DAURISMO 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Daurismo 25 mg comprimate filmate

Daurismo 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Daurismo 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,3 mg.

Daurismo 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține glasdegib maleat, echivalent cu glasdegib 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Daurismo 25 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare galbenă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu „Pfizer” pe o parte și cu „GLS 25” pe cealaltă parte.

Daurismo 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat rotund, de culoare portocaliu deschis, cu diametrul de 11 mm, marcat cu „Pfizer” pe o parte și cu „GLS 100” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Daurismo este indicat, în asociere cu citarabina în doză mică, pentru tratamentul leucemiei acute mieloide (LAM) nou diagnosticate de novo sau secundară la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.

4.2 Doze și mod de administrare

Daurismo trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de 100 mg glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabina în doză mică (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic

Doze de glasdegib administrate tardiv sau omise

Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire; pacienții trebuie să aștepte până la momentul următoarei doze programate. Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai mult de 10 ore după momentul programat al dozei, caz în care pacientul nu trebuie să-și administreze doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.

Modificări ale dozei

Pot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi.

Recomandările privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse specifice sunt furnizate în Tabelele 1, 2, 3 și 4.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale în funcție de vârsta pacientului, rasă, sex sau greutate corporală (vezi pct. 5.2).

Evaluarea modificărilor valorilor de laborator și ale intervalului QT înainte de începerea tratamentului

Înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliții, funcția renală și funcția hepatică. Valorile creatinin-kinazei (CK) trebuie obținute înainte de începerea tratamentului și, ulterior, ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic (de exemplu, dacă sunt raportate semne și simptome musculare, vezi pct. 4.4). Electrocardiogramele (ECG) trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – prelungire a intervalului QT

(Prelungire a intervalului QT pe cel puțin 2 electrocardiograme separate (ECG))

Tabelul 2. Modificarea și controlul dozei pentru creșterile CK și evenimentele adverse legate de mușchi

Abrevieri: CK=creatin-kinază; Cr=creatinină; LSN=limita superioară a valorilor normale; CTCAE= Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Tabelul 3. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate hematologică

Tabelul 4. Modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse – toxicitate non-hematologică

* Clasificare în conformitate cu CTCAE 4.0: Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever,

Gradul 4 pune viața în pericol.

† Dacă se ia decizia de a opri permanent administrarea de citarabină în doză mică, tratamentul cu Daurismo trebuie oprit de asemenea, cu excepția cazului în care pacientul individual înregistrează beneficiu clinic și tolerează tratamentul cu Daurismo.

Abrevieri: CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de Daurismo cu inductori moderați ai CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută, așa cum este tolerat, conform Tabelului 5. După ce a fost întreruptă administrarea de inductori moderați ai CYP3A4 timp de 7 zile, trebuie reluată doza de Daurismo administrată anterior inițierii inductorului moderat al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Tabelul 5. Recomandări pentru modificarea dozei de Daurismo pentru utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai CYP3A4

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (vârsta ≥65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Daurismo la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani) nu au fost stabilite. Daurismo nu trebuie utilizat la copii și adolescenți, deoarece nu există niciun beneficiu terapeutic semnificativ față de tratamentele existente pentru copii și adolescenți (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Daurismo se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat cu sau fără alimente.

Pacienții trebuie să fie încurajați să își administreze doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Toxicitate embrio-fetală

Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la animale, Daurismo poate provoca decesul embrio-fetal sau malformații congenitale severe atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile gravide trebuie sfătuite în legătură cu riscurile potențiale asupra fătului (vezi pct. 4.6).

Daurismo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Daurismo. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Bărbați

Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Dacă o pacientă sau o parteneră a unui pacient rămâne gravidă sau suspectează o sarcină în timpul tratamentului cu Daurismo sau în intervalul de 30 de zile după ultima doză, trebuie să își informeze imediat profesionistul din domeniul sănătății (vezi pct. 4.6).

Pe baza constatărilor non-clinice de siguranță, glasdegib are potențialul de a afecta funcția de reproducere la bărbați. Bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la prezervarea eficace a fertilității înainte de a începe tratamentul cu Daurismo (vezi pct. 4.6).

Prelungirea intervalului QT

Într-un studiu randomizat, (Studiul 1) la pacienți cu LAM și SMD (sindrom mielodisplazic) cu risc crescut cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu monoterapia cu citarabină în doză mică, au fost raportate prelungiri ale intervalului QT pe ECG de Gradul 3/4 la 3,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 2,4% la pacienții cărora li s-a administrat numai citarabină în doză mică.

Electroliții trebuie evaluați înainte de începerea tratamentului cu Daurismo și cel puțin o dată pe săptămână în prima lună, și apoi o dată pe lună pe toată durata tratamentului. Modificările electrolitice trebuie corectate.

Trebuie evaluate medicamentele administrate concomitent. Pentru medicamentele cu efecte cunoscute de prelungire a intervalului QT și/sau potențial inhibitor al CYP3A4 puternic trebuie avute în vedere alternative.

ECG-urile trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu Daurismo, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QTc. La pacienții cu sindrom congenital de interval QT prelungit, insuficiență cardiacă congestivă, dezechilibre electrolitice sau la cei care utilizează medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, este recomandată monitorizarea mai frecventă a ECG-ului. ECG-ul trebuie repetat dacă prezintă modificări. Modificările trebuie abordate terapeutic prompt și trebuie avute în vedere modificări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Monitorizarea hemoleucogramei și a funcției hepatice

Înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni, trebuie evaluate hemoleucograma completă și funcția hepatică. Ulterior, funcția hepatică și hemoleucograma trebuie monitorizate ori de câte ori este indicat clinic, dar cel puțin o dată pe lună. În eventualitatea toxicității hepatice sau hematologice, pot fi necesare modificări ale dozelor (vezi pct. 4.2).

Evenimente adverse legate de mușchi

În Studiul 1, au fost observate spasme musculare la 22,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 4,8 % la pacienții cărora li s-a administrat numai citarabină în doză mică.

Toți pacienții care încep tratamentul cu Daurismo trebuie informați de riscul de evenimente adverse legate de mușchi. Aceștia trebuie instruiți să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă apărută în timpul tratamentului cu Daurismo sau dacă simptomele persistă după întreruperea tratamentului.

Valorile CK serice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu Daurismo și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ulterior (de exemplu, dacă sunt raportate semne și simptome musculare). Se recomandă controlul creșterilor de grad mare ale CK pe baza practicii medicale și în conformitate cu ghidurile de tratament. Trebuie urmate recomandările privind modificarea sau controlul dozei (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau factori de risc pentru disfuncție renală trebuie atent monitorizați. Funcția renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului și cel puțin o dată pe săptămână în prima lună a tratamentului cu Daurismo. Electroliții și funcția renală trebuie monitorizate o dată pe lună pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Intoleranță la lactoză

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii glasdegib

In vitro, CYP3A4 este responsabil pentru majoritatea depleției glasdegib și a contribuit la formarea altor metaboliți minori ai oxidării, cu CYP2C8 și UGT1A9 jucând un rol minor în metabolizarea glasdegib.

Substanțe care ar putea determina creșterea concentrațiilor plasmatice de glasdegib

Inhibitori ai CYP3A4

Ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, administrat în doză de 400 mg o dată pe zi, timp de 7 zile, a determinat creșterea valorii medii a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC_inf) de ~2,4 ori și creșterea concentrației plasmatice maxime (C_max) cu 40%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 200 mg administrată pe cale orală la subiecți sănătoși. Trebuie luate precauții atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicină, voriconazol, ritonavir, grepfrut sau suc de grepfrut) deoarece poate apărea o creștere a concentrației plasmatice de glasdegib. Dacă este posibil, pentru administrarea concomitentă, se recomandă selectarea unui medicament alternativ fără potențial inhibitor al CYP3A4 sau cu potențial inhibitor minim (vezi pct. 4.4).

Medicamente care modifică pH-ul gastric

Administrarea concomitentă, în condiții de repaus alimentar, a unei doze unice de 100 mg glasdegib cu doze repetate de inhibitor de pompă de protoni (IPP), rabeprazol, nu a condus la modificări ale expunerii plasmatice la glasdegib (rata ASC_inf: 100,6%). Este permisă administrarea concomitentă de glasdegib cu medicamente cu efect de reducere a acidității (inclusiv IPP, antagoniști ai receptorilor H₂ și antiacide cu acțiune locală).

Substanțe care ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de glasdegib

Inductori ai CYP3A4

Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, administrată într-o doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 11 zile, a redus media ASC_inf cu 70% și C_max cu 35%, în cazul utilizării concomitente cu o doză unică de glasdegib 100 mg la subiecți sănătoși. Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină și sunătoare), deoarece este probabil ca acestea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib.

Simulările utilizând modelarea farmacocinetică pe baze fiziologice au sugerat că administrarea concomitentă de efavirenz (un inductor moderat al CYP3A4) cu glasdegib a scăzut ASC_inf a glasdegib cu 55% și C_max cu 25%. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcillină), deoarece acestea pot de asemenea să scadă concentrațiile plasmatice de glasdegib (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea concomitentă de inductori moderați ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Daurismo trebuie crescută (vezi pct. 4.2).

Efectul glasdegib asupra farmacocineticii altor medicamente

Interacțiuni farmacodinamice

Medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT

Glasdegib poate prelungi intervalul QT. Prin urmare, trebuie evaluată atent utilizarea concomitentă de glasdegib cu alte medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT sau induc torsada vârfurilor (cum sunt amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, sotalolul, chinidina, droperidolul, haloperidolul, metadona, moxifloxacina, pimozida) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Transportori de medicamente

Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba transportul mediat de glicoproteina P (P-gp, tractul gastro-intestinal [GI]) și de proteina asociată rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP, sistemic și la nivelul tractului GI) la concentrații clinic semnificative. Prin urmare, substraturile P-gp (de exemplu, digoxin) sau BCRP cu indice terapeutic îngust trebuie utilizate cu precauție în asociere cu glasdegib.

Studii in vitro asupra inhibării transportorilor

Studiile in vitro au indicat că glasdegib poate avea potențialul de a inhiba (MATE)1 și MATE2K la concentrații plasmatice relevante clinic.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Dacă Daurismo este utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, acestea trebuie sfătuite să evite să rămână gravide. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului. Dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce administrează Daurismo, trebuie să fie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Pe baza mecanismului său de acțiune și a constatărilor din studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la animale, Daurismo poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Dacă o pacientă rămâne gravidă sau suspectează o sarcină în timpul tratamentului cu Daurismo sau în intervalul de 30 de zile după ultima doză, trebuie să își anunțe imediat furnizorul de servicii de sănătate (vezi pct. 4.4).

Bărbați

Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar și după o vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză. Pacienții trebuie să își informeze imediat furnizorul de servicii de sănătate dacă partenera lor rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Daurismo sau în interval de 30 de zile după ultima doză (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea Daurismo la femeile gravide. Pe baza mecanismelor sale de acțiune și a constatărilor din studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la animale, glasdegib poate provoca daune fătului atunci când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 5.3). Daurismo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu s-au efectuat studii la om pentru a evalua efectul glasdegib asupra producerii de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă glasdegib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Dat fiind potențialul pentru reacții adverse severe indus de glasdegib la copiii alăptați la sân, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Daurismo și timp de cel puțin o săptămână după ultima doză (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea

Pe baza constatărilor non-clinice de siguranță, glasdegib are potențialul de a afecta funcția de reproducere la bărbați. Bărbații trebuie să solicite recomandări cu privire la prezervarea eficace a fertilității înainte de a începe tratamentul cu Daurismo. Pe baza mecanismului său de acțiune, Daurismo poate afecta fertilitatea femeilor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Daurismo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care prezintă fatigabilitate sau alte simptome (de exemplu, crampe musculare, durere, greață) care le afectează capacitatea de a reacționa normal atunci când administrează Daurismo trebuie să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță al Daurismo se bazează pe datele din studii clinice, incluzând Studiul 1 la 84 de pacienți cu LAM (N=75) și SMD cu risc crescut (N=9). Expunerea medie la Daurismo în cadrul seturilor de date a fost de 75,5 zile.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (≥20%) la pacienții cărora li se administra Daurismo au fost anemie (45,2%), hemoragii (45,2%), neutropenie febrilă (37,5%), greață (35,7%), scădere a apetitului alimentar (33,3%), fatigabilitate (30,9%), spasme musculare (30,9%), trombocitopenie (30,9%), pirexie (29,7%), diaree (28,5%), pneumonie (28,5%), disgeuzie (26,1%), edem periferic (26,1%), constipație (25%), durere abdominală (25%), erupție cutanată tranzitorie (25%), dispnee (25%), vărsături (21,4%) și scădere în greutate (20,2%).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent care au dus la reduceri ale dozei la pacienții cărora li se administra Daurismo au fost spasmele musculare (4,7%), fatigabilitatea (3,5%), neutropenia febrilă (3,5%), anemia (2,3%), trombocitopenia (2,3%) și prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (2,3%). Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent care au dus la oprirea definitivă a terapiei la pacienții cărora li s-a administrat Daurismo au fost pneumonia (5,9%), neutropenia febrilă (3,5%) și greața (2,3%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 6 prezintă reacțiile adverse raportate la Daurismo. Aceste reacții adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10) și frecvente (≥1/100 și < 1/10). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a frecvențelor de toate gradele.

Tabelul 6: Reacții adverse raportate în studiile clinice (N=84)

1. Disgeuzie include următorii termeni preferați: disgeuzie, ageuzie.
2. Intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă include următorii termeni preferați: intervalul QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie ventriculară.
3. Hemoragii include următorii termeni preferați: peteșii, epistaxis, contuzie, hematom, hemoragie intracraniană, purpură, hemoragie rectală, hemoragie anală, echimoză, hemoragie gastro-intestinală, sângerare gingivală, hematurie, hemoragie, hemoragie bucală, hemoragie cerebrală, hemoragie conjunctivală, contuzie oculară, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hematemeză, hemoptizie, hemoragie hemoroidală, hemoragie la locul implantului, învinețire la locul injectării, hematom retroperitoneal, hemoragie subarahnoidă, purpură trombotică trombocitopenică, hemoragie traheală, hemoragie uretrală.
4. Durere abdominală include următorii termeni preferați: durere abdominală, durere abdominală în zona superioară, durere abdominală în zona inferioară.
5. Erupție cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați: eritem, prurit, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă.
6. Spasme musculare includ următorii termeni preferați: contracții musculare involuntare, spasme musculare, constricție musculară, durere musculo-scheletică, mialgie.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Spasme musculare

În Studiul 1 spasmele musculare (de toate gradele) au fost raportate la 22,6% dintre pacienții din brațul de tratament cu Daurismo asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu 4,8% în brațul cu monoterapie cu citarabină în doză mică. Spasmele musculare de Gradul 3 și 4 au fost raportate la 4,7% dintre pacienții din brațul cu de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu niciun caz în brațul cu monoterapie cu citarabină în doză mică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există antidot specific pentru Daurismo. Abordarea terapeutică a supradozajului de Daurismo trebuie să cuprindă tratament simptomatic și monitorizare ECG.

Glasdegib a fost administrat în studiile clinice până la o doză de 640 mg/zi. Toxicitățile care au impus limitarea dozelor au fost greață, vărsături, deshidratare, hipotensiune arterială, fatigabilitate, amețeală, hipoxie, revărsat pleural și edem periferic.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XJ03

Mecanism de acțiune

Glasdegib este un inhibitor al căii Hedgehog (Hh) de transducere a semnalului care se leagă de Smoothened (SMO), o proteină transmembranară, conducând la o activitate scăzută a factorului de transcriere al oncogenei asociate gliomului (GLI) și a căii de semnalizare în aval. Calea de semnalizare Hh este necesară pentru menținerea unei populații de celule stem leucemice (CSL); astfel, legându-se

monoterapie sau citarabină în doză mică în monoterapie. Totuși, mecanismul de acțiune al asocierii nu este complet înțeles.

Electrofiziologie cardiacă

La pacienții cărora li s-a administrat Daurismo la doza supraterapeutică de > 270 mg a fost observată prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc). Efectul administrării de glasdegib asupra intervalului QT corectat a fost evaluat într-un studiu randomizat, cu doză unică, dublu-orb, încrucișat cvadridirecțional, controlat cu placebo și moxifloxacină în regim deschis, efectuat la 36 de subiecți sănătoși. La concentrațiile plasmatice terapeutice (obținute cu o doză unică de 150 mg), cea mai mare modificare a intervalului QT corectat ajustată față de placebo și momentul inițial a fost de 8,03 ms (IÎ 90%: 5,85, 10,22 ms). La concentrații de aproximativ două ori mai mari față de concentrația terapeutică (supraterapeutică, obținută cu o doză unică de 300 mg), modificarea QTc a fost de 13,43 ms (IÎ 95%: 11,25, 15,61 ms). Moxifloxacina (400 mg), utilizată pentru control pozitiv, a indus o modificare medie a QTc față de momentul inițial de 13,87 ms. Niciunul dintre subiecți nu a întrunit criteriul categoric al unui interval QT corectat absolut de ≥480 ms sau o creștere a intervalului QT corectat față de momentul inițial de ≥30 ms după utilizarea oricărui tratament. Niciuna dintre modificările de pe ECG nu au fost considerate semnificative clinic sau raportate ca evenimente adverse de către investigator (vezi pct. 4.4).

În plus, au fost înregistrate EGC-uri seriate, triplicate, după o doză unică și doze repetate, pentru a evalua efectul glasdegib ca agent unic asupra intervalului QT corectat la 70 de pacienți cu cancer avansat (5 mg până la 640 mg o dată pe zi). Pe baza analizei expunere-răspuns, modificarea medie estimată a QTc față de momentul inițial a fost de 5,30 ms (IÎ 95%: 4,40, 6,24 ms) la C_max medie observată la starea de echilibru, după administrarea dozei recomandate de glasdegib de 100 mg o dată pe zi.

Eficacitate și siguranță clinică

Daurismo în asociere cu citarabina în doză mică a fost investigat într-un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis de fază 2 (Studiul 1) la un total de 132 de pacienți, care a inclus 116 pacienți cu leucemie acută mieloidă (LAM) de novo sau secundară, netratată anterior, care nu erau eligibili pentru chimioterapie intensivă așa cum era definită prin îndeplinirea a cel puțin unuia din criteriile următoare: a) vârsta ≥75 ani, b) boală cardiacă severă, c) status de performanță al Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG) la momentul inițial de 2 sau d) creatinina serică la momentul inițial > 1,3 mg/dl. Pacienții au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra Daurismo (100 mg pe cale orală o dată pe zi) în asociere cu citarabină în doză mică (20 mg SC de două ori pe zi, în zilele 1 până la 10 din ciclul de 28 de zile) (n=78) sau pentru a li se administra doar citarabină în doză mică (n=38) în cicluri de 28 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pacienții au fost stratificați la randomizare în funcție de factorii de risc prognostic (bun/intermediar sau slab) pe baza citogeneticii.

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 7. Cele două brațe de tratament au fost în general echilibrate cu privire la caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial. În cadrul ambelor brațe, 40% dintre pacienții cu LAM au avut un risc citogenetic slab și 60% au avut un risc citogenetic bun/intermediar.

Eficacitatea a fost stabilită de o îmbunătățire a supraviețuirii globale (SG, definită de la data randomizării până la decesul de orice cauză) în brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică, comparativ cu citarabină în doză mică în monoterapie. La pacienții cu LAM, după o urmărire medie de aproximativ 20 de luni cu 81% decese observate, brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză micăa fost superior față de monoterapia cu citarabină în doză mică (Figura 1). Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 7. Caracteristici demografice și ale bolii la momentul inițial la pacienții cu LAM

Abrevieri: LAM=leucemie acută mieloidă; SP ECOG=status de performanță al Grupului Estic de Cooperare Oncologică; N=număr de pacienți.

^a SP ECOG la momentul inițial nu a fost raportat pentru un pacient din brațul cu Daurismo cu citarabina în doză scăzută.

Tabelul 8. Rezultate de eficacitate pentru LAM din Studiul 1

Abrevieri: LAM=leucemie acută mieloidă; IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți; SG=supraviețuirea globală.

1. Rata de risc (Daurismo cu citarabina în doză scăzută/ citarabina în doză scăzută singură) pe baza modelului riscurilor proporționale Cox stratificat în funcție de stratul prognostic.
2. Valoarea p unilaterală din testul log-rank stratificat pe baza riscului citogenetic.

Îmbunătățirea SG a fost constantă în cadrul subgrupurilor prespecificate de risc citogenetic.

Pe baza răspunsului raportat de investigator, a fost obținută o rată numeric mai mare de răspuns complet (RC) (definit ca număr absolut de neutrofile ≥1 000/μl, număr de trombocite ≥100 000/μl, < 5% blaști în măduva osoasă, pacienți independenți de transfuzie și fără boală extramedulară) pentru pacienții cu LAM din brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică (17,9% [IÎ 95%: 9,4%, 26,5%]) față de brațul cu monoterapie citarabină în doză mică (2,6% [IÎ 95%: 0,0%, 7,7%]).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Daurismo la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul LAM (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib, concentrația plasmatică maximă este atinsă rapid cu T_max mediu de 2 ore. După administrarea de doze repetate de 100 mg o dată pe zi, până la atingerea stării de echilibru, T_max mediu al glasdegib a variat de la aproximativ 1,3 ore la 1,8 ore.

Efectul alimentelor

După administrarea pe cale orală a comprimatelor de glasdegib, biodisponibilitatea medie absolută este 77,1%, în comparație cu administrarea pe cale intravenoasă. Administrarea de glasdegib cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii a dus la o expunere cu 16% mai mică (ASC_inf), comparativ cu administrarea în condițiile date de repausul alimentar nocturn. Impactul alimentelor asupra farmacocineticii glasdegib nu este considerat relevant clinic. Glasdegib poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea dozei de glasdegib 100 mg o dată pe zi, media (coeficientul de variație, %CV) a C_max pentru glasdegib a fost de 1 252 ng/ml (44%) și ASC_tau a fost de 17 210 ng•oră/ml (54%) la pacienții cu cancer.

Distribuție

In vitro, glasdegib este legat de proteinele plasmatice umane în proporție de 91% . Media (%CV) volumului aparent de distribuție (Vz/F) a fost de 188 (20) l după administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib la pacienții cu malignități hematologice.

Metabolizare

Căile metabolice primare pentru glasdegib au cuprins N-demetilarea, glucuronoconjugarea, oxidarea și dehidrogenarea. În plasmă, metaboliții N-desmetil și N-glucuronid ai glasdegib au reprezentat 7,9% și respectiv 7,2% din radioactivitatea circulantă. Alți metaboliți individuali din plasmă au reprezentat < 5% din radioactivitatea circulantă.

Studii in vitro asupra interacțiunii

Inhibare și inducere a CYP in vitro

Studiile in vitro au indicat că glasdegib este afectat de inhibitori și inductori ai CYP3A4. A se vedea pct. 4.5 pentru abordarea suplimentară a inductorilor moderați ai CYP3A4. Un inhibitor puternic al CYP3A4 a determinat creșterea valorii medii a ariei de sub curbă (ASC_inf) de ~2,4 ori și creșterea concentrației plasmatice maxime (C_max) cu 40%, în cazul unei doze unice de 200 mg glasdegib administrată pe cale orală la subiecți sănătoși. Un inductor puternic al CYP3A4 a redus media ASC_inf cu 70% și C_max cu 35%, în cazul unei doze unice de 100 mg glasdegib la subiecți sănătoși. Utilizarea glasdegib cu inductori puternici ar trebui evitată; trebuie luate precauții atunci când se administrează glasdegib concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Timpul mediu de înjumătățire (±DS) plasmatică al glasdegib a fost 17,4 ±3,7 ore după administrarea unei doze unice de 100 mg glasdegib la pacienți. Media geometrică a clearance-ului oral după administrarea de doze repetate a fost de 6,45 l/oră. După administrarea orală a unei doze radiomarcate de 100 mg glasdegib la subiecți sănătoși, în medie 48,9% din doza marcată radioactiv a fost recuperată în urină și, respectiv, 41,7% în materiile fecale. Media generală de echilibru al maselor pentru radioactivitatea dozată în excreție a fost de 90,6%. Glasdegib nemodificat a fost componenta majoră din plasma umană, reprezentând 69,4% din cantitatea totală de medicament legată. Glasdegib nemodificat recuperat din urină și materii fecale a reprezentat 17,2% și, respectiv, 19,5% din doză.

Liniaritate/non-liniaritate

Expunerea sistemică la glasdegib la starea de echilibru (C_max și ASC_tau) a crescut într-un mod proporțional pentru intervalul de doze de la 5 mg la 600 mg, în condițiile administrării o dată pe zi.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Datele dintr-un studiu dedicat de farmacocinetică au arătat că expunerile plasmatice pentru glasdegib total (ASC_inf și C_max) au fost similare între subiecții cu funcție hepatică normală și subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), în timp ce valorile mediei geometrice a ASC_inf și C_max au fost cu 24% și, respectiv, 42% mai scăzute, pentru subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), comparativ cu grupul cu funcție hepatică normală. Expunerea la glasdegib nelegat (ASC_inf nelegat) este crescută cu 18% și, respectiv, 16% la subiecții cu insuficiență moderată și severă, față de subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea maximă la glasdegib nelegat (C_max nelegat) a crescut cu 1% la subiecții cu insuficiența hepatică moderată și a scăzut cu 11% la subiecții cu insuficiența hepatică severă, față de subiecții cu funcție hepatică normală. Aceste modificări nu sunt considerate relevante clinic.

Insuficiență renală

Datele dintr-un studiu dedicat de farmacocinetică la subiecți cu grade diferite de insuficiență renală au indicat că expunerea totală la glasdegib (ASC_inf) a crescut cu 105% și, respectiv, cu 102% la subiecții cu insuficiența renală moderată (30 ml/min ≤eGFR < 60 ml/min) și severă (eGFR < 30 ml/min), față de subiecții cu funcție renală normală (eGFR ≥90 ml/min). Expunerea maximă la glasdegib (C_max) a crescut cu 37% și, respectiv, 20% la subiecții cu insuficiență renală moderată și severă, față de subiecții cu funcție renală normală. Aceste modificări nu sunt considerate a fi relevante clinic.

Vârstnici

La pacienții repartizați în brațul de tratament cu Daurismo în asociere cu citarabină în doză mică (n=88; Studiul 1), 97,7% dintre pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult, și 60,2% dintre pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult. Studiul 1 nu a inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta sub 65 de ani pentru a stabili diferențele cu privire la reacțiile adverse raportate la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

Vârstă, rasă, sex și greutate corporală

Există date limitate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Analizele farmacocinetice populaționale la pacienți adulți (n=269) indică faptul că nu există efecte relevante clinic ale vârstei, sexului, rasei, greutății corporale asupra farmacocineticii glasdegib.

5.3 Date preclinice de siguranță

Constatările principale despre organul țintă după administrarea orală repetată de glasdegib la șobolani și câini, cu o durată de până la 26 și respectiv 39 de săptămâni, au inclus rinichiul

(degenerare/necroză) la șobolan și câine, ficatul (necroză/inflamație) numai la câine și testiculul (degenerare), incisivii în creștere (necroză/rupere), osul în creștere (închidere parțială până la completă a epifizei) și nervul periferic (degenerare axonală) numai la șobolan. La ambele specii au fost realizate observații clinice suplimentare de alopecie, pierdere în greutate și tremor muscular/spasme musculare, efecte cunoscute de clasă ale inhibitorilor SMO. Aceste toxicități sistemice au fost în general dependente de doză și observate la expuneri variind de la aproximativ < 0,03 până la de 8 ori expunerea relevantă clinic, pe baza comparației non-clinice până la clinice a ASC a componentei nelegate observate la doza clinică recomandată de 100 mg o dată pe zi.

A fost demonstrată reversibilitatea completă a toxicităților de la nivelul rinichiului

(degenerare/necroză), nervului periferic (degenerare axonală), tubului seminifer (degenerare testiculară) și a observațiilor clinice de tremor muscular/spasme musculare, după o perioadă de până la 16 săptămâni de recuperare, în timp ce recuperarea parțială a fost demonstrată la nivelul ficatului (necroză/inflamație). Alopecia, efectele osoase și dentare și hipospermatogeneza testiculară observate nu s-au recuperat. În plus, a fost identificată prelungirea intervalului QTc la câini evaluați de la distanță la expuneri C_max ale componentei nelegate de aproximativ 4 ori față de expunerea C_max a componentei nelegate la doza clinică recomandată de 100 mg o dată pe zi.

Glasdegib nu a fost mutagen la testul in vitro de mutație inversă bacteriană (Ames) și nu a fost clastogen la testul in vitro pentru aberații cromozomiale ale limfocitelor umane. Glasdegib nu a fost clastogen sau aneurigen la testul micronucleului la șobolan.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu glasdegib.

În studii de toxicitate cu doză repetată efectuate la șobolani, constatările observate la nivelul aparatului reproducător masculin au inclus modificări adverse testiculare în cazul administrării de glasdegib la doze ≥50 mg/kg și zi și au constat în hipospermatogeneză minimă până la severă, caracterizată de pierderea parțială până la completă a spermatogoniilor, spermatocitelor și spermatidelor și degenerare testiculară. Hipospermatogeneza nu s-a recuperat, în timp ce degenerarea testiculară s-a recuperat. Doza la care au fost observate efectele adverse testiculare la șobolanii masculi a fost identificată la 50 mg/kg și zi, cu expuneri sistemice corespunzătoare care au fost de aproximativ 8 ori mai mari față de cele asociate cu expunerea umană observată la doza de 100 mg o dată pe zi (pe baza ASC a componentei nelegate la speciile respective). Marja de siguranță pentru NOAEL (10 mg/kg și zi) este de 0,6, așadar mai redusă decât este relevant clinic.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale efectuate la șobolani și iepuri, glasdegib a fost toxic în mod sever față de produsul de concepție, după cum a fost evidențiat prin resorbția completă și/sau avortarea fetușilor și prin efecte teratogene la valori mai scăzute ale dozei. Efectele teratogene au inclus malformații craniofaciale, malformații ale membrelor, labelor/degetelor, trunchiului și cozii, dilatare a creierului, ochi malpoziționați/malformați, cap cu formă greșită, limba mică, palat, dinți și viscere absente, hernie diafragmatică, edem, trunchi arterial persistent, defecte cardiace, plămân absent, trahee absentă, anomalii costale și vertebrale și structuri malformate sau absente ale scheletului extremităților (în special oasele lungi). Au fost observate malformații severe de dezvoltare la expuneri materne sistemice mai scăzute decât expunerea umană relevantă la doza recomandată de 100 mg o dată pe zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Amidonglicolat de sodiu

Celuloză microcristalină (E460(i))

Hidrogenofosfat de calciu (anhidru) (E341ii)

Stearat de magneziu (E470b)

Pelicula filmată

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Triacetină (E1518)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172) (numai comprimatele de 100 mg)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din PVC (policlorură de vinil) sigilat cu folie din aluminiu care conține 10 comprimate filmate sau flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac din polipropilenă care conține 30 sau 60 comprimate filmate.

Daurismo 25 mg comprimate filmate

O cutie conține 60 comprimate filmate în 6 blistere.

O cutie conține 60 comprimate filmate într-un flacon din PEÎD.

Daurismo 100 mg comprimate filmate

O cutie conține 30 comprimate filmate în 3 blistere.

O cutie conține 30 comprimate filmate într-un flacon din PEÎD.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Daurismo 25 mg comprimate filmate

EU/1/20/1451/001

EU/1/20/1451/002

Daurismo 100 mg comprimate filmate

EU/1/20/1451/003

EU/1/20/1451/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 iunie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.