Doza inițială recomandată pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg de pasireotidă, administrată prin injectare intramusculară, la interval de 4 săptămâni.

Pacientului trebuie să i se evalueze beneficiile clinice după prima lună de tratament și, ulterior, periodic. Doza poate fi mărită, la fiecare 2 până la 4 luni, în funcție de răspuns și tolerabilitate. Doza maximă de Signifor în boala Cushing este de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Dacă nu se observă niciun beneficiu clinic, trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

Tratamentul reacțiilor adverse suspectate sau răspunsul excesiv la tratament (concentrații de cortizol < limita normală inferioară) poate necesita o scădere a dozei, întreruperea temporară sau definitivă a administrării Signifor.

Trecerea de la formula subcutanată la cea intramusculară în boala Cushing

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, doza inițială recomandată pentru tratamentul bolii Cushing este 10 mg pasireotidă prin injectare profundă intramusculară, la interval de

4 săptămâni. Pacientului trebuie să i se monitorizeze reacția de răspuns și tolerabilitatea, putând fi necesare ajustări ulterioare ale dozei.

Doză omisă

Dacă se omite o doză de Signifor, injecția omisă trebuie administrată cât mai repede posibil. În acest caz, doza următoare trebuie planificată după un interval de 4 săptămâni de la administrarea injecției pentru a se relua schema normală de administrare a unei doze la interval de 4 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥65 ani)

Datele privind utilizarea Signifor la pacienţi cu vârsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţi cu acromegalie şi insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A).

Acromegalie: Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 20 mg la fiecare 4 săptămâni și doza maximă recomandată la acești pacienți este de 40 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.2).

Boala Cushing: Doza iniţială recomandată la pacienţi cu boala Cushing și insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) este de 10 mg la interval de 4 săptămâni și doza maximă recomandată la acești pacienți este de 20 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.2).

Signifor nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Signifor la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Signifor va fi administrat prin injectare intramusculară profundă de către un profesionist din domeniul sănătăţii. Suspensia Signifor trebuie pregătită numai înaintea administrării.

Locul de administrare a injecţiilor intramusculare repetate trebuie alternat între muşchiul gluteal stâng şi cel drept.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Metabolismul glucozei

Au fost frecvent raportate modificări ale concentraţiilor glucozei din sânge la voluntarii sănătoşi şi pacienţii trataţi cu pasireotidă. Hiperglicemia şi, mai puţin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecţi care participă la studii clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8).

La pacienţii care au dezvoltat hiperglicemie, starea pacienţilor a părut, în general, să răspundă terapiei antidiabetice. În cadrul studiilor cu pasireotidă, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu pasireotidă cauzate de hiperglicemie nu au fost frecvente.

Apariţia hiperglicemiei pare să fie asociată cu scăderi ale secreţiei de insulină şi de hormoni de tip incretină (şi anume peptida-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză [GIP]).

Status-ul glicemic (concentraţia de glucoză din plasmă à jeun/hemoglobina A_1c [FPG/HbA_1c]) trebuie evaluat anterior începerii tratamentului cu pasireotidă. Monitorizarea FPG/HbA_1c în timpul tratamentului trebuie să respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentraţiei de glucoză din sânge şi/sau evaluările FPG trebuie să fie efectuate săptămânal în primele trei luni şi, ulterior, periodic, după cum este clinic adecvat, dar şi în primele patru până la şase săptămâni după orice creştere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea FPG la 4 săptămâni şi a HbA_1c la 3 luni de la sfârşitul tratamentului.

Dacă apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomandă iniţierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectând recomandările stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda abordării medicale adecvate, doza de Signifor trebuie redusă sau tratamentul cu Signifor trebuie întrerupt (vezi şi pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoză după punerea pe piață, asociate cu administrarea Signifor la pacienți cu și fără antecedente de diabet zaharat. Pacienții care se prezintă cu semne și simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluați pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacienţii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA_1c >8% în timpul administrării tratamentului antidiabetic), rezolvarea şi monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior iniţierii tratamentului cu pasireotidă şi în timpul acestuia.

Teste hepatice

S-au observat în mod frecvent creşteri uşoare, tranzitorii, ale concentraţiilor aminotransferazelor la pacienţi trataţi cu pasireotidă. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale creşterilor concomitente ale concentraţiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice înaintea tratamentului cu pasireotidă administrată intramuscular şi după primele două până la trei săptămâni, apoi, lunar, timp de trei luni de tratament. Ulterior, funcţia hepatică trebuie monitorizată conform indicaţiilor clinice.

Pacienţii care dezvoltă concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi frecvent până când valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotidă trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă icter sau alte semne care sugerează o disfuncţie hepatică semnificativă din punct de vedere clinic în contextul unei creşteri susţinute a concentraţiilor AST (aspartataminotransferază) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau în contextul în care creşteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu creşteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. După întreruperea tratamentului cu pasireotidă, pacienţii trebuie monitorizaţi până la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat dacă se suspectează că tulburările funcţiei hepatice sunt legate de administrarea pasireotidei.

Reacţii cardiovasculare aferente

A fost raportată bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu boală cardiacă şi/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad înalt, insuficienţă cardiacă congestivă (clasa III sau IV NYHA), angină instabilă, tahicardie ventriculară susţinută, fibrilaţie ventriculară. Poate fi necesară ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi şi pct. 4.5).

În cadrul a două studii dedicate efectuate cu formula subcutanată la voluntari sănătoşi pasireotida s-a dovedit că prelungeşte intervalul QT pe EKG. Semnificaţia clinică a acestei prelungiri nu este cunoscută. Studiile clinice de fază III la pacienţii cu acromegalie nu au identificat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte evenimentele de prelungire a intervalului QT între administrarea intramusculară a pasireotidei şi substanţele analoge somatostatinei care au fost testate ca şi comparator activ. Toate evenimentele asociate QT au fost tranzitorii şi remediate fără intervenţie terapeutică.

În niciunul dintre studiile clinice cu pasireotidă nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor.

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie, iar raportul dintre riscuri şi beneficii trebuie atent cântărit, la pacienţi care prezintă un risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

• sindrom congenital de interval QT lung.
• boală cardiacă necontrolată sau semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă din punct de vedere clinic.
• administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substanţe care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
• hipopotasemie şi/sau hipomagnezemie.

