SORAFENIB STADA 200 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sorafenib Stada 200 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine sorafenib 200 mg (ca tosilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roșu-brun, marcate cu „200” pe o față și netede pe cealaltă față, cu un diametru de 12,0 mm ± 5%.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Carcinom hepatocelular

Sorafenib Stada este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1)

Carcinom cu celule renale

Sorafenib Stada este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom cu celule renale în stadiu avansat care nu au răspuns la terapia anterioară pe bază de interferon-alfa sau de interleukină-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii.

Carcinom tiroidian diferențiat

Sorafenib Stada este indicat pentru tratamentul pacienților cu carcinom tiroidian diferențiat

(papilar/folicular/cu celule Hürthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Sorafenib Stada se va efectua sub supravegherea unui medic specializat în terapia anticanceroasă.

Doze

Doza de Sorafenib Stada recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Ajustări ale dozei

În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea sau scăderea dozei de sorafenib.

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Sorafenib Stada va fi redusă la două comprimate de sorafenib 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului tiroidian diferențiat (CTD), doza de Sorafenib Stada va fi scăzută la 600 mg sorafenib zilnic în doze divizate (două comprimate de 200 mg și un comprimat de 200 mg la interval de douăsprezece ore).

Dacă este necesară scăderea suplimentară a dozei, doza de Sorafenib Stada poate fi scăzută la 400 mg sorafenib zilnic, în doze divizate (două comprimate de 200 mg la interval de douăsprezece ore) și în cazul în care este necesară scăderea ulterioară a dozei, la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. După ameliorarea reacțiilor adverse non-hematologice, doza de Sorafenib Stada poate fi crescută.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Sorafenib Stada la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani).

Insuficienţa renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2).

Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală.

Insuficienţa hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată

(clasificare Child-Pugh clasa A sau B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child-Pugh clasa C; vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul urmează să ia o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitate cutanată

Cele mai frecvente reacţii adverse datorate sorafenib sunt sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmoplantară) şi erupţia cutanată (rash). Erupţia cutanată şi sindromul mână-picior se încadrează în general în CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 şi 2 şi apar de regulă în timpul primelor şase săptămâni ale tratamentului cu sorafenib. Controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Hipertensiune arterială

La pacienţii trataţi cu sorafenib s-a observat o creştere a incidenţei hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea a fost în general uşoară până la moderată, a survenit la începutul perioadei de tratament şi a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arterială va fi supravegheată în mod constant şi tratată, dacă este necesar, conform practicilor medicale standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Anevrisme și disecții arteriale

Utilizarea inhibitorilor căii VEGF la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării sorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.

Hipoglicemie

În timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scăderi ale glicemiei, în unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii stării de conștiență. În cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt temporar. Nivelul glicemiei la pacienții diabetici trebuie verificat în mod regulat pentru a evalua dacă doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată.

Hemoragie

Administrarea de sorafenib poate fi urmată de risc hemoragic crescut. Dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic

În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo (studiul 1, vezi pct. 5.1), incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă/infarct miocardic a fost mai mare în grupul tratat cu sorafenib (4,9 %) decât în grupul tratat cu placebo (0,4 %). În studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenţa ischemiei cardiace/infarct miocardic emergente tratamentului a fost de 2,7 % în grupul tratat cu sorafenib faţă de 1,3 % în grupul la care s-a administrat placebo. Din studii au fost excluşi pacienţii cu boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent. La pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea temporară sau oprirea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8).

Prelungirea Intervalului QT

S-a arătat că sorafenib prelungește intervalul QT/QTc (vezi pct. 5.1), ceea ce poate conduce la creşterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie să fie făcută cu precauţie la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antracicline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Când se utilizează sorafenib la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului.

Perforaţii gastro-intestinale

Perforaţia gastro-intestinală este un eveniment advers mai puţin frecvent şi a fost raportat la mai puţin de 1% dintre pacienţii care au luat sorafenib. În unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumoră intra- abdominală evidentă. Terapia cu sorafenib trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

Pe durata supravegherii ulterioare punerii pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, unele letale, la pacienții tratați cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați imediat, conform indicațiilor clinice, și trebuie avută în vedere hidratarea profilactică.

Insuficienţa hepatică

Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child-Pugh clasa C). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea la medicament ar putea fi crescută în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Administrare concomitentă a warfarinei

Rar, la unii pacienţi la care s-a administrat warfarină în timpul terapiei cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau creşteri ale INR-ului (raportului internațional normalizat, INR). La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Complicaţii ȋn procesul de vindecare

Nu s-au efectuat studii formale cu privire la interacţiunea sorafenib cu procesul de vindecare. Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de vindecare.

Vârstnici

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală. Se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale.

