VEYVONDI 1300 UI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VEYVONDI 650 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

VEYVONDI 1 300 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

VEYVONDI 650 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține nominal vonicog alfa 650 unități internaționale (UI).

După reconstituirea cu cei 5 ml de solvent furnizați, VEYVONDI conține aproximativ 130 UI/ml vonicog alfa.

VEYVONDI 1 300 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon de pulbere conține nominal vonicog alfa 1 300 unități internaționale (UI).

După reconstituirea cu cei 10 ml de solvent furnizați, VEYVONDI conține aproximativ 130 UI/ml vonicog alfa.

Activitatea specifică a VEYVONDI este egală cu aproximativ 110 UI FVW:RCo/mg proteină. Potența FVW (UI) este determinată utilizând analiza privind activitatea cofactorului ristocetin (FVW:RCo) din Farmacopeea Europeană. Activitatea cofactorului ristocetin a factorului uman recombinant von Willebrand a fost determinată comparativ cu Standardul Internațional pentru concentratul de factor von Willebrand (OMS).

Vonicog alfa este un factor uman recombinat purificat von Willebrand (FVWr). Este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant (ADNr) pe linii de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) fără adăugarea niciunei proteine exogene de origine umană sau animală în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală.

Medicamentul conține numai urme reziduale de factor de coagulare VIII recombinant uman (≤ 0,01 UI FVIII/UI FVW:RCo), așa cum se determină cu ajutorul testului cromogenic din Farmacopeea Europeană pentru factorul VIII (FVIII).

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon de pulbere de 650 UI conține sodiu 5,2 mg și 0,5 mg de polisorbat 80.

Fiecare flacon de pulbere de 1 300 UI conține sodiu 10,4 mg și 1,0 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este de culoare albă până la alb-gălbui, liofilizată.

Solventul este o soluție limpede și incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenţia şi tratamentul hemoragiei sau sângerării chirurgicale la adulţi (cu vârsta de 18 ani și peste) cu boală von Willebrand (BVW), când tratamentul cu desmopresină (DDAVP) în monoterapie este ineficace sau contraindicat.

Tratamentul hemoragiei la copii (cu vârsta mai mică de 18 ani) cu boala von Willebrand (BVW), când tratamentul cu desmopresină (DDAVP) în monoterapie este ineficace sau contraindicat.

VEYVONDI nu trebuie utilizat în tratamentul hemofiliei A.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul bolii von Willebrand (BVW) trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea afecţiunilor hemostatice.

Doze

Dozele și frecvența administrării trebuie individualizate conform evaluării clinice și în funcție de greutatea pacientului, de tipul și severitatea episoadelor de hemoragie/intervenției chirurgicale și pe baza monitorizării determinărilor clinice și de laborator adecvate. Doza stabilită în funcție de greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții subponderali și supraponderali.

În general, 1 UI/kg (FVW:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) crește concentrația plasmatică a FVW:RCo cu 0,02 UI/ml (2%).

Hemostaza nu poate fi realizată până când activitatea factorului VIII de coagulare (FVIII:C) nu este de cel puțin 0,4 UI/ml (≥ 40% din activitatea normală). În funcție de concentrația inițială de FVIII:C a pacientului, o singură perfuzie cu FVWr va determina, la majoritatea pacienților, la o creștere de peste 40% a activității FVIII:C endogen în decurs de 6 ore și va menține aceste concentrații până la 72 de ore după perfuzie. Doza și durata tratamentului depind de starea clinică a pacientului, tipul și severitatea hemoragiei și concentrațiile de FVW:RCo și FVIII:C. În cazul în care concentrația inițială plasmatică de FVIII:C a pacientului este < 40% sau este necunoscută și în toate situațiile în care trebuie realizată o corecție rapidă a hemostazei, cum ar fi tratamentul unei hemoragii acute, în cazul unui traumatism sever sau în intervenții chirurgicale de urgență, este necesar să se administreze, odată cu prima perfuzie cu VEYVONDI, un produs cu factor VIII recombinant, pentru a obține o concentrație plasmatică hemostatică de FVIII:C.