Se recomandă un EKG iniţial înainte de iniţierea tratamentului cu Signifor. Se recomandă monitorizarea efectului asupra intervalului QTc la 21 zile de la iniţierea tratamentului şi după cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia şi/sau hipomagnezemia trebuie corectate înainte de administrarea Signifor şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Hipocortizolism

Supresia secreției de ACTH (hormon adrenocorticotropic) poate duce la hipocortizolism la pacienții tratați cu Signifor. Prin urmare, este necesară monitorizarea şi instruirea pacienţilor cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slăbiciune, fatigabilitate, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). În cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de înlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) şi/sau reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Signifor. Scăderile rapide ale concentrațiilor de cortizol pot fi asociate cu scăderi ale numărului de leucocite.

Reacţii la nivelul vezicii biliare şi reacţii aferente

Colelitiaza (calculii biliari) este o reacţie adversă recunoscută, asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei şi a fost raportată frecvent în studiile clinice efectuate cu pasireotidă (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangită după punerea pe piață la pacienții care au administrat Signifor, care, în majoritatea cazurilor, a fost raportată ca o complicație a calculilor biliari. Prin urmare, se recomandă examinarea ecografică a vezicii biliare înaintea iniţierii tratamentului şi la intervale de 6 până la 12 luni în timpul tratamentului cu Signifor. Prezenţa calculilor biliari la pacienţii trataţi cu Signifor este, în mare, asimptomatică; calculii simptomatici trebuie abordaţi în conformitate cu practica clinică.

Hormoni hipofizari

Deoarece activitatea farmacologică a pasireotidei o imită pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusă inhibarea hormonilor hipofizari, alţii decât GH şi/sau IGF-1, la pacienții cu acromegalie și ACTH/cortizol la pacienții cu boala Cushing. Monitorizarea funcţiei hipofizei (de exemplu, TSH/T₄ liber), înainte şi, periodic, în timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avută în vedere după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Efect asupra fertilităţii feminine

Beneficiile terapeutice ale reducerii nivelurilor hormonului de creştere (GH) şi ale normalizării concentraţiei factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) la pacienţii de sex feminin, cu acromegalie, și ale scăderii sau normalizării concentrațiilor plasmatice de cortizol, la pacienţii de sex feminin cu boala Cushing ar putea duce la recuperarea fertilităţii. Pacientelor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contracepţie, dacă este necesar, în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Tulburări de coagulare

Pacienţii cu valori crescute semnificativ ale timpului de protrombină (PT) şi timpul de tromboplastină parţial (PTT) sau pacienţii cărora li se administrează anticoagulante derivate cumarinice sau heparinice au fost excluşi din studiile clinice cu pasireotidă deoarece siguranţa combinaţiei cu astfel de anticoagulante nu a fost stabilită. Dacă administrarea concomitentă a anticoagulantelor derivate cumarinice sau heparinice cu Signifor administrat intramuscular nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru detectarea modificărilor parametrilor lor de coagulare (PT şi PTT) şi doza de anticoagulant trebuie ajustată corespunzător.

Insuficiență renală

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală cronică în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, ceea ce înseamnă că nu conţine sare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra pasireotidei

Influenţa inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanată a fost testată într-un studiu privind interacţiunea dintre medicamente la voluntari sănătoşi. Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Interacţiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra altor medicamente

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativă a ciclosporinei. Administrarea concomitentă a pasireotidei şi ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporină pentru a menţine concentraţiile terapeutice.

Interacţiuni farmacodinamice anticipate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Pasireotida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cărora li se administrează concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidină, procainamidă, disopiramidă), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodaronă, dronedaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), anumite medicamente antibacteriene (eritromicină administrată intravenos, injecţie cu pentamidină, claritromicină, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazină, tioridazină, flufenazină, pimozidă, haloperidol, tiapridă, amisulpridă, sertindol, metadonă), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadină, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochină, halofantrină, lumefantrină), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu excepţia situaţiei în care este conţinut de şampon) (vezi şi pct. 4.4).

Medicamente care determină bradicardie

Monitorizarea clinică a ritmului cardiac, mai ales la începutul tratamentului, se recomandă la pacienţii cărora li se administrează concomitent pasireotidă şi medicamente care determină bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmină, fisostigmină), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi şi pct. 4.4).

Insulină şi medicamente antidiabetice

Ajustările dozei (scădere sau creştere) de insulină şi medicamente antidiabetice (de exemplu, metformină, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare când acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi şi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale în care pasireotida a fost administrată subcutanat au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandată în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pasireotida se excretă în laptele uman. Datele disponibile la şobolani la care pasireotida a fost administrată subcutanat au arătat eliminarea pasireotidei în lapte (vezi pct. 5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Signifor.

Fertilitatea

Studiile la şobolani la care pasireotida a fost administrată subcutanat au arătat efecte asupra parametrilor reproducători ai femelelor (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor efecte la om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Signifor poate avea influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi să fie precauţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje dacă prezintă fatigabilitate, ameţeli sau cefalee în timpul tratamentului cu Signifor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Profilul de siguranță privind utilizarea intramusculară a pasireotidei corespunde profilului clasei analogilor de somatostatină, cu excepția nivelului mai mare și frecvenței hiperglicemiei, observate la utilizarea intramusculară a pasireotidei. Profilul de siguranță privind utilizarea intramusculară a pasireotidei a fost, în mare, similar în indicațiile acromegalie și boală Cushing.

Acromegalie

În acromegalie, evaluarea de siguranţă a fost efectuată pe baza a 491 pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă (419 pacienţi au primit pasireotidă administrată intramuscular şi 72 pacienţi au primit pasireotidă administrată subcutanat) în studii de fază I, II şi III. Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) din datele centralizate de siguranţă provenite din studiile de fază III C2305 şi C2402 au fost (în ordine descrescătoare): diaree (foarte frecventă în studiul C2305), colelitiază, hiperglicemie (foarte frecventă în studiul C2402) şi diabet zaharat. Reacţiile adverse conform Criteriilor Comune privind Toxicitatea (CCT) Gradele 3 şi 4 au fost, în principal, legate de hiperglicemie.