Interacţiuni medicamentoase

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a sorafenib cu tipurile de compuşi cu metabolizare/eliminare mediate predominant de UGT1A1 (ca irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct. 4.5)

Administrarea concomitentă de neomicină sau alte antibiotice poate afecta major microflora gastro-intestinală putând duce la scăderea biodisponibilităţii sorafenib (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentraţiei plasmatice a sorafenib trebuie luat în considerare înaintea începerii tratamentului cu antibiotice.

A fost raportată o mortalitate crescută în cazul pacienţilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib în combinaţie cu chemoterapii pe bază de platină. În două studii randomizate, pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule non-mici investigaţi în sub-grupul de pacienţi cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu carboplatină şi paclitaxel, riscul relativ (RR) pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,81 (95% IÎ 1,19-2,74) şi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu gemcitabină şi cisplatin, RR-ul pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,22 (95% IÎ 0.82; 1.80). Nu a fost identificată o cauză de mortalitate dominantă, dar au fost observate o incidenţă crescută a insuficienţei respiratorii și evenimente adverse precum hemoragii şi infecţii, la pacienţii trataţi cu sorafenib suplimentar chimioterapiei pe bază de platină.

Atenționări specifice bolii

Cancer tiroidian diferențiat (CTD)

Înaintea inițierii tratamentului, se recomandă ca medicii să evalueze cu atenție prognosticul pentru fiecare pacient în parte, luând în considerare dimensiunea maximă a leziunii (vezi pct. 5.1), simptomele asociate bolii (vezi pct. 5.1) și rata progresiei.

Tratamentul reacțiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu sorafenib sau scăderea dozei. În studiul 5 (vezi pct. 5.1), la 37% dintre pacienți s-a întrerupt administrarea dozei, iar la 35% s-a efectuat scăderea dozei chiar din ciclul 1 de tratament cu sorafenib.

Scăderea dozei a avut numai parțial succes în ameliorarea reacțiilor adverse. Prin urmare, se recomandă evaluări repetate ale beneficiului și riscului, luând în considerare activitatea antitumorală și tolerabilitatea.

Hemoragia în CTD

Din cauza riscului posibil de hemoragie, infiltrația traheală, bronșică și esofagiană trebuie tratate cu terapie localizată înainte de administrarea sorafenib la pacienții cu CTD.

Hipocalcemia în CTD

Atunci când se utilizează sorafenib la pacienți cu CTD, se recomandă monitorizarea atentă a nivelului de calciu în sânge. În studiile clinice, hipocalcemia a fost mai frecventă și mai severă la pacienții cu CTD, în special la cei cu antecedente de hipoparatiroidism, comparativ cu pacienții cu carcinom cu celule renale sau hepatocelular. La 6,8% și 3,4% dintre pacienții cu CTD tratați cu sorafenib a apărut hipocalcemie de grad 3 și 4 (vezi pct. 4.8). Hipocalcemia severă trebuie corectată pentru a preveni apariția de complicații cum ar fi prelungirea intervalului QT sau torsada vârfurilor (vezi pct. Prelungirea intervalului QT).

Supresia TSH în CTD

În studiul 5 (vezi pct. 5.1) s-au observat creșteri peste 0,5 mU/l ale nivelului TSH la pacienții tratați cu sorafenib. Când se utilizează sorafenib la pacienți cu CTD, se recomandă monitorizarea atentă a nivelului TSH.

Carcinom cu celule renale

Pacienţii cu risc înalt, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nu au fost incluşi în studiul clinic de fază III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru aceşti pacienţi.

Informații cu privire la excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu".

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inductorii enzimelor proceselor metabolice

Administrarea de rifampicină cu 5 zile înainte de administrarea unei singure doze de sorafenib a produs o scădere medie cu 37 % a ariei de sub curba de concentrație (ASC) a sorafenib. Alţi inductori ai activităţii CYP3A4 şi/sau glucuronoconjugării (de exemplu Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi dexametazonă) pot de asemenea creşte metabolizarea sorafenib ducând astfel la scăderea nivelului de sorafenib.

Inhibitorii CYP3A4

Ketoconazolul, un inhibitor potent al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile la voluntari sănătoşi de sex masculin nu a modificat media ariilor de subcurbă (ASC) pentru o doză unică de 50 mg sorafenib. Aceste date sugerează improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi inhibitorii CYP3A4.

Substraturile CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9

Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 cu o potenţă similară. Totuşi, în studiile clinice de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg, de două ori pe zi, împreună cu ciclofosfamidă, un substrat al CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativă clinic. Aceste date sugerează că sorafenib, în doza recomandată de 400 mg de două ori pe zi, ar putea să nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al CYP2C8.