Cu toate acestea, dacă nu este necesară o creștere imediată a FVIII:C sau dacă concentrația inițială a FVIII:C este suficientă pentru a asigura hemostaza, medicul poate decide să nu administreze concomitent FVIIIr la prima perfuzie cu VEYVONDI.

În cazul hemoragiilor majore sau în intervențiile chirurgicale majore care necesită perfuzii repetate și frecvente, se recomandă monitorizarea concentrației de FVIII:C, pentru a decide dacă este necesară administrarea ulterioară de FVIIIr pentru a evita creșterea excesivă a FVIII:C.

Tratamentul episoadelor hemoragice (tratament la nevoie) la adulți și copii

Începerea tratamentului

Prima doză de VEYVONDI trebuie să fie de 40 până la 80 UI/kg greutate corporală. Trebuie atinse concentrații de înlocuire de FVW:RCo > 0,6 UI/ml (60%) și FVIII:C > 0,4 UI/ml (40%). Instrucțiunile de stabilire a dozelor în tratamentul hemoragiilor minore și majore sunt prezentate în Tabelul 1.

VEYVONDI trebuie administrat cu factorul VIII recombinant dacă concentrația de FVIII:C este < 40% sau dacă este necunoscută, pentru a controla hemoragia. Doza de FVIIIr trebuie calculată în funcție de diferența dintre concentrația plasmatică inițială de FVIII:C și concentrația maximă dorită de FVIII:C, pentru a atinge o concentrație plasmatică corespunzătoare de FVIII:C, în funcție de recuperarea medie aproximativă de 0,02 (UI/ml)/(UI/kg). Trebuie administrată doza completă de VEYVONDI, urmată de FVIIIr în decurs de 10 minute.

Calcularea dozei

doză VEYVONDI [UI] = doză [UI/kg] x greutate corporală [kg]

Perfuzii ulterioare

O doză ulterioară de 40 UI până la 60 UI/kg de VEYVONDI trebuie perfuzată la fiecare 8 până la 24 de ore, conform intervalelor de administrare a dozelor din Tabelul 1, sau atâta timp cât este adecvat din punct de vedere clinic. În cazul episoadelor majore de sângerare, mențineți concentrațiile minime ale FVW:RCo peste 50% atât timp cât este necesar.

Pe baza experienței din studiile clinice, odată ce FVW a fost înlocuit, concentrațiile endogenice de FVIII vor rămâne normale sau aproape normale, atâta timp cât VEYVONDI este administrat în continuare.

Tabelul 1. Recomandări pentru stabilirea dozelor în tratamentul hemoragiilor minore și majore

^a Dacă este administrat FVIIIr, consultați prospectul FVIIIr pentru instrucțiuni referitoare la reconstituire și administrare.

^b O hemoragie ar putea fi considerată majoră dacă este necesară sau ar putea fi indicată o transfuzie de masă eritrocitară sau dacă hemoragia apare într-un loc anatomic critic (de exemplu, hemoragie intracraniană sau gastrointestinală).

Prevenirea sângerării/hemoragiei și tratamentul în caz de intervenție chirurgicală electivă la adulți

Înaintea intervențiilor chirurgicale

La pacienții cu nivele inadecvate de FVIII, trebuie administrată o doză de 40-60 UI/kg VEYVONDI cu 12-24 de ore înainte de începerea intervenției chirurgicale elective (doză pre-operatorie), pentru a asigura nivelurile endogenice pre-operatorii FVIII de cel puțin 0,4 UI/ml pentru intervențiile chirurgicale minore și de cel puțin 0,8 UI/ml pentru intervențiile chirurgicale majore.

Pentru prevenirea sângerării excesive în caz de intervenție chirurgicală electivă, cu 3 ore înainte de începerea oricărei proceduri chirurgicale, trebuie evaluată concentrația FVIII:C. În cazul în care concentrațiile FVIII:C sunt la nivelul țintă recomandat de:

• cel puțin 0,4 UI/ml pentru intervențiile chirurgicale minore și în sfera orală și
• cel puțin 0,8 UI/ml pentru intervențiile chirurgicale majore, trebuie administrată o doză de VEYVONDI în monoterapie cu 1 oră înainte de procedură.