Boala Cushing

În boala Cushing, evaluarea siguranței formulei intramusculare s-a bazat pe 150 pacienți care au administrat pasireotidă în studiul G2304 de fază III (durata mediană a expunerii: 57 săptămâni). Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru a li se administra doze inițiale de 10 mg sau 30 mg de pasireotidă, cu posibilitatea de a crește doza la o doză maximă de 40 mg la interval de 28 zile. Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥1/10) în studiul G2304 de fază III au fost hiperglicemie, diaree, colelitiază și diabet zaharat. Frecvența și severitatea reacțiilor adverse a tins să fie mai mare la administrarea unei doze inițiale mai mari, și anume de 30 mg, dar acest lucru nu a corespuns tuturor reacțiilor adverse.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse din Tabelul 1 includ evenimente raportate în studiile pivot privind administrarea formulei intramusculare la pacienții cu acromegalie și boala Cushing. Reacţiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate şi sisteme. În cadrul fiecărei clase, de aparate şi sisteme, reacţiile adverse sunt enumerate după frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse conform terminologiei agreate asociate cu pasireotida administrată intramuscular

Descrierea anumitor reacţii adverse

Tulburări ale metabolismului glucozei

Acromegaly

La pacienţii cu acromegalie, valoarea crescută a glicemiei à jeun a fost cea mai frecvent raportată anomalie a investigaţiilor de laborator, de grad 3/4, în cele două studii de fază III. În studiul C2305, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 9,7%, respectiv 0,6% şi de grad 4 la 0,6%, respectiv 0% dintre pacienţii cu acromegalie, trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular. În studiul C2402, au fost raportate valori crescute de grad 3 ale glicemiei à jeun la 14,3%, respectiv 17,7% din pacienţii cu acromegalie, trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular 40 mg, respectiv 60 mg, şi la niciun pacient în grupul cu comparator activ. Au fost raportate două cazuri urgente asociate hiperglicemiei (ketoacidoză diabetică şi comă hiperglicemică diabetică) după administrarea unei doze de pasireotidă crescute până la 60 mg la pacienţi cărora nu li se mai administrase tratament; un caz la un pacient cu hiperglicemie netratată şi HbA_1c >8% anterior iniţierii administrării pasireotidei şi celălalt caz cu hiperglicemie netratată, respectiv o valoare a glicemiei à jeun de 359 mg/dl. În ambele studii, valorile medii ale FPG şi HbA_1c au atins nivelul maxim în primele trei luni de tratament cu pasireotidă administrată intramuscular. La pacienţii cărora nu li se administrase tratament în prealabil (studiul C2305), creşterea medie absolută a FPG şi HbA_1c a fost similară la cele mai multe momente în timp pentru toţi pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular, indiferent de valorile iniţiale.

Nivelul și frecvența hiperglicemiei, observate în două studii pivot, la pacienții cu acromegalie, au fost mai mari la administrarea intramusculară a Signifor decât la administrarea martorului (octreotidă cu administrare intramusculară sau lanreotidă cu administrare subcutanată profundă). Într-o analiză centralizată a celor două studii pivot, incidența generală a reacțiilor adverse privind hiperglicemia a fost de 58,6% (toate gradele) și 9,9% (gradele CTC 3 și 4) pentru administrarea intramusculară a Signifor comparativ cu 18,0% (toate gradele) și 1,1% (gradele CTC 3 și 4) pentru martorul activ. În studiul pivot în care pacienții nu au fost controlați adecvat cu un alt analog al somatostatinei, proporția de pacienți care nu au fost tratați anterior cu medicamente anti-diabetice, care au necesitat inițierea unei terapii anti-diabetice pe durata studiului, a fost de 17,5% și 16,1% în brațele de tratament în care s-a administrat Signifor 40 mg și 60 mg comparativ cu 1,5% din brațul în care s-a administrat martorul activ. În studiul pivot la pacienții care nu au administrat tratament medicamentos anterior, proporția de pacienți care au necesitat inițierea terapiei antidiabetice în timpul studiului a fost 36% în brațul de tratament în care s-a administrat Signifor comparativ cu 4,4% în brațul în care s-a administrat martorul activ.

Boala Cushing

La pacienții cu boala Cushing, valorile crescute ale FPG au fost cel mai frecvent raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad CTC 3 (14,7% dintre pacienți) în studiul G2304 de fază III; fără cazuri de grad 4 raportate. Creșterile medii HbA_1c au fost mai puțin pronunțate la pacienții cu glicemie normală la înrolarea în studiu în comparație cu pacienții prediabetici sau diabetici. Valorile medii ale FPG au crescut în mod frecvent în prima lună de tratament, scăderi și stabilizare ale acestora fiind observate în lunile ulterioare. Creșterile FPG și HbA_1c au fost dependente de doză și, în general, valorile au scăzut după întreruperea administrării intramusculare a pasireotidei, dar au rămas peste valorile inițiale. Incidența totală a reacțiilor adverse asociate cu hiperglicemia a fost de 75,3% (toate gradele) și 22,7% (grad CTC 3). Reacțiile adverse de hiperglicemie și diabet zaharat au determinat întreruperea definitivă a participării la studiu la 3 (2,0%), respectiv 4 pacienți (2,7%).

Creşterea valorii glicemiei à jeun şi a HbA_1c observate la tratamentul cu pasireotidă administrată intramuscular este reversibilă după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor glicemiei la pacienţii trataţi cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reacţii au fost, de regulă, de grad redus, nu au necesitat nicio intervenţie şi s-au ameliorat pe parcursul administrării tratamentului. La pacienții cu acromegalie, tulburările gastro-intestinale au fost mai puţin frecvente la pacienţii inadecvat controlaţi comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament.

Reacţii la locul injectării

În studiile de fază III, reacţiile de la locul de injectare (de exemplu, durere la locul de injectare, discomfort la locul de injectare) au fost, cele mai multe, de gradul 1 sau 2 în ce priveşte severitatea. Incidenţa acestor evenimente atinge nivelul maxim în primele trei luni de tratament. În studiile privind acromegalia, evenimentele au fost comparabile între pasireotidă administrată intramuscular și octreotidă administrată intramuscular și au fost mai puţin frecvente la pacienţii inadecvat controlaţi comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament.