Adiţional, tratamentul concomitent cu sorafenib şi warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificări în TP-INR mediu comparativ cu placebo. Aşadar și riscul de inhibare a CYP2C9 de către sorafenib in vivo, semnificativ clinic, poate fi de aşteptat să fie scăzut. Cu toate acestea, la pacienţii aflaţi în tratament cu warfarină sau fenprocumonă trebuie să fie verificat cu regularitate INR-ul (vezi pct. 4.4).

Substraturile CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19

Administrarea concomitentă a sorafenibului cu midazolamul, dextrometorfanul sau omeprazolul, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 şi respectiv CYP2C19, nu a influenţat expunerea la aceste medicamente. Acest lucru indică faptul că sorafenib nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Este puțin probabil să existe interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi substraturile acestor enzime.

Substraturile UGT1A1 şi UGT1A9

Glucuronidarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9 a fost inhibată de sorafenib in vitro. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii (vezi mai jos şi pct. 4.4).

Studii in vitro privind inducţia enzimatică a CYP

Activitatea CYP1A2 şi CYP3A4 nu s-a modificat în urma tratării culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, astfel că este puțin probabil ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 şi CYP3A4.

Substraturile gp-P

S-a observat că proteina de transport glicoproteina P (gp-P) a fost inhibată de sorafenib in vitro. Creşterea nivelului plasmatic al substraturilor gp-P, precum digoxinul, nu poate fi exclusă pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib.

Asocierea cu alte antineoplazice

În studiile clinice, sorafenib a fost administrat concomitent în scheme de tratament cu diferite alte antineoplazice în doze uzuale precum gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel şi ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei.

Paclitaxel / carboplatină

• Administrarea paclitaxel (225 mg/ m²) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de două ori pe zi), cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului.
• Administrarea concomitentă a paclitaxel (225 mg/m², o dată la fiecare 3 săptămâni) şi carboplatină

(ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) a avut ca rezultat o creştere cu 47% a expunerii la sorafenib, cu 29% a expunerii la paclitaxel şi o creştere cu 50% a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei a rămas neafectată.

Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care paclitaxel şi carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib, cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/carboplatinei). Semnificaţia clinică a creşterii expunerii la sorafenib şi paclitaxel, ca urmare a administrării concomitente, fără pauză, a sorafenib, este necunoscută.

Capecitabina

Administrarea concomitentă a capecitabinei (750-1050 mg/m² de două ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare 21 zile) şi a sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) nu a avut ca rezultat modificarea semnificativă a expunerii la sorafenib, ci o creştere cu 15-50% a expunerii la capecitabină şi o creştere cu 0- 52% a expunerii la 5-FU. Semnificaţia clinică a acestor creşteri mici până la medii ale expunerii la capecitabină şi 5-FU, ca urmare a administrării concomitente cu sorafenib, este necunoscută.

Doxorubicina / Irinotecan

Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la creşterea cu 21 % a ASC pentru doxorubicină. La administrarea concomitentă cu irinotecan, al cărui metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o creştere cu 67 - 120 % a ASC pentru SN-38 şi o creştere cu 26 - 42 % a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii (vezi pct. 4.4).

Docetaxel

Docetaxel (75 sau 100 mg/m² administrat o dată la fiecare 21 de zile) când a fost administrat împreună cu sorafenib (200 mg de două ori pe zi sau 400 mg de două ori pe zi administrat în zilele 2 până la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauză de 3 zile în jurul administrării de docetaxel) a avut ca rezultat o creştere cu 36 – 80 % a ASC a docetaxel şi o creştere cu 16 – 32 % a C_max docetaxel. Se recomandă precauţie în cazul coadministrării sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Asocierea cu alte medicamente

Neomicină

Administrarea concomitentă de neomicină, medicament antimicrobian fără utilizare sistemică, administrat pentru eradicarea florei gastro-intestinale patogene, interferă cu recircularea enterohepatică a sorafenib (vezi pct. 5.2 Metabolism şi Eliminare), ducând la scăderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoşi trataţi 5 zile cu neomicină, media expunerii la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). La şobolani, s-a demonstrat că sorafenib şi metaboliţii acestuia traversează placenta, anticipându-se astfel efectele dăunătoare ale sorafenib asupra fătului. Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este neapărat necesar şi după evaluarea atentă a nevoilor mamei şi a riscului la făt.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sorafenib se elimină prin laptele uman. La animale sorafenib şi/sau metaboliţii acestuia au fost eliminați prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), se va întrerupe alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib.