În cazul în care concentrațiile de FVIII:C nu sunt la nivelul țintă recomandat, FVIIIr trebuie administrat concomitent cu vonicog alfa pentru a crește nivelurile de FVW:RCo și FVIII:C, cu 1 oră înainte de procedură. Consultați Tabelul 2 pentru concentrațiile țintă recomandate de FVIII:C. Această doză depinde de nivelurile de FVW și FVIII ale pacientului, de tipul și severitatea sângerării anticipate.

Tabelul 2. Concentrațiile plasmatice țintă maxime recomandate pentru FVW:RCo și FVIII:C care trebuie atinse înainte de intervenția chirurgicală pentru prevenirea sângerării excesive în timpul și după intervenția chirurgicală

^a Poate fi necesară administrarea unor doze suplimentare de FVIIIr pentru a atinge concentrațiile plasmatice țintă maxime de FVIII:C. Instrucțiunile de dozare trebuie să se facă pe baza RI.

^b ∆= Concentrația plasmatică țintă maximă FVW:RCo – concentrația plasmatică inițială FVW:RCo

^c RI = Recuperare incrementală determinată pentru subiect. Dacă RI nu este disponibilă, luați în considerare

^o RI de 0,02 UI/ml per UI/kg.

În timpul și după intervenția chirurgicală

După începerea procedurii chirurgicale, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice ale FVW:RCo și FVIII:C, iar regimul de substituție intra- și postoperator trebuie individualizat în funcție de rezultatele farmacocinetice (PK), intensitatea și durata necesității realizării hemostazei și standardele de îngrijire ale instituției. În general, frecvența de administrare a VEYVONDI pentru substituția postoperatorie poate varia de la două administrări pe zi până la o administrare la 48 de ore. Consultați Tabelul 3 pentru recomandările de tratament pentru dozele de întreținere ulterioare.

Tabelul 3. Concentrații plasmatice țintă recomandate ale FVW:RCo și FVIII:C și durata minimă a tratamentului pentru dozele de întreținere ulterioare pentru prevenirea sângerărilor excesive după intervenția chirurgicală

Tratament profilactic la adulți

Pentru iniţierea profilaxiei pe termen lung împotriva sângerărilor la pacienţii cu BVW trebuie avută în vedere administrarea unor doze de VEYVONDI de 40 până la 60 UI/kg, de două ori pe săptămână. În funcţie de starea şi de răspunsul clinic al pacientului, inclusiv de metroragie, pot fi necesare doze mai mari (fără a depăşi 80 UI/kg) şi/sau o frecvenţă mai crescută a administrării dozelor (până la de trei ori pe săptămână).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea VEYVONDI la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani a fost stabilită pentru tratamentul hemoragiei. Administrarea se bazează pe același ghid folosit la adulți și trebuie ajustată în funcție de starea clinică a pacientului, precum și de concentrațiile plasmatice ale

FVW:RCo și FVIII:C. La pacienții mai tineri pot fi necesare intervale mai reduse între administrări sau doze mai mari (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea VEYVONDI în tratamentul profilactic sau în prevenirea sau tratamentul sângerării după intervenția chirurgicală nu au fost încă stabilite la copiii cu vârsta mai mică de 18 ani.

Mod de administrare

VEYVONDI se administrează intravenos. Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual.

Rata de administrare trebuie să fie suficient de lentă pentru a asigura confortul pacientului, până la maxim 4 ml/minut. Pacientul trebuie monitorizat pentru orice reacție imediată. Dacă apare orice reacție, cum ar fi tahicardia, care ar putea fi legată de administrarea produsului, rata de perfuzare trebuie redusă sau oprită în funcție de starea clinică a pacientului.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Reacții alergice cunoscute la proteine murine sau de hamster.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

La pacienții cu hemoragie activă, se recomandă administrarea concomitentă a produsului FVIII împreună cu VEYVONDI ca tratament de primă linie și în funcție de nivelurile de activitate ale FVIII (vezi pct. 4.2).