Prelungirea intervalului QT

În studiul C2305 privind acromegalia, procetajul de pacienţi cu intervale QT/QTc notabile, noi, a fost comparabil la grupurile în care s-a administrat pasireotidă intramuscular, respectiv octreotidă intramuscular, până la transfer, cu câteva valori deviante notabile. S-a raportat QTcF >480 ms pentru 3 comparativ 2 pacienţi din grupurile în care s-a administrat pasireotidă intramuscular, respectiv octreotidă intramuscular, şi QTcF >60 ms prelungit faţă de valoarea iniţială a fost raportat pentru 2 comparativ cu 1 pacient din grupurile respective. În studiul C2402, singura deviere notabilă a fost valoarea QTcF >480 ms la 1 pacient din grupul în care s-a administrat pasireotidă 40 mg intramuscular. În studiul G2304 privind boala Cushing, la 2 pacienți, a fost raportată valoarea QTcF >480 ms. Nu au fost observate valori QTcF >500 ms în niciunul dintre studiile pivot.

Enzime hepatice

Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei şi au fost, de asemenea, observate la subiecţi sănătoşi şi pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în cadrul studiilor clinice. Creşterile au fost, în mare parte, asimptomatice, de grad redus şi reversibile pe parcursul administrării tratamentului. Au fost observate câteva cazuri rare de creşteri concomitente ale ALT mai mari de 3 x LNS şi ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS la administrarea formulei subcutanate, cu toate acestea, nu la pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular. Toate cazurile observate de creşteri concomitente au fost identificate într-un interval de zece zile de la iniţierea tratamentului. Pacienţii s-au recuperat fără sechele clinice, iar rezultatele funcţiei hepatice au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului.

Se recomandă monitorizarea valorilor enzimelor hepatice înaintea şi în timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.4), după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Enzime pancreatice

Au fost observate creşteri asimptomatice ale valorilor lipazei şi amilazei la pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă în studii clinice. Creşterile au fost, în principal, de grad redus şi reversibile în timpul administrării tratamentului. Pancreatita este o reacţie adversă potenţială asociată cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiază şi pancreatită acută.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cazul supradozajului, se recomandă să se iniţieze tratament adecvat de susţinere, aşa cum impune statusul clinic al pacientului până la ameliorarea simptomelor.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi analogi hipofizari şi hipotalamici, somatostatină şi analogi, codul ATC: H01CB05

Mecanism de acţiune

Pasireotida este o ciclohexapeptidă, analog al somatostatinei injectabil. Ca şi hormonii naturali peptidici, somatostatină-14 şi somatostatină-28 (cunoscuţi şi sub denumirea de factor de inhibare a secreţiei de somatotropină [FISS]) şi alţi analogi ai somatostatinei, pasireotida îşi exercită activitatea farmacologică prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 şi 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate în diverse ţesuturi în condiţii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leagă la receptorii hsst cu diverse potenţe (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leagă cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinităţile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei şi lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC₅₀ exprimate în nmol/l.

Efecte farmacodinamice

Receptorii somatostatinei sunt exprimaţi în multe ţesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine în care hormonii sunt secretaţi în mod excesiv, inclusiv GH, la pacienţii cu acromegalie și ACTH în boala Cushing.

Studiile in vitro au evidențiat faptul că celulele tumorale corticotrope de la pacienții cu boala Cushing prezintă un nivel ridicat de expresie hsst5, în timp ce alte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai reduse. Pasireotida se leagă și activează patru din cinci hssts, mai ales, hsst5, în celulele corticotrope ale adenoamelor care secretă ACTH, determinând inhibarea secreției ACTH.

Din cauza profilului extins de legare la receptori de somatostatină, pasireotida are potenţialul de a stimula atât receptorii de subtip hsst2, cât şi receptorii de subtip hsst5, care sunt relevanţi pentru inhibarea secreţiei de GH şi IGF-1 şi, prin urmare, care sunt eficace pentru tratarea acromegaliei.

Metabolismul glucozei

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la voluntari sănătoşi, apariţia hiperglicemiei la administrarea subcutanată a pasireotidei la doze de 0,6 şi 0,9 mg, de două ori pe zi, a fost asociată cu scăderea semnificativă a secreţiei de insulină, ca şi a valorilor incretinei (şi anume peptidă-1 similară glucagonului [GLP-1] şi polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză [GIP]). Pasireotida nu a afectat sensibilitatea insulinei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea pasireotidei administrate intramuscular a fost demonstrată în două studii multicentrice, de fază III, la pacienții cu acromegalie, și într-un studiu multicentric, de fază III, la pacienții cu boala Cushing.

Studiul C2402 privind acromegalia, pacienţi inadecvat controlaţi

Studiul C2402 a fost un studiu de fază III, multicentric, randomizat, cu grupuri paralele, cu trei braţe de tratament, privind administrarea intramusculară în regim dublu-orb a pasireotidei 40 mg şi 60 mg comparativ cu administrarea intramusculară, deschisă, a 30 mg, sau cu administrarea de lanreotidă 120 mg prin injectare subcutanată profundă, la pacienţii cu acromegalie inadecvat controlaţi. În total, au fost randomizaţi 198 pacienţi pentru a li se administra intramuscular pasireotidă 40 mg (n=65), intramuscular pasireotidă 60 mg (n=65) sau comparator activ (n=68). Au fost trataţi 192 pacienţi. Un total de 181 pacienţi a finalizat etapa principală (24 săptămâni) a studiului.

Pacienţii inadecvat controlaţi din studiul C2402 sunt definiţi ca pacienţi cu o concetraţie medie a GH de 5 puncte într-o perioadă de 2 ore, de >2,5 μg/l, şi IGF-1 >1,3 × ULN, în funcţie de sex şi vârstă. Pacienţii trebuie trataţi cu dozele maxime indicate de octreotidă administrată intramuscular (30 mg) sau lanreotidă administrată prin injectare subcutanată profundă (120 mg), timp de minimum 6 luni înainte de randomizare. Trei sferturi din pacienţi au fost anterior trataţi cu octreotidă administrată intramuscular, iar un sfert dintre pacienţi au fost anterior trataţi cu lanreotidă administrată prin injectare subcutanată profundă. Aproximativ jumătate din pacienţi au primit anterior tratament medical pentru acromegalie, altul decât cu analogi ai somatostatinei. Două treimi dintre pacienţi suferiseră anterior o intervenţie chirurgicală. GH medie iniţială a fost de 17,6 µg/l, 12,1 µg/l, respectiv 9,5 µg/l, în grupurile în care s-a administrat 40 mg, 60 mg, respectiv grupurile cu comparator activ. Valorile medii ale IGF-1 la valoarea iniţială au fost de 2,6, 2,8, respectiv 2,9 x ULN.