Fertilitatea

Rezultatele din studiile la animal au arătat că sorafenib poate afecta fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu s-a demonstrat că sorafenib afectează capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai importante reacţii adverse grave au fost infarctul miocardic/ischemia, perforaţia gastro-intestinală, hepatită indusă de medicament, hemoragiile şi hipertensiunea arterială/crizele hipertensive.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, reacția cutanată mânăpicior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmar plantar din MedDRA) și erupţia cutanată tranzitorie.

Reacţiile adverse raportate în numeroase studii clinice sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă sunt enumerate în continuare în tabelul 1 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţi din numeroase studii clinice sau în timpul utilizării de după punerea pe piaţă

* Reacţiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Astfel de reacții adverse sunt mai puțin frecvente sau rare.

** Reacția cutanată mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară din MedDRA ° Cazurile au fost raportate după punerea pe piaţă.

Alte informaţii referitoare la anumite reacţii adverse

Insuficienţă cardiacă congestivă

În studii clinice sponsorizate de către companie a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib (N = 2276). În studiul 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienţa cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu placebo. În studiul 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi 1,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

Informații suplimentare privind grupe speciale de pacienți

În studiile clinice, anumite reacții adverse la medicament, cum sunt reacția cutanată mână-picior, diareea, alopecia, scăderea ponderală, hipertensiunea arterială, hipocalcemia și keratoacantomul/carcinomul spinocelular au apărut cu o frecvență semnificativ mai crescută la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat comparativ cu pacienții din studiile pentru carcinom cu celule renale sau hepatocelular.

Valori anormale ale testelor de laborator la pacienții cu CHC (studiul 3) și CCR (studiul 1)

S-au raportat foarte frecvent creşteri ale valorilor lipazei şi amilazei. S-au raportat valori crescute ale lipazei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11 % și 9 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib în studiul 1 (CCR) și studiul 3 (CHC), faţă de valori cuprinse între 7 % și 9 % la pacienţii din grupul placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazei, de grad 3 sau 4 CTCAE, de 1 % și 2 % la pacienţii trataţi cu sorafenib în studiul 1 și studiul 3, respectiv, faţă de 3 % dintre pacienţii din grupul placebo.

S-a raportat pancreatită clinică la 2 pacienţi din 451 trataţi cu sorafenib (de grad 4 CTCAE) în studiul 1, la 1 pacient din 297 pacienți trataţi cu sorafenib în studiul 3 (de grad 2 CTCAE) şi la 1 pacient din 451 din grupul placebo (de grad 2 CTCAE) în cadrul Studiului 1.

Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45 % şi 35% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, faţă de 12 % şi 11 % dintre pacienţii din grupul placebo în studiul 1, respectiv în studiul 3. Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) în studiul 1 a fost înregistrată la 13 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 3 % dintre pacienţii din grupul placebo, în studiul 3 la 11 % din pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (< 1 mg/dl) nici în grupul tratat cu sorafenib, nici în grupul la care s-a administrat placebo în studiul 1 şi 1 caz în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo din studiul 3. Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.

Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arată o incidenţă ≥ 5 % la pacienţii trataţi cu sorafenib, incluzând limfopenie şi neutropenie.

S-a raportat hipocalcemie la 12% şi la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 7,5% şi 14,8% la pacienţii din grupul placebo, în studiul 1 şi respectiv studiul 3. Majoritatea raportărilor hipocalcemiei au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% şi la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2% şi la 1,1% dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl), iar la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,5% şi la 0% dintre pacienţii din grupul placebo din studiul 1 şi respectiv 3 a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl). Nu se cunoaşte etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib.

În studiile 1 şi 3 s-au observat concentraţii scăzute de potasiu la 5,4 % şi la 9,5 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 0,7 % şi respectiv 5,9 % dintre pacienţii din grupul placebo. Majoritatea raportărilor hipokaliemiei au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). În aceste studii, la 1,1 % şi la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2 % şi la 0,7 % dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE.

Valori anormale ale testelor de laborator la pacienții cu CTD (studiul 5)

S-a raportat hipocalcemie la 35,7% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 11,0% dintre pacienţii din grupul placebo. Majoritatea raportărilor pentru hipocalcemie au fost de grad mic. La 6,8% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 1,9% dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE, iar la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 1,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE.

Alte valori anormale, relevante clinic, ale testelor de laborator observate în studiul 5 sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Valori anormale ale testelor de laborator rezultate în urma tratamentului, raportate la pacienții cu CTD (studiul 5) în perioada de tratament în regim dublu-orb

* Criterii de terminologie comune pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versiunea 3.0

** Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugați să raporteze orice reacţie supectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu sorafenib. Cea mai mare doză de sorafenib studiată clinic a fost de 800 mg de două ori pe zi. Principalele reacţii adverse observate pentru această doză au fost diareea şi evenimentele cutanate. În cazul suspiciunii de supradozaj, se va opri tratamentul cu sorafenib şi se va institui tratament simptomatic, după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai protein kinazelor, alţi agenţi antineoplazici, codul ATC: L01EX02

Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, demonstrând proprietăţi atât antiproliferative cât şi antiangiogenice in vitro şi in vivo.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice

Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, reducând proliferarea celulelor tumorale in vitro. Sorafenib inhibă creşterea tumorală la un spectru larg de xenogrefe de tumori umane pe şoareci atimici, urmată de o scădere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhibă activitatea ţintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT şi FLT-3) şi a celor prezente în vascularizaţia tumorală (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt serin/treonin kinaze, iar c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß sunt receptori tirozin kinazici.