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate

Au apărut reacții de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie). Pacienții și/sau aparținători acestora trebuie să fie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, care includ, dar nu se limitează la acestea, tahicardie, senzație de constricție toracică, respirație șuierătoare și/sau detresă respiratorie acută, hipotensiune arterială, urticarie generalizată, prurit, rinoconjunctivită, angioedem, letargie, greață, vărsături, parestezii, neliniște și care pot progresa la șoc anafilactic. În cazul șocului, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru șoc.

Pe perioada perfuziei, pacienții trebuie monitorizați și observați cu atenție pentru a descoperi apariția simptomelor. Dacă apar semne și simptome de reacții alergice severe, întrerupeți imediat administrarea VEYVONDI și asigurați asistență medicală adecvată.

Trebuie să existe produse și un tratament medical adecvat pentru a fi utilizate imediat în cazul unei potențiale reacții anafilactice, în special pentru pacienții cu antecedente de reacții alergice.

VEYVONDI conține urme reziduale de imunoglobulină G murină și proteine de hamster (mai puțin sau egal cu 2 ng/UI VEYVONDI). Pacienții tratați cu acest produs pot prezenta reacții de hipersensibilitate la aceste proteine de mamifere non-umane. VEYVONDI conţine urme reziduale de factor de coagulare VIII recombinant.

Tromboză și embolie

Există riscul apariției evenimentelor trombotice, în special la pacienții cu factori de risc clinici sau de laborator cunoscuți pentru tromboză, inclusiv concentrații scăzute de ADAMTS13. Prin urmare, pacienții cu risc trebuie monitorizați pentru a observa apariția semnelor precoce de tromboză și trebuie instituite măsuri profilactice împotriva tromboemboliei, în conformitate cu recomandările și standardele actuale de îngrijire.

La pacienții care necesită administrarea frecventă a dozelor de VEYVONDI în asociere cu factorul VIII recombinant, trebuie monitorizată concentrația plasmatică a activității FVIII:C pentru a evita concentrația plasmatică excesivă susținută a FVIII:C, care pot crește riscul evenimentelor trombotice. Orice FVIII care va fi administrat împreună cu VEYVONDI ar trebui să fie un produs pur de FVIII. O combinație cu un produs FVIII care conține și FVW ar putea prezenta un risc suplimentar de apariție a unor evenimente trombotice.

Anticorpi neutralizanți (inhibitori)

Pacienții cu BVW, în special de tipul 3, pot dezvolta anticorpi neutralizanți (inhibitori) împotriva factorului von Willebrand. În cazul în care nu se atinge concentrația plasmatică anticipată de (VWF:RCo) sau în cazul în care sângerarea nu poate fi controlată cu o doză corespunzătoare, trebuie efectuată o analiză adecvată pentru a determina prezența inhibitorilor factorului von Willebrand. La pacienții cu concentrații crescute de anticorpi anti-FVW neutralizanţi, terapia cu factor von Willebrand poate să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice pentru a obține hemostaza.

Tratarea pacienților cu BVW care prezintă titruri crescute de anticorpi de legare [datorită tratamentului anterior cu factor von Willebrand derivat din plasmă (FVWdp)] poate impune o doză mai mare pentru a învinge efectul anticorpului de legare și acești pacienți ar putea fi gestionați clinic prin administrarea unor doze mai mari de vonicog alfa, pe baza datelor farmacocinetice aferente fiecărui pacient în parte.

Considerații legate de excipient

Conținutul de sodiu

Acest medicament conține 5,2 mg sodiu în fiecare flacon de 650 UI sau sodiu 10,4 mg în fiecare flacon de 1 300 UI echivalent cu 2,2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult cu o greutate corporală de 70 kg și o doză de 80 UI/kg greutate corporală. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Conținutul de polisorbat

Acest medicament conține 0,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 650 UI sau 1,0 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon de 1 300 UI echivalent cu 0,1 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu sunt cunoscute interacțiuni ale medicamentelor ce conțin factor von Willebrand uman cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Nu s-au efectuat studii asupra funcției de reproducere la animale cu VEYVONDI.