Criteriul final principal de evaluare a fost compararea procentajului de pacienţi care au atins un nivel de control biochimic (definit ca niveluri medii ale GH <2,5 μg/l şi normalizare a IGF-1, în funcţie de sex şi vârstă) în săptămâna 24, cu pasireotidă 40 mg sau 60 mg administrată intramuscular comparativ cu tratamentul continuat cu comparatorul activ (octreotidă intramuscular 30 mg sau lanreotidă injectare subcutanată profundă 120 mg), separat. Studiul şi-a atins criteriul final principal de evaluare pentru ambele doze de pasireotidă cu administrare intramusculară. Procentajul de pacienţi care au atins un nivel de control biochimic a fost de 15,4% (valoare p = 0,0006) şi 20,0% (valoare p <0,0001) pentru pasireotidă 40 mg şi 60 mg, cu administrare intramusculară, la 24 săptămâni, comparativ cu zero în braţul cu comparator activ (Tabelul 3).

Tabelul 3 Rezultate-cheie în săptămâna 24 (Studiul C2402)

* Criteriul final principal (pacienţi cu IGF-1< limita normală inferioară (LLN) nu a luat în considerare „pacienţii care au răspuns la tratament”).

La pacienţii trataţi cu pasireotidă administrată intramuscular la care a fost observată scăderea nivelurilor GH şi IGF-1, aceste modificări au apărut în decursul primelor 3 luni de tratament şi au fost menţinute până în săptămâna 24.

Procentajul de pacienţi care au prezentat o scădere sau nu au prezentat nicio modificare a volumului tumorii hipofizare în săptămâna 24 a fost de 81,0% şi 70,3% la administrarea de pasireotidă 40 şi 60 mg şi 50,0% la administrarea comparatorului activ. Suplimentar, un procentaj mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat pasireotidă intramuscular (18,5% şi 10,8% pentru 40 mg, respectiv 60 mg) decât pacienţii cărora li s-a administrat comparator activ (1,5%) a atins o scădere a volumului tumorii de minimum 25%.

Calitatea vieţii după criteriul stării de sănătate, măsurată prin AcroQol, a indicat statistic îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 24, în ce priveşte scorurile Fizic, Psihologic - Aspect şi Global pentru grupul în care s-a administrat 60 mg şi sub-scorul Fizic pentru grupul în care s-a administrat 40 mg. Modificările privind octreotida cu administrare intramusculară sau lanreotida administrată prin injectare subcutanată profundă nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. Îmbunătăţirea observată până în săptămâna 24 între grupurile de tratament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Studiul C2305 privind acromegalia, pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament medical Un studiu de fază III, multicentric, randomizat, orb, a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea pasireotidei administrată intramuscular comparativ cu octreotidă administrată intramuscular la pacienţii cu acromegalie activă cărora nu li se administrase tratament în prealabil. În total, au fost randomizaţi şi trataţi 358 pacienţi. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în unul din cele două grupe de tratament, în fiecare dintre următoarele două straturi: 1) pacienţi care au suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale la nivelul glandei hipofize, dar care nu fuseseră trataţi medicamentos, sau 2) pacienţi de novo care prezentau un adenom hipofizar vizibil la RMN, care refuzaseră intervenţia chirurgicală la nivelul glandei hipofize sau pentru care intervenţia chirurgicală la nivelul glandei hipofize a fost contraindicată.

Cele două grupe de tratament au fost bine echilibrate în ce priveşte structura demografică iniţială şi caracteristicile bolii. 59,7% şi 56% dintre pacienţi din grupele de tratament în care s-a administrat pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular, au fost pacienţi care nu suferiseră anterior o intervenţie chirurgicală (de novo).

Doza iniţială a fost de 40 mg pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 20 mg pentru octreotidă administrată intramuscular. Creşterea dozei pentru eficacitate a fost lăsată la latitudinea investigatorilor după trei şi şase luni de tratament dacă parametrii biochimici au indicat o valoare medie a GH ≥2,5 µg/l şi/sau IGF-1 >ULN (în funcţie de sex şi vârstă). Doza maximă permisă a fost de 60 mg pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 30 mg pentru octreotidă administrată intramuscular.

Criteriul final principal de evaluare a fost procentajul de pacienţi care au prezentat o reducere a valorii medii a GH până la <2,5 μg/l şi normalizarea IGF-1 până la limitele normale (în funcţie de sex şi vârstă) în luna 12. Criteriul final principal de evaluare a fost îndeplinit, procentajul de pacienţi care atins un nivel de control biochimic a fost de 31,3%, respectiv 19,2% pentru pasireotidă administrată intramuscular, respectiv octreotidă administrată intramuscular, ceea ce a demonstrat un rezultat superior, semnificativ din punct de vedere statistic care a favorizat pasireotida administrată intramuscular (valoare p = 0,007) (Tabelul 4).

Tabelul 4 Rezultate-cheie în luna 12 – studiu de fază III la pacienţii cu acromegalie

* Criteriul final principal (pacienţi cu IGF-1< limita inferioară normală (LLN) nu a luat în considerare „pacienţii care au răspuns la tratament”).

ULN = limita normală superioară

Controlul biochimic a fost atins devreme în cadrul studiului (şi anume, luna 3) de un procentaj mai mare de pacienţi din braţul de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular decât în braţul de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular (30,1% şi 21,4%) şi a fost menţinut în toate evaluările ulterioare pe durata etapei principale.

În luna 12, scăderea volumului tumorii a fost comparabil între grupurile de tratament şi la pacienţii cu şi fără intervenţie chirurgicală prealabilă la nivelul glandei hipofizare. Procentajul de pacienţi care au prezentat o reducere a volumului tumorii mai mare de 20% în luna 12 a fost de 80,8% pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 77,4% pentru octreotidă administrată intramuscular.