Eficacitate clinică

Siguranţa şi eficacitatea sorafenib au fost studiate la pacienţii cu carcinom hepatocelular (CHC), la pacienţii cu carcinom cu celule renale (CCR) în stadiu avansat și la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD).

Carcinom hepatocelular

Studiul 3 (studiu 100554) a fost de fază III, internaţional, multi-centric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la 602 pacienţi cu carcinom hepatocelular. Caracteristicile demografice şi afecţiunile subiacente au fost comparabile între pacienţii trataţi cu sorafenib şi cei cărora li s-a administrat placebo cu referire la statusul ECOG (status 0: 54 % comparativ cu 54 %; status 1: 38 % comparativ cu 39 %; status 2: 8 % comparativ cu 7 %), stadiu TNM (stadiu I: < 1 % comparativ cu < 1 %; stadiu II: 10,4 % comparativ cu 8,3 %; stadiu III: 37,8% comparativ cu 43,6 %; stadiu IV: 50,8 % comparativ cu 46,9 %), şi stadiul BCLC (stadiu B: 18,1 % comparativ cu 16,8 %; stadiu C: 81,6 % comparativ cu 83,2 %; stadiu D: < 1 % comparativ cu 0 %).

Studiul a fost oprit după o analiză interimară a SG (supraviețuirea globală, Overall Survival), care a intersectat limita prespecificată de eficacitate. Această analiză statistică a OS arată un avantaj semnificativ al sorafenib faţă de placebo pentru SG (RR: 0.69, p = 0,00058, vezi tabelul 2).

În acest studiu, există date limitate provenite de la pacienţii încadrați conform clasificării Child Pugh, în clasa B de afectare hepatică, și în clasa C (date de la un singur pacient care a fost inclus în studiu).

Tabelul 3: Rezultatele eficacităţii din studiul 3 (studiu 100554) în carcinomul hepatocelular

IÎ = interval de încredere, RR= indicele de risc (sau riscul relativ, hazard ratio) (sorafenib comparativ placebo)

* semnificativă statistic, deoarece valoarea lui p a fost sub valoarea limită O’Brien Fleming prespecificată de 0,0077

**evaluare radiologică independentă

Un al doilea studiu de fază III, internațional, multi-centric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenib la 226 de pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiu avansat. Acest studiu desfăşurat în China, Korea şi Taiwan a confirmat constatările Studiului 3 referitor la profilul beneficiu - risc favorabil al sorafenib (RR (SG): 0,68, p = 0,01414).

În cadrul factorilor de stratificare prestabiliţi (status de performanţă ECOG, prezenţa sau absenţa invaziei vasculare şi/sau a extinderii extrahepatice a tumorii) în ambele Studii 3 şi 4, indicele de risc a fost în mod constant în favoarea sorafenib faţă de placebo. Analizele exploratorii ale subgrupurilor au sugerat că la pacienţii cu metastaze la distanţă din momentul inițial s-a obţinut un efect al tratamentului mai puțin pronunţat.

Carcinom cu celule renale

Siguranţa şi eficacitatea sorafenib în tratamentul carcinomului cu celule renale (CCR) în stadiu avansat au fost investigate în cadrul a două studii clinice:

Studiul 1 (studiu 11213) a fost un studiu de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu 903 pacienţi. Au fost incluşi numai pacienţii cu carcinom renal cu celule clare şi cu risc prognostic scăzut şi intermediar, conform MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Obiectivele primare au fost supraviețuirea globală (SG) şi timpul de supravieţuire liberă de progresia bolii (SFP, supraviețuire fără progresie, progression-free survival).

Aproximativ jumătate dintre pacienţi au avut un indice de performanţă ECOG egal cu 0, iar ceilalți pacienți s-au situat în grupa cu risc scăzut, conform modelului MSKCC.

PFS a fost calculat prin evaluări radiologice independente, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza PFS a fost efectuată pe baza a 342 de evenimente la 769 de pacienţi. Media PFS a fost de 167 de zile la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 84 de zile la pacienţii care au primit placebo (RR = 0,44 [indicele de risc]; IÎ 95 %: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vârsta, prognosticul conform MSKCC, indicele de performanţă ECOG şi terapia anterioară nu au afectat gradul de eficacitate a tratamentului.