Sarcina

Experiența privind tratamentul femeilor gravide sau care alăptează nu este disponibilă. VEYVONDI trebuie administrat femeilor cu deficit de FVW numai dacă este indicat în mod clar, luând în considerare faptul că nașterea comportă un risc crescut de evenimente hemoragice la aceste paciente.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă VEYVONDI se excretă în laptele uman. De aceea, VEYVONDI trebuie administrat femeilor cu deficit de FVW care alăptează numai dacă este indicat în mod clar. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să țină cont de riscurile potențiale și să prescrie VEYVONDI numai dacă este necesar.

Fertilitatea

Efectele VEYVONDI asupra fertilității nu au fost stabilite.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

VEYVONDI nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În timpul tratamentului cu VEYVONDI, pot apărea următoarele reacții adverse: reacții de hipersensibilitate sau alergice, reacții tromboembolice, formarea de inhibitori împotriva VWF.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse raportate în studiile clinice, în studiile de siguranță post-autorizare sau în raportarea după punerea pe piață. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4. Rezumatul reacțiilor adverse raportate în studiile clinice, în studiile de

siguranță post-autorizare sau în raportarea după punerea pe piață în asociere cu

VEYVONDI în boala von Willebrand

* Reacții adverse identificate în timpul monitorizării după punerea pe piață.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipersensibilitate

Există posibilitatea apariției reacțiilor de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și usturime la nivelul locului perfuziei, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, rinoconjunctivită, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, stare de neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, furnicături, vărsături, respirație șuierătoare), care, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie (inclusiv șoc).

Pacienții cu BVW, în special de tipul 3, pot dezvolta foarte rar anticorpi neutralizanți (inhibitori) împotriva factorului von Willebrand. Dacă apar astfel de inhibitori, situația s-ar putea manifesta sub forma unui răspuns clinic inadecvat. Astfel de anticorpi pot să apară în strânsă asociere cu reacțiile de hipersensibilitate sau anafilactice. De aceea, pacienții cu reacții de hipersensibilitate sau anafilactice trebuie testați și evaluați pentru detectarea prezenței unui inhibitor.

În toate aceste cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Trombogenitate

Există riscul apariției evenimentelor trombotice, în special la pacienții cu factori de risc clinici sau de laborator cunoscuți, inclusiv concentrații scăzute de ADAMTS13. Prin urmare, pacienții cu risc trebuie monitorizați pentru a observa apariția semnelor precoce de tromboză și trebuie instituite măsuri profilactice împotriva tromboemboliei, în conformitate cu recomandările și standardele actuale de îngrijire.

Imunogenitate

Imunogenitatea VEYVONDI a fost evaluată în cadrul studiilor clinice prin monitorizarea dezvoltării anticorpilor neutralizanți împotriva FVW și FVIII, precum și a anticorpilor de legare împotriva FVW, proteinei Furin, proteinelor de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) și IgG murină. Nu s-a observat dezvoltarea determinată de tratament a anticorpilor neutralizanți împotriva FVW uman sau a anticorpilor neutralizanți împotriva FVIIIr uman. Unul dintre cei 132 de subiecți cărora li s-a administrat VEYVONDI perioperator în studiile clinice a dezvoltat anticorpi de legare determinați de tratament împotriva FVW, după o intervenție chirurgicală pentru care nu au fost raportate evenimente adverse sau absența eficacității hemostatice. După tratamentul cu VEYVONDI nu a fost observată apariția anticorpilor de legare împotriva impurităților precum rFurin, proteina CHO sau IgG murină.