Calitatea vieţii după criteriul stării de sănătate, măsurată prin AcroQol, a indicat statistic îmbunătăţiri semnificative în ce priveşte scorurile Fizic, Psihologic - Aspect şi Global în ambele grupe de tratament în luna 12. Modificările medii faţă de valoarea iniţială au fost mai mari pentru pasireotidă administrată intramuscular decât pentru octreotidă administrată intramuscular, fără semnificaţie din punct de vedere statistic.

Faza de prelungire a studiului

La sfârşitul fazei principale, pacienţii care au atins un nivel de control biochimic sau care au beneficiat de tratament, conform evaluărilor investigatorului, au putut continua să fie trataţi, în faza de prelungire a studiului, cu tratamentul studiat la care au fost randomizaţi iniţial.

Pe durata fazei de prelungire, 74 pacienţi au primit în continuare tratament cu pasireotidă administrată intramuscular şi 46 pacienţi au primit în continuare tratament cu octreotidă administrată intramuscular. În luna 25, 48,6% dintre pacienţi (36/74) din grupa de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular şi 45,7% dintre pacienţi (21/46) din grupa de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular au atins un nivel de control biochimic. Procentajul de pacienţi care au prezentat valori medii ale GH <2,5 µg/l şi normalizarea IGF-1 în acelaşi moment din timp a fost, de asemenea, comparabil între cele două braţe de tratament.

Pe durata fazei de prelungire, volumul tumorii a continuat să crească.

Faza de transfer

La sfârşitul fazei principale, pacienţilor care nu au răspuns în mod adecvat la tratamentul iniţial nu li sa permis să treacă de la un tratament la altul. 81 pacienţi au trecut de la octreotidă administrată intramuscular la pasireotidă administrată intramuscular şi 38 pacienţi au fost transferaţi de la administrarea intramusculară de pasireotidă la administrarea intramusculară de octreotidă.

La douăsprezece luni de la transfer, procentajul de pacienţi care atinseseră un nivel de control biochimic a fost de 17,3% (14/81) pentru pasireotidă administrată intramuscular şi 0% (0/38) pentru octreotidă administrată intramuscular. Procentajul de pacienţi care atinseseră un nivel de control biochimic, inclusiv pacienţii cu IGF-1 <LLN, a fost de 25,9% în grupul de tratament în care s-a administrat pasireotidă intramuscular şi 0% în grupul de tratament în care s-a administrat octreotidă intramuscular.

A fost observată o reducere ulterioară a volumului tumorii în luna 12 după transfer pentru ambele grupuri de tratament, care a fost mai mare la pacienţii care au trecut la pasireotidă administrată intramuscular (-24,7%) decât la pacienţi care au trecut la octreotidă administrată intramuscular (-17,9%).

Studiul G2304 privind boala Cushing

Eficacitatea și siguranța utilizării intramusculare a pasireotidei au fost evaluate într-un studiu multucentric, de fază III, pe o perioadă de tratament de 12 luni, la pacienții cu boala Cushing, cu boală persistentă sau recurentă sau la pacienți de novo la care o intervenție chirurgicală nu a fost indicată sau care au refuzat intervenția chirurgicală. Criteriile privind eligibilitatea au inclus o valoare medie a cortizolului liber din urină (mCLU) între 1,5 și de 5 ori limita normală superioară (LNS) la screening. Studiul a înrolat 150 pacienți. Vârsta medie a fost de 35,8 ani și cei mai mulți pacienți au fost de sex feminin (78,8%). Cei mai mulți pacienți (82,0%) suferiseră anterior o intervenție chirurgicală la nivelul glandei hipofize și valoarea medie inițială a mCLU a fost de 470 nmol/24h (LNS: 166,5 nmol/24h).

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 la o doză inițială de 10 mg sau 30 mg pasireotidă cu administrare intramusculară la interval de 4 săptămâni. După patru săptămâni de tratament, pacienții cu mCLU ≤1,5xLNS au continuat cu o doză administrată în regim orb, la care au fost randomizați, și pacienților cu mCLU >1,5xLNS li s-au mărit dozele în regim orb, de la 10 mg la 30 mg, sau de la 30 mg la 40 mg, cu condiția să nu existe probleme legate de tolerabilitate. Au fost permise ajustări suplimentare ale dozei (până la maximum de 40 mg) în lunile 7 și 9 ale fazei principale. Criteriul final principal de eficacitate a fost proporția de pacienți din fiecare braț de tratament care au atins niveluri medii la 24 ore ale UFC ≤LNS după 7 luni de tratament, indiferent de creșterea anterioară a dozei. Criteriile finale secundare au inclus modificări față de valoarea inițială ale: UFC la 24 ore, concentrațiilor plasmatice ale ACTH, concentrațiilor plasmatice ale cortizolului și semnelor și simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor de dozare randomizate.

Rezultate

Studiul a îndeplinit criteriul principal privind eficacitatea pentru ambele grupe referitoare la doze (limita inferioară a IÎ 95% pentru rata de răspuns a fiecărui braţ de tratament >15%). În luna 7, s-a obţinut un răspuns mCLU la 41,9% şi 40,8% dintre pacienţii randomizaţi pentru a li se administra doze iniţiale de 10 mg, respectiv 30 mg. Proporţia de pacienţi care fie au atins mCLU ≤ULN sau au înregistrat o scădere a mCLU faţă de momentul iniţial de minimum 50% a fost de 50,0% în grupul în care s-a administrat doza de 10 mg şi 56,6% în grupul în care s-a administrat doza de 30 mg (Tabelul 5).

În ambele grupe de dozare, Signifor a determinat o scădere a valorii medii UFC după 1 lună de tratament, situaţie care s-a menţinut în timp. De asemenea, au fost evidenţiate scăderi, cu modificarea procentajului general de la valoarea inițială a nivelurilor mediu şi median ale UFC în lunile 7 şi 12. Scăderile concentraţiilor plasmatice ale cortizolului şi ACTH au fost, de asemenea, observate în lunile 7 şi 12 pentru fiecare grup referitor la doză.

Tabelul 5 Rezultate-cheie – studiu de fază III la pacienţii cu boala Cushing (formula cu administrare intramusculară)

* Criteriu final principal, utilizând LOCF (ultima observație reportată)

mCLU: concentraţie medie a cortizolului liber din urină; LNS: limită normală superioară; IÎ: interval de încredere

A fost observată scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi a greutăţii corporale la ambele grupe de tratament în luna 7. Scăderea globală a acestor parametri a avut tendinţa de a fi mai mare la pacienţii care au avut o reacţie de răspuns asociată cu mCLU. Tendinţe similare au fost observate în luna 12.