S-a efectuat o analiză intermediară (a doua analiză intermediară) asupra supraviețuirii globale (SG), pe baza a 367 de decese din cei 903 pacienţi. Valoarea alfa nominală pentru această analiză a fost egală cu 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 15,9 luni la pacienţii care au primit placebo (RR = 0,77; IÎ 95 %: 0,63 - 0,95; p = 0,015). În momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienţi fuseseră transferaţi din grupul placebo în grupul tratat cu sorafenib.

Studiul 2 a fost un studiu de fază II, de întrerupere, la pacienţi cu malignităţi metastatice, inclusiv CCR. Pacienţii cu boală stabilă în timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizaţi pentru a li se adminstra placebo sau pentru a continua terapia cu sorafenib. Timpul de supravieţuire în absenţa semnelor de evoluţie a bolii (PFS) la pacienţii cu CCR a fost semnificativ superior în grupul sorafenib (163 de zile) faţă de grupul placebo (41 de zile) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Carcinom tiroidian diferențiat (CTD)

Studiul 5 (studiul 14295) a fost un studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care a evaluat 417 pacienţi cu CTD avansat local sau metastatic, refractar la iod radioactiv. Obiectivul primar a fost supravieţuirea liberă de progresie a bolii (PFS, progression free survival - supravieţuire fără progresia bolii), evaluată radiologic independent, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (SG), rata răspunsului tumoral și durata răspunsului. După progresia bolii, pacienților li s-a permis să primească sorafenib în regim deschis.

Pacienții au fost incluși în studiu dacă progresia bolii a apărut întru-un interval de 14 luni de la înrolare și aveau CTD refractar la terapia cu iod radioactiv (IRA). CTD refractar la IRA a fost definit drept prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau la administrarea cumulată de IRA ≥ 22,2 GBq sau apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni de la înrolare sau după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt.

Caracteristicile demografice și ale pacienților la momentul inițial au fost bine echilibrate pentru cele două grupuri de tratament. 86% dintre pacienți au prezentat metastaze la nivelul plămânilor, 51% dintre pacienți la nivelul ganglionilor limfatici și 27% dintre pacienți la nivel osos. Valoarea mediană a activității iodului radioactiv administrată cumulat înainte de înrolare a fost de aproximativ 14,8 GBq.

Majoritatea pacienților prezentau carcinom papilar (56,8%), urmat de carcinom folicular (25,4%) și carcinom slab diferențiat (9,6%).

Timpul median de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) a fost de 10,8 luni în grupul de tratament cu sorafenib comparativ cu 5,8 luni în grupul placebo (RR=0,587; Interval de încredere (IÎ) 95%: 0,454; 0,758; valoarea p unilaterală < 0,0001).

Efectul sorafenib asupra SFP a fost același indiferent de regiunea geografică, vârsta peste sau sub 60 de ani, gen, subtip histologic și prezența sau absența metastazelor osoase.

În analiza de supraviețuire globală, efectuată la 9 luni după data limită pentru analiza finală SFP, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește supraviețuirea globală între grupurile de tratament (RR a fost 0,884; IÎ 95% 0,633, 1,236, valoarea p unilaterală 0,236). SG mediană nu a fost atinsă pentru grupul de tratament cu sorafenib şi a fost de 36,5 luni pentru grupul placebo. O sută cincizeci şi şapte (75%) dintre pacienții randomizați pentru administrarea placebo și 61 (30%) dintre pacienții randomizați pentru administrarea sorafenib au primit sorafenib în regim deschis.

Durata mediană a terapiei în perioada în regim dublu-orb a fost de 46 săptămâni (interval 0,3-135) pentru pacienții cărora li s-a administrat sorafenib și de 28 săptămâni (interval 1,7-132) pentru pacienții din grupul placebo.

Nu s-a observat niciun răspuns complet (RC) pe baza criteriilor RECIST. Rata de răspuns global (RC + răspuns parțial (RP)) pe baza evaluării radiologice independente a fost mai crescută în grupul cu sorafenib (24 pacienți, 12,2%) decât în grupul placebo (1 pacient, 0,5%), valoarea p unilaterală < 0,0001. Durata mediană a răspunsului a fost de 309 zile (IÎ 95%: 226; 505 zile) la pacienții cărora li s-a administrat sorafenib la care s-a obținut RP.

O analiză de subgrup post-hoc pe baza dimensiunii maxime a tumorii a evidențiat un efect al tratamentului asupra SFP în favoarea sorafenib față de placebo pentru pacienții cu o dimensiune maximă a tumorii de 1,5 cm sau mai mare (RR 0,54 (IÎ 95%: 0,41-0,71)), raportându-se un efect mai redus numeric la pacienții cu o dimensiune maximă a tumorii mai mică de 1,5 cm (RR 0,87 (IÎ 95%: 0,40-1,89)).

O analiză de subgrup post-hoc pe baza simptomelor date de carcinomul tiroidian diferențiat de la momentul iniţial a evidenţiat un efect al tratamentului asupra PFS în favoarea sorafenib față de placebo, atât pentru pacienții simptomatici cât şi pentru cei asimptomatici. HR de supravieţuire fără progresia bolii a fost de 0,39 (IÎ 95%: 0,2–0,72) pentru pacienţii cu simptome la momentul iniţial şi de 0,60 (IÎ 95%: 0,45-0,81) pentru pacienţii fără simptome la momentul iniţial.

Prelungirea intervalului QT

În timpul unui studiu clinic de farmacologie, determinările intervalelor QT/QTc au fost înregistrate la 31 de pacienţi la momentul iniţial (pre-tratament) şi post-tratament. După un ciclu de tratament de

28 de zile în momentul concentraţiei maxime de sorafenib, intervalul QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec şi intervalul QTcF cu 9±18 msec, comparativ cu tratamentul placebo la momentul iniţial. La niciun subiect nu s-a înregistrat interval QTcB sau interval QTcF >500 msec pe parcursul monitorizării ECG după tratament (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sorafenib Stada la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare, nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) şi carcinomul hepatic şi de duct biliar intrahepatic (excluzând hepatoblastomul) și carcinomul tiroidian diferențiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie

După administrarea sorafenib comprimate, biodisponibilitatea relativă medie este de 38 - 49 % faţă de cea a unei soluţii orale. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută. După administrarea pe cale orală, sorafenib atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. La administrarea cu alimente bogate în grăsimi, absorbţia sorafenib a scăzut cu 30 % faţă de administrarea à jeun.

C_max medie şi ASC au crescut disproporţional pentru dozele de peste 400 mg administrate de două ori pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenib de proteinele plasmatice umane este de 99,5%.

Dozele repetate de sorafenib timp de 7 zile au dus la o acumulare de 2,5 până la 7 ori mai mare decât la administrarea unei doze unice. Sorafenib atinge concentraţiile plasmatice de echilibru într-un interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentraţiilor maxime şi a celor minime mai mic decât 2.

Concentrațiile la starea de echilibru ale sorafenib administrat în doza de 400 mg de două ori pe zi au fost evaluate la pacienții cu CTD, CCR și CHC. Concentrația medie cea mai crescută a fost observată la pacienții cu CTD (aproximativ de două ori mai mare decât cea observată la pacienții cu CCR și CHC), deși variabilitatea a fost crescută pentru toate tipurile de tumori. Cauza concentrației crescute la pacienții cu CTD este necunoscută.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire prin eliminare a sorafenib este de aproximativ 25 - 48 de ore. Sorafenib este metabolizat predominant pe cale hepatică, prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4, iar glucuronidarea este mediată de UGT1A9. Forma conjugată a sorafenib poate fi separată în tractul gastrointestinal de activitatea bacteriană glucuronidazică, permiţând reabsorbţia substanței active neconjugate. Administrarea concomitentă de neomicină arată interferenţa cu acest proces, scăzând biodisponibilitatea sorafenib cu 54%.

La concentraţiile de echilibru, sorafenib reprezintă aproximativ 70 - 85 % dintre substanțele circulante plasmatice analizate. Au fost identificaţi opt metaboliţi ai sorafenib, dintre care cinci detectaţi în plasmă. Principalul metabolit circulant în plasmă al sorafenib, N-oxid piridina, demonstrează o eficacitate in vitro similară cu cea a sorafenib. La starea de echilibru, acest metabolit reprezintă aproximativ 9 - 16 % dintre metaboliții circulanți analizați în studiu.

În urma administrării orale a unei doze de 100 mg de sorafenib sub formă de soluţie, doza a fost recuperată în proporţie de 96 % în interval de 14 zile, dintre care 77 % a fost eliminată prin fecale şi 19 % prin urină sub formă de metaboliţi glucuronidaţi. Sorafenib nemodificat, reprezentând 51 % din doză, a fost detectat în fecale dar nu şi în urină, indicând o posibilă contribuţie a excreţiei biliare a substanței active nemodificate la eliminarea sorafenib.

Farmacocinetica la grupe speciale de populaţie

Analizele datelor demografice sugerează că nu există nicio relație între farmacocinetică și vârstă (până la 65 de ani), sex sau greutate corporală.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică privind administrarea sorafenib la copii şi adolescenţi.

Rasa

Nu există diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între subiecţii de rasă caucaziană şi rasă asiatică.

Insuficienţa renală

În patru studii clinice de fază I, expunerea constantă la sorafenib a pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost similară cu expunerea pacienţilor cu funcţie renală normală. În studii clinice farmacologice (o singură doză de 400 mg sorafenib) nu a fost observată nicio relaţie între expunerea la sorafenib şi funcţia renală la pacienţii cu funcţie renală normală, insuficienţă renală moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienţii care necesită dializă.

Insuficienţa hepatică

Expunerea la sorafenib a pacienţilor cu carcinom hepatocelular (CHC) cu insuficienţă hepatică conform clasificării Child- Pugh clasa A sau B (uşoară până la moderată) a fost comparabilă şi s-a situat între aceleaşi limite cu cea a pacienţilor fără funcţie hepatică deteriorată. Farmacocinetica sorafenib la pacienţi cu insuficienţă hepatică conform clasificării Child-Pugh clasa A sau B fără CHC a fost similară cu farmacocinetica observată la voluntari sănătoşi. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă Child-Pugh grad C. Sorafenib fiind eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea ar putea fi crescută la acest grup de pacienţi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al sorafenib a fost realizat la şoarece, şobolan, câine şi iepure. Toxicitatea după doze repetate a evidenţiat modificări (degenerescenţă şi regenerare) la nivelul mai multor organe, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza comparaţiilor ASC). După doze repetate la câinii tineri aflați în creştere, s-au observat efecte asupra oaselor şi dentiției, pentru expuneri mai mici decât nivelul expunerii clinice. Modificările au constat în îngroşarea neregulată a cartilajelor de creştere ale femurului, hipocelularitate a măduvei osoase în vecinătatea cartilajelor de creştere modificate şi alterări ale compoziţiei dentinei. La câinii adulţi nu au fost induse efecte similare.

A fost efectuat programul standard de studii pentru evaluarea genotoxicității și au fost obținute rezultate pozitive în ceea ce privește creșterea numărului de aberații cromozomiale structurale, in vitro la testarea celulelor de mamifere (celule ovariene de femele de hamster chinezesc). Sorafenib nu a dovedit genotoxicitate în urma testului Ames şi nici în urma testului micronucleilor in vivo la şoarece. În urma testului in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), un produs intermediar din procesul de fabricaţie, prezent şi în substanţa activă finită (< 0,15 %), a prezentat un rezultat pozitiv privind efectul mutagen. În plus, lotul de sorafenib testat în cadrul bateriei standard de studiere a genotoxicității a inclus 0,34 % PAPE. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate privind sorafenib.

Nu s-au efectuat studii specifice la animale pentru evaluarea efectului sorafenib asupra fertilităţii. Totuşi, se poate anticipa un efect advers asupra fertilităţii feminine şi masculine, deoarece studiile pe animale privind dozele repetate au demonstrat modificări ale organelor reproductive feminine şi masculine, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza ASC). Modificările tipice au constat în semne de degenerescenţă şi dezvoltare întârziată la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei şi veziculelor seminale la şobolan. Femelele de șobolan au prezentat necroza centrală a corpilor galbeni şi oprirea dezvoltării foliculului ovarian. La câine, s-a observat degenerescenţa tubulară a testiculelor şi oligospermie.

Administrat la şobolan şi iepure, sorafenib a demonstrat efecte embriotoxice şi teratogene la expuneri sub nivelul expunerii clinice. Efectele observate au inclus scăderea greutății corporale maternă şi fetală, incidenţa crescută a resorbţiei fetale şi creşterea numărului de malformaţii externe şi viscerale.

Studiile privind evaluarea riscului pentru mediu au evidențiat faptul că tosilatul de sorafenib are potențial de persistență, bioacumulare şi toxicitate pentru mediu. (vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Hipromeloză 2910 (E 464)

Croscarmeloză sodică (E 468)

Celuloză microcristalină (E 460)

Stearat de magneziu (E 470b)

Laurilsulfat de sodiu (E 514)

Film de acoperire

Hipromeloză 2910 (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol (E 1521)

Oxid roşu de fier (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blistere din OPA-Al-PVC/Al: 4 ani

Pentru blistere din PVC-PE-PVdC/Al: 4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pentru blistere din PVC-PE-PVdC/Al:

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Pentru blistere din OPA-Al-PVC/Al:

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Al cu 56, 112 comprimate filmate

Cutie cu blistere cu doze unitare din PVC-PE-PVdC/Al cu 56 x 1, 112 x 1 comprimate filmate Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediu. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

STADA M&D SRL

Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, Etaj 1, Sector 5, București

România

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15986/2025/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2020

Data reînnoirii autorizației: Aprilie 2025.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2025