Copii și adolescenți

Se preconizează că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copiii cărora li se administrează VEYVONDI pentru tratamentul hemoragiei vor fi aceleași ca la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factorul von Willebrand. Evenimente tromboembolice pot apărea în cazul unui supradozaj major.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori de coagulare sanguini umani, codul ATC: B02BD10

Mecanism de acțiune

VEYVONDI este un factor uman recombinant purificat von Willebrand (FVWr). VEYVONDI se comportă în același mod ca și factorul von Willebrand endogen.

Administrarea de VEYVONDI permite corectarea anomaliilor de hemostază prezentate de pacienții care suferă de deficit de factor von Willebrand (boala von Willebrand) la două niveluri:

• VEYVONDI restabilește adeziunea plachetară la subendoteliul vascular la locul afectării vasculare (deoarece se leagă atât la matricea vasculară subendotelială (de exemplu, colagenul), cât și la membrana plachetară), realizând hemostază primară, fapt dovedit de scurtarea timpului de sângerare. Acest efect apare imediat și este cunoscut că depinde în mare măsură de nivelul de polimerizare al proteinei.
• VEYVONDI produce o corecție întârziată a deficienței factorului VIII asociat. Administrat intravenos, VEYVONDI se leagă de factorul VIII endogen (care este produs în mod normal de către pacient) și, stabilizând acest factor, evită degradarea sa rapidă. Din acest motiv, administrarea de VEYVONDI restabilește nivelul FVIII:C la valoarea normală ca efect secundar. După administrarea primei perfuzii, nivelul FVIII:C este aşteptat să crească peste 40% în decurs de 6 ore până la un nivel maxim în 24 de ore la majoritatea pacienților, în funcție de concentrația inițială a FVIII:C.

VEYVONDI este un FVWr care conține multimeri ultra-mari pe lângă toți multimerii găsiți în plasmă, deoarece nu este expus proteolizei de către ADAMTS13 în timpul procesului de fabricație.

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța clinică, eficacitatea și datele farmacocinetice au fost evaluate în 5 studii clinice finalizate, la adulți și copii cu BVW (070701, 071001, 071101, 071301 și SHP677-304) și într-un studiu în desfășurare la copii cu BVW (071102). Un total de 144 de pacienți unici (103 pacienți adulți unici cu

BVW, 29 de pacienți copii și adolescenți unici cu BVW și 12 subiecți cu hemofilie A în studiul clinic 071104) au fost expuși la VEYVONDI în timpul dezvoltării clinice.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VEYVONDI la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii von Willebrand (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica (PK) VEYVONDI a fost determinată în trei studii clinice la adulți prin evaluarea concentrațiilor plasmatice ale FVW:RCo, antigenul factorului von Willebrand (VWF:Ag) și activitatea de legare a colagenului von Willebrand (VWF:CB). În toate cele trei studii clinice, pacienții au fost evaluați în starea non-hemoragică. Creșterea susținută a FVIII:C a fost observată la șase ore după o singură perfuzie cu VEYVONDI.

Tabelul 5 sintetizează farmacocinetica VEYVONDI la adulți după perfuzii de 50 UI/kg FVW:RCo (PK₅₀) sau 80 UI/kg FVW:RCo (PK₈₀). Durata medie a perfuziei a fost de 16,5 minute (DS ± 3,51 minute) pentru 50 UI/kg (PK₅₀) și de 11,8 minute (± 2,86 minute) pentru 80 UI/kg FVW:RCo (PK₈₀).

Tabelul 5. Evaluarea farmacocinetică a FVW:RCo^a la adulți

^a [Au fost utilizate analize FVW:RCo cu diferite sensibilități și intervale de funcționare: Faza 1: analiză automată 0,08 – 1,50 UI/ml și test senzitiv manual 0,01 – 0,08 UI/ml; Faza 3: analiză automată 0,08 – 1,50 UI/ml

^b [ore]

^c [dl/kg/oră]

^d [(UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)]

^e [(h*UI/dl)]

^f [(h*UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)] g Acest studiu a fost efectuat utilizând ADVATE, un factor VIII recombinant.

O analiză exploratorie a datelor combinate din studiile 070701 și 071001 a indicat un timp mediu de remanență mai lung la un nivel semnificativ statistic (de 5%), un timp de înjumătățire terminal mai lung la un nivel semnificativ statistic (de 5%) și o ASC0-inf la un nivel statistic semnificativ mai mare (de 5%) pentru FVW:RCo, după administrarea cu VEYVONDI (50 UI/kg FVW:RCo) și administrarea combinată a VEYVONDI și octocog alfa (50 UI/kg FVW:RCo și 38,5 UI/kg FVIIIr), decât după administrarea FVWdp și a factorului VIII derivat din plasmă (FVIIIdp) (50 UI/kg FVWdp:RCo și 38,5 UI/kg FVIIIdp).

De asemenea, au fost efectuate evaluări complete ale VEYVONDI după administrarea în doză unică şi în doze repetate în studiul 071301, care a investigat tratamentul profilactic pe termen lung la un total de 23 de pacienți adulți cu BVW severă (N = 3 cu tipul 1, N = 1 cu tipul 2A, N = 1 cu tipul 2B, N = 18 cu tipul 3). Parametrii farmacocinetici derivaţi din această evaluare au confirmat rezultatele studiilor anterioare (vezi Tabelul 5), iar comparaţia statistică a parametrilor farmacocinetici ai FVW între momentul iniţierii şi luna 12 de tratament profilactic nu a arătat diferenţe semnificative.

Datele farmacocinetice ale FVW (N = 134) din 6 studii au fost evaluate utilizând o abordare de modelare şi simulare a farmacocineticii populaţionale. Aceste rezultate au confirmat faptul că farmacocinetica FVW:RCo este dependentă atât de doză (interval: 2,0-80 UI/kg), cât şi de durata tratamentului (până la 4,3 ani). Evaluările covariabilelor nu au indicat niciun efect clinic relevant al sexului,al rasei și al tipului de BVW asupra farmacocineticii FVW:RCo; greutatea corporală și vârsta au fost identificate drept covariabile semnificative.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica FVW la 24 de pacienți copii și adolescenți cu BVW a fost estimată pe baza modelării farmacocineticii populaționale, folosind probe farmacocinetice sporadice recoltate în timpul unui studiu la copii și adolescenți care a inclus trei grupe de vârstă (cu vârsta mai mică de 6 ani [N = 5], cu vârsta de 6 ani până în 12 ani [N = 10] și cu vârsta de 12 ani până în 18 ani [N = 9]), după administrarea unei perfuzii unice de 50 ± 5 UI/kg FVW:RCo (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6. Evaluarea farmacocinetică a FVW:RCo la pacienții copii și adolescenți^a

^a Datele reprezintă 4 probe farmacocinetice sporadice recoltate de la fiecare pacient în timpul studiului 071102 la copii și adolescenți și rezultatele modelării farmacocinectice populaționale

^b [ore]

^c [dl/kg/ore]

^d [(UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)]

^e [(oră x UI/dl)]

^f [(oră x UI/dl)/(UI FVW:RCo/kg)]

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu s-au efectuat investigații privind potențialul carcinogen, afectarea fertilității și a dezvoltării fetale. Într-un model de perfuzie placentară umană ex vivo, s-a demonstrat că VEYVONDI nu traversează bariera placentară umană.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Citrat de sodiu (E 331)

Glicină (E 640)

Trehaloză dihidrat

Manitol (E 421)

Polisorbat 80 (E 433)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

3 ani.

Perioada de valabilitate după reconstituire:

Stabilitatea chimică și fizică a soluției reconstituite a fost demonstrată pentru 3 ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada și condițiile de păstrare ale amestecului realizat, înainte de utilizare, sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Pulbere

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

După reconstituire

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

VEYVONDI 650 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare ambalaj conține:

• pulbere în flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc butilic;
• 5 ml de solvent în flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc (clorobutilic sau bromobutilic);
• un dispozitiv de reconstituire (Mix2Vial).

VEYVONDI 1 300 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare ambalaj conține:

• pulbere în flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc butilic;
• 10 ml de solvent în flacon (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc (bromobutilic);
• un dispozitiv de reconstituire (Mix2Vial).

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni generale

‐ Verificați data de expirare și asigurați-vă că flaconul cu pulbere de VEYVONDI și apa pentru preparate injectabile (solvent) sunt la temperatura camerei înainte de preparare. A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe etichete și cutie.

‐ Utilizați tehnica antiseptică (asigurând curățenia și eliminarea microorganismelor contaminante) și o suprafață de lucru plată în timpul procedurii de reconstituire. Spălați-vă pe mâini și punețivă mănuși de examinare curate (utilizarea mănușilor este opțională).

‐ Utilizați produsul reconstituit (după amestecarea pulberii cu apa furnizată) cât mai curând posibil și în decurs de trei ore. Puteți păstra medicamentul reconstituit la temperatura camerei, fără să depășească 25 °C, timp de până la trei ore.

‐ Asigurați-vă că flaconul cu pulbere de VEYVONDI și apa pentru preparate injectabile (solvent) sunt la temperatura camerei înainte de preparare.

‐ Utilizați seringi din plastic cu acest medicament, deoarece proteinele din produs au tendința de a se lipi de suprafața seringilor de sticlă.

‐ Nu amestecați VEYVONDI cu alte medicamente, cu excepția octocog alfa (ADVATE).

Instrucțiuni de reconstituire și aplicare

Instrucțiuni de administrare

Inspectați soluția preparată din seringă pentru a depista eventualele particule și decolorări înainte de administrare (soluția trebuie să fie limpede, incoloră și fără particule). Nu este neobișnuit să rămână câțiva fulgi sau câteva particule în flaconul cu medicament după reconstituire. Filtrul inclus în dispozitivul Mix2Vial elimină complet acele particule. Filtrarea nu influențează calculele dozei. Soluția din seringă nu trebuie utilizată dacă este tulbure sau conține fulgi sau particule după filtrare.

1. Atașați acul de perfuzie la o seringă care conține soluție VEYVONDI. Pentru confort, este preferat un set de perfuzie cu branulă (fluture). Îndreptați acul în sus și scoateți bulele de aer lovind ușor seringa cu degetul și împingând încet și cu grijă aerul din seringă și ac.
2. Aplicați un garou și pregătiți locul de perfuzare, ștergând bine pielea cu un tampon steril cu alcool (sau altă soluție sterilă adecvată sugerată de medicul dumneavoastră sau de centrul de tratament pentru hemofilie).
3. Introduceți acul în venă și scoateți garoul. Perfuzați încet VEYVONDI. Nu perfuzați cu o viteză mai mare de 4 ml pe minut. Deconectați seringa goală. Dacă doza dumneavoastră necesită mai multe seringi, atașați și administrați fiecare seringă suplimentară de VEYVONDI una câte una.

Notă:

Nu scoateți branula decât după ce ați perfuzat toate seringile și nu atingeți portul Luer care se conectează la seringă.

Dacă a fost prescris factor VIII recombinant, administrați factorul VIII recombinant în primele 10 minute după terminarea perfuziei de VEYVONDI.

4. Scoateți acul din venă și utilizați o compresă sterilă pentru a exercita presiune asupra locului de perfuzare timp de câteva minute.

În cazul în care sunt necesare volume mari de VEYVONDI, este posibil să trageți două flacoane de VEYVONDI împreună. Conținutul fiecărui medicament VEYVONDI reconstituit poate fi tras într-o singură seringă. Totuși, în aceste cazuri, soluția inițială reconstituită de VEYVONDI nu trebuie diluată mai mult.

Soluția trebuie administrată încet, intravenos (vezi pct. 4.2), cu o viteză care să nu depășească 4 ml/minut.

Nu puneți la loc capacul acului. Așezați acul, seringa și flacoanele de VEYVONDI și de solvent goale într-un recipient pentru obiecte ascuțite cu pereți tari, pentru a fi eliminate corespunzător. Nu aruncați aceste articole în gunoiul menajer obișnuit.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/18/1298/001

EU/1/18/1298/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 31 august 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 iunie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.