În luna 7, cei mai mulţi pacienţi au demonstrat fie ameliorarea bolii Cushing, fie semne stabile ale acesteia, cum sunt hirsutism, vergeturi, hematoame şi tensiune musculară. Eritemul facial s-a ameliorat în 43,5% (47/108) dintre pacienţi şi mai mult de o treime din pacienţi au prezentat ameliorarea stratului adipos (34,3%) şi a stratului adipos dorsal (34,6%). Rezultate similare au fost observate în luna 12.

Calitatea vieții prin prisma stării de sănătate a fost evaluată în funcție de criteriul rezultatului specific bolii raportat de pacient (CushingQoL) și de criteriul calității generice a vieții (Studiul privind starea generală de sănătate SF-12v2). Au fost observate progrese în ambele grupe de tratament pentru CushingQoL și Rezumatul componentelor psihice (MCS) din SF-12v2, dar nu și pentru Rezumatul componentelor fizice (PCS) din SF-12v2.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în acromegalie şi gigantism hipofizar și în boala Cushing dependentă de hipofiză, suprasecreția hormonului ACTH hipofizar și hiperadrenocorticism dependent de hipofiză (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Pasireotida cu utilizare intramusculară este disponibilă sub formă de microsfere cu eliberare prelungită. După administrarea unei singure injecții, concentrațiile plasmatice ale pasireotidei evidențiază o eliberare inițială bruscă în ziua injectării, urmată de o scădere a acesteia din ziua 2 până în ziua 7, apoi o creștere lentă până la concentrația maximă în jurul zilei 21, și o fază de declin lent în următoarele săptămâni, concomitent cu faza de degradare terminală a matricei polimerice a formei de dozare.

Absorbţie

Biodisponibilitatea relativă a pasireotidei administrate intramuscular comparativ cu biodisponibilitatea pasireotidei administrate subcutanat este completă. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea biodisponibilităţii absolute a pasireotidei la om.

Distribuţie

La voluntarii sănătoşi, pasireotida administrată intramuscular este larg distribuită, cu un volum aparent mare de distribuţie (V_z/F >100 litri). Distribuţia dintre celulele sanguine şi plasmă este independentă de concentraţie şi indică faptul că pasireotida este localizată, în principal, în plasmă (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderată (88%) şi independentă de concentraţie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare să fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (Pglicoproteină). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux PRCM (proteina de rezistenţă la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptidă pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO1B1 sau 1B3, TAO1 sau TAO3, TCO1 sau TCO2, P-gp, BCRP, MRP2 şi BSEP.

Metabolizare

Pasireotida este extrem de stabilă din punct de vedere metabolic şi datele in vitro indică faptul că pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al CYP450. La voluntari sănătoşi, pasireotida se găseşte, cu precădere, nemodificată în plasmă, urină şi materii fecale.

Eliminare

Pasireotida este eliminată, în principal, prin clearence hepatic (excreţie biliară), cu o contribuţie redusă a căii renale. În cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactivă de pasireotidă administrată subcutanat a fost recuperată în primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate în materiile fecale şi 7,63±2,03% în urină.

Clearance-ul aparent (CL/F) al pasireotidei administrate intramuscular la voluntari sănătoşi este, în medie, de 4,5-8,5 litri/h. Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională (PK), Cl/F estimat a fost de aproximativ 4,8 până la 6,5 litri/h la pacienții cu boala Cushing tipică, și aproximativ 5,6 până la 8,2 litri/h la pacienții cu acromegalie tipică.

Liniaritate şi dependenţa de timp

Starea de echilibru farmacocinetic a pasireotidei administrate intramuscular este atinsă după trei luni. După administrarea de doze lunare multiple, pasireotida administrată intramuscular demonstrează expuneri aproximativ proporţionale cu doza în intervalul de dozare de 10 mg până la 60 mg, la fiecare 4 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii şi adolescenţi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Eliminarea renală are o contribuţie minoră la eliminarea pasireotidei la om. Într-un studiu clinic administrarea subcutanată a unei doze unice de pasireotidă 900 µg la subiecți cu disfuncție renală, insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau boală cronică renală în stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotidă. Expunerea la pasireotidă nelegată de proteinele plasmatice (ASC_inf,u) a fost crescută la pacienții cu insuficiență renală (insuficiență renală ușoară: 33%; insuficiență renală moderată: 25%, insuficiență renală severă: 99%, BCRT: 143%) comparativ cu pacienții din grupul de control.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice la subiecţii cu insuficienţă hepatică cărora li s-a administrat pasireotidă intramuscular. În cadrul unui studiu clinic, în care s-a administrat o doză subcutanată unică de pasireotidă, efectuat la subiecţi cu funcţia hepatică afectată, au fost identificate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (Child-Pugh B şi C). La subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, ASC_inf a crescut cu 60%, respectiv 79%, C_max a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scăzut cu 37%, respectiv 44%.

Vârstnici (≥65 ani)

Vârsta nu este o covariabilă semnificativă în cadrul analizei farmacocineticii populaţiei.

Date demografice

Analizele farmacocineticii populaţiei privind pasireotida administrată intramuscular sugerează faptul că rasa nu influenţează parametrii farmacocineticii. Expunerile farmacocinetice au fost uşor corelate cu masa corporală în studiul la care au participat pacienţi care nu au fost trataţi anterior, şi nu în studiul la care au participat pacienţi inadecvat controlaţi. Pacientele cu acromegalie au avut o expunere mai mare cu 32%, respectiv 51%, comparativ cu pacienţii de sex masculin din studiile cu pacienţi care nu au fost trataţi anterior, respectiv inadecvat controlaţi; aceste diferenţe de expunere nu au fost relevante din punct de vedere clinic pe baza datelor de eficacitate şi siguranţă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice de siguranţă din studiile efectuate cu pasireotidă administrată subcutanat nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Suplimentar, studiile privind tolerabilitatea şi toxicitatea dozelor repetate au fost efectuate cu pasireotidă administrată intramuscular. Majoritatea datelor descoperite în cadrul studiilor de toxicitate repetată au fost reversibile şi au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor nonclinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică.

Pasireotida administrată subcutanat nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi, dar, aşa cum se anticipează din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate şi un număr redus de corpi luteali şi locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionară la şobolani şi iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mamă, dar nu a fost detectat potenţial teratogenic. În studiile prenatale şi postnatale efectuate la şobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului şi naşterii, dar a cauzat o uşoară întârziere în dezvoltarea desprinderii urechii externe şi scăderea greutăţii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea pasireotidei în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Poli(D,L-lactid-co-glicolid) (50-60:40-50)

Poli(D,L-lactid-co-glicolid) (50:50)

Solvent

Carmeloză sodică

Manitol

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Pulbere: flacon (din sticlă) de culoare maronie, cu dop din cauciuc (cauciuc clorobutilic), conținând substanţa activă pasireotidă 20 mg.

Solvent: seringă (din sticlă) preumplută, incoloră, cu componentă frontală şi opritor al pistonului (cauciuc clorobutilic), conținând 2 ml de solvent.

Ambalaje pentru unitatea comercială (toate concentraţiile): Fiecare unitate de ambalaj conține o tăviță cu blister, conținând o trusă de injectare (un flacon și, într-o parte separată, sigilată, o seringă preumplută, un adaptor pentru flacon şi un ac proiectat pentru injectare în siguranţă).

Ambalaje colective (numai concentrațiile 40 mg și 60 mg): Fiecare ambalaj colectiv conține 3 cutii intermediare, fiecare conținând o tăviță cu blister cu un kit de injectare (un flacon și, într-o secțiune separată, sigilată, o seringă preumplută, un adaptor pentru flacon și un ac pentru injectare pentru injectare de siguranță).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sau concentrațiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Există două etape de importanţă majoră în reconstituirea Signifor. Nerespectarea acestora ar putea conduce la administrarea necorespunzătoare a injecţiei.

• Trusa de injectare trebuie să ajungă la temperatura camerei. Scoateţi trusa de injectare din frigider şi lăsaţi-o la temperatura camerei timp de minimum 30 minute înainte de reconstituire, dar nu mai mult de 24 ore.
• După adăugarea solventului, agitaţi moderat flaconul timp de minimum 30 secunde până se formează o suspensie uniformă.

Incluse în trusa de injectare: a Un flacon conţinând pulberea b O seringă preumplută conţinând solventul c Un adaptor pentru flacon pentru reconstituirea medicamentului d Un ac pentru injectare în siguranţă (20G x 1,5″)

Urmaţi cu atenţie instrucţiunile de mai jos pentru a asigura reconstituirea Signifor pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă înainte de administrarea injecţiei intramusculare profunde.

Signifor suspensie trebuie preparat înaintea administrării.

Signifor trebuie administrat numai de un profesionst calificat din domeniul sănătăţii.

Pentru a pregăti Signifor pentru injectare intramusculară profundă, vă rugăm să urmaţi instrucţiunile de mai jos:

1. Scoateţi trusa de injectare Signifor din frigider. ATENŢIE: Este esenţial să începeţi procesul de reconstituire numai după ce trusa de injectare atinge temperatura camerei. Lăsaţi trusa la temperatura camerei timp de minimum 30 minute înainte de reconstituire, dar nu mai mult de 24 ore. Dacă nu este utilizată în 24 de ore, trusa de injectare poate fi pusă din nou la frigider.
2. Scoateţi capacul de plastic de pe flacon şi ştergeţi opritorul din cauciuc de pe flacon cu un tampon cu alcool.
3. Scoateţi folia ambalajului adaptorului pentru flacon, dar NU scoateţi adaptorul pentru flacon din ambalaj.
4. Ţinînd ambalajul adaptorului pentru flacon, poziţionaţi adaptorul pentru flacon pe partea superioară a flaconului şi împingeţi-l complet în jos până se prinde complet în locaşul său, confirmat printr-un clic.
5. Scoateţi ambalajul de pe adaptorul pentru flacon, ridicându-l drept, în sus.
6. Scoateţi capacul de pe seringa preumplută cu solvent şi înşurubaţi seringa pe adaptorul pentru flacon.
7. Împingeţi lent şi complet pistonul pentru a transfera întreaga cantitate de solvent în flacon.
8. ATENŢIE: Ţineţi pistonul apăsat şi agitaţi moderat flaconul timp de minimum 30 secunde astfel încât pulberea să fie complet suspendată. Repetaţi agitarea moderată timp de alte 30 de secunde dacă pulberea nu este complet suspendată.
9. Întoarceţi seringa şi flaconul cu josul în sus, trageţi lent pistonul spre înapoi şi extrageţi întregul conţinut din flacon în seringă.
10. Deşurubaţi seringa de pe adaptorul pentru flacon.
11. Înşurubaţi acul proiectat pentru injectare în siguranţă pe seringă.
12. Scoateţi protecţia de pe ac. Pentru a evita sedimentarea, puteţi agita uşor seringa pentru a menţine o suspensie uniformă. Loviţi uşor seringa pentru a îndepărta orice bule vizibile de aer şi scoateţi-le din seringă. Signifor reconstituit este acum gata pentru administrare imediată.
13. Signifor trebuie administrat numai prin injectare intramusculară profundă. Pregătiţi locul de injectare, ştergându-l cu un tampon cu alcool. Introduceţi acul complet în muşchiul gluteal stâng sau drept, la un unghi de 90° cu pielea. Trageţi lent pistonul spre înapoi pentru a verifica dacă a fost străpuns vreun vas de sânge (repoziţionaţi acul dacă un vas a de sânge a fost străpuns). Apăsaţi lent pistonul până la golirea seringii. Retrageţi acul din locul de injectare şi activaţi protecţia.
14. Activaţi protecţia pe ac în unul dintre cele două moduri arătate:

• fie apăsaţi secţiunea cu balama pe protecţie, pe o suprafaţă tare,
• fie împingeţi balamaua spre înainte cu degetul.

Se va auzi un clic care va confirma activarea corectă a protecţiei. Aruncaţi imediat seringa într-un recipient pentru deşeuri medicale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

France

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Signifor 10 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

EU/1/12/753/018

Signifor 20 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

EU/1/12/753/013

Signifor 30 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

EU/1/12/753/019

Signifor 40 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

EU/1/12/753/014-015

Signifor 60 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă

EU/1/12/753/016-017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 24 aprilie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 noiembